CZ290984B6 - Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ290984B6
CZ290984B6 CZ19952087A CZ208795A CZ290984B6 CZ 290984 B6 CZ290984 B6 CZ 290984B6 CZ 19952087 A CZ19952087 A CZ 19952087A CZ 208795 A CZ208795 A CZ 208795A CZ 290984 B6 CZ290984 B6 CZ 290984B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
group
acid
formula
oxazolidinylcarbonyl
Prior art date
Application number
CZ19952087A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ208795A3 (en
Inventor
Horst Juraszyk
Joachim Gante
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ208795A3 publication Critical patent/CZ208795A3/cs
Publication of CZ290984B6 publication Critical patent/CZ290984B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriv ty oxazolidinonkarboxylov kyseliny obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. je CN, CSNR.sup.6.n.R.sup.7.n., C(=NH)SA, CH.sub.2.n.-NH-CO-OA, C(=NH)NHOH, C(=NH)NR.sup.6.n.R.sup.7.n., CH.sub.2.n.NR.sup.6.n.R.sup.7.n., CH.sub.2.n.NHCO-Ph-E, CH.sub.2.n.NHCONH-Ph-E, nebo D, X je OH, OA, AS nebo skupina vzorce i nebo ii, E je -CN, -CSNH.sub.2.n., -C(=NH)SA nebo C(=NH)NH.sub.2.n., Y je CH.sub.2.n. nebo CO, R.sup.2.n. je OH, CCl.sub.3.n. nebo skupina vzorce iii, R.sup.3.n. je -(CH.sub.2.n.)m-COOR.sup.5.n., R.sup.4.n. je -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-COOR.sup.5.n. nebo -(CH.sub.2.n.).sub.q.n.-O- (CH.sub.2.n.).sub.r.n.-COOR.sup.5.n., AS je zbytek aminokyseliny, zvolen² ze skupiny sest vaj c z Ala, .beta.-Ala, Asp, Gly, Tyr, Tyr(OMe), N-fenethyl-Gly, N-benzyl-.beta.-Ala, N-methyl-.beta.-Ala a N-fenethyl-.beta.-Ala, R.sup.5.n., R.sup.6.n. a R.sup.7.n. nez visle na sob znamenaj ka d² H nebo A, m je 1, 2 nebo 3, n je 1, 2, 3 nebo 4, p je 0, 1 nebo 2, q je 0 nebo 1, r je 1 nebo 2, A je alkyl s 1 a 6 C atomy, a Ph je fenylen, jako i jejich fyziologicky p°ijateln soli a/nebo solv ty a enantiomery nebo diastereomery slou eniny vzorce I. Jejich pou it pro l en tromb z a n dorov²ch chorob a d le pro l en osteopor zy a mikrobi ln ho napaden .\

Description

Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsobu jejich výroby a použití pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny s podobným profilem účinnosti jsou známy z EP-A 1-0381033.
Vynález řeší úlohu nalezení nových sloučenin s cennými vlastnostmi, zejména takových, které by mohly být použity pro výrobu léčiv.
Tato úloha je vyřešena podle vynálezu. Bylo nalezeno, že sloučenina obecného vzorce I jakož i jejich solváty a soli vykazují při dobré snášenlivosti cenné farmakologické vlastnosti, zejména potlačují vazbu fibrinogenu, fibronektinu a von Willebrandova faktoru na fibrinogen-receptory krevních destiček /glykoprotein Ilb/IIIa/ jakož i jejich vazbu a vazbu dalších adhezivních proteinů jako je vitronektin, kollagen a laminin, na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Sloučeniny tak ovlivňují výměnu buňka-buňka a buňka-matrice, zejména zabraňují vzniku trombů krevních destiček a mohou proto být používány k ošetření trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy. Dále mají sloučeniny vliv na nádorové buňky, při kterém potlačují metastázování. Mohou být také použity jako protinádorová činidla.
Proto jsou sloučeniny vhodné k profylaxi a k léčbě osterolytických onemocnění, zejména osteoporózy a restenózy po angioplastii. Dále mají antiangiogenetické vlastnosti.
Sloučeniny mimoto vykazují antimikrobiální účinnost a mohou být nasazeny při léčbě a zákrocích, kde je třeba zabránit mikrobiálnímu napadení.
Vlastnosti sloučenin mohou být prokázány metodami, které jsou popsány v EP-A1-0462960. Potlačení vazby fibrinogenu na fíbrinogen-receptor může být prokázáno metodou, která je popsány v EP-A1-0381033. Účinnost potlačení agregace thrombocytů je možno prokázat invitro metodou von Boma /Nátuře 4832, 927-929, 1962/. Potlačení výměny p3-integrinreceptorů s vhodnými ligandy může být prokázána metodou podle J. W. Smithe a spol., J. Biol. Chem. 265, 12 267-12 271 /1990/.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I kde
-1 CZ 290984 B6
R1 znamená CN, CSNR6R7, C(=NH)SA, CH2-NH-CO-OA, C(=NH)NHOH, C(=NH)NR6R7, CH2N6R7, CH2NHCO-Ph-E, CH2NHCONH-Ph-E, nebo D,
X znamená OH, OA, AS
D znamená
R2
E znamená -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA nebo C(=NH)NH2,
Y znamená CH2 nebo CO,
R2 znamená OH, CC13 nebo
R3 znamená -(CH2)m-COOR5,
R4 znamená -CH2)P-COOR5 nebo -CH2)q-O-(CH2)r-COOR5,
AS znamená zbytek aminokyseliny, zvolený ze skupiny sestávající z Ala, β-Ala, Asp, Gly, Tyr,
Tyr(OMe), N-fenethyl-Gly, N-benzyl-|3-Ala, N-methyl-p-Ala a N-fenethyl-(3-Ala,
R5, R6 a R7 nezávisle na sobě znamená každý H nebo A, m znamená 1,2 nebo 3, n znamená 1, 2, 3 nebo 4, p znamená 0, 1 nebo 2, q znamená 0 nebo 1, r znamená 1 nebo 2,
A znamená alkyl s 1 až 6 C atomy,
-2CZ 290984 B6 a
Ph znamená fenylen, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a enantiomery nebo diastereomery sloučeniny vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby derivátů oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I definovaných výše, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučeniny obecného vzorce II
kde
R1 má význam uvedený v nároku 1 a
L znamená Cl, Br, OA, OH nebo reakceschopnou esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a A má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
H-X' (III), kde
X' znamená AS,
Γ~ V 3 ,____ R4
-N. N-R3 nebo [7^ —N—(CH2)„, kde AS, Y, R3, R4 a n mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě
b) se zbytek X převede na jiný zbytek X tak, že se
- ester vzorce I zmýdelní, nebo se karboxylová kyselina vzorce I esterifikuje, popřípadě
c) se zbytek R1 převede na jiný zbytek R1, tak, že
- se skupina CN katalyticky hydrogenuje, nebo
-3CZ 290984 B6
- se nitrilová skupina reakcí s amoniakem převede na skupinu C(=NH)-NH2 nebo
- se nitrilová skupina převede na thiokarbamoylskupinu, nebo
- se thiokarbamoylskupina převede na alkylsulfirnidoskupinu, nebo
- se karbamoylskupina převede na alkylimidoskupinu, nebo se methylsulfiimidoskupina převede na amidinovou skupinu, nebo se nitrilová skupina reakcí s hydroxylaminem převede na skupinu C(=NH)-NHOH, nebo
- se aminoskupina převede na guanidinylovou skupinu, nebo
- se skupina C(=NH)-NHOH převede na amidinovou skupinu, nebo
- se skupina CH2NH2 převede na alkanoylaminomethylskupinu, skupinu CH2NHC(=NH)NR6R7, CH2NHCO-Ph-C(=NH)NR6R7, CH2NHCO-Ph-CH2NH6R7 nebo CH2NHCONH-Ph-E, nebo
- se 1,2,4-oxadiazolová nebo 1,2,4-oxadiazolinonová skupina převede ba amidinovou skupinu,
d) nebo se sloučenina obecného vzorce IV
(IV), kde
R1 a X mají význam uvedený v nároku 1 nechá reagovat sfosgenem, difosgenem, Ν,Ν-karbonyldiimadazolem, dialkylkarbonátem nebo alkylesterem chlormravenčí kyseliny nebo se
e) sloučenina obecného vzorce V
HjN
NH γ OH OH
nechá reagovat se 2 ekvivalenty fosgenu, difosgenu, Ν,Ν-karbonyldiimidazolu dialkylkarbonátu nebo alkylesteru chlormravenčí kyseliny a pak se oxiduje, popřípadě se
f) sloučenina obecného vzorce I zpracováním s kyselinou nebo bází převede na svoji sůl.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický přípravek obsahující alespoň jeden derivát oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
-4CZ 290984 B6
Dále jsou předmětem vynálezu také deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití pro potírání chorob.
Konečně je předmětem vynález také použití derivátů oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
Použité a dále používané zkratky aminokyselinových zbytků představují zbytky následujících aminokyselin:
Ala aladin
β-Ala β-aladin
Arg arginin
Asn asparagin
Asp asparaginová kyselina
Asp(O But) β-butylester kyseliny asparaginové
Gin glutamin
Glu kyselina glutaminová
Gly glycin
leu leucin
Lys lysin
Om ornithin
Phe fenylalanin
Pro prolin
Sar sarkosin /N-methylglycerin/
Ser serin
Thr threonin
Tyr tyrosin
Tyr(OMe) kyselina 2-amino-3-p-methoxyfenylpropionová
Val valin.
Dále jsou užívány následující zkratky:
BOC CBZ DCC1 DMF EDC1 Et Me OMe OEt TFA terc.butoxykarbonyl benzyloxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid dimethylformamid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidhydrochlorid ethyl methyl methylester ethylester kyselina trifluoroctová.
Dosud i dále uvedené zbytky R1 a X mají význam uvedený u vzorce I. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje chirální centrum, může se vyskytovat ve více enatiomemích formách. Všechny tyto formy ajejich směsi, zejména racemáty, spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
V již uvedených a dále uváděných vzorcích má skupina A 1-6, výhodně 1,2,3 nebo 4 C-atomy. Konkrétně znamená A výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl,
1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2- nebo 3-methylpentyl.
X je výhodně -OH, -OCH3, -O-CH2-CH3, 4-karboxypiperidino, 4-karboxyalkylpiperidino,
4-karboxyalkoxypiperidino jakož i odpovídající alkylesterové skupiny uvedených zbytků,
-5CZ 290984 B6
4-alkoxykarbonylpiperidino, 4-karboxymethylpiperazino, 4-karboxyethylpiperazino nebo zvláště výhodně představuje aminokyselinový nebo dipeptidový zbytek, který je přes amidovou vazbu navázán na karbonylovou skupinu. Pokud X znamená zbytek aminokyseliny nebo dipeptidový zbytek, jsou zvláště výhodné následující zbytky: Ala, β-Ala, Gly, Arg jakož 5 i β-Ala-Asp, Phe, N-fenethylglycin, N-fenethylglycin, N-fenethyl-[3-alanin nebo Sar.
C-koncový aminokyselinový zbytek může být popřípadě spojen s běžnou chránící skupinou. Zejména přichází v úvahu esterifikace.
Skupina R1 představuje výhodně -NH2, -C/=NH/-NH2, -CH2-NH2, -CH2-NH-CO-alk-NH2, -CH2-NH-CO-Ph-C/=NH/-NH2, -CH2-NH-CO-Alk-C/=NH/-NH2, -CH2NH-CO-Ph-CH2NH2, NO2, nebo CN. Dále znamená R1 mimoto výhodně -C/=NH/-S-A, -CSNH2, -C/=NH/NHOH nebo
R*
Zbytek Ar představuje nesubstituovaný benzyl nebo fenyl.
Hodnoty m a n jsou výhodně 1, dále ale také výhodně 2 nebo 3. Proměnná p je výhodně 0 nebo 1, zatímco q a r jsou výhodně 1.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty, kde alespoň jeden z uvedených zbytků, skupin a nebo parametrů má uvedené výhodné významy. Některé skupiny výhodných sloučenin jsou ty, které mají vzorce Ia až If, které odpovídají vzorci I, kde však v Ia R1 znamená C/=NH/NH2 a X OH nebo OA, vlbR1 znamená C/=NH/NH2 a X 4-karboxypiperidino, 4-karboxyalkylpiperidino nebo 4karboxyalkoxyp iperid ino, v Ic R1 znamená C/=NH/NH2 a X β-Ala, Asp, Tyr, tyr(OMe), N-fenethyl-|3-Ala nebo Phe, 30 jakož i odpovídající esterifikované deriváty, v Id R1 znamená (C=NH)NH2 a X 4-alkoxykarbonylpiperidino, 4-alkoxykarbonylpiperidino,
4-alkoxykarbonylalkylpiperidino, 4-alkoxykarbonylalkylpiperazino nebo 4-alkoxykarbonylalkoxypiperidino, v Ie R1 znamená (C=NH)NH2 a X 4-karboxypiperazino nebo 4-karboxyalkoxypiperazino, v If R1 znamená (C=NH)NHOH a X jeden ze zbytků jmenovaných pod Ia a Ie.
Dále všechny ty sloučeniny podle vynálezu, které mají skupinu NH2, kde tato NH2-skupina je opatřena o sobě známou chránící skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu je možno většinou vyrobit o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře /např. standardních pracech jako je 45 Houben-Weyl, methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, dále
J. March, Adv. Org. Chem., 3. vyd. /1985/, J. Wiley and Sons/, a to za reakčních podmínek, které jsou pro tyto reakce známé a výhodné. Je přitom možno také provést o sobě známé, zde blíže nepopsané varianty postupu.
-6CZ 290984 B6
Výchozí látky mohou, je-li to žádoucí, být také připraveny in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, ale ihned se nechají reagovat na sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I mohou být získány tak, že se uvolní ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou, nebo hydrogenolýzou.
Výhodné výchozí látky pro solvolýzu popř. hydrogenolýzu jsou ty, které odpovídají vzorci I, ale místo jedné nebo více volných amino- a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněné amino a/nebo hydroxyskupiny, výhodně ty, které místo jednoho H-atomu, který je spojen sN-atomem, nesou chránicí skupinu aminoskupiny, zejména takové, které místo NH-skupiny nesou R'-N-skupinu, kde R' znamená chránicí skupinu aminoskupiny a/nebo ty, které místo H-atomu hydroxyskupiny nesou chránicí skupinu hydroxyskupiny, např. ty. které odpovídají vzorci I, ale místo skupiny -COOH nesou skupinu -COOR, kde R znamená chránicí skupinu hydroxyskupiny.
V molekule výchozí sloučeniny může být také obsaženo více stejných nebo různých chráněných amino- a/nebo hydroxyskupin. V případě, že se přítomné chránicí skupiny od sebe liší, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpeny.
Výraz „chránicí skupina aminoskupiny“ je obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné ktomu, aby chránily aminoskupinu před chemickými reakcemi /aby ji blokovaly/, ale jsou přitom snadno odstranitelné poté, co požadovaná chemická reakce proběhla na jiném místě molekuly. Typicky jsou takovými skupinami zejména nesubstituované nebo substituované acylaryl-, /např. 2,4-dinitrofenyl/DNP//, aralkoxymethyl-/např. benzyloxymethyl/BOM/ nebo aralkylskupiny /např. benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmethyl/. Protože se aminochránicí skupiny po požadované reakci /nebo reakčních sledech/ odstraňují, není jejich typ a velikost obecně podstatná, výhodná jsou však ty, které obsahují 1-20, zejména 1-8 C-atomů. Výraz „acylskupina“ má v souvislosti s předloženým způsobem nejširší význam. Zahrnuje alifatickými, aralifatickými, aromatickými nebo heteroxyklickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami zaváděné acylskupiny jako zejména alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl- a především aralkoxykarbonylskupiny. Příklady takových acylskupin jsou alkanoyl jako acetyl, propionyl, butyryl; arylkanoyl jako fenylacetyl, aroyl jako benzoyl nebo toluoyl, aryloxyalkanoyl jako fenoxyacetyl, alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl /BOC/, 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl jako benzyloxykarbonyl/CBZ/, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl /FMOC/. Výhodné aminochránicí skupiny jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.
Výraz „hydroxychránicí skupina“ je obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné proto, aby chránily hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou ale snadno odstranitelné poté, co žádoucí chemická reakce proběhla na jiném místě molekuly. Typickými takovými skupinami jsou výše uvedené nesubstituované nebo substituované aryl-, aralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiny. Charakter a velikost hydroxychránicích skupin není podstatný, protože se po požadovaných chemických reakcích nebo reakčním sledu opět odstraňují; výhodné jsou skupiny s 1-20, zejména 1-10 C-atomy. Příklady hydroxychránicích skupin jsou mezi jinými terc.butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl a acetyl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a acetyl.
Funkční deriváty sloučenin vzorce I, používané jako výchozí látky, mohou být vyrobeny obvyklými způsoby, které jsou popsány např. v uvedených základních pracech a patentových přihláškách, např. reakcí sloučenin, které odpovídají vzorcům II a III, kde však alespoň jedna z těchto sloučenin místo H-atomu obsahuje chránicí skupinu.
Uvolnění sloučenin vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny
- např. silnými kyselinami, výhodně s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chloristou, ale také s jinými silnými anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina trichloroctová nebo 5 sulfonovými kyselinami jako je benzen- nebo p-toluensulfonová kyselina. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nezbytná.
Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné výhodně organické, například karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, ether jako tetrahydrofuran /THF/ nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid 10 /DMF/, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, dále také alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol, jakož i voda. Dále přicházejí v úvahu směsi uvedených rozpouštědel. Kyselina trifluoroctová se výhodně používá v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi s kyselinou octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro štěpení výhodně leží mezi asi 0 a asi 50°, výhodně se pracuje mezi 15 15 a 30 °C/teplota místnosti/.
BOC-skupina může být např. výhodně odštěpena se 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo s asi 3 až 5 N HC1 v dioxanu při 15 až 60 °C, FMOC-skupina sasi 5-20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 50 °C. Odštěpení 20 DNP-skupiny se daří např. sasi 3-10% roztokem 2-merkaptoethanolu v DMF/vodě při 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny /např. BOM, CBZ nebo benzyl/ mohou být odštěpeny např. zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru /např. katalyzátoru na bázi 25 vzácného kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí/. Jako rozpouštědlo jsou přitom vhodná výše uvedená rozpouštědla, zejména např. alkoholy jako je ethanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotách mezi asi 0 a 100 °C a tlaku mezi asi 0,1 - 20 MPa, výhodně 20 až 30 °C a 0,1-1 MPa. Hydrogenolýza CBZ-skupiny se daří např. dobře na 5-10% Pd na uhlí v methanolu při 20-30 °C.
Dále může být například hydrogenolytická přeměna l,2,4-oxazolin-5-on-3-yl- popř. 5—alkyl— l,2,4-oxadiazol-3-yl-skupiny na amidinovou skupinu provedena katalytickou hydrogenací.
Sloučeniny vzorce I mohou být také získány reakcí oxazolidinonu vzorce II se sloučeninou 35 vzorce III. Přitom se výhodně používají o sobě známé metody nukleofilní substituce a/nebo N-alkylace aminů popř. reakce pro tvorbu amidů.
Odstupující skupina L ve vzorci II znamená výhodně Cl, Br nebo OH, popř. z nich odvoditelné skupiny jako např. trifluormethansulfonyloxy-, toluensulfonyloxy- nebo methansulfonyloxy40 skupinu.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti přídavné báze, např. hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo jejich uhličitanů jako je hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle např. halogenovaném uhlo45 vodíku jako je dichlormethan, etheru jako je THF nebo dioxan, amidu jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilu jako je acetonitril, při teplotách mezi asi -10 a 200, výhodně mezi 0 a 120 °C. Přídavek jodidu jako je jodid draselný může napomoci průběhu reakce.
Výchozí látky vzorce II jsou obvykle známí nebo mohou být vyrobeny analogicky jako známé 50 sloučeniny. Jejich výroba je například popsána v DE 3723797 /EP 300272/. Mohou být například vyrobeny reakcí odpovídajícího substituovaného anilinu s allylchloridem, potom přeměnou dvojné vazby na diol, reakcí s reakceschopným derivátem kyseliny uhličité jako je např. fosgen, N,Nkarbonyldiimidazol, dialkylester kyseliny uhličité nebo difosgen, oxidací produktu na kyselinu 5oxazolidinonkarboxylovou a popř. další aktivací derivatizací kyselé skupiny.
-8CZ 290984 B6
Je možné ve sloučeninách vzorce II zbytek L přeměnit na jiný zbytek L, např. tím, že se OH-skupina /Y=OH/ nechá reagovat s SOC12, SOBr2, methansulfonylchlordem nebo p-toluensulfonylchloridem.
Sloučeniny vzorce II jsou obvykle známé a obchodně dostupné.
Reakce oxazolidinonu vzorce II se sloučeninami vzorce III se provádí o sobě známým způsobem, výhodně v protickém nebo aprotickém polárním rozpouštědle při teplotách mezi 20 0 a teplotou varu rozpouštědla. Reakční doby činí 10 min až 24 hodin, výhodně 2 h až 10 h.
Jako rozpouštědlo jsou zejména vhodné také alkoholy jako methanol, isopropanol, n-butanol nebo terc.butanol; ethar jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran /THF/ nebo dioxan; glykolether jako ethylenglykolmonomethyl- nebo monoethylether /methylglykol nebo ethylglykol/, ethylenglykoldimethylether /diglyme/; keton jako aceton nebo butanon; nitril jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; ester jako ethylacetát nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxid jako dimethylsulfoxid /DMSO/; chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý; uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné směsi uvedených rozpouštědel. Zvláště vhodný je N-methylpyrrolidon.
Deriváty s volnými primárnímu nebo sekundárními aminoskupinami se výhodně nechávají reagovat v chráněné formě. Jako chránící skupiny přicházejí v úvahu skupiny výše uvedené.
Dále je možno získat sloučeninu vzorce I tak, že se jeden zbytek X zamění za jiný zbytek X. Například se může volná kyselinová skupina /X=OH/ esterifikovat /X=OA/ nebo spojit přes peptidovou vazbu s aminokyselinou nebo dipeptidem. Mimoto mohou být např. také kyseliny převedeny na amid.
Dále je možné získat sloučeninu vzorce I tak, že se zbytek R1 převede ve sloučenině vzorce I na jiný zbytek R1.
Zejména je možno redukovat kyanoskupiny na aminoskupiny nebo amidinomethylskupiny převést na guanidinomethylskupiny nebo nitrilskupiny převést na thiokarbamoylskupiny.
Redukce kyanskupin na aminomethylskupiny se výhodně provádí katalytickou hydrogenaci, např. na Raney-niklu při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně 10 a 30 °C a tlacích mezi 0,1-20 MPa, výhodně při normálním tlaku, v inertním rozpouštědle, např. nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol, výhodně za přítomnosti amoniaku. Pracuje-li se např. při 20 °C a 1 bar, zůstávají ve výchozím materiálu přítomné benzylester- nebo N-benzylskupiny. Jestliže se tyto hydrogenolyticky odštěpují, používá se výhodně katalyzátor na bázi vzácného kovu, výhodně Pd-uhlí, přičemž může být přidáván roztok kyseliny jako je kyselina octová jakož i voda.
Pro výrobu sloučenin vzorce I, kde R1 znamená guanidinofenylskupinu, může se odpovídající aminofenylsloučenina zpracovat s amidinujícím činidlem. Výhodným amidinujícím činidlem je l-amidino-3,5-dimethylpyrazol, který se zejména používá ve formě svého nitrátu. Výhodně se pracuje za přídavku báze jako je triethylamin nebo ethyl-diisopropylamin v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, např. vodě/dioxanu při teplotách mezi 0 a 120 °C, výhodně 60 a 120 °C.
Pro výrobu amidinu vzorce I se může na nitril vzorce I adovat amoniak. Adice se výhodně provádí vícestupňové, o sobě známým způsobem, kde se a/ nitril pomocí H2S převede na thioamid, který se převede alkylačním činidlem, např. CH3I, na odpovídající S-alkyl-imidothioester, který reaguje s NH3 na amidin, b/ nitril se alkoholem, např. ethanolem za přítomnosti
-9CZ 290984 B6
HC1 převede na odpovídající imidoester a tento se zpracuje s amoniakem, nebo c/ se nitril nechá reagovat s lithium-bis-/trimethylsilyl/-amidem a produkt se pak hydrolyzuje.
Analogicky se získají odpovídající N-hydroxy-amidiny vzorce I znitrilů, jestliže se pracuje podle a/ nebo b/, ale s hydroxylaminem místo amoniaku.
Dále mohou být N-hydroxy-amidiny převedeny reakcí s chloridy alifatických karboxylových kyselin na 1,2,4-oxadiazol popř. 1,2,4-oxadiazolinon a tylo pak katalytickou hydrogenací, např. na Raney-niklu, Pd/C nebo PtO2, výhodně v MeOH, dioxanu, ledové kyselině octové, ledové kyselině octové/acetanhydridu nebo DMF, převedeny na amidiny.
Dále se mohou získat sloučeniny vzorce I tak, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s reakceschopným derivátem kyseliny uhličité. Reakceschopné deriváty kyseliny uhličité mohou být ty, které již byly uvedeny, přičemž jsou výhodné fosgen a difosgen jakož i N,N-karbonyldiimidazol. Jako deriváty kyseliny uhličité jsou také vhodné zvláště dialkylkarbonáty jako je diethylkarbonát, dále také alkylester kyseliny chlormravenčí jako je ethylchlorformiát. Výhodně slouží derivát kyseliny uhličité, který se výhodně použije v přebytku, také jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek. Může být ale také přítomno některé již uvedené rozpouštědlo, pokud toto je při této reakci inertní. Dále se doporučuje přídavek báze, zejména alkoholátu alkalického kovu jako je terc.butylát draselný. Výhodně se pracuje při reakční teplotě mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 70 a 120 °C.
Výchozí látky vzorce IV jsou obvykle nové. Mohou se např. získat tak, že se na aromátu substituovaný anilin nechá reagovat s kyselinou alfa-hydroxy-[3-halogenkarboxylovou.
Mimoto je také možné získat sloučeninu vzorce I tak, že se diol vzorce V nechá reagovat s přebytkem reakceschopného derivátu kyseliny uhličité a sice výhodně za podmínek uvedených výše. Zatímco jsou deriváty kyseliny uhličité obchodně dostupné, mohou být sloučeniny vzorce V např. získány reakcí allylchloridu s p-aminobenzonitrilem, přeměnou dvojné vazby na dihydroxyseskupení a reakcí s hydroxylaminem.
Báze vzorce I může být s kyselinou převedena na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro reakci přicházejí zejména v úvahu ty kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné sole. Mohou být použity anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné jako je kyselina orthofosforečná, sulfaminová kyselina, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické mono- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyselina, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyseliny naftalen-mono- a disulfonové, kyselina laurylsírová.
Volné báze vzorce I mohou, je-li to žádoucí, být uvolněny ze svých solí zpracováním se silnými bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný.
Je také možné karboxylové sloučeniny vzorce I převést reakcí s odpovídajícími bázemi na jejich sole s kovy nebo amoniakem, např. jejich sodné, draselné nebo vápenaté sole.
Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Získané racemáty mohou být rozděleny na enantiomery o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky.
-10CZ 290984 B6
Výhodně se z racemické směsi vytvoří reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem diastereomery. Jako štěpící činidlo jsou např. vhodné opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L- formy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné. kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové jako je β-kafrsulfonová kyselina.
Výhodně se také dělení enantiomerů provádí za pomoci opticky aktivním dělicím činidlem/např. dinitrobenzoyl-fenyl-glycinem/ naplněného sloupce; jako eluční činidlo se např. používá směs hexan/i spropanol/aceton itri 1.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I výše popsanými metodami, kde se použijí výchozí látky /např. vzorce II/, které jsou již opticky aktivní.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, kdy se společně s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, společně s jednou nebo více dalšími účinnými látkami, uvedenou do vhodné dávkové formy. Takto získané přípravky mohou být použity jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosičové substance přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální /např. orální nebo rektální/ nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů a nereagují s novými sloučeninami, např. voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, celulóza. Pro orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zajímavé jsou speciálně lakované tablety a kapsle s potahy odolnými vůči žaludečním šťávám, např. kapslovými obaly. Pro rektální použití slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci jako inhalační spreje mohou být použity spreje, které obsahují účinnou látku buď rozpouštěnou, nebo suspendovanou ve směsi hnacího plynu. Výhodně se přitom používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přidáno jedno nebo více pomocných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. Inhalační roztoky mohou být dávkovány za použití běžných inhalátorů. Nové sloučeniny mohou také být lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, stabilizační a/nebo zasíťovací činidla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumivé substance, barvicí a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.
Substance podle vynálezu se obvykle používají analogicky jiným známým, obchodně dostupným farmakám, zejména ale analogicky sloučeninám popsaným v EP-A-459256, výhodně v dávkách mezi asi 5 mg a 1 g, zvláště mezi 50 a 500 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka leží výhodně mezi asi 0,1 a 20 mg/kg, zejména 1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého určitého pacienta však závisí na různých faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a způsobu podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiva a obtížnosti konkrétní choroby, pro kterou je terapie používána. Výhodná je orální aplikace.
Vpřed i dále jsou teploty udávány ve °C. V následujících příkladech znamená „obvyklé zpracování“: přidá se, je-li to žádoucí, voda, podle konstituce konečného produktu se nastaví pH na hodnotu mezi 2 a 8, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem, oddělí sem, organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Pokud jsou uváděny molekulové hmotnosti, jsou označovány hmotově-spektrometrické hodnoty pomocí „M“, a „fast atom bombardment“ - hodnoty, takzvané FAB-hodnoty, pomocí „M+l“.
-11 CZ 290984 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 3,6 g Na-dihydrogenfosfát-dihydrátu, 3,9 g meta-jodistanu sodného a 36 mg RuC13 ve 23 ml vody/2,3 ml dichlormethanu se při 16 °C přidá 1 g4-(2-oxo-5-hydroxymethyloxazolidin-
3-yl)-benzonitrilu /připravený podle EP 300272/ rozpuštěný ve 12 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, filtruje a zpracuje obvyklým způsobem. Po odpaření dosucha ve vakuu se získá kyselina 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 204 °C.
Příklad 2
27,9 g kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravená podle př. 1/ a 26,4 g hydroxylamoniumchloridu se vaří 5 hodin ve směsi 750 ml methanolu a 30 ml vody za přítomnosti 53,4 g uhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se methanolem a suší se. Získá se po zpracování s kyselinou chlorovodíkovou hydrochlorid kyseliny 3-/4(amino(hydroxylimino)methyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 205 až 208 °C.
Příklad 3
Rozpustí se 13,9 g kyseliny 3-/4-(amino-(hydroxylimino)methyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravené podle př. 2/ ve 210 ml ledové kyseliny octové, přidá se 11,3 g trichlormethylestru kyseliny chloromravenčí a vaří se 3 h. Pak se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se jak je obvyklé. Získá se kyselina 3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl)-fenyl/-2oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 250 až 253 °C.
Příklad 4
K.roztoku 2,91 g kyseliny 3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravená podle př. 3/, 2,77 g terc.butylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové, 2,02 g 1-hydroxybenzotriazolu a 2,86 g hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu ve 20 ml DMF se přidá 3,03 g N-methylmorfolinu a míchá se 5 h při teplotě místnosti. Pak se za intenzivního míchání po kapkách přidá 200 ml vody, oddělí se vzniklá sraženina, tato se vyjme do 90 ml dichlormethanu a suší se nad síranem sodným. Roztok se odpaří ve vakuu, získaný olej se rozetře s diethylesterem a získá se terc.butylester kyseliny
1-/3-/4-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarbonyl/-piperidin-4karboxylové, t.t. 171 až 175 °C.
Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové s terc.butylesterem kyseliny 2-(piperidin-4-yl)-octové:
terc.butylester kyseliny 2—/1 -/3-(4-( 5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarbonyl/-piperidin-4-yl/-octové;
s ethylesterem kyseliny 2-(piperidin-4-yl)-octové:
ethylester kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl/-octové, t.t. 178 až 181 °C;
- 12CZ 290984 B6 s terc.butylesterem kyseliny 2-(piperidin-4-yl-oxy)-octové:
erc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl-oxy/-octové, t.t. 180 až 181 °C;
s terc.butylesterem kyseliny 2-(piperidin-3-yl-oxy)-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/1-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3-yl-oxy/-octové, t.t. 92 až 95 °C;
s terc.butylesterem kyseliny 2-(2-oxo-piperazino)-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/4-/3-(4-(5-oxo-l ,2,4-oxazolidin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové, t.t. 155 až 157 °C;
s terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-aminopropionové /H-Ala-OBut/:
terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 105 až 107 °C;
s methylesterem kyseliny (2R)-2-aminopropionové /H-Ala-OMe/:
methylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-( 5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 199 až 201 °C;
s di-terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-aminojantarové kyseliny /H-Asp(OBut)-OBut/: di-terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiozolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-jantarové, t.t. 175 až 176 °C;
s terc.butylesterem kyseliny 3-aminopropionové /H-PAla-OBut/:
terc.butylester kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové, t.t. 143 až 146 °C;
s terc.methylesterem kyseliny 3-aminopropionové /H-pAla-OMe/:
methylester kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino)-propionové, t.t. 230 až 232 °C;
s terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-propionové /H-Tyr-OBut/: terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)-propionové;
s terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-amino-3-(4-methoxyfenyl)-propionové /H-Tyr(OMe)OBut/:
terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-methoxyfenyl)-propionové;
s terc.butylesterem kyseliny 3-N-fenethyl-aminopropionové:
terc.butylester kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenyl)-amino/-propionové;
s benzylesterem kyseliny 2-piperazino-octové:
benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l ,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-octové, t.t. 165 až 170 °C;
s benzylesterem kyseliny 3-piperazino-propionové:
benzylester kyseliny 3-/l-/3-(4-(5-oxo-l, 2,4-oxadiazolin-3-yI)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-propionové, t.t. 150 až 153 °C;
-13CZ 290984 B6
Příklad 5
1,37 g terc.butylesteru kyseliny 1-/3-/4-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-píperidin-4-karboxylové se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje na
Raney-niklu. Potom se reakční směs filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se zpracuje za tepla se 20 ml ethylacetátu a produkt se po ochlazení odsaje. Získá se terc.butylester kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl-karboxylové,
t.t. 160 °C.
ío Analogicky se získá redukčním štěpením 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-skupiny zterc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl/-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-415 yl/-octové;
z ethylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin^l-yl/-octové:
ethylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-yl/20 octové, t.t. 210 až 211 °C;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl}-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin^4-yl-oxy-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-425 yl-oxy/-octové, t.t. 100 °C;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3-yi-oxy/-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-pipridin-330 yl-oxy/-octové, t.t. 139 až 144 °C;
zterc.butylesteru kyseliny 2-/4-/3-(4-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo-piperazino/-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/4-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxo35 piperazino/-octové, t.t. 165 až 167 °C;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:
terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/40 propionové, t.t. 173 až 175 °C;
z methylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:
acetát methylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl45 amino/-propionové, t.t. 190 až 192 °C;
z di-terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-( 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxazolidinylkarbonylamino/-jantarové:
acetát di-terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl50 karbonylamino/-jantarové, t.t. 242 °C;
zterc.butylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:
terc.butylester kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/55 propionové, t.t. 164 až 167 °C;
-14CZ 290984 B6 z methylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové:
acetát methylesteru kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové, t.t. 207 až 209 °C;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-hydroxyfenyl)-propionové:
terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3(4-hydroxyfenyl)-propionové;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-(4-methoxyfenyl)-propionové:
terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3(4-methoxyfenyl)-propionové;
zterc.butylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenethyl)-amino/-propionové:
terc.butylester kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenethyl}amino/-propionové;
z benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazo!in-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl)-octové:
benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4yl/-octové;
z benzylesteru kyseliny 3-/l-/3-/(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-propionové:
benzylester kyseliny 3-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin—4yl)-propionové.
Příklad 6
0,41 g terc.butylesteru kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl)piperidin-4-yl-karboxylové se míchá ve 40 ml etherického HCl-roztoku 2 h při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje se 20 ml etheru. Potom se produkt zpracuje s 5 ml acetonitrilu po 10 min při 60 °C, po vychladnutí na teplotu místnosti se odsaje a promyje se malým množstvím acetonitrilu. Získá se hydrochlorid kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 184 °C /rozkl./.
Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajícího esteru z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-
4-yl)-ethyloctové:
hydrochlorid kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4yl/-octové;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/piperidin-4-yl-oxy/-octové:
hydrochlorid kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4yl-oxy/-octové, t.t. 170 až 175 °C /rozkl./;
-15CZ 290984 B6 z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/piperidin-3-yl-oxy/-octové:
hydrochlorid kyseliny 2-/l-/3-(4-amidonofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-3yl-oxy/-ocotové, t.t. 127 až 129 °C;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/4-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxopiperazino/-octové:
hydrochlorid kyseliny 2-/4-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-2-oxopiperazino/-octové, t.t. 63 až 70 °C;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové:
hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové, t.t. 190 až 194 °C;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxalidinylkarbonylamino/jantarové:
hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/jantarové, t.t. 308 až 310 °C /rozkl./;
z terc.butylesteru kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové:
hydrochlorid kyseliny 3-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/propionové, t.t. 243 až 244 °C /rozkl./;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidonfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-
3-(4-hydroxyfenyl)-propionové:
hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3(4-hy droxyfenyl)-propionové;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyi)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-
3- (4-methoxyfenyl)-propionové:
hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3(4-methoxyfenyl)-propionové;
z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-73-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-(Nfenethyl)-amino/-propionové:
hydrochlorid kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-oxazolidinylkarbonyl-(N-fenethyl)amino/-propionové;
Příklad 7
1,0 g benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/piperazin-4-yl)-octové se katalyticky hydrogenuje ve směsi ze 100 ml methanolu a 50 ml DMF na Pd—uhlí až do skončení spotřeby vodíku. Potom se reakční směs zfiltruje a zpracuje se jak je obvyklé. Po rozetření surového produktu a sušení se získá kyselina 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-octové, t.t. 220 až 225 °C /rozkl./.
Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny z 3-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-
4- yl/-propionové:
kyselina 3-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperazin-4-yl/-propionové, t.t. 255 až 258 °C /rozkl./.
-16CZ 290984 B6
Příklad 8
Analogicky příkladu 4 se získá reakcí terc.butylesteru fenylalaninu a kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-
2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /získaná podle příkladu 1/ terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenyl-propionové, t.t. 72 °C.
Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové s benzylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny:
benzylester kyseliny l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, FAB/M+1/: 434;
s terc.butylesterem kyseliny 2-(4-piperidinyloxy)-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, t.t. 126 až 127 °C.
Příklad 9
2,3 g chloridu kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny /t.t. 148 až 150 °C, připravitelný z kyseliny reakcí s oxalylchloridem/ se nechá reagovat s jedním ekvivalentem hydrochloridu kyseliny 1-piperazinyloctové ve 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 5 ml triethylaminu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá benzylester kyseliny 2-/1/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/—4-piperazinyl/-octové, t.t. 131 až 132 °C.
Příklad 10
Rozpustí se 2,6 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl}-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 8/ ve směsi rozpouštědel, tvořené 30 ml pyridinu a 5 ml triethylaminu a míchá se 1,5 h za chlazení ledem, přičemž se během této fáze zavádí kontinuálně H2S. Pak se míchá reakční směs ještě 24 h při teplotě místnosti. Po odpaření a obvyklém zpracování se získá terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-thiokarbamoylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenyl-propionové, t.t. 185 až 186 °C.
Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové:
benzylester kyseliny l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-
4-karboxylové, t.t. 167 až 169 °C;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperidinyloxy/-octové, t.t. 190 až 191 °C;
z benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/-octové:
benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4piperazinyl/-octové.
-17CZ 290984 B6
Příklad 11
0,92 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 10/ se rozpustí v 15 ml acetonu 5 a smísí se s 1,75 ml methyljodidu. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zpracuje se obvyklým způsobem, Získá se terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonylamino/-3-fenylpropionové-hydrojodid, t.t. 140 °C.
Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl}-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/piperidin-4-karboxylové:
hydrojodid kyseliny l-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 86 až 91 °C;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/4-piperidinyloxy/-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, t.t. 157 °C;
z benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4piperaziny l/-octové:
benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-octové.
Příklad 12
Suspenduje se 0,45 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)30 2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 11/ v 5 ml methanolu, přidá se 0,47 g octanu amonného a míchá se 24 h při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s 10 ml etheru a vzniklá sraženina se oddělí. Po odpaření a obvyklém zpracování jakož i zpracování s ledovou kyselinou octovou se získá terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonylamino/-3-fenylpropionové, acetát, 35 t.t. 191 až 192 °C.
Analogicky se získá z benzylesteru kyseliny l-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl40 karbonyl/-4-karboxylové kyseliny:
acetát benzylesteru kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/piperidin-4-karboxylové, t.t. 197 až 199 °C;
z terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl45 karbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové:
acetát terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4piperidinyloxy/-octové, t.t. 127 až 126 °C;
z benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl50 karbonyl/-4-piperazinyl/-octové:
acetát benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4piperazinyl/-octové.
-18CZ 290984 B6
Příklad 13
0,25 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 12/ se míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti až do úplné hydrolýzy. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se vícekrát promyje toluenem. Po zpracování s ethylacetátem se získá kyselina (2R)-2-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionová, trifluoracetát, FAB/M+1/ 397.
Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajícího esteru z příkladu 12:
trifluoracetát kyseliny l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-piperidin-4karboxylové, trifluoracetát kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, trifluoracetát kyseliny 2-/l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-karbonyl/-4-piperazinyl/-octové.
Příklad 14
23,2 g kyseliny 3-(4-kyan-fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové /připravené podle př. 1/ se hydrogenuje spolu se 33,0 g di-terc.butyl-dikarbonátu v 1000 ml methanolu a 110 ml IN hydroxidu sodného na Pd/uhlí až do ukončení spotřeby vodíku. Potom se roztok odpaří ve vakuu. Po obvyklém zpracování se získá kyselina 3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-
5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 166 °C.
Příklad 15
Analogicky příkladu 4 se získá reakcí benzylesteru kyseliny 3-(l-piperazinyl)-propionové kyseliny 3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové benzylester kyseliny 3-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl}-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyI/-propionové, t.t. 128 až 130 °C.
Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5oxazolidinkarboxylové s benzylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny:
benzylester kyseliny l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové;
a terc.butylesterem kyseliny 2-(4-piperidinyloxy)-octové:
terc.butylester kyseliny 2-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinyloxy/-octové, t.t. 115 až 119 °C;
s benzylesterem kyseliny 2-(4-piperazinyl)-octové:
benzylester kyseliny 2-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-octové kyseliny, t.t. 121 °C;
s terc.butylesterem kyseliny 4-piperidin-karboxylové:
terc.butylester kyseliny l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperidinkarboxylové, t.t. 63,5 °C;
-19CZ 290984 B6 i
s terc.butylesterem kyseliny (2R)-2-amino-3-fenylpropionové:
terc.butylester kyseliny (2R)-2-/3-(4—terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové, t.t. 68 až 69 °C.
Příklad 16
1,5 g benzylesteru kyseliny 3-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-propionové se hydrogenuje v 50 ml DMF na 5% Pd/uhlí. Po ío obvyklém zpracování se surový produkt rozpustí ve směsi rozpouštědel, sestávající zdichlormethan/methanolu/ledové kyseliny octové /70:30:2/ a chromatografuje se přes silikagel. Po rozetření produktu s etherem se získá kyselina 3-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-propionové, t.t. 76 až 78 °C.
Příklad 17
0,53 g terc.butylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylkarbonyl/—4-piperidinyl-oxy/-octové se míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové při 20 teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surový produkt rozetře s etherem a suší se. Získá se trifluoracetát kyseliny 2-/l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperidinyl-oxy/-octové, FAB/M+1/: 378.
Analogicky se získá z terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylkarbonyl/-3-fenylpropionové:
trifluoracetát kyseliny (2Rý-2-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-3fenylpropionové, t.t. 178 až 185 °C.
Příklad 18
0,5 g terc.butylesteru kyseliny l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxa35 zolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové se míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu. Surový produkt se pak zpracuje s etherickou kyselinou chlorovodíkovou, odsaje se a suší. Získá se hydrochlorid kyseliny l-/3-(4-aminomethylfenyl)-
2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, t.t. 256 až 258 °C /rozkl./.
Příklad 19
0,43 g acetátu kyseliny 3-/l-/3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-propionové se míchá ve 30 ml etherického roztoku HCI při 45 teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se trochou etheru a suší se. Získá se dihydrochlorid kyseliny 3-/l-/3-(4-aminomethylfenyl)“2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4piperazinyl/-propionové, t.t. 184 až 186 °C.
Příklad 20
0,74 g benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/—4-piperazinyl/-octové se míchá ve 30 ml HCI-roztoku v ethylacetátu při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje malým množstvím ethylacetátu a suší se.
-20CZ 290984 B6
Získá se dihydrochlorid benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-octové, t.t. 224 až 226 °C.
Příklad 21
0,6 g dihydrochloridu benzylesteru kyseliny 2-/l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-octové se hydrogenuje ve směsi ze 30 ml methanolu, 5 ml vody a 5 ml ledové kyseliny octové na Pd/uhlí. reakční směs se odfiltruje a odpaří se ve vakuu. Po rozetření surového produktu s ethylacetátem se získá dihydrochlorid kyseliny 2-/l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-4-piperazinyl/-octové, t.t. 91 °C /rozkl./.
Příklad 22
5,4 g kyseliny 3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové se suspenduje v 70 ml THF. Za míchání se přikape 35 ml IN NaOH. Potom se přikape roztok 6,6 g 4-kyanbenzoylchloridu v 60 ml THF. pH roztoku se udržuje přídavkem IN NaOH mezi 9 a 10,5. Po proběhnuté reakci se okyselí na pH 1 2N HCI. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se odsaje a promyje se vodou. Získá se kyselina 3-/4-(4-kyanbenzamidomethyl)fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 234 °C.
Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové s p-chlorkarbonylaminobenzonitrilem kyselina 3-/4-/3-(4-kyanfenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylová.
Příklad 23
Analogicky příkladu 10 se získá reakcí kyseliny-3-/4-(4-kyanbenzamidomethyI)-fenyl/-2-oxo-
5-oxazolidinylkarboxylové se sirovodíkem kyselina 3-/4-(4-thiokarbamoylbenzamidomethyl)fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 105 až 110 °C.
Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-/4-/3-(4-kyanfenyl)-ureidomethyl/-fenyl-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylové se sirovodíkem kyselina 3-/4-/3-(4-thiokarbamoylfenyl)-ureidomethyl/fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylová.
Příklad 24
Analogicky příkladu 11 se získá reakcí kyseliny 3-/4-(4-thiokarbamoyl-benzamidomethyl)fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarboxylové s methyljodidem hydrojodid kyseliny 3-/4-(4-imino(methylthio)-methyl-benzamidomethyi)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 209 °C.
Analogicky se získá reakcí kyseliny 3-/4-/3-(4-thiokarbamoylfenyl)ureidomethyl/-fenyl/-2oxo-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny s methyljodidem benzylester kyseliny 3-/4-/3-(4imino-(methylthio)-methylfenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové.
-21 CZ 290984 B6
Příklad 25
Analogicky příkladu 12 se získá reakcí kyseliny 3-/4-(4-imino(methylthio)-methylbenzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinyl-karboxylové s octanem amonným acetát kyseliny 3-/4(4-amidinobenzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 294 °C.
Analogicky se získá reakcí benzylesteru kyseliny 3-/4-/3-(4-imino-(methylthio)-methylfenyl)ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové s octanem amonným acetát kyseliny
3-/4-/3-(4-amidinofenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové.
Příklad 26
Analogicky příkladu 21 se získá odštěpením benzylesterové skupiny z benzylesteru kyseliny
3-/4-(4-amidinobenzamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové kyselina 3-/4-(4amidinbenzenamidomethyl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová.
Analogicky se získá odštěpením benzylesterové skupiny z benzylesterem kyseliny 3-/4-/3-(4amido-fenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinyl-karboxylové kyselina-3-/4-/3-(4aminofenyl)-ureidomethyl/-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinyl-karboxylová.
Příklad 27
3,36 g kyseliny 3-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /připravitelná podle př. 14, t.t. 166 °C/ se míchá ve směsi 30 ml etheru a 30 ml dioxanu, která byla předmětem nasycena plynným HC1, 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se sraženina odsaje a promyje se etherem. Získá se kyselina 3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 211-212 °C.
Příklad 28
0,22 g terc.butylesteru kyseliny (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové /připravitelný podle př. 8/ se míchá 1 h při teplotě místnosti v 5 ml kyseliny trifluoroctové. Pak se roztok odpaří ve vakuu a zbytek se rozetře s etherem. Získá se trifluoracetát kyseliny (2R)-2-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-3-fenylpropionové.
Příklad 29
0,26 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /připravitelná podle př. 2/ se vaří 2 h ve směsi 10 ml ledové kyseliny octové a 10 ml ethylacetátu. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se kyselina 3-/4-(5methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 215 až 218 °C.
Příklad 30
1,06 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino}-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /připravitelná podle př. 2/ a 1,47 g chloracetylchloridu se vaří 2 h ve 20 ml ledové kyseliny octové. Reakční roztok se odtáhne ve vakuu a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se kyselina 3-/4-(5-chiormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 178 až 181 °C.
-22CZ 290984 B6
Příklad 31
1,32 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /připravitelná podle př. 2/ a 4,44 g N-(chlorkarbonylmethyl)ftalimidu se vaří ve 20 ml ledové kyseliny octové. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odsaje, promyje se etherem a ledovou kyselinou octovou a rekrystaluje z ethanolu. Získá se kyselina 3-/4—(5—ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová, t.t. 130 až 135 °C.
Příklad 32 g kyseliny 3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidin-karboxylové /připravitelná podle př. 2/ se hydrogenuje ve 370 ml ledové kyseliny octové za přídavku 13 ml acetanhydridu až do ukončení spotřeby vodíku na Pd/uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odloží. Pak se pevný zbytek zpracuje se 100 ml IN roztoku HCI a 200 ml konc. HCl-roztoku a filtruje se. Chlorovodíkový filtrát se odtáhne ve vakuu a přitom vyloučený krystalický zbytek se odfiltruje. Po promytí malým množstvím vody a sušení se získá hydrochlorid kyseliny 3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylové, t.t. 253 až 254 °C.
Příklad 33
0,87 g benzylesteru kyseliny l-/3-(4-kyanfenyl}-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin—4karboxylové /připravitelný podle př. 8/, 0,43 g hydroxylamoniumchloridu a 0,89 g uhličitanu sodného se vaří ve 12,5 ml ethanolu za přídavku 0,5 ml vody 3 h. Reakční roztok se pak zpracuje obvyklým způsobem. Získá se směs benzylesteru kyseliny l-/3-/4-amino-(hydroxyimino)methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, FAB/M+1/: 467 a methylesteru kyseliny l-/3-/4-amino-(hydroxyimino)-methylfenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl/-piperidin-4-karboxylové, FAB/M+1/: 391. Dělení obou substancí se provádí pomocí sloupcové chromatografie /silikagel, dichlormethan/methanol 93:7/.
Příklad 34
1,12 g methylesteru kyseliny 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)-fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionové /připravitelný podle př. 4/ se míchá ve 13,5 ml vody a 30 ml methanolu za přídavku 1,35 g uhličitanu draselného 3 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak zpracuje obvyklým způsobem. Získá se kyselina 3-/3-/4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl/-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino/-propionová, t.t. 221 až 223 °C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků:
Příklad A: Lahvička pro injekci
Roztok 100 g účinné látky vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosforečnanu se ve 3 1 dvakrát destilované vody upraví na pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se filtruje, rozplní do lahviček pro injekce, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně uzavře. Každá lahvička pro injekce obsahuje 5 mg účinné látky.
-23CZ 290984 B6
Příklad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 mg sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá vystydnout, každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok z 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g NafBPO^HjO, 28,48 g NaiHPCh.^FEO a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se upraví na 6,8, doplní se na 1 litr a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se slisuje obvyklým způsobem na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Dražé
Analogicky příkladu E se slisují tablety, které se pak potáhnou obvyklým způsobem potahem ze sacharózy, bramborového škrobu, talku, tragantu a barviva.
Příklad G: Kapsle kg účinné látky vzorce I se naplní do tvrdých želatinových kapslí, takže každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, naplní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I (I), kde
    R1 znamená CN, CSNR6R7, C(=NH)SA, CHr-NH-CO-OA, C(=NH)NHOH, C(=NH)NR6R7, CH2NR6R7, CH2NHCO-Ph-E, CH2NHCONH-Ph-E, nebo D
    X znamená OH, OA, AS /~Y 3 t R<
    -N. N-R3 nebo —N—(CH2)n,
    D znamená
    E znamená -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA nebo C(=NH)NH2,
    Y znamená CH2 nebo CO,
    R2 znamená OH, CC13 nebo
    R3 znamená -(CH2)m-COOR5,
    R4 znamená -(CH2)P-COOR5 nebo -(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5,
    AS znamená zbytek aminokyseliny, zvolený ze skupiny sestávající z Ala, β-Ala, Asp, Gly, Tyr,
    Tyr(OMe), N-fenethyl-Gyl, N-benzyl-[3-Ala, N-methyl-[3-Ala a N-fenethyl-[3-Ala,
    -25CZ 290984 B6
    R5, R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají každý H nebo A, m znamená 1,2 nebo 3,
    5 n znamená 1, 2, 3 nebo 4, p znamená 0,1 nebo 2, q znamená 0 nebo 1, r znamená 1 nebo 2,
    A znamená alkyl s 1 až 6 C atomy,
    15 a
    Ph znamená fenylen, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a enantiomery nebo diastereomery
    20 sloučeniny vzorce I.
  2. 2. Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny podle nároku 1, kterými jsou
    a) kyselina 2-[ 1-(3-( 4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl)piperidin^L-yl-oxy]-
    25 octová,
    b) kyselina (2R)-2-[3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino]jantarová,
    c) kyselina 3-[3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino]propionová,
    d) terc-butyiester kyseliny l-[3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl]piperidin-
    4-karboxylové,
    e) diterc-butylester kyseliny (2R)-2-[3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl-
    35 aminojjantarové,
    f) terc-butylester kyseliny l-[3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonyl]piperidin-4-karboxylové,
    40 g) kyselina 3-[4-(amino)hydroxylimino)methyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinkarboxylová,
    h) kyselina (2R)-2-[3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylamino]-3-fenylpropionová,
    45 i) kyselina 3-[3-(4-(5-oxo-l,2,4-oxazolidin-3-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylkarbonylaminojpropionová.
  3. 3. Způsob výroby derivátů oxazolidinonkarboxylové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II
    -26CZ 290984 B6 kde
    R1 má význam uvedený v nároku 1 a
    L znamená Cl, Br, OA, OH nebo reakceschopnou esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a A má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    H-X' (III), kde
    X' znamená AS <Vr3 nebo
    -N— kde AS, Y, R3, R4 a n mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě
    b) se zbytek X převede na jiný zbytek X tak, že se
    - ester vzorce I zmýdelní, nebo se karboxylová kyselina vzorce I esterifikuje, popřípadě
    c) se zbytek R1 převede na jiný zbytek R1, tak, že
    - se skupina CN katalyticky hydrogenuje, nebo
    - se nitrilová skupina reakcí s amoniakem převede na skupinu C(=NH)-NH2 nebo
    - se nitrilová skupina převede na thiokarbamoylskupinu, nebo
    - se thiokarbamoylskupina převede na alkylsulfímidoskupinu, nebo
    - se karbamoylskupina převede na alkylimidoskupinu, nebo
    - se methylsulfiimidoskupina převede na amidinovou skupinu, nebo
    - se nitrilová skupina reakcí s hydroxylaminem převede na skupinu C(=NH)-NHOH, nebo
    - se aminoskupina převede na guanidinylovou skupinu, nebo
    -27CZ 290984 B6
    - se skupina C(=NH)-NHOH převede na amidinovou skupinu, nebo se skupina CH2NH2 převede na alkanoylaminomethylskupinu, skupinu CH2NHC(=NH)NR6R7, CH2NHCO-Ph-C(=NH)NR6R7, CH2NHCO-Ph-CH2NH6R7 nebo CH2NHCONH-Ph-Ě, nebo
    - se 1,2,4-oxadiazolová nebo 1,2,4-oxadiazolinonová skupina převede na amidinovou skupinu,
    d) nebo se sloučenina obecného vzorce IV nh-ch2-choh-cox (IV),
    R1 kde
    R1 a X mají význam uvedený v nároku 1 nechá reagovat s fosgenem, difosgenem, N,N-karbonyldiimidazolem, dialkylkarbonátem nebo alkylesterem chlormravenčí kyseliny, nebo se
    e) sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat se 2 ekvivalenty fosgenu, difosgenu, Ν,Ν-karbonyldiimidazolu, dialkylakrbonátu nebo alkylesteru chlormravenčí kyseliny a pak se oxiduje, popřípadě se
    f) sloučenina obecného vzorce I zpracováním s kyselinou nebo bází převede na svoji sůl.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát oxazolidinonkarboxylové kyseliny podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
  5. 5. Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití pro potírání chorob.
  6. 6. Použití derivátů oxazolidinonkarboxylové kyseliny podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
CZ19952087A 1994-08-19 1995-08-15 Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ290984B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4429461A DE4429461A1 (de) 1994-08-19 1994-08-19 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ208795A3 CZ208795A3 (en) 1996-06-12
CZ290984B6 true CZ290984B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=6526098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952087A CZ290984B6 (cs) 1994-08-19 1995-08-15 Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5614535A (cs)
EP (1) EP0697408B1 (cs)
JP (1) JP3810833B2 (cs)
KR (1) KR100365870B1 (cs)
CN (1) CN1204889C (cs)
AT (1) ATE212339T1 (cs)
AU (1) AU698412B2 (cs)
CA (1) CA2156360C (cs)
CZ (1) CZ290984B6 (cs)
DE (2) DE4429461A1 (cs)
DK (1) DK0697408T3 (cs)
ES (1) ES2170114T3 (cs)
HU (1) HU223844B1 (cs)
NO (1) NO305206B1 (cs)
PL (1) PL182615B1 (cs)
PT (1) PT697408E (cs)
RU (1) RU2156765C2 (cs)
SK (1) SK281754B6 (cs)
TW (1) TW425392B (cs)
UA (1) UA35607C2 (cs)
ZA (1) ZA956929B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US7049140B1 (en) * 1999-04-29 2006-05-23 Vanderbilt University X-ray guided drug delivery
DE19958153A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxazolidinon-Derivate
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
US7306925B2 (en) 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CA2515311A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial agents
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007503426A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 新規な抗微生物性アリールオキサゾリジノン化合物
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
AU2005249586B2 (en) 2004-06-04 2010-12-23 The Scripps Research Institute Compositions and methods for treatment of neovascular diseases
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
WO2016014939A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
WO2018148595A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Washington University Antibodies to tip1 and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2437388A (en) * 1948-03-09 Z-oxazolidone compounds and proc
FR2068423A1 (en) * 1969-11-06 1971-08-27 Delalande Sa 3-phenyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxazolidinones antiarrhythmics
FR2608604B1 (fr) * 1986-12-19 1989-04-28 Delalande Sa Derives 5-hydroxyethyles de l'oxazolidinone-2, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
US4866182A (en) * 1988-02-18 1989-09-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0417044A3 (en) * 1989-09-07 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Oxazolidinones and thiones as plantgrowth regulators
FR2653017B1 (fr) * 1989-10-17 1995-05-05 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
RU2156765C2 (ru) 2000-09-27
US5614535A (en) 1997-03-25
PL182615B1 (pl) 2002-02-28
ZA956929B (en) 1996-03-29
HUT76790A (en) 1997-11-28
NO305206B1 (no) 1999-04-19
EP0697408B1 (de) 2002-01-23
JP3810833B2 (ja) 2006-08-16
DE59510010D1 (de) 2002-03-14
KR960007586A (ko) 1996-03-22
EP0697408A1 (de) 1996-02-21
DE4429461A1 (de) 1996-02-22
HU223844B1 (hu) 2005-02-28
ATE212339T1 (de) 2002-02-15
KR100365870B1 (ko) 2003-03-04
CZ208795A3 (en) 1996-06-12
PL310070A1 (en) 1996-03-04
HU9502431D0 (en) 1996-05-28
CA2156360A1 (en) 1996-02-20
CN1204889C (zh) 2005-06-08
NO953253L (no) 1996-02-20
SK281754B6 (sk) 2001-07-10
AU698412B2 (en) 1998-10-29
UA35607C2 (uk) 2001-04-16
ES2170114T3 (es) 2002-08-01
JPH0892227A (ja) 1996-04-09
CN1125575A (zh) 1996-07-03
TW425392B (en) 2001-03-11
SK100195A3 (en) 1996-06-05
NO953253D0 (no) 1995-08-18
PT697408E (pt) 2002-07-31
DK0697408T3 (da) 2002-04-15
AU2852295A (en) 1996-02-29
CA2156360C (en) 2011-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100462176B1 (ko) 점착성수용체길항제
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
SK112194A3 (en) Oxazolidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent which containt its
CZ290984B6 (cs) Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ101994A3 (en) Antagonists of adhesion receptors, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
AU670649B2 (en) Piperazinderivate
SK22195A3 (en) Imidazo £1,2-a| pyridine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and their using
CZ42996A3 (en) Oxazolidinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
SK15522002A3 (sk) Derivát esteru kyseliny karbaminovej ako inhibítor faktora Xa, spôsob jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060815