CZ2001225A3 - Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Derivát bifenylu obecného vzorce I, kde znamená R -C(=NH)- NH2, -C(=NH)-NHA3, -C(=NH)-NHAc, -C(=NH)- NHSO2CH3, R2, -CO-NH-Z-R3, nebo -CO-R1; X -CONH-, SOjNH-, -NHCO- nebo -NHSO2-; Y CH nebo N; A1 atom H, C].6alkyl, přičemž několik atomů H může být nahrazeno , 's atomy F, SO2CH3 nebo SC>2CF3; A2 atom H nebo Ci^alkyl; A3, A4 vždy na sobě nezávisle C).6alkyl, A5, A6 vždy na sobě nezávisle atom H nebo (CH2)DCH3; Q atom H nebo skupina OA1, R1 4-A5-piperazin-l-yl, 4-A5-homopiperazinyl, 1- pyrrolidinyl, který je substituován jednou skupinou R4 nebo - Z-R4, piperidinyl, který je substituován jednou skupinou R4 nebo Z-R4, nebo znamená N-A5-pyrrolidinylamino, N-A5- piperidinylamino, N-A5-pyrrolidinyl-Z-amino nebo N-Apiperidinyl-Z-amino, skupinu -N(A6)(ZR3) nebo NA6A7; R2 5- methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl nebo 5-methyl-l,2,4-oxa-diazol3-yI; R3, R4 vždy na sobě nezávisle NHA5, N(A5)2, 4- morfolinyl, 1-pyrrolidinyl nebo 1 piperidinyl; Z Ci.ealkylen; n 0 nebo 1; p 0,1 nebo 2 jeho racemáty a enantiomery ajeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jsou jakožto serotoninové (5-HZib/id) antagonisty vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k předcházení poruch centrálního nervového systému, zvláště depresí, všeobecné úzkosti, nutkavého chování a bulimie.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů bifenylu obecného vzorce I

A³

Cl)

-CC=NH)-NHA³, -CC=NH)-NHAc, -CO-NH-Z-R³, nebo -CO-R¹, kde znamená

R skupinu -CC=NH)-NH2,

-C (. =NH ) -NHSO2 CH₃ , R² ,

X skupinu -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- nebo -NHSO2-,

Y skupinu CH nebo N,

A¹ atom H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 1 až atomů H může být nahrazeno atomy F, SO2CH3 nebo SO2CF3.

A² atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A³, A⁵ vždy na sobe nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, t

κ*

Α⁶ , A⁷ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu CCH2)pCH3,

Q atom H nebo skupinu OA¹,

R¹ skupinu 4-A⁵-piperazin-l-ylovou, 4-A⁵-homopiperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou, která je substituována jednou skupinou R⁴ nebo -Z-R⁴, skupinu piperidinylovou, která je substituována jednou skupinou R⁴ nebo -Z-R⁴, N-A⁵pyrrolidinylaminoskupinu, N-A⁵-piperidinylaminoskupinu, N-A⁵-pyrrolidinyl-Z-aminoskupinu nebo N-A⁵-piperidinyl<, Z-aminoskupinu, skupinu -NCA⁶)(ZR³) nebo NA⁶A⁷,

R² skupinu 5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou nebo 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou,

R³, R⁴ vždy na sobě nezávisle skupinu NHA⁵, NCA⁵)2, 4-morfolinylovou, 1-pyrrolidinylovou nebo 1-piperidinylovou skupinu

Z alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n O nebo 1, ρ O, 1 nebo 2, za podmínky, že v případě, kdy znamená Y atom Ν, X skupinu -CONH- ani, nemá R a R² stejný význam, nebo R neznamená skupinu -C0NA⁶A⁷, jejich racemátu a enantiomerů a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Dosavadní stav techniky

Deriváty bifenylamidu jsou popsány například ve světovém >· · · .”· ·Σ ·* · ·· : · Η : · I : 5 »« ··· ·· »··

,...,'·.···

V

ΉΧΧΉΐί'ί ·ΚΛ:'ίίϊί':^ΐ';ίΧ5&^>·<®ί.!:·ϊ .:

»ββ ·· patentovém spise číslo VO 96/31508 a popsal je také P.J. Pauwels CGen. Pharmac. sv. 29 čís. 3, str. 293 až 303, 1997). Deriváty benzanilldu jsou známy naríklad z evropskách patentových spisů číslo EP 0 533267, EP 0 533268 nebo ze světového patentového spisu číslo WO 94/15920.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, které mají hodnotné vlastnosti, Zvláště použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků. Zjistilo se, že«sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti spojené s dobrou snášenlivostí.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I působí na centrální nervový systora, zvláště jako serotoninové (5-hydroxytryptamlnové) antagonisty.

Serotonin je rozdělen v centrálním nervovém systém CCNS), v destičkách a v gastrointestinálním traktu. Jsou receptory mnohonásobného typu pro serotonin, například 5-HTia, 5-HTib, 5-HTic nebo 5-HTid- Receptor 5-HTic byl nejnověji přejmenován na 5-HT2C- Změny transmise serotoninu v CNS mohou modifikovat například náladu, psychomotorickou aktivitu, chut, pamět a krevní tlak. Uvolňování serotoninu z destiček může zprostředkovávat vasospasmus, zatímco změny hladiny volného serotoninu v gastrointestinálním traktu mohou modifikovat sekreci a motilitu.

Farmokologické studie uvádějí, že aktivace 5-HTib receptorů mohou vést ke vzrůstu pocitu úzkosti a lokomoce a k poklesu přijímání potravy, sexuální aktivity a agresivního cho-

vání- Krone toho selektivní blokování centrálních 5-HTib/d autoreceptorů může usnadňovat 5-HT transmisi a může proto nabízet novou terapii proti depresím (P.J. Pauwels, Gen. Pharmac. sv. 29 čís- 3, str- 293 až 303, 1997). Podle jiných studií mohou mít supersenzltivní 5-HTib/d receptory úlohu v patofyziologii nutkavých poruch (obsessive-compulsive disorder OCD) (0.

T. Dolberg a kol., Eur. Neuropsychopharmac. 5, str. 161 až 162, 1995). Podle jiných pozorování se nabízejí nové možnosti pro použití receptorových antagonistů v nádorovém buněčném růstu závislém na 5-HT.

, >

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat při ošetřování nemocí, které souvisejí s narušováním serotoninergických systémů. Sloučeniny obecného vzorce I mají mocné 5-HTib a/nebo 5-HTid antagonistické vlastnosti.

Sloučeniny mající 5-HTid antagonistické vlastnosti se mohou identifikovat vysokou hladinou afinity při radioligandových testech vázání in vitro v lidském kortexu a v striatu morčat CHoyer a kol., Neuroscience Letters 85, str. 357 až 362, 1988). Afinita sloučenin pro 5-HTia receptor se měří za ^J použití in vitro testu, který popsal Gozlan a kol. (Nátuře 305, str. 140 až 142, 1983).

Afinita sloučenin pro 5-HTid receptory v telecích ocasátových membránách (hlavně konstituující homology hovězího 5-HTib receptoru) stejně jako 5-HTib antagonistické vlastnosti K⁺-stimulováného uvolňování i³Η]-5-HT z předběžně zatížených, krysích týlních kortikálních řezů se může stanovit podobně, jako popsal S. Berg a kol. (J. Med. Chem. 41, str. 1934 až 1942, 1998). Vliv sloučenin na 5-HT obrat v krysím mozku in vivo se může stanovit za použití 5-HTP akumulačních technik (S. Berg a kol -).

Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné jak pro

humánní tak pro veterinární medicínu pro ošetřování funkčních poruch centrálního nervového systému a/nebo kardiovaskulárních poruch. Mohou se používat pro ošetřování a profylaxi různých CHS poruch, jako jsou poruchy nálady včetně depresí a dysthimie, stavu úzkosti včetně všeobecné úzkosti, panických poruch, agorafobie, sociální fóbie, nutkavého chování, posttraumatického stresu, poruch paměti včetně demence, oslabení paměti a zhoršení paměti související se stářím. Mohou se používat pro ošetřování Parkinsonovy nemoci, demence při Parkinsonově nemoci, neurolepticky navozené Parkinsonovy nemoci a pozvolně se vyvíjející diskineze. Kromě toho se mohou používat při ošetřování růstu nádorových buněk závislých na 5-HT, poruch zvyklostí při jídle včetně anorexie a bulimie. Kromě toho se mohou používat při ošetřování kardiovaskulárních poruch charakterizovaných špatnou funkcí periferálních 5-HTib/d receptorů, pro ošetřování a profylaxi endokrinních poruch, vasospasmu, vysokého krevního tlaku, poruch gastrointestinálního traktu zahrnujícíh změny motility a sekrece a pro ošetřování sexuální dysfunkce.

Zvláště jsou však sloučeniny obecného vzorce I vhodné jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika a/nebo k pozitivnímu ovlivnění nutkavého chování, poruch spánku, pozvolně se vyvíjející diskineze, poruch učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie a/nebo poruch sexuální funkce.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich faziologicky přijatelné soli se proto mohou používat jako farmaceuticky účinné sloučeniny pro pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertensiva a pro možné ovlivňování nutkavého chování, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, pozvolně se vyvíjející diskineze, poruch učení a poruch paměti souvisejícíh se stárnutím.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky účinné látky v humánní i ve veterinární medicině. Mohou se také používat jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin. .

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I. Zpflsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a solvátfl spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

Cil) kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou skupinu funkčně modifikovanou k vytvoření raktivní skupiny, zvláště vhodné uvolňované skupiny a R a A³ mají shora uvedený význam, s derivátem borité kyseliny obecného vzorce III

(III) kde X, Y, A¹, A², Q a n mají shora uvedený význam nebo

CIV)

A³

• ·· ·* · ·· * ·· 0 0 0 0 00 · · »·

- 7 - : f: i i i · * ; S

0«· ·» ♦· «·· kde R a A³ nají shora uvedený význam a X' znamená skupinu CO nebo SO2 a kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou skupinu funkčně modifikovanou k vytvoření reaktivní skupiny, zvláště vhodné uvolňované skupiny, se sloučeninou obecného vzorce V

O A¹

CV) kde Y, A¹, A², Q a n mají shora uvedený význam nebo

c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R³ nebo -CO-R¹, se nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI

kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu a X, Y, A¹, A², A³, Q a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII

H - R’ CVII) kde znamená R’ skupinu -NH-Z-R³ nebo R¹ a Z, R³ a R¹ mají shora uvedený význam, jťť, ··. - Ι.;.' /•/ÍVťí • <· ·· · *· * ?·Μ Π -i Π ··· ·· »· ··· ·· ««« a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin R, Q, A¹ a/nebo A² převádí na jednu nebo několik , jiných skupin R, Q, A¹ a/nebo A² tak, že se

i) převádí skupina R² na amidinoskupinu, ii) hydrolyzuje se etherová skupina na hydroxylovou skupinu, iii) převádí se hydroxyskupina na sulfonyloxyskupinu a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sfll zpracováním kyselinou.

Symboly R, X, Y, X’, R', A¹, A², A³, A⁵, Q, L a n mají vždy význam uvedený u obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI a VII, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Vynález se také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí a solvátfl, které jsou antagonisty serotoninu C5-HTib a/nebo 5-HTid)Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I shora charakterizovaných a jejich solí a solvátfl.

Solváty se míní adiční sloučeniny sloučenin obecného vzorce I s inertními rozpouštědly. Jakožto solváty se říkladně uvádějí monohydráty nebo dihydráty nebo alkoholáty, například s methanolem nebo s ethanolem.

S výhodou znamená

A¹ atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, CH2CH2F,

CF3, SO2CH3 nebo SO2CF3

A² atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou,

A³ a A⁵ vždy na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A³ skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou,

A⁵ skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou,

Q atom vodíku, dále s výhodou methoxyskupinu nebo ethoLá·/:.'-;.

'» v

I i' xyskupinu,

X skupinu -CONH- nebo -SO2NH-,

Z skupinu methylenovou,

N-A⁵-Pyrrolidinylaminoskupinou se míní skupina ethylenovou nebo propylenovou.

N-A⁵-Piperidinylaminoskupinou se míní skupina

A⁵

N-A⁵-Pyrrolidi ny1-Z-ami noskup i nou se míní skupina

VZ—NM N

I

A⁵

N-A⁵-Pipeřídiny1-Z-aminoskupinou setmíní skupina

I · 7

A⁵

Skupinou -N(A⁶)(ZR³) se míní s výhodou skupina -NHCCH2NHCH3). -NH(CH2CH2NHCH3 ) , -NHCCH2CH2NMe2>, -NMeCCH2CH2NMe2 ) , -NH<CH2CH2CH2NMe2 ) , -NMeCCH2CH2CH2NMe2 ) Skupinou NA⁶A⁷ se míní s výhodou skupina NH2, NHCH3, NHC2H5, ÍKCH3>2 nebo NCC₂H₅)2Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu 4-methylpiperazin-1ylovou, morfolin-4-ylovou, 4-methyl-homopiperazinylovou, 2-di-methylami nomethy1pyrro1 i d i η-1-y1ovou, 2-d i-methylami nomethy1piperidin-l-ylovou, N-methylpyrrolidin-2-ylaminoskupinu, N- ¹⁰

-methylpiperidin-3-y1aminoskupinu nebo N-methylpiperidin-4-yl-aminoskupinu, N-methylpyrrolidin-2-ylmethylaminoskupinu nebo N-methylpi per i d i nylmethy1am i noskupi nuSymbol AC jakožto acylová skupina znamená s výhodou skupinu acetylovou, propionylovou nebo benzoylovou. Symbol me nebo Me znamená methylovou skupinu a et nebo Et ethylovou skupinu .

Alkylová skupina má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a je to zvláště skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále zvláště skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč - -butylová, avšak také skupina n-pentylová, neopentylová nebo isopentylová.

Symbol NHA⁵ znamená s výhodou methylaminoskupinu a také ethy1am i noskup i nu, n-propy1am i noskup i nu, i sopropy1am i noskup inu, n-butylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu nebo terč --butylaminoskupinu- Symbol N(A⁵)2 znamená s výhodou dimethylaminoskupinu a také diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, di-isopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu.

Alkylenem se míní s výhodou nerozvětvené skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová nebo hexylenová. Alkylenem může být také rozvětvená alkylenová skupina.

Vynález se tedy týká zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam- Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvláště neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

4 tr la) R skupinu -C(=NH)-NH2 nebo R² , lb) X skupinu SO2NH, lc) R skupinu -C(=NH)-NH2 nebo R²,

A³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ld) R skupinu -C(=NH)-NH2, R², nebo 4-methy1piperazinylo. vou skupinu, le) R skupinu -C(=NH)-NH2, R², nebo -CO-R¹,

A³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lf) R skupinu -CC=NH)-NH2, R², nebo -CO-R¹,

A³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A⁵ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lg) R skupinu -C(=NH)-NH2, R², nebo -CO-R¹,

A³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A⁵ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X skupinu SO2NH, lh) R skupinu -C(=NH)-NH2, R², nebo -CO-R¹,

A³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A⁵ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X skupinu SO2NH,

»« · « * · « · ·· » t

Λ.

Y skupinu CH.

li) R skupinu -CONH)-NH₂ , R² , nebo -CO-R¹.

A³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

A¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až & atomy uhlíku.

A² alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A⁵ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X skupinu CONH,

Y skupinu CH.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II, IV a VI znamená L s výhodou atom chloru nebo bromu, avšak může znamenat také atom jodu nebo hydroxylovou skupinu funkčně modifikovanou k vytvoření reaktivní skupiny. Pokud znamená L reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku <s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jé však také možné provádět reakci postupně.

jj<·· ‘,·!·'!··'·:·!:'

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Výchozí látky obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou o sobě známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravit o sobě známými způsoby Sloučeniny obecného vzorce III se mohou získat například zpracováním odpovídajícího halogenovaného derivátu například sloučeninou BCCPPrjs nebo B(0Me)3 a n-buty 11 ithiem při teplotě přibližně -80 až 30 C.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně +180 °C, s výhodou 40 až 130 Ca v přítomnosti například

Pd<PPh3>4 (Suzukova reakce). Pro reakci může být výhodné přidání činidla, vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou soli draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přidání organické zásady, například triethylaminu, dimethylaminu nebo pyridinu nebo chinolinu nebo použití nadbytku aminové složky. Jakožto příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glýko1ethery jako ethylenglýkolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether <diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulf- 14 • 4

!.*·* .»·

-oxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen, estery, jako ethylacetát: nebo směsi těchto rozpouštědel s vodou.

Je také možné získat sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Některé sloučeniny obecného vzorce IV a V, zvláště sloučeniny obecného vzorce V jsou o sobě známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravit o sobě známými zpflsoby. Sloučeniny obecného vzorce IV se například mohou připravit reakcí odpovídající karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny se sulfinylchloridem.

Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře, pro vytváření amidů nebo sulfonamidfl. Složky se mohou roztavit spolu buď přímo bez přítomnosti rozpouštědla za tlaku okolí nebo za zvýšeného tlaku, v inertním prostředí, například v prostředí dusíku, zaváděného ke zvýšení tlaku. Je však také možné nechávat reagovat sloučeniny v přítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž taková vhodná rozpouštědla jsou shora uvedená. Pro reakci může být výhodné přidání činidla, vázajícího kyselinu. Vhodné zásady jsou rovněž shora uvedené.

V závislosti za zvolených reakčních podmínkách je optimální reakční doba několik minut až 14 dní á reakční teplota přibližně O až 150 C, obvykle 20 až 130 C.

Kromě toho pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R³ nebo -CO-R¹, je možné nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII.

Reakce sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII se provádí o sobě známými zpflsoby, popsanými v literatuře, pro vytváření amidů.

• ·

- 15 99 ► 1 i <

9

Jakožto příklady pro N-acylaci sloučenin obecného vzorce VII vhodnými deriváty sloučenin obecného vzorce VI se uvádějí halogenidy kyselin, s výhodou chloridy, azidy, anhydridy, imidazolidy (získatelné například z karbodiimidazolfi) , aktivované estery nebo O-acylmočoviny, získatelné ze vhodných karboximidfi, jako jsou dialkylkarboximidy, například cyklohexylkarboxdiimld. Mfiže být vhodné zavést vhodné chránící skupiny před prováděním této reakce K vyloučení acylační reakce dalších aminoskupin, obsažených ve sloučenině obecného vzorce VII

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, v přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou soli draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Mfiže být také výhodné přidání organické zásady, například triethylaminu, dimethylani 1 inu nebo pyridinu nebo chinolinu nebo použití nadbytku sloučeniny obecného vzorce VII nebo alkylačního derivátu obecného vzorce VI. V závislosti za zvolených reakčních podmínkách je reakční doba něo kolik minut až 14 dní a reakční teplota přibližně 0 až 150 C, obvykle 20 až 130 C- Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou shora uvedena.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například dinitrofenylová (DNP), aralkoxymethylová (například benzoxymethylová (BOM) skupina) nebo aralkýlové (například skupina benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová) skupiny. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost roz16

i ž *· hodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylově, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylově. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; a1koxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2-2-trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonyl ová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxy9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC). chránícími aminoskupinu, jsou skupiny

BOC, DNP a BOM a dále skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina. Rozhodující význam při volbě použité chránící skupiny je možnost jejího selektivního odštěpení po proběhnutí příslušné reakce.

benzy1oxykarbony1ová, Výhodnými skupinami,

S výhodou se amidy obecného vzorce I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R³ nebo -CO-R¹, připravují například kopulací aminu a karboxylové kyseliny za použití P-EDC (polymerem vázaný 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, který popsal M. Desai a kol., Tetrahedron Letters 34 (48), str. 7685 až 7688, 1993) v inertním rozpouštědle při teplotě přibližně -20 až přibližně +100 C, s výhodou -10 až 60 C. Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou shora uvedena.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou s výhodou získat redukční aminací sloučenin obecného vzorce I- Výchozí látky jsou v některých případech známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými reakcemi- Redukční aminace se může provádět v přítomnosti redukčních činidel, jako jsou například NaBlteCN, NaBH4 a NaBHC0Ac)3- Reakce se prvádí v rozpouštědlech a při teplotách shora popsaných.

Kromě toho je možné převádět sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se jedna nebo několik skupin symbolu R, Q, A¹ a nebo A² převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R, A¹ a nebo A² například tak, že se skupina R² převádí například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, na amidinoskupinu a/nebo se hydrolyzuje etherová skupina na hydroxylovou skupinu.

Volné aminoskupiny se mohou o sobě známým způsobem chloridem nebo anhydridem kyseliny acylovat nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo o

pyridin, při teplotě -60 až +30 C.

Popřípadě se funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I může uvolňovat solvolýzou nebo hydrogenolýzou o sobě známými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje NHCOOalkylovou skupinu se tak může převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která místo této NHCOOalkylove skupiny obsahuje aminoskupinu NH2 Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například aceton a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorga * · · * · .· · · φ

Φ * * « Λ β ζ :!«*♦ ·· .. .·* « φ « nických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonoyá, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonové, ethansulfonová, ethandisulřonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí s volnou zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou uvolňovat ze svých solí.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijetelné soli nebo solváty se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicině. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou

- 19 ,. · '♦♦ '·♦ .'· ·♦ · ·; \r í: ? ·: : ; ·;

:::·:: : *: : : *·· ·· -, <··__. 1·>· . ... ,.·« vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální » nebo topické podání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofi lizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli a solváty se mohou používat jako antagonisty serotoninu (5-HTib/d)Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty se mohou používat pro ošetřování nebo profylaxi poruch, jako jsou poruchy nálady včetně depresí a dysthimie, stavu úzkosti včetně všeobecné úzkosti, panických poruch, agorafobie, sociální fóbie, nutkavého chování, posttraumatického stresu, poruch paměti včetně demence, oslabení paměti a zhoršení paměti související se stářím, pro ošetřování Parkinsonovy nemoci, růstu nádorových buněk závisejícího na 5-HT, poruch zvyklostí při jídle včetně anorexie a bulimie, pro ošetřování kardiovaskulárních poruch charakterizovaných špatnou funkcí periferálních 5-HTib/d receptorů, pro ošetřování a profylaxi endokrinních poruch, vaso20

·♦· spasmu, vysokého krevního tlaku, poruch gastrointestinálního traktu zahrnujících změny motility a sekrece a pro ošetřování sexuální dysfunkce.

Zvláště se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mohou používat pro ošetřování nebo profylaxi depresí, všeobecné úzkosti, nutkavého chování a bulinie.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiné obchodní produkty vhodné pro ošetřování shora uvedených indikací (například imipramin, fluoxetin, clomipramin) s výhodou v dávkách přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění- Výhodné je orální podávání.

Vynález se proto týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro přípravu farmaceutických prostředků pro ošetřování nebo profylaxi depresí, všeobecné úzkosti, nutkavého chování a bulinie.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro ošetřování nebo profylaxi depresí, všeobecné úzkosti, nutkavého chování a bulinie.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být chirální v důsledku své molekulové struktury a mohou být proto ve dvou enantio21

	• · ·· • 9 '·	'9 9	9 9 9	9 9 9	9 9 9	9 9
	• 9 9 9	<»	9	9 9	•
	9 * 9	9	9	9	9

merních formách. Mohou být v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož se farmaceutická aktivita racemátů nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí použití enentiomerů. V takových případech se konečný produkt nebo meziprodukty pro jejcih přípravu mohou štěpit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby, známými pracovníkům v oboru nebo již používáním vhodných sloučenin pro jejich přípravu.

V případě racemických aminů se vytvářejí diastereomery ze směsí reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem. Jakožto příklady takových štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné, mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů pomocí opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty sacharidů nebo chirálně odvozené metakrylátové polymery vázané na silikagel). Jako vhodná eluční činidla se uvádějí vodné nebo alkoholické řozpouštědlové směsi, jako je například směs hexan/isopropanol/acetonitri1 například v objemovém poměru 82 15 - 3.

Za určitých podmínek je však také možné používat pro přípravu vhodné enantiomerně čisté meziprodukty, které se mohou připravovat shora uvedenými způsoby. V takovém případě je chiralita v průběhu přípravy zachována.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následují22

cích příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnota Rf se stanovuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol v poměru 9=1.

Hmotová spektrometrie CMS): El Celektronový ráz-ionizace)M⁺

FflB Cbombardování rychlým atomem) CM-*-H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do směsi 511 mg chloridu 4-bromfeny1sulfonové kyseliny

Cfl) a 588 mg 4-methoxy-3-CN-methylpiperazino)ani1indihydro-chloridu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají při teplotě místnosti 2 ml triethylaminu. Směs se míchá po dobu 15 hodin. Po filtraci a po obvyklém zpracování se získá 850 mg N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-1-y1)fenyl]-4-brombenzosulfonamidu

Br o teplotě tání 180 až 182 C. IR CKBr) 3005, 2946, 2830, 1594, 1574, 1510, 1334, 1153, 998 cm“¹; El m/z 439.

»

Obdobně se za použití 4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yDanilinu a CA) získá N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)feny11-4-brombenzosulfonamid.

Obdoně se získají za použití 4-methoxy-3-(N-methylpiperazino)anilinu a 4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)ani1 inu reakcí s chloridem 4-brombenzoové kyseliny následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny11-4-brombenzamid, N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-y1)feny1]-4-brombenzamid

Příklad 2

Přidá se 2,1 ml triisopropyloxyboronu do roztoku 329 mg N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazln-l-yl)fenyl]-4-brombenzosul fonamidu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazeného na tepo lotu -80 C v prostředí dusíku. Do roztoku se přikape 3,8 ml n-butyl1ithia (2,5 M v hexanu). Směs se míchá po dobu tří hodin při této teplotě a po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 5 ml vody a jednohodinovém míchání se rozpouštědla odstraní. Zbytek se předadsorbovat na 10 ml silikagelu a čistí se bleskovou chromatografií (na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethanol/25% vodný hydroxid amonný [90=10:1 až 70=30:3] jako elučního činidla), čímž se získá 220 mg 4-ÍN-E4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny1]aminosulfony1Ibenzen-boritá kyselina CB), v podobě bílé pěny o teplotě tání vyšší než 217 C, Rf 0,20 (dichlormethan/ethanol/25% vodný hydroxid amonný [60=40=31).

Obdobně se získají tyto sloučeniny:

4-(N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)fenyl]amino-sulfonyDbenzenboritá kyselina, i

• ·

··

4-< Ν-[4-methoxy-3-(4-methy1p i perazin-l-yl)f eny1]am i no-karbony 1 Jbenzenbori tá kysel ina ,

4-(N-[4-methoxy-3-CN-methylpyrrolidin-3-yl)fenyllamino-karbonyllbenzenboritá kyselina,

Příklad 3

Přidá se 18 mg tetrakisEtrifenylfosfinl palIdia CO) v prostředí dusíku do směsi 180 mg ”B, 189 mg 2-C4-brom-3-methylfeny1)-5-methy1-1,3,4-oxadiazolu CC) a 230 mg dekahydrátu uhličitanu sodného v 10 ml dimethoxyethanu CDME)). Směs se udržuje po dobu 15 hodin na teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se predadsorbuje na 5 g oxidu křemičitého a čistí se bleskovou chromatografií CS1O2, tetrahydrofuranu; 90=10=1, pak 70=30=3 dichlormethan/ethanol/25% vodný hydroxid amonný) za získání N-E4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -C5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)bifenyl-4-sulfonamidu /

který se nechá prekrystaloyat z ethylacetátu= 200 mg o teplotě tání 242 až 244 °C- IR CKBr)2984, 2824, 1584, 1503, 1339,

1236,1166 cm^-1; El m/z 533.

Obdobně se získá reakcí B se 3-C4-brom-3-methylfenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazolem (D)

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyll -2 -methyl-4 -C5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfonamid.

··

Obdobně se získají reakcí

4-< N-[4-methoxy-3-< N-methy1pyrrolidin-3-yl)f eny13am i nosu1f ony11 -benzenborité kyseliny,

4-(N-14-methpxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny13 aminokarbony1>-benzenborité kyseliny,

4-<N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)feny11aminokarbony1) -benzenborité kyseliny s “C následující sloučeniny

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-y1)feny13-2 -methy1-4 -(5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-y1)bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny11-2 -methy1-4 -(5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-y 1)bifeny1-4-karboxamid,

N-14-methoxy-3-(Ň-methylpyrrolidin-3-yl)fenyl]-2 -methy1-4 -(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-y1)bifeny1-4-karboxamid.

Obdobně se získají reakcí

4-<N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-y1)feny13 aminosulfony1> -benzenborité kyseliny,

4;-<N-[4-methoxy-3 - (4-methy lpiperazin-l-y 1 )f eny 1 ] aminokarbony1> -benzenborité kyseliny,

4-<N-E4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-y1)feny13 aminokarbony1> -benzenborité kyseliny s D následující sloučeniny:

N-E4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)feny13-2 -methy3-4 -(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-sulfonamid,

N-14-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl]-2 -methyl-4 -(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-karboxamid,

N-E4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yljfenyll-2 -methyl-4 -(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-karboxamid o teplotě tání 97 až 99 *C.

i..’:.·· λ,.26

Příklad 4

Rozpustí se 200 mg N-[4-methoxy-3ⁱ-C4-methylpiperazin-l-yDfenyll- 2 -methyl-4 -C5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamidu ve směsi 50 ml methanolu a 10 ml octové kyseliny a následně se přidá suspense Raneyova niklu ve vodě. Směs se hydrogenuje po dobu 12 hodin. Po filtraci, promytí octovou kyselinou a odpaření filtrátu se získá olejovitý zbytek. Po obvyklém zpracování se získá N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny11-2 -raethyl-4 -amidinylbifeny1-4-karboxamid /

140 mg o teplotě tání 159 až 162 C, IR <KBr> 3300, 2935, 2801, 1645, 1607, 1508 cm“¹: FAB m/z 458Obdobně se získají hydrogenací

N- [4-met.hoxy-3 - <4-methyl piperazin-1-yl >f eny 1] -2 -methyl -4 -(5-methy 1 -1,2,4-oxadiazol-3-yl )bifenyl-4-sulfonamidu,

N-[4-met.hoxy-3-CN-methylpyrrol idin-3-yl jfenyl] -2 -methyl-4 -(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfonamidu,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrro1idin-3-y1)feny1] -2 -methyl-4 - (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamidu následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -2 -methyl-4 -amidinylbifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylIfenyll-2 -methyl-4 -amidinylbif eny1-4-s u1fonam i d,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrro1idin-3-y1)feny11 -2 -methyl-4 -amidinylbifenyl-4-karboxamid.

Příklad 5

Přidají se 3 ml sulfinylchloridu do roztoku 338 mg 2 methy 1-4 - (4-methy lpi peraz i η-1 -karbony 1 >b i f eny 1 -4- karboxy 1 ové kyseliny, [získatelná reakcí 4-karboxyfenylborité kyseliny se (4-brom-3 -methy 1 f eny 1 - (4-methy lpi peraz i η-1 -yl )methanonu za reakcí podle Suzuki] a 1 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu. Roztok se udržuje po dobu 30 minut na teplotě zpětného toku. Rozpouštědla se odstraní a přidá se 10 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu 0 Ca přidají se 2 ml triethylaminu a následně 265 mg 4-methoxy-3-(N-methylpiperazino)ani1 inu Míchá se po dobu 15 hodin a po obvyklém zpracování se získá 210 mg N-14-methoxy-3-(4-methylpiperažin-l-yl )-fenyll -2' -methy 1 -4 * - (4-methy lpi peraz i η-1 -karbony 1)bi feny 1 -4-karboxam i du

o teplotě tání 195 až 197 C; MS (APC1) 5241M+1]; IR: 3430, 1663 cm“¹.

Obdobně se získá reakcí 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-karbony1)bifenyl-4-karboxylové kyseliny se 2,4-dimethoxy-3-(N-methylplperazino)ani 1 inem N-12,4-dimethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)f enyl] -2 methyl-4 '-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)bifenyl-4-karboxamid, El 571; FAB 572; Rf0,14 (cichlormethan/ethanol 4=1).

Příklad 5

Obdobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 2 -methy1-4 -(4-methylpiperazin-l-y 1 karbony 1 )bifenyl-4-karboxylově kyseliny se 4-met.hoxy-3-(N-methy lpyrrol idin-3-yl )ani 1 inem N-[4-methoxy-3-(N - methyl pyrrol idln-3-yl )f enyll -2 - methyl-4 -(4(methylpiperazin-l-y1-karbonyl )bifenylkarboxamid. Rf 0,25 (diehlormethan/ethanol/25% vodný hydroxid amonný 80=20=1).

Příklad 6

Míchá se 7,9 g 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodi-imidu (EDC) s 50 g 2% pryskyřice chlormethylováného polystyrendivinylbenzenu ve 400 ml dimethylformamidu 24 hodin při teplotě 100 C- Po filtraci, promytí a vysušení se získá 53 g P-EDC.

Suspense 0,3 mmol methylpiperazinu, 0,45 mmol N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)fenyl]-2 -methyl-4 -karboxybi -feny1-4-karboxamidu CE) ' [získatelného reakcí 4-karboxy-2měthylfeny1bori té kyseliny s N-[4-methoxy-3-(4-methylplperazin-l-yl)-4-bromfenylkarboxamidem za podmínek Suzuki] a 1,0 g P-EDC v 8 ml systému trichlormethan/tetrahydrofuranu (7=1) se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci se polymer promyje trichlormethanem. Po odstranění rozpouštědel se získá N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )f eny 1]-2 -methyl-4 -(4-methy lpiperazin-l-karbonyl )bif enyl-4-karboxamid o teplotě tání 195 až 197 C.

Obdobně se získají reakcí “E a Ν¹,N¹-dimethy1ethan-1,2-diaminu,

Ν¹,N¹-dimethylpropan-1,3-diaminu,

4-amino-N-methylpipeřídinu,

3- amino-N-methylpyrrolidinu,

4- dimethylaminopiperidinu,

- 29 3- dimethylaminopiperidinu a raorolinu následující sloučeniny-’

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )f enyl]-2 -methyl-4 -[ (2-dimethylaminoethy1Xaminokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazim-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[ (3-dimethylaminopropylíaminokarbony11 bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-í-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[(N-methylpiperidin-4-y1)aminokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-C4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl]-2 -methyl-4 —C(N-methy1pyrrolidin-3-yljaminokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny1]-2 -methyl-4 -[(4-dimethylaminopiperidin-l-y1jaminokarbony1]bifeny1-4karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl]-2 -methyl-4 -[(3-dimethylaminopiperidin-í-ylJaminokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny1]-2 -methyl-4 -(morfolin-4-y1karbony1)bifeny1-4-karboxamid.

Obdobně se získají reakcí N-[4-methoxy-3-(N-methylpirro1idin-3-y1)fenyl]-2 -methyl-4 -karboxybifeny1-4-karboxamidu a Ν¹,N¹-dimethy1ethan-1,2-diaminu,

Ν¹,N¹-dimethylpropan-1,3-diaminu,

4- amino-N-methylpiperidinu,

3- amino-N-methylpyrrolidinu,

4- dimethylaminopiperidinu,

3-dimethylaminopiperidinu a morfolinu, následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)fenyl]-2 -methyl-4 30

-[(2-dimethylaminoethy1Jaminokarbony11bifenyl-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylJfenyl!-2 -methyl-4 -[(3-dimethylamínopropyl)aminokarbonyl]bifenyl-4-karboxamid,

N-14-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylJfenyl]-2 -methyl-4 -1 ( N-methy1p i per i d i n-4-y1)am inokarbony11bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylJfenyl]-2 -methyl-4 -[(N-methylpyrrolidin-3-y1 Jam inokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylJfeny1]-2 -methyl-4 -[(4-dimethylaminopiperidin-l-y1 Jaminokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylJfenyl]-2 -methyl-4 -[(3-dimethylaminopiperidin-l-y1 Jaminokarbony1]bifeny1-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-y1Jfeny11-2 -methyl-4 -(morfolin-4-ylkarbony1Jbifeny1-4-karboxamid.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-ylJfenyl]-2 -methyl-4 -karboxybifenyl-4-sulfonamidu, získatelného reakcí 4-karboxy-2-methylfenylborité kyseliny s N-[4-met.hoxy-3-(4-methylpiperazin-l-ylJ-4 -bromfeny1]sulfonamidem za podmínek Suzuki] a

Ν¹,N¹-dimethy1ethan-1,2-diaminu,

Ν¹,N¹-dimethylpropan-1,3-diaminu,

4-anino-N-methylpiperidinu,

3- amino-N-methylpyrrolidinu,

4- dimethy1aminopiperidinu,

3-dimethylamínopiperidinu, morfolinu a

1-methylpi perazi nu následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-ylJfenyl]-2 -methyl-4 31 ΐ/É'

-[(2-dimethylaminoethy1)aninokarbonyl]bifeny1-4-sulfonamid, teplota tání 117 až 120 C,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-y1)feny11-2 -methyl-4 -[(3-dimethylaminopropylíaminokarbony1]bifenyl-4-sulfoamid,

N-E4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[ (N-methylpiperidin-4-yl)aminokarbony1]bifeny1-4-sufonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[(N-methylpyrrolidin-3-yl)aminokarbony1]bifeny1-4-sulfonamid

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny1]-2 -methyl-4 -[(4-d imethy1am i nop i per i d i η-1-y1)am i nokarbony1]b1f eny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)fenyl]-2 -methyl-4 -[(3-dimethylaminopiperidin-l-yllaminokarbonyl]bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -(morfolin-4-y1karbony1)bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 —.

-(1-methylpiperazin-4-y1karbony1)bifeny1-4-sulfonamid, El577.

Obdobně se získají reakcí N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrroi

1idin-3-y1)fenyl]-2 -methyl-4 -karboxybifenyl-4-sulfonamidu a Ν¹,N¹-dimethylethan-1,2-diaminu,

Ν¹,N¹-dimethy1propan-1,3-diaminu,

4-amino-N-methylpiperidinu,

3- amino-N-methylpyrrolidinu,

4- dimethylaminopiperidinu,

3-dimethylaminopiperidinu a morfolinu následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[(2-dimethylaminoethy1)aminokarbony1]bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)feny1]-2 -methyl-4 -[(3-dimethylaminopropyl)aminokarbony1]bifeny1-4-sulfonamid '-<Λ·

N-t4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)feny11-2 -methyl-4 -[ (N-methylpiperidin-4-yljaminokarbony11bifenyl-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[ (N-methylpyrrolidin-3-y1)aminokarbony11 bifenyl-4-sulfonamid,·

N-14-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)fenyl] -2 -methyl-4 -[ (4-dimethylaminopiperidin-l-y1)aminokarbony11bifenyl-4-sulfonamid,

N-[4-met.hoxy-3-(N-methy lpyrrol idin-3-yl )f eny 11-2 -methyl-4 -[(3-dimethylaminopiperidin-l-y1)aminokarbony11bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)fenyll-2 -methyl-4 -(morfolin-4-ylkarbony1)bifenyl-4-sulfonamid.

Příklad 8

Obdobně jako podle příkladu 6 se získají reakcí E” a

1- methy1homopiperazinu,

2- (N,N-dimethylaminomethy1jpyrrolidinu,

C-(N-methylpyrrolidin-2-yljmethylaminu,

2-(pyrrolidin-l-ylmethy1)pyrrolidinu,

2-(N,N-diethylaminomethy1jpiperidinu,

2-(morfolin-4-yljethylaminu následující sloučeniny;

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 - [ (1-methy1homop i peraz i n-4-y1)karbony11b i f eny1-4-karboxam i d,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y 1)fenyll -2 -methyl-4 -[(2-N,N-dimethylaminomethylpyrrolidin-l-yl)karbonyll bifenyl-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl]-2 -methyl-4 -[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methylaminokarbonyll bifenyl-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[(2-(pyrrolidin-l-ylmethy1jpyrrolidin-l-y1)karbonyl]bifenyl- 33 ·«· ·· ·· « • · · · * i Ϊ

-4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 -methyl-4 -[(2-N,N-diethylaminomethy1)piperidin-1-yl)karbony1]bif eny1 -4-karboxamid,

N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-y1)fenyl]-2 -methyl-4 -[C2-Cmorfolin-4-y1)ethylamino)karbony1]bifeny1-4-karboxamid.

Příklad 9

Roztok 200 mg N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-y1 )-fenyl]-2 -methyl-4 -C5-methýl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karboxamidu ve 3,0 ml EtSH a 2 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 C. Přidá se 1,0 g chloridu hlinitého a směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, přidá se 20 ml ledové vody neutralizované práškem hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH přibližně 8 a extrahuje se dichlormethanem (4x30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se za odsávání a po odpaření se získá 200 mg N-[4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyll-2 -methyl-4 -(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-karboxamidu, který se čistí bleskovou chromatografií a nechá se vykrystalovat ze systému ethylacetát/hexan 1=2, čímž se získá 140 mg produktu o teplotě tání 140 až 142 C. IR CKBr)3296 (široké s), 1504 (s), 1425 (s), 1261 Cs) cm“¹; El 483

N /

Obdobně se získá N-C4-hydroxy-3-C4-methylpiperazin-l-yí)-fenyll-2 -methyl-4 -(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-y1)bifeny1-4-

-karboxamid o teplotě tání 149 až 152 C. IR (KBr) 3504, 3350, 3294, 1646, 1505, 1262, 1241 cm-¹.

Příklad 10

Obdobně jako podle příkladu 3 se nechá reagovat 180 mg B“ se 143 mg N-t(2-N,N-dimethylamino)ethyl]-4-brom-3-methylbenzenkarboxamidu [získatelného reakcí 4-brom-3-methylbenzenkarboxylové kyseliny s N ,N -dimethylethan-1,2-diaminem] za získání N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2 *-methy1-4 -1(2-dimethylaminoethyl)aminokarbony11bifeny1-4-sulfonamidu \

120 mg, o teplotě tání 117 až 120 *C. Rf=0,22 (CH2CI2/EtOH/25% dichlormethan/ethanol/25% vodný hydroxid amonný [90=10=11: IR (KBr) 1642 cm¹.

Obdobně se získají reakcí B’' a N-methy1-N-(2-dimetylaminoethyl)-4-brom-3-methylbenzenkarboxa-midu,

N-(3-d imethy1am i nopropy1)-4-brom-3-methy1benzenkarboxam i du, N-methy1-N-(3-d i methy1am i nopropy1)-4-brom-3-methy1benzenkarboxam i du následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl-2 -methyl-4 -[N -methyl-N -(2-dimethylaminoethyl)aminokarbonyl]bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl-2 -methyl-4 -[N'-3 -d imethy 1 am i nopropy 1) am i nokarbony 13 b i f eny 1 -4~su 1 f onam i d,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl-2 -methyl-4 -[N'-methyl-N - (3-dimethylaminopropy 1 jaminokarbony 1 ] bif eny 1-4-sulfonamid.

Příklad 11

Obdobně jako podle příkladu 3 se nechá reagovat 350 mg B s 230 mg 4-methyl-l-(4 -brom-3 -methylfeny1-1 -karbonyljpiper-azinu a získá se 300 mg N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)feny1-2 -methyl-4 -[4-methylpiperazin-1-karbony1]bifenyl-4sulfonamidu

o teplotě tání 106 až 108 C.

Obdobně se získají reakcí B a 1-C4' -N, N-dimethylaminopiperidin-1' -karbonyl )-4-brom-3-methy 1-benzenu,

N- C N-methy 1 pi per i d i n-4-y1) -4-brom-3 -methy 1 benzenkarboxam i du následující sloučeniny:

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl-2 -methyl-4 -[4-dimethylaminopiperidin-l-yl-karbonyl )bifeny1-4-sulfonamid,

N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenyl-2 -methyl-4 -tl-methylpiperidin-l-yl-aminokarbonyl )bif enyl -4-sulf onamid.

,Příklad 12

Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí 2’-methyl-4’-[4-metylpiperazin-l-y 1 karbony 1 )bifenyl-4-karboxylové kyseliny a 2,4-dimethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu N[2,4-dimethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl] -2' - methyl-4’-(4-methylpiperazin-l-ylkarbony1 )bifeny 1 -4-karboxamid, Rf 0,14 Cdichlormethan/ethanol 4=1: FAB 572.

Příklad 13

Roztok 40 mg N-[4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)-fenyl]-2'- methyl-4'-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-y1))bifenyl-4-karboxamidu a 0,1 ml triethylaminu ve 3 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu O Ca zpracovává se 0,06 ml methylsulfonylchloridu po dobu jedné hodiny. Do směsi se přidá 0,1 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 2 g oxidu křemičitého. Po odpaření se zbytek čistí bleskovou chromatografií a překrystalováním ze systému ethylacetát-hexan. Získá se 40 mg N-[4-methan-sulfonyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)-feny 1 ]-2'- methyl-4' -(5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-y1))bifeny1-4-karboxamidu o teplotě tání 194 až 197 °C. IR (KBr) 3420 (široké m), 2977 (s), 2941 (s), 2603 (vs), 2496 (vs), 1655 (s), 1397 (s), 1186 (s), 1037 (s) cm-¹. El 561.

Obdobně se získá N-C4-trifluormethansulfonyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1)-fenyl]-2’- methyl-4’ -(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-3-yl))bifeny1-4-karboxamid o teplotě tání 140 C.

IR (KBr) 3416 (široké m) , 1676 (m), 1595 (s), 1422 (s),

1212 (široké s), 1139 (s) cm“¹.

Příklad 14

Roztok 120 mg N-[4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenyl]-2'- methyl-4’-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1))bifenyl37

-4-karboxamidu, 52 mg BrCH2CH2F a 600 mg uhličitanu česného v 15 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Acetonitril se odstraní a po obvyklém zpracování se získá 94 mg N-I4-C2-fluorethyl)-3-C4-methylpiperazin-l-y1)fenyl]-2'- methy1-4'-C5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1))bifeny1-4 karboxamidu o teplotě tání 128 až 130 C. IR (KBr) 3417 Cširoké m), 1654 Cs), 1643 Cm), 1607 Cm), 1507 Cm), 1257 Cs), 1230 Cs), cm“¹. El 529.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Cípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních

kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastků a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

t

Příklad F. Cukrem povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinně látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampuli, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I. Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a roztok se plní do obchodně dostupných sprejových nádob vybavených pumpičkou. Roztok se nůše stříkat do úst nebo do nosu. při použití (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

*

Průmyslová využitelnost

Deriváty bifenylu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou jakožto antagonisty serotoninu (5-HTib/id) vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k předcházení funkčních poruch centrálního nervového systému a/nebo kardiovaskulárních poruch.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát bifenylu obecného vzorce I

   R skupinu -CC=NH)-NH2, -C(=NH)-NHA³, -C<=NH)-NHAc,

   -CONH)-NHS02CH₃ , R² , -CO-NH-Z-R³, nebo -CO-R¹,

   X skupinu -CONH-, -S0₂NH-, -NHCO- nebo -NHSO2-,

   Y skupinu CH nebo N,

   A¹ atom H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 1 až atomů H může být nahrazeno atomy F, SO2CH3 nebo SO2CF3,

   A² atom H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   A³, A⁵ vždy na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

   A⁶, A⁷ vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (CH2 )pCH₃ .

   Q atom H nebo skupinu OA¹,

   R¹ skupinu 4-A⁵-piperazin-1-ylovou, 4-A⁵-homopiperazinylo%·

   41 ··· ·· ··· vou, 1-pyrrolidinylovou, která je substituována jednou skupinou R⁴ nebo -Z-R⁴, skupinu piperidinylovou, která je substituována jednou skupinou R⁴ nebo -Z-R⁴, N-A⁵pyrrolidinylaminoskupinu, N-A⁵-piperidinylaminoskupinu, N-A⁵-pyrrolidiny1-Z-aminoskupinu nebo N-A⁵-piperidinylZ-aminoskupinu, skupinu -N(A⁶)(ZR³) nebo NA⁶A⁷,

   R² skupinu 5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-ylovou nebo 5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou,

   R³, R⁴ vždy na sobě nezávisle skupinu NHA⁵, N(A⁵)2> 4-morfolinylovou, 1-pyrrolidinylovou nebo 1-piperidinylovou skupinu

   Z alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n 0 nebo 1,

   Ρ □, 1 nebo 2, za podmínky, že v případě, kdy znamená Y atom Ν, X skupinu -CONH- ani, nemá R a R² stejný význam, nebo R neznamená skupinu -C0NA⁶A⁷, jeho racemáty a enantiomery a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. 2. Derivát bifenylu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího

   a) N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-y1jfenyll-2’-methyl-4 *-am i d i ny1b i feny1-4-karboxam i d,

   b) N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl]-2’-methyl-4'-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-sulfonamid,

   c) N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)feny11-2'-methy1-4’-(5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-karboxamid,

   d) N-[4-methoxy-3-(N-methylpyrrolidin-3-yljfenyl]-2' -methyl-4' -(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-sulfonamid,

   e) N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yljfenyl]-2'-methyl-4 ’-(4-methy1piperaziη-1-karbony1)bifeny1-4-karboxamid a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
3. 3. Způsob přípravy derivátu bifenylu podle nároku ného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 význam a jeho solí a solvátů .vyznačuj ící tím, že

   a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

   1 obecuvedený s e kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou skupinu funkčně modifikovanou k vytvoření raktivní skupiny, zvláště vhodné uvolňované skupiny a R a A³ mají shora uvedený význam, s derivátem borité kyseliny obecného vzorce III kde X, Y, A¹, A², Q a n mají shora uvedený význam nebo

   b) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

   CIV) kde R a A³ mají shora uvedený význam a X’ znamená skupinu CO nebo SO2 a kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou skupinu funkčně modifikovanou k vytvoření reaktivní skupiny, zvláště vhodné uvolňované skupiny, se sloučeninou obecného vzorce V

   O A¹ (V) kde Y, A¹, A², Q a n mají shora uvedený význam nebo

   c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu -CO-NH-Z-R³ nebo -CO-R¹, se nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu a X, Y, A¹, A², A³, Q a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII

   H - R'

   CVII) • ::,... - :.·.· <·' ··.·/·.

   V ·* · • ....... ·* · ·......·'

   - 44 • ♦.Λ 9· i·:,;.··.

   • * ·· · .9 9« * · kde znamená R' skupinu -NH-Z-R³ nebo R¹ a Z, R³ a R¹ mají shora uvedený význam, /nebo se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik kupin R, Q, A¹ a/nebo A² převádí na jednu nebo několik jiných kupin R, Q, A¹ a/nebo A² tak, že se } převádí skupina R² na amidinoskupinu,

   i) hydrolyzuje se etherová skupina na hydroxylovou skupinu, i i) převádí se hydroxyskupina na sulfonyloxyskupinu /nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí na voji sůl zpracováním kyselinou.

   Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznáující se tím, že se zpracovává sloučenina obecnéo vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený /znám, a/nebo její faziologicky přijatelné soli nebo solváty alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem □bo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

   T Farmaceutický prostředek, vyznačující se i m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu □dle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelné oli nebo solváty.

   Sloučeniny podle nároku □tlivě symboly mají v nároku 1 t

   iologicky přijatelné soli a □-HTib/id) antagonisty.

   1 obecného vzorce I, kde jeduvedený význam, a jejich fysolváty jakožto serotoninové

   - Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jedotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich fyiologicky přijatelné soli a solváty pro ošetřování nebo proylaxi poruch, jako jsou poruchy nálady včetně depresí a dyshimie, stavu úzkosti včetně všeobecné úzkosti, panických po·· ·· · ·· • · · · · · β « • « · » · ··· e ββ ββ ββ* »β «·β ruch, agorafobie, sociální fóbie, nutkavého chování, posttraumatického stresu, poruch paměti včetně demence, oslabení paměti a zhoršení paměti související se stářím, pro ošetřování Parkinsonovy nemoci, růstu nádorových buněk závisejícího na 5-HT, poruch zvyklostí při jídle včetně anorexie a bulimie, pro ošetřování kardiovaskulárních poruch charakterizovaných špatnou funkcí perlferálních 5-HTibxd receptorů, pro ošetřování a profylaxi endokrinních poruch, vasospasmu, vysokého krevního tlaku, poruch gastrolntestlnálního traktu zahrnujících změny motility a sekrece a pro ošetřování sexuální dysfunkce.
4. 8. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků se serotonin antagonistickými vlastnostmi pro ošetřování nebo profylaxi depresí, všeobecné úzkosti, nutkavého chování a bulimie.
5. 9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí nebo solvátů pro ošetřování nebo profylaxi depresí, všeobecné úzkosti, nutkavého chování a bulimie.