TW531538B - Oxazolidinones - Google Patents

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531538 A7 B7 五、發明説明（j ) 本發明係關於化學式I的化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R1^r 0 其中 R1 是 Η，CN，Hal或 0A， R2，R3 每個彼此獨立是Η，CN，Hal或〇A， R2和R3同時爲叉 二氧基（methylenedioxy)， A 是Η，CF3或具1-6C原子的烷基，和

Hal 是 F，CM，Br，I， 及其鹽類。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 對中央神經系統有效果的5 - [(2 - ο X 〇 b e η z哩啉-1 -基）六氫 吡啶基甲基]-噁唑烷-2-酮係揭示於例如ΕΡ 0 443 1 97。以 吲哚烷基取代基進行Ν-烷化的吲哚六氫吡啶係揭示於例如 ΕΡ 0 683 1 6。其中R是苯基而X是-〇-，-S-，-S〇-或-S〇2-， 而且對中央神經系統有效的3-苯基-5-[(4-R_X_六氫吡啶基） 烷基]噁唑烷-2-酮衍生物係揭示於EP 0 635 505。具三環取 代基而且對中央神經系統有效的吲哚六氫吡啶衍生物係揭 示於例如EP 0 722 942。對血淸素和多巴胺傳輸有效並且 對5-HT再攝入有抑制效果的4-芳基-1-(茚滿基，二氫苯駢呋 喃或二氫苯駢噻吩甲基）-六氫吡啶衍生物係揭示於例如W〇 本紙張尺度適用不國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4 - 531538 A7 B7 五、發明説明（2) 95/33721 。 本發明目的在於發現具有價値性質之新穎性化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別是可以用來製造藥物的化合物。 傾發現，除了耐藥力很好，化學式I的化合物及其鹽類 具特別有價値的性質，因爲其顯示對中央神經系統的效果 ，特別是對抗效果多巴胺和抑制5-HT再攝入效果，因爲其 影響血淸素和多巴胺傳輸。尤其，其具有5 - HTi a及/或5-HT2A受體的親和力。 化學式I的化合物係抑制氚處理之血淸素受體配位基連 結到海馬受體（Cossery 等人，European J. Pharmacol. 140 (1 987)，143- 1 55)及抑制突觸體血淸素再攝入（Sherman 等人，Life Sci. 23 (1 978)，1 863 - 1 870)。尤其，其連結 到5-HT2A和〇2受體。除此之外，紋狀體裡DOPA的蓄積 及縫核裡5-HTP的蓄積發生改變（Seyfded等人，European J. Pharmacol. 1 60 (1 989)，31-41)。對抗 5-HTia 的效果係藉 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 由抑制因8 -〇H - DPAT在天竺鼠迴腸之電誘收縮作用所引 起的停頓而以活體外測定（Fozard和Kilbinger，Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P)。得知對抗 5-HTia 的效果係藉 由抑制因8 - OH - DPAT所降低之5-HTP蓄積的抑制作用 從活體內測定（Seyfried 等人，European J. Pharmacol. 160 (1989)，31-41)得知。 抑制血淸素從活體內再攝入的作用係經由突觸體再攝 入抑制作用（Wong等人，Neuropsychopharmacol. 8 (1993) ，23-33)和對-氯安非他明對抗作用（Fuller等人，J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 531538 A 7 B7 __ 五、發明説明（3 )

Pharmacol. Exp. Ther. 2 1 2 ( 1 980)，11 5-11 9)而測定。 而藥理測試可以利用類似WO 95/3372 1描述的方法進行。 化學式I的化合物因此皆適用於獸醫學和人體醫學中治 療中央神經系統功能障礙。其可以用來預防和控制腦梗塞 的後遺症（衰老性腦），例如猝發及腦局部缺血，和供治療鎭 神劑的extrapyramidal motor副作用，和帕金森氏症之用。 然而，其特別地適合當做焦慮症藥劑、精神興奮劑、抗精 神病劑的製藥活性物質及/或供治療強迫觀念及強迫行爲的 疾病（OCD)，焦慮症，恐懼發作，憂鬱症，精神病，早發 性癡呆，妄想性強迫觀念，阿滋海默症，偏頭痛，食欲減 退，睡眠擾亂，遲發性運動困難症，學習失調，老化相關 的記憶衰退，飮食疾病，例如食慾過盛，物質濫用和/或性 功能障礙之用。 經濟部中决標準扃負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式I的化合物及其生理可接受之酸加成鹽可以因此 作爲焦慮症藥劑、精神興奮劑、抗精神病劑，鎭神劑及/或 抗高血壓劑的製藥活性物質，和有益於強迫觀念及強迫行 爲的疾病，飮食疾病，例如食慾過盛，遲發性運動困難症 ，學習失調，老化相關的記憶衰退。其此外可以作爲用來 製備其他製藥活性物質的中間產物。 本發明因此係關於化學式I的化合物及其生理學可接受 的酸加成鹽。 本發明因此係關於化學式I的化合物及關於一種製備化 學式I之化合物的方法，其特徵在於 a)將化學II的化合物 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 - 531538 A7 B7

1 Ο 其中R1的定義如申請專利範圍第1項所述，而L爲C1，Br，工 或一自由態或反應性官能度改良的〇H基， 與化學式III之化合物反應

其中R2和R3定義如申請專利範圍第1項所述 或b)將化學式IV的化合物

其中R1，RZR R3定義如申請專利範圍第1項所述， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 讀·

、1T 與化學式V的化合物反應 Ο 人 v l/\l· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中L及L‘每個彼此獨立地爲Cl，Βι:，I或一自由態或反應性 官能度改良的0H基， 或 c)將化學式VI的化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531538 A7 B7 五、發明説明（6 ) 知的方法製備，如文獻所描述（例如標準方法例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [有機化學的 方法]Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，明確地在已知的條 件下和適合所述反應之條件反應。而且可能本身知道但不 是在此詳細敘述的變體。 化學式II的化合物裡的L，和化學式V的化合物裡L及 L’在每個情況裡獨立地彼此，C卜Br，I或自由態或反應性 酯化基。 如果L是反應性酯化0H基，這較佳是三氯甲氧基，烷 氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基，以及苯氧 基，具有個1-6C原子的烷基磺醯氧基（較佳爲甲基磺醯氧基 )或具有6-10個C原子的芳基磺醯氧基（較佳苯基-或對甲苯 基磺醯氧基，以及2-萘磺醯氧基）。化學式V之化合物裡的L 是C1， 1-咪唑基，乙氧基，三氯甲氧基，苯氧基或硝基 苯氧基。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始材料必要時也可以就地形成，因此未從反應混合 物而是立即進一步反應以得到化學式I的化合物。另一方 面也可以逐步地進行反應。 化學式I的化合物可以較佳地藉由將化學式II的化合物 與化學式III的化合物反應而得。 化學式II和III的起始材料在一些情況下係爲已知。如 果不知道的話，則可以利用本身已知的方法製備。 化學式II的一級醇可以是藉由例如還原對應的羧酸或其 酯而得。以亞硫醯氯，溴化氫，三溴化磷或相似的鹵化化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 531538 A7 ____ B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式V的化合物反應而得。適合及較佳之化學式v的化合 物爲例如二甲基’二三氯曱基或二乙基碳酸酯等二烷基碳 酸酯，例如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等氯甲酸酯，N，W -碳基二咪π坐或光氣。 一些化學式IV和V的起始材料係爲已知。如果不知道的 話，則可以利用本身已知的方法製備。反應係在上述溶劑 裡和上述溫度下進行。 化學式VI的化合物可以進一步地還原成化學式I的化合 物。這較佳藉由以例如鈀/碳和氫進行催化氫化反應而達成 〇 化學式VI的一些起始材料係爲已知。如果不知道的話 ，則可以利用本身已知的方法製備。還原反應係在上述溶 劑裡和上述溫度下進行。 此外可以將其中R 1是0H的化學式I化合物經由烷化反 應轉化成其中R2爲烷氧基的化學式I之醚化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化學式I的鹼可以利用酸，經由例如將等量鹼及酸於像 是乙醇的溶劑裡反應，接著蒸發而轉化成相關的酸加成鹽 。特別地適合該反應的酸爲產生生理可接受之鹽的酸類。 因此，可以使用無機酸，舉例來說，硫酸，硝酸，像是氫 氯酸或氫溴酸等氫鹵酸，像是正磷酸等磷酸，胺基磺酸， 以及有機酸，特別是脂族酸，脂環酸，芳脂酸，芳族酸或 雜環單羧酸或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸， 丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反 丁烯二酸，順丁烯二酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 531538 A7 B7 五、發明説明（10) 具生理學無法接受之酸的鹽，例如苦味酸鹽’可以用 來單離及/或純化化學式I的化合物。 本發明進一步關於使用化學式I之化合物及/或其生理 可接受之鹽，特別藉由非化學裝置來產生製藥組成物的用 途。爲了該目的，其可以利用至少一種固體或液體及/或半 流體賦形劑或輔助物質及，適時地，與一或多種其他活性 物質組合使用，轉化成適當的劑型。 本發明進一步地關於包括至少一種化學式I化合物及/ 或其生理可接受鹽其中一種的製藥組成物。 經滴部中央標準局員工消費合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 組成物可以用於人類或獸類的藥物。適當的賦形劑是 適合經腸（例如口服），非經腸或局部服用並且不與新穎化 合物，例如水，蔬菜油，苯甲醇，烷二醇類，聚乙烯二醇 類，三乙酸甘油酯，動物膠，像是乳糖或澱粉等醣類，硬 脂酸鎂，滑石，凡士林反應的有機或無機物質。用於口服 的劑型特別是錠片，錠劑，藥九，經塗覆的錠劑，膠囊， 散劑’顆粒，糖漿，溶液或滴劑，直腸服用的劑型是栓劑 ，非經腸服用的劑型是溶液，較佳爲油或水溶液，以及懸 浮液’乳膠或植入片，局部服用的劑型爲軟膏，乳劑或粉 劑。新穎化合物也可以是經冷凍乾燥，而且也可以使用所 得的冷凍乾燥物，例如製造注射用的產物。所述的組成物 也可以經殺菌及/或包含例如潤滑劑，防腐劑，安定劑及/或 變濕劑，乳化劑，影響滲透壓之鹽，緩衝液物質，著色劑 ’曰周味料及/或幾種其他活性物質，例如一或多種維生素等 輔助物質。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13· 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 531538 A7 B7 五、發明説明（Μ) 本發明之化學式I的化合物通常是類似其他市售已知之 產物（例如丙咪胺，fluoxetine，clomipr胺）標示的劑量服用 ，較佳的劑量爲每劑量單位0.1毫克到500毫克，特別是5 到300毫克。每日的劑量較佳爲大約〇.〇1到250毫克/公斤 ，特別是0.02和100毫克/公斤體重。 每個病人的確實劑量係視各種因素而定，例如所用特 定化合物的活性，年齢，體重，健康的狀況，性別，曰常 飮食，服用的時間和方式，排泄率，醫學物質的組合和用 彼來治療之特別疾病的嚴重程度。以口服爲較佳。 以上及以下所有的溫度皆以°C陳述。在下列實施例裡 ’“一般處理（workup) ”係指：如果需加入水，則必要時視 最後產物的構成而定地調整酸鹼値到2到10，以乙酸乙酯 或二氯甲烷萃取，並將有機相分離，經過硫酸鈉乾燥，蒸 發及在矽膠上以色層分離法純化-其也將下述的異構物分離-，及/或結晶。在矽膠上讀取Rf値；流動相：乙酸乙酯/甲醇 9:1。 質譜分析法：EI (電子衝擊電離）：M + FAB (快速的原子轟擊）：（M + H) + 實施例1 將乙腈裡5 -(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對甲氧基苯基噁 唑烷-2-酮的溶液[可藉由將2,3 -環氧基丙醇與N-苄基-對-甲氧基苯胺反應，以得到1_(N-苄基-對-甲氧基苯胺基丙-2, 3 ·二醇，氫解後得到1 -對-甲氧基苯胺基丙-2,3-二醇，再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -14- 531538 A7 B7 五、發明説明（12) 與碳酸二乙酯得到5-羥基甲基-3 -對-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮並與CH3SO2CI反應而得]與4 -(3 -吲哚基）六氫吡啶（” Aπ)，碑化鉀和碳酸鉀依等莫耳的數量混合，在回流下加熱 16小時，然後進行一般處理。這得到3-(4 -甲氧基苯基）-5 -噁唑烷-2-酮，熔點爲151-153°C。 丨丨A·丨與 (5S)-5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到（5S) · ( - ) 3_ (4 -甲氧基苯基）-5 -[ 4-(3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽 ，熔點爲 234-23 6°C，ocd 20· 56。（c =卜甲醇）； 與

(5 S)-5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氯苯基噁唑烷-2-酮進行 類似反應，得到（5S) · ( - ) 3- (4 -氯苯基）-5 -[ 4-(3-吲 哚基）-1-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔點爲188-189 °C，aD 2()- 28° (c = l，DMSO);鹽酸鹽，熔點爲 260-263°C 與 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (5S)-5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮進 行類似反應，得到 3- (4 -氰基苯基）_5 -[ 4-(3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基] 噁唑烷-2-酮； 與 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-苯基噁唑烷-2-酮進行類似反應 ，得到 -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 531538 A7 B7 五、發明説明（13) 3-苯基-5 -[ 4-(3-吲哚基）·1-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮； 與 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氟苯基噁唑烷-2-酮進行類似 反應，得到 3- (4 ·氟苯基）-5 -[ 4-(3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基] 噁唑烷-2-酮。 4 _(5H-1，3-二草醯[4,5 - f]吲哚-7 -基）六氫吡啶ΓΒ" ) 與 (5S)-5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到 (5S) - ( - ) 3- (4 -甲氧基苯基）_5 -[ 4_(5H-1，3_ 二草醯[4, 5 - f]吲哚-7 -基）-1-六氫吡啶基甲基]噁唑烷_2_酮，鹽 酸鹽，熔點爲 232-234°C，ocd20· 50.5。（c =卜甲醇）； 與 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5S)-5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氯苯基噁唑烷-2-酮進行 類似反應，得到 (5S) - ( · ) 3- (4 -氯苯基）-5 ·[ 4-(5Η-1，3·二草醯[4,5、 f]吲哚-7 -基）-ί-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2_酮。 4 -(5-氟-3-吲哚基）六氫吡啶（’’Cn) 與 (5S)-5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對·甲氧基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 531538 kl _ _____ 五、發明説明（彳4 ) (5S) - ( - ) 3- (4 -甲氧基苯基）-5 -[ 4-(5-氟-3-吲哚基）-1 -六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲233-234 °C ，aD 20· 58.5。（c =卜 DMSO); 與 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮進行類 似反應，得到 3- (4 -氰基苯基）·5 -[ 4-(5-氟-3-吲哚基）-1-六氫吡啶基 甲基]噁唑烷-2-酮，熔點爲290-292°C ; 與 (5S) - 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到 (5S)- (-) 3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(5-氟-3-吲哚基）-1-六 氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲203-204°C ; ^ 〇 2 0 - 3 6.5。（c = l，DMS〇）； 與 (5R) - 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (5R)- ( + ) 3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(5-氟-3-吲哚基）-1-六 氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲286-287°C ; α 〇 2 0 +41.5。（c =卜 DMS〇）。 4 -(5-氰基-3-吲哚基）六氫吡啶（nD") 與 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮進行類 似反應，得到 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531538 kl B7______ 五、發明説明（15 ) 3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(5-氰基-3-吲哚基）-1_六氫吡啶基 甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲290°C ; 與 (5S) - 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氯苯基噁唑烷-2-酮進 行類似反應，得到 (5S)- (-) 3- (4 -氯苯基）-5 -[ 4-(5-氰基-3·吲哚基）-1-六 氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲252- 1 53°C ; 與 (5S) - 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3_對-氰基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到 (5S)- (-) 3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(5-氰基-3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基]噁哇烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲270-271 °C ;a d 20- 38.7。（c =卜 DMS〇）； 與 (5R) - 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮 進行類似反應，得到 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (5R)· ( + ) 3- (4 -氯基本基）-5 -[ 4-(5-氯基-3 -卩引晚基）-1 -六氫吡啶基甲基]噁唑烷_2_酮，鹽酸鹽，熔點爲270-272°C ;ocd 20 + 37.7° (c = l ^ DMSO)； 與 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氟苯基噁唑烷-2-酮進行類似 反應，得到 3- (4 -氟苯基）-5 -[ 4_(5_氰基-3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531538 A 7 B7____ 五、發明説明（16) 基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲264_268°C ; 與 5_(甲烷磺醯氧基甲基）-3-苯基噁唑烷-2-酮進行類似反應’ 得到 3-苯基-5 -[ 4-(5-氰基-3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基]噁 唑烷-2-酮，鹽酸鹽水合物，熔點爲1 83- 1 85 °C ; 與 (5R) - 5_(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氟苯基噁唑烷-2-酮進 行類似反應，得到 (5R)- ( + ) 3- (4 -氟苯基）-5 -[ 4-(5-氰基-3·吲哚基）-1-六 氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲1 84- 1 88°C ; ocD 20 + 27.2。（c =卜 DMS〇）。 4 -(6-氟-3-吲哚基）六氫吡啶（’Έ”） 與 (5S) -5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮進 行類似反應，得到 (5S) (-) -3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(6-氟-3-吲哚基）·1·六 經滴部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲287-288°C， 9 η α〇 ζυ _38·40 (c =卜 DMS〇）； 與 5-(甲烷磺醯氧基甲基）-3-對-氟苯基噁唑烷-2-酮進行類似 反應，得到 3- (4 -氟苯基）-5 -[ 4-(6-氟-3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基] H惡哩院-2-酮，鹽酸鹽，熔點爲257-259 °C ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羡） -19- 531538 A7 B7 五、發明説明（19) 實施例D :軟膏 將500毫克化學式I之活性物質與99.5克凡士林在防腐 條件下混合。 實施例E :錠劑 將1公斤化學式I活性物質的混合物，4公斤乳糖，i .2 公斤馬鈴薯澱粉，0.2公斤滑石和0·1公斤硬脂酸鎂以傳 統的方式壓縮成劑，使得每個錠劑包含10毫克活性物質。 實施例F :經塗覆的錠劑 錠劑係以類似實施例Ε的方式製備，然後以傳統方式塗 上一層蔗糖，馬鈴薯，澱粉，滑石，山羊刺樹液和染料。 實施例G :膠囊 2公斤化學式I的活性物質係以傳統方式包裝成硬膠囊 ，使得每個囊包含20毫克活性物質。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例Η :安瓶 將60升二次蒸餾水裡1公斤化學式I活性物質的、溶、液 以濾光法殺菌，分散成安瓶，在無菌條件下冷凍乾燥並g 菌密封。每個安瓶包含1 0毫克活性物質。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22-

Claims (1)

1. 531538

   附件2a: 第8 7 1 Ο 2 5 3 9號專利申請案 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 民國92年1月28日修正 :. 一種化學式I的化合物

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R1 是 Η ' CN、Hal 或 ΟΑ， R2，R3 每個彼此獨立是Η、CN或Hal， 只2和尺3同時爲甲二氧基（111以1^16 1^(1丨〇}^)， A 是Η或具1-6C原子的烷基，.和 Hal 是 F、Cl、Br、I， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其鹽類，及其鏡像異構物。 2. 如申請專利範圍第1項之化學式I的化合物 a) (5S) - ( - ) -3- (4 -氯苯基）-5 -[ 4-(3-吲哚基）-1 -六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮； b) 3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(5-氰基-3-吲哚基）-卜 六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮； c) (5S) - ( · ) -3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4·(6-氟-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 531538 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮； d) (5R) - ( + ) -3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(5-氟-3-吲哚基）-1-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮； e) (5R) - ( + ) -3- (4 -氰基苯基）-5 -[ 4-(6-氟-3-吲哚基）-六氫吡啶基甲基]噁唑烷-2-酮； f) 3-苯基-5 -[ 4-(5-氰基-3-吲哚基）-1-六氫吡 啶基甲基]噁唑烷-2-酮； g) 3-苯基-5 -[ 4-(6-氟-3-吲哚基）-卜六氫吡啶 基甲基]噁唑烷-2-酮； 及其鹽類，及其鏡像異構物。 3. 一種製備如申請專利範圍第1項之化學式I的化 合物的方法，其特徵在於 a)令化學式II的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1的定義如申請專利範圍第1項所述，而L爲C1、 Br、I或一自由的0H基或反應性官能性改良的0H基， 與化學式III之化合物反應 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- 531538 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   3 III 其中R2和 R·3定義如申請專利範圍第1項所述 或b)令化學式IV的化合物

   IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Rl、R2及定義如申請專利範圍第1項所述 與化學式V的化合物反應 L 欠 V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L及L’每個彼此獨立地爲Cl、Br、I或一自由的 〇H基或反應性官能性改良的0H基， 或 · c)氫化化學式VI的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 531538 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) VI 其中R1、R2及R3定義如申請專利範圍第1項所述， 及/或其特徵在於將化學式I的鹼性化合物藉由酸處理而 轉化成其一種鹽。 4· 一種用於抑制5-HT再攝入之藥學組成物，其包 含至少一種申請專利範圍第1項之化學式I的化合物，及 /或其一種生理可接受之鹽，及/或其鏡像異構物。 5· 一種用於控制猝發及腦局部缺血的後遺症或用 來治療強迫觀念及強迫行爲疾病（〇C D )、焦慮症、恐 懼發作、憂鬱症' 精神病、精神分裂症及帕金森氏症之藥 學組成物，其含有申請專利範圍第丨項之化學式ί的化合 物，及/或其一種生理可接受之鹽，及/或其鏡像異構物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6· 一種作爲具有抑制5-ΗΤ再攝入之功效的 5-ΗΤ 2 a拮抗劑之藥物，其含有申請專利範圍第1項之化 學式I的化合物，及其生理可接受之鹽，及其鏡像異構物 〇 利範圍第1項之化學式I的化合物，及/ 或其生理可1^|之鹽，及/或其鏡像異構物，其係用於製 造藥物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇><297公釐 -4 531538 六、申請專利範圍 專利範圍第1項之化學式I的化合物，及/ A8 B8 C8 D8 7 ;; · > 或其生理可接受之鹽，及/或其鏡像異構物，其係用於控 制猝發及腦局部缺血的後遺症或用來治療強迫觀念及強迫 行爲疾病（〇c d )、焦慮症、恐懼發作、憂鬱症、精神 病、精神分裂症及帕金森氏症。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5-