SK112799A3 - Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions - Google Patents

Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK112799A3
SK112799A3 SK1127-99A SK112799A SK112799A3 SK 112799 A3 SK112799 A3 SK 112799A3 SK 112799 A SK112799 A SK 112799A SK 112799 A3 SK112799 A3 SK 112799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
indolyl
oxazolidin
piperidinylmethyl
compound
Prior art date
Application number
SK1127-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Bottcher
Helmut Prucher
Helmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK112799A3 publication Critical patent/SK112799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oxazolidinóny, spôsob ich prípravy a použitie, farmaceutické prostriedky
Oblasť techniky
Vynález sa týka oxazolidinónov, spôsobu ich prípravy a použitia a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Tieto zlúčeniny sú 5-HT2A antagonisti.
Doterajší stav techniky
5-[(2-0xo-benzimidazolín-l-yl)-piperidino-metyl]oxazolidín-2-ony s účinkami na centrálny nervový systém sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 0 443197.
Indolalkylovanými zvyškami N-alkylované indolpiperidíny sú opísané napríklad v európskom patentovom spise Číslo EP 0 683166.
Deriváty 3-fenyl-5-[(4-R-X-piperidino)-alkylJoxazolidín-2-onu, kde znamená R fenylovú skupinu a X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -SO- alebo -S02- s účinkami na centrálny nervový systém sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 0 635505. Deriváty indolpiperidínu s tricyklickým zvyškom s účinkami na centrálny nervový systém sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 722942. Deriváty 4aryl-l-((indán-, dihydrobenzofurán- alebo dihydrobenzotiofénmetyl)piperidínu s vplyvom na serotonínergovú a dopamínergovú transmisiu ako tiež s brzdiacim účinkom na 5-HT-reabsorpciu sú napríklad opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 95/33721.
Úlohou vynálezu je nájsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmú použitelné na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti osobitne cenné farmakologické vlastnosti, pretože vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém, najmä antagonistické účinky proti dopamínu a brzdiaci účinok na 5—HT—reabsorpciu, s tým, že ovplyvňujú ako se— rotonínergovú, tak dopamínergovú transmisiu. Osobitne vykazujú afinity k 5-HT1Ä a/alebo 5-HT2A-receptorom.
Predmetom vynálezu sú oxazolidinóny všeobecného vzorca I
kde znamená R1 atóm vodíka, kyanoskupinu, atóm halogénu alebo sku pinu OA,
R2, R3 nezávisle od seba atóm vodíka, kyanoskupinu, atóm halogénu alebo skupinu OA, alebo
R2 a R3 spoločne tiež metyléndioxyskupinu,
A atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu
a ich soli.
2αZlúčeniny všeobecného vzorca I brzdia väzbu tritiovaných receptorových ligandov serotonínu a hipokampáIných receptorov (Cossey a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) a brzdia synaptozomálnu opätovnú absorpciu serotonínu (Sherman a kol., Life Sci. 23 str. 1863 až 1870, 1978). Osobitne viažu receptory 5-HT2A a D2. Okrem toho dochádza k zmenám akumulácie DOPA v corpus striatum a akumulácie 5-HTP v N. raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Antagonistické pôsobenie 5-HT1A in vitro je preukázané napríklad brzdením 8-OH-DPAT spôsobované zvyšovaní elektricky indukovaných kontrakcií ilea morčiat (Fozard a Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86, str.601P,
1985). Ex-vivo slúžia k dôkazu 5-HT^ antagonistického pôsobenia akumulácie 5-HTP zmierňovanej 8-OH DPAT (Seyfried a kol., European J. Pharmacol 160, str. 31 až 41, 1989).
Na dôkaz ex vivo brzdenia opätovnej reabsorpcie serotonínu je použité synaptozomálne brzdenie absorpcepcie (Wong a kol., Neuropsychopharmacol 8, str. 23 až 33, 1993) a antagonizmu p-chlóramfetamínu (Fuller a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980). Inak môžu byť vykonané farmakologické testy obdobné spôsobom opísaným v svetovom patentovom spise Číslo WO 95/33721.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa hodia preto ako vo veterinárnej, tak v humánnej medicíne na ošetrovanie porúch funkcie centrálneho nervového systému. Môžu byť použité na profylaxiu a liečenie následkov mozgových infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia, aj na liečbu extrapyramidálnych-motorických vedlajších účinkov neuroleptik, ako je Parkinsonova choroba. Osobitne sa však hodia ako účinné liečivá pre anxiolytika, antidepresíva, antipsychotika a/alebo na liečenie nutkavého správania (obsessive-compulsive disorder, OCD), stavu strachu, paniky, depresívnych stavov, psychóz, schizofrénie, bláznivých nutkavých predstav, Alzheimerovej choroby, migrény, anorexie, porúch spánku, pomalostných dyskinéz, porúch učenia, porúch pamäti súvisiacich so starnutím, porúch prijímania potravy ako je bulímia, zneužívanie drôg a/alebo porúch sexuálnych funkcií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné adičné soli s kyselinami môžu byť preto používané ako účinné látky liečiv pre anxiolytika, antidepresíva, antipsychotika, neuroleptika a/alebo antihypertonika aj na pozitívne ovplyvňovanie nutkavého správania, porúch prijímania potravy ako je bulimia, pomalostné dyskinézy, porúch učenia a porúch pamäti súvisiacich so starnutím.
Ďalej sa môžu používať ako polotovary na výrobu ďalších účinných látok liečiv.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu spočíva v tom, že sa necháva reagovať
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde R3- má hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo funkčne obmenenú reaktívnu hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R2 a R3 majú hore uvedený význam, alebo sa necháva reagovať
b) zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) kde R1, R2 a R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) kde L a Ľ znamenajú vždy od seba nezávisle atóm chlóru, brómu, jódu alebo volnú alebo funkčne obmenenú reaktívnu hydroxylovú skupinu, alebo sa
kde R1, R2 a R3 majú hore uvedený význam, hydrogenuje, alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I premieňa spracovaním kyselinami na niektorú zo svojich solí.
Symboly R1, R2, R3 a L majú významy uvedené pri všeobecných vzorcoch I, II, III, IV a V, pokial to nie je uvedené inak.
Vynález sa týka tiež liečiv všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodných solí s antagonistickým účinkom na 5-HTjj^-reabsorpciu, 5-HT2^-reabsorpciu a s brzdiacim účinkom na 5-HT-reabsorpciu.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca I aj ich enantiomérov a ich solí.
Pre všetky symboly, ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát, napríklad symbol A, platí, že ich význam je od seba nezávislý.
Alkylová skupina má 1 až 10 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka. Alkylová skupina znamená preto najmä napríklad metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú skupinu, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2-, alebo 3metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú, ďalej tiež skupinu fluórmetylovú, difluórmetylovú, trifluórmetylovú, 1,1,1trichlóretylovú, alebo pentafluóretylovú skupinu.
A-0 znamená hydroxy- alebo alkoxyskupinu, najmä metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo butyloxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená L, prípadne L a Ľ v zlúčeninách všeobecného vzorca V, vždy od seba nezávisle atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu.
Pokiaľ L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je to s výhodou trichlórmetoxyskupina, alkoxyskupina, ako metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina, ďalej fenoxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupina), alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupina). V zlúčeninách všeobecného vzorca V znamená L atóm chlóru, 1-imidazolylovú skupinu, etoxyskupinu, trichlórmetoxyskupinu, fenoxyskupinu alebo nitrofenoxyskupinu.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca
I. Inak je možné reakciu vykonávať tiež po stupňoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné s výhodou získať tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Východiskové látky všeobecného vzorca II a III sú čiastočne známe. Pokial známe nie sú, je možné ich pripraviť známymi spôsobmi.
Primárne alkoholy všeobecného vzorca II je možné získať napríklad redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovanie tionylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogénovými zlúčeninami poskytuje zodpovedajúce halogenidy všeobecného vzorca
II.
3-(4-Piperidyl)indoly všeobecného vzorca III je možné získať napríklad reakciou 4-piperidónov s indolom alebo s príslušnými derivátmi substituovanými R2 a/alebo R3 s následným spracovaním kyselinou a hydrogenáciou.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje spravidla v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu, s výhodou hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia. Tiež prísada organickej zásady, ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu alebo chinolínu môže byť vhodná. Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je 0*C až 150“C, spravidla 20 až 130*C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrof urán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu ďalej s výhodou získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V. Ako zlúčeniny všeobecného vzorca V sa hodia najmä dialkylkarbonáty ako dimetylkarbonát, ditrichlórmetylkarbonát alebo dietylkarbonát, ester kyseliny chlórmravenčej ako metylester alebo etylester kyseliny chlórmravčej, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol alebo fosgén.
Východiskové látky všeobecného vzorca IV a V sú čiastočne známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadlách a pri teplotách hore uvedených.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu tiež redukčné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Výhodná je katalytická hydrogenácia napríklad v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí a vodíka.
Východiskové látky všeobecného vzorca VI sú čiastočne známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi. Redukcia sa vykonáva v rozpúšťadlách a pri teplotách hore uvedených.
Ďalej je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde znamená R1 hydroxylovú skupinu, premieňať alkyláciou na éterovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R1 znamená alkoxyskupinu.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/ alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na základe štruktúry svojej molekuly môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I chirálne a môžu byť preto v dvoch enantiomérnych formách, čiže môžu byť v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.
Pretože sa môže farmaceutická účinnosť racemátov alebo stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu líšiť, môže byť žiadúce používať enantioméry. V týchto prípadoch môže byť konečný produkt, avšak tiež už medziprodukty v enentiomérnych zlúčeninách, a môže sa oddeľovať pracovníkom v odbore známymi chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi, alebo sa už ako oddelené môžu používať na syntézu.
V prípade racemických amínov sa vytvárajú zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim prostriedkom diastereoméry. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej, vhodne N-chránené aminokyseliny (napríklad N-benzoylprolín alebo N-benzénsulfonylprolín), alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny. Výhodné je tiež chromatograf ické delenie enantiomérov pri použití opticky aktívneho deliaceho prostriedku (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínu, triacetátu celulózy alebo iných derivátov uhľovodíkov alebo chirálnych, na silikagél fixovaných derivatizovaných metakrylátových polymérov. Ako elučné činidlo sú vhodné vodné alebo alkoholické zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmes hexán/ izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3.
Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izolovanie a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, osobitne farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môže napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako pri iných známych obchodne dostupných prostriedkov pre uvedené indikácie (napríklad Imipramin, Fluoxetin, Clomipramin), s výhodou v dávkovaní medzi 0,1 mg až 500 mg, osobitne 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denné dávkovanie je s výhodou približne 0,01 až 250 mg/kg, najmä 0,02 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Určitá dávka pre každého jednotlivého príjemcu závisí od najrôznejších okolností, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli, pričom nasleduje oddelenie následne opísaných izomérov, a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli: elučným činidlom je systém etylacetát/metanol 9:1.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia)M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálazu
Príklad 1
Pod spätným chladičom sa zahrieva 16 hodín roztok
5- (metylsulfonyloxymetyl) -3-p-metoxyf enyIoxazolidín-2-onu [pripravíteiný reakciou 2,3-epoxypropanolu s N-benzyl-p-metoxyanilínom za získania l-(N-benzyl-p-metoxyanilinopropán-2,3-diolu, jeho hydrogenolýzou za získania 1-p-metoxyanilinopropán-
2,3-diolu, jeho reakciou s dietylkarbonátom za získania 5-hydroxymetyl-3-p-metoxyfenyloxazolidín-2-onu a jeho reakciou s CH3SO2C1] v acetonitrile vždy s ekvimolárnym množstvom 4-(3indolyl)piperidínu (A), jodidu draselného a uhličitanu draselného a potom sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 3-(4metoxyf enyl) -5- [ 4- (3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2on s teplotou topenia 151 až 153‘C.
Obdobne sa získa reakciou A s (5S) -5- (metánsulfonyloxymetyl) -3-p-metoxyfenyloxazolidín-
2- onom (5S) - (-) -3- (4-metoxyf enyl) -5- [ 4 - (3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on hydrochlorid s teplotou topenia 234 až 236 C, aD 20 -56 (c=l, metanol), s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-chlórfenyloxazolidín-2onom (5S)-(-) -3- (4-chlórf enyl) -5- [ 4- (3-indolyl) -1-piperidinyl„ 50 metyl]oxazolidin-2-on s teplotou topenia 188 az 189’C, aD -28 (c=l, DMSO); hydrochlorid s teplotou topenia 260 až
263*C, s 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-kyánfenyloxazolidín-2-onom
3- (4-kyánf enyl) -5- [ 4- (3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-on, s 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-fenyloxazolidín-2-onom
3- (fenyl) -5- [ 4- (3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-on, s 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-fluórfenyloxazolidín-2-onom
3- (4-f luórf enyl) -5- [ 4- (3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-on.
Obdobne sa získa reakciou 3-(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]indol-7-yl)piperidínu (B”) s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-metoxyfenyloxazolidín2-onom (5S )-(-)-3-( 4-metoxyf enyl) -5- [ 4- (5H-1,3-dioxolo- [ 4,5-f ] -indol7-yl-l-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on hydrochlorid s teplotou topenia 232 až 234’C, αβ 20 -50,5 (c=l, metanol), s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-chIórfenyloxazolidín2-onom (5S) - (-) -3- (4-chlórf enyl) -5- [ 4- (5H-1,3-dioxolo- [ 4,5-f ] -indol-7-yl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-on.
Obdobne sa získa reakciou 4-(5-fluór-3-indolyl)piperidínu (C) s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-metoxyfenyloxazolidín-
2- onom (5S )-(-)-3-( 4-metoxyf enyl) -5- [ 4- (5-fluór-3-indolyl-l-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 233 až 234’C, aD 20 -58,5 (c=l, DMSO), s 5-(metánsulfonyloxymetyl )-3-p-kyánfenyloxazolidín-2-onom
3- (4-kyánf enyl) -5- [ 4- (5-f luór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 290 až 292’C, s (5S )-5-(metánsulfonyloxymetyl )-3-p-kyánfenyloxazolidín2-onom (5S) — (—) -3- (4-kyánfenyl) -5- [ 4- (5-f luór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 203 až 204 C, aD 20 -36,5 (c=l, DMSO), s (5R)-5-(metánsulfonyloxymety 1) -3-p-kyánfenyloxa zolidín-
2- onom (5R) - (+) -3- (4-kyánf enyl) -5- [ 4- (5-f luór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 286 až 287’C, aD 20 +41,5 (c=l, DMSO).
Obdobne sa získa reakciou 4-(5-kyán-3-indolyl)piperidínu (D) s 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-kyánf enyloxazolidín-2-onom
3- (4-kyánfenyl)-5-[4-(5-kyán-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 290’C, s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-fluórfenyloxazolidín2-onom (5S) - (-) -3- (4-f luórf enyl) -5- [ 4- (5-kyán-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 252 až 253’C, s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-kyánfenyloxazolidín2-onom (5S) - (-) -3-(4-kyánf enyl) -5- [ 4- (5-kyán-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 270 až 271’C, aD 20 -38,7 (c=l, DMSO), s (5R)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-kyánfenyloxazolidín2-onom (5R)-(+)-3-(4-kyánfenyl)-5-[4-(5-kyán-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 270 až 272’C, aD 20 +37,7 (c=l, DMSO), s 5-( metánsulfonyloxymetyl) - 3-p-fluórfenyloxa zolidín-2-onom
3- (4-f luórf enyl) -5- [ 4- (5-kyán-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 264 až 268 C, s 5-(metánsulfonyloxymetyl) -3-fenyloxazolidín-2-onom
3-f enyl) -5- [ 4- (5-kyán-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochloridhydrát s teplotou topenia 183 až 185eC, s (5R) -5- (metánsulfonyloxymetyl) -3-p-fluórfenyloxazolidín-
2- onom (5R) - (+) -3- (4-f luórf enyl) -5- [ 4- (5-kyán-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 184 až 188‘C, aD 20 +27,2 (c=l, DMSO).
Obdobne sa získa reakciou 4-(6-fluór-3-indolyl)piperidínu (E) s (5S)-5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-kyánfenyloxazolidín-2onom (5S) - (-) -3- (4-kyánfenyl) -5- [ 4- (6-fluór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 287 až 288’C, aD 20 -38,4 (c=l, DMSO).
s 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-p-fluórfenyloxazolidín-2-onom
3- (4-f luórf enyl) -5- [ 4- (6-fluór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 257 až 259‘C, s (5R) -5- (metánsulf onyloxymetyl)-3-p-kyánf enyloxazolidín-
2- onom (5R) — (+) -3— (4-kyánf enyl) -5- [ 4- (6-f luór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 288 až 290C, aD 20 +38,8 (c=l, DMSO), s 5-(metánsulfonyloxymetyl)-3-fenyloxazolidín-2-onom
3- (fenyl) -5- [ 4- (6-f luór-3-indolyl) -1-piperidinylmetyl ] oxazolidín-2-onhydrochlorid s teplotou topenia 234 až 236C.
Príklad 2
Nechá sa reagovať roztok l-[4-(3-indolyl)piperidínl-yl]-3-(4-metoxyanilino)propén-2-olu v dichlórmetáne s ekvimolárnym množstvom ditrichlórmetylkarbonátu a mieša sa päť hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-(4-metoxyfenyl)-5-[4(3-indolyl)-l-piperidinylmetylJoxazolidín-2-on, s teplotou topenia 151 až 153C.
Príklad 3
Roztokom 5-[4-(3-indolyl) -3,6-dihydro-2H-pyridínl-metyl]-3-(4-metoxyfenyl)oxazolidín-2-onu [získatelného dehydratáciou 3-(4-metoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-4-hydroxy-lpiperidinylmetyl]oxazolidín-2-onu, ktorý bol pripravený reakciou 3-(4-metoxyfenyl)-5-[4-oxo-l-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-onu s indolom] v metanole sa nechá v prítomnosti paládia (10% na aktívnom uhlí) prebublávať jednu hodinu vodík. Po oddelení katalyzátoru a po obvyklom spracovaní sa získa 3-(4-metoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on s teplotou topenia 151 až 153*C.
Nasledujúce príklady objasňujú zloženie farmaceutických prostriedkov.
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 1 dvakrát destilovanej vody nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa zmes účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety ’· Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg * stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom zlisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F: Dražé
Podobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, na ktoré sa známym spôsobom nanesie povlak zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia zvyčajným spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Technická využiteľnosť
Oxazolidinóny ako 5-HT2A antagonisty vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov s účinkami na centrálny nervový systém, osobitne s antagonistickými účinkami proti dopamínu a brzdiacim účinkom na 5-HT-reabsorpciu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Oxazolidinóny všeobecného vzorca I kde znamená
    R1 atóm vodíka, kyanoskupínu, atóm halogénu alebo skupinu OA,
    R2, R3 nezávisle od soba atóm vodíka, kyanoskupínu, atóm halogénu alebo skupinu OA, alebo
    R2 a R3 spoločne tiež metyléndioxyskupinu,
    A atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a ich soli.
  2. 2. Enantioméry oxazolidinónov všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
  3. 3.0xazolidinóny podľa nároku 1 alebo 2, ktorými sú
    a) (5S)-(-)-3-(4-chlórfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on,
    b) 3-(4-kyánfenyl)-5-[4-(5-kyán-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on,
    c) (5S)-(-)-3-(4-kyánfenyl)-5-[4-(6-fluór-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl ]oxazolidín-2-on,
    d) (5R)-(+)-3-(4-kyánfenyl)-5-[4-(5-fluór-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxa zolidín-2-on,
    e) (5R)-(+)-3-(4-kyánfenyl)-5-[4-(6-fluór-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl ]oxazolidín-2-on,
    f) 3-fenyl)-5-[4-(5-kyán-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on,
    g) 3-(fenyl)-5-[4-(6-fluór-3-indolyl)-1-piperidinylmetyl]oxazolidín-2-on a ich soli.
  4. 4. sPôsob prípravy oxazolidinónov I podľa nároku 1 vse obecného vzorca I,vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať
    a) zlúčenina všeobecného vzorca II
    R kde R^ má hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú alebo funkčne obmenenú reaktívnu hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    HN (III)
    NH
    P kde R a RJ majú hore uvedený význam, alebo sa necháva reagovať
    b) zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde R1, R2 a R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) kde L a Ľ znamenajú vždy od seba nezávisle atóm chlóru, brómu, jódu alebo νοϊηύ alebo funkčne obmenenú reaktívnu hydroxylovú skupinu, alebo sa *· c) zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde R1, R2 a R3 majú hore uvedený význam, hydrogenuje, alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca I premieňa spracovaním kyselinami na niektorú zo svojich solí.
  5. 5. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodná soľ alebo jeden z ich enantiomérov spolu s aspoň jedným pevným, tekutým a/alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo s niekoľkými ďalšími účinnými látkami uvedú do vhodnej dávkovacej formy.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2 a/alebo jednu jej fyziologicky vhodnú soľ.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky vhodné soli na jbáužitie na liečenie následkov mŕtvice a mozgových ischémií, na ošetrovanie nutkavého správania (OCD), stavu strachu, záchvatov paniky, depresií, psychóz, schizofrénie a Parkinsonovej choroby.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky vhodné soli ako antagonisty 5-HT2A s brzdiacim účinkom pre 5-HT-reabsorpciu.
  9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiva.
SK1127-99A 1997-02-26 1998-02-06 Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions SK112799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19707628A DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1997-02-26 Oxazolidinone
PCT/EP1998/000637 WO1998038189A1 (de) 1997-02-26 1998-02-06 Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK112799A3 true SK112799A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=7821498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1127-99A SK112799A3 (en) 1997-02-26 1998-02-06 Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6462056B1 (sk)
EP (1) EP0964863B1 (sk)
JP (2) JP4402175B2 (sk)
KR (1) KR20000075697A (sk)
CN (1) CN1177847C (sk)
AR (1) AR010899A1 (sk)
AT (1) ATE240954T1 (sk)
AU (1) AU739251B2 (sk)
BR (1) BR9807765A (sk)
CA (1) CA2281918C (sk)
CZ (1) CZ299199A3 (sk)
DE (2) DE19707628A1 (sk)
DK (1) DK0964863T3 (sk)
ES (1) ES2197466T3 (sk)
HU (1) HUP0001093A3 (sk)
ID (1) ID22838A (sk)
NO (1) NO313415B1 (sk)
PL (1) PL335100A1 (sk)
PT (1) PT964863E (sk)
RU (1) RU2196140C2 (sk)
SK (1) SK112799A3 (sk)
TW (1) TW531538B (sk)
UA (1) UA58542C2 (sk)
WO (1) WO1998038189A1 (sk)
ZA (1) ZA981579B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2787328A1 (fr) 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
BR9916618A (pt) * 1999-01-28 2001-10-23 Bristol Myers Squibb Co Compostos heterocìclicos antidepressivos
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
WO2000078716A1 (fr) * 1999-06-24 2000-12-28 Toray Industries, Inc. ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B?
GB9928568D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
EP1385844B1 (en) * 2001-04-07 2006-07-05 Astrazeneca AB Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
CL2008001002A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
US9505750B2 (en) * 2007-12-18 2016-11-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives
EP2344485B1 (en) * 2008-10-10 2017-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
WO2014046544A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
DE19500689A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0964863B1 (de) 2003-05-21
JP2001513764A (ja) 2001-09-04
DE59808461D1 (de) 2003-06-26
HUP0001093A3 (en) 2001-07-30
TW531538B (en) 2003-05-11
ZA981579B (en) 1999-03-17
NO313415B1 (no) 2002-09-30
ES2197466T3 (es) 2004-01-01
CZ299199A3 (cs) 1999-11-17
CN1248973A (zh) 2000-03-29
ID22838A (id) 1999-12-09
BR9807765A (pt) 2000-02-22
AU739251B2 (en) 2001-10-04
US6462056B1 (en) 2002-10-08
EP0964863A1 (de) 1999-12-22
WO1998038189A1 (de) 1998-09-03
JP2009256363A (ja) 2009-11-05
ATE240954T1 (de) 2003-06-15
DK0964863T3 (da) 2003-08-04
RU2196140C2 (ru) 2003-01-10
CA2281918C (en) 2007-04-03
NO994106L (no) 1999-10-19
DE19707628A1 (de) 1998-08-27
UA58542C2 (uk) 2003-08-15
PL335100A1 (en) 2000-04-10
CA2281918A1 (en) 1998-09-03
AR010899A1 (es) 2000-07-12
JP4402175B2 (ja) 2010-01-20
HUP0001093A2 (hu) 2001-06-28
KR20000075697A (ko) 2000-12-26
CN1177847C (zh) 2004-12-01
PT964863E (pt) 2003-10-31
AU6394998A (en) 1998-09-18
NO994106D0 (no) 1999-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009256363A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
RU2591190C2 (ru) Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака
CZ312694A3 (en) Derivatives of oxazolidin-2-one, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
JP4242643B2 (ja) ベンズオキサジノン誘導体、その製造および使用
SK281457B6 (sk) 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US5182296A (en) Naphthyloxazolidone derivatives
SK9232001A3 (en) Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands
SK492001A3 (en) Biphenyl derivatives
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1368344A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and uses in therapy (5ht1b receptor activity)
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
SK161497A3 (en) Oxazolidinone derivatives, their preparation and therapeutical use
US20050282819A1 (en) Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK172799A3 (en) 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
SK2982000A3 (en) Piperidinylmethyloxazolidinone derivative, process for its preparation, use thereof and pharmaceutical composition containing the same
HU204530B (en) Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20050153974A1 (en) Heterocyclymethylpiperidines and -piperazines possessing affinity at 5ht-1 type receptors
MXPA99007866A (en) Oxazolidines as 5-ht2a-antagonists
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
CZ2001225A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2000820A3 (cs) Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO2004099196A1 (en) Benzoxazinone derivatives, their preparation and use