JP3810833B2 - 接着レセプター拮抗薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、有用な性質、特に医薬として有用な性質を有する、下記式Ｉで表わされるオキサゾリジノンカルボン酸誘導体およびその塩および（または）溶媒和物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
類似の活性様相を有する化合物は、ＥＰ- Ａ１- ０３８１０３３に記載されている。
【０００３】
【発明の開示】
本発明は、下記式Ｉで表わされるオキサゾリジノンカルボン酸誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩および（または）溶媒和物に関するものである：
【化９】
式中、
Ｒ1は、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＳＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ−Ｅ、ＣＨ2ＮＨＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ−Ｐｈ−ＥまたはＤであり、
【０００４】
Ｘは、ＯＨ、ＯＡ、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、またはＸは、
【化１０】
Ｄは、
【化１１】
Ｅは、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、−ＣＳＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＮＲ6Ｒ7、-ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7または−ａｌｋ（ＣＨ2Ａｒ）ＮＲ6Ｒ7であるか、またはＲ2は、
【化１２】
【０００５】
Ｒ3は、−（ＣＨ2）ｍ−ＣＯＯＲ5であり、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｐ−ＣＯＯＲ5または−（ＣＨ2）ｑ−Ｏ-（ＣＨ2）ｒ−ＣＯＯＲ5であり、
ＡＳまたはＡＳ’はそれぞれ相互に独立して、Ａｌａ、β- Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｖａｌ、Ｃ- アリル- Ｇｌｙ、Ｃ- プロパルギル- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- Ｇｌｙ、Ｎ- フェネチル- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- β- Ａｌａ、Ｎ- メチル- β- ＡｌａおよびＮ- フェネチル- β- Ａｌａからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、これらのアミノ酸残基の遊離アミノ基またはカルボキシル基は、それ自体公知の慣用の保護基を有していてもよく、
【０００６】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１または２であり、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
−ａｌｋ−は、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、
Ａｒは、フェニルまたはベンジルであり、そして
Ｐｈは、フェニレンである。
【０００７】
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物を発見するという目的に基づくものであった。
この目的が、本発明によって達成された。式Ｉで表わされる化合物ならびにそれらの溶媒和物および塩が、良好な寛容性をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出だされた。特に、これらの化合物は、血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ビルブラント因子の結合を抑制し、およびまた種々の細胞種の表面上の相当するレセプターに対するこれらの蛋白質および別種の接着蛋白質、例えばビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）、コラーゲンおよびラミニン（ｌａｍｉｎｉｎ）の結合を抑制する。
【０００８】
従って、これらの化合物は、細胞- 細胞および細胞- マトリックス相互反応に影響をおよぼす。これらの化合物は、特に血小板血栓の発現を防止し、従って血栓症、卒中、心不全、炎症およびアテローム硬化症の処置に使用することができる。さらにまた、これらの化合物は、腫瘍細胞に対する効果を有し、腫瘍細胞の転移を防止する。従って、これらの化合物はまた、抗腫瘍薬として使用することができる。
さらにまた、これらの化合物は、骨溶解性障害、特に骨粗鬆症および血管形成後の再発狭窄症の予防および処置に適している。さらに、これらの化合物は、抗血管形成性を有する。
さらにまた、これらの化合物は、抗微生物作用性を示し、従って微生物感染の予防を要する処置時および処置中断期に使用することができる
【０００９】
これらの化合物のこのような性質は、EP- A1- 0 462 960に記載の方法により証明することができる。フィブリノーゲンレセプターに対するフィブリノーゲンの結合の抑制は、EP- A1- 0 381 033に記載の方法により証明することができる。血小板凝集に対する抑制効果は、ボーン（Ｂｏｒｎ）の方法（Nature 4832,927-929,1962）により、インビトロで証明することができる。β3- インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）レセプターと適当なリガンドとの相互反応の抑制は、ジェイ．ダブリュー．スミス（J.W.Smith）等の方法［J.Biol.Chem.,265,12267-12271（1990）］により証明することができる。
【００１０】
本発明は、式Ｉで表わされる化合物、それらの塩および溶媒和物、ならびにこれらの化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、
ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理することによって遊離させる；
または
ｂ）式ＩＩ：
【化１３】
（式中、Ｒ1は、前記の意味を有し、そして
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、ＯＨまたは反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいはＬは、求核性置換を容易に受けることができる脱離性基である、）
で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
Ｈ- Ｘ’ ＩＩＩ
式中、Ｘ’は、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、あるいはＸ’は、
【化１４】
（各式中、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記の意味を有する）
で表わされる化合物と反応させる；あるいは
【００１１】
ｃ）基Ｘを、式Ｉで表わされるエステル化合物の加水分解により、または式Ｉで表わされるカルボン酸化合物のエステル化により、別種の基Ｘに変換する；あるいは
ｄ）基Ｒ1を、下記の処理により、別種の基Ｒ1に変換する：
ＮＯ2および（または）ＣＮ基を接触水素添加する；または
アンモニアとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2基に変換する；または
ニトリル基をチオカルバモイル基に変換する；または
チオカルバモイル基をアルキルスルフイミド基に変換する；または
カルバモイル基をアルキルイミド基に変換する；または
【００１２】
メチルスルフイミド基をアミジン基に変換する；または
ＮＨ2ＯＨとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基に変換する；または
ＮＨ2基をグアニジニル基に変換する；または
Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基をアミジン基に変換する；または
ＣＨ2ＮＨ2基を、アルカノイルアミノメチル基、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ- Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ- Ｐｈ- Ｅ基に変換する；または
１，２，４- オキサジアゾール基または１，２，４- オキサジアゾリノン
基を、アミジン基に変換する；
あるいは、
【００１３】
ｅ）式ＩＶ：
【化１５】
（式中、Ｒ1 およびＸは前記の意味を有する、）
で表わされる化合物をカルボン酸の反応性誘導体と反応させる；および（あるいは）
ｆ）式Ｖ：
【化１６】
で表わされる化合物を、２当量の反応性炭酸誘導体と反応させ、次いで酸化する；あるいは
ｇ）式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処理することによって、その塩に変換する；
ことを特徴とする方法である。
【００１４】
本明細書全体をとおして、アミノ酸残基に係わる略語は、下記のアミノ酸の残基である：
Ａｌａ アラニン
β- Ａｌａ β- アラニン
Ａｒｇ アルギニン
Ａｓｎ アスパラギン
Ａｓｐ アスパラギン酸
Ａｓｐ（Ｏ- Ｂｕｔ） アスパラギン酸β- ブチルエステル
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｕ グルタミン酸
Ｇｌｙ グリシン
【００１５】
Ｌｅｕ ロイシン
Ｌｙｓ リジン
Ｏｒｎ オルニチン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｓａｒ サルコシン（Ｎ- メチルグリシン）
Ｓｅｒ セリン
Ｔｈｒ トレオニン
Ｔｙｒ チロシン
Ｔｙｒ（ＯＭｅ） ２−アミノ−３−ｐ−メトキシフェニルプロピオン酸
Ｖａｌ バリン。
【００１６】
さらに下記の略語を使用する：
ＢＯＣ ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
ＯＭｅ メチルエステル
ＯＥｔ エチルエステル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【００１７】
本明細書全体をとおして、基Ｒ１およびＸは、式Ｉに係り示されている意味を有する。式Ｉで表わされる化合物がキラル中心を有する場合には、これらの化合物は複数のエナンチオマー形態で存在することができる。これらの形態の全部およびその混合物、特にラセミ体は、本発明に包含される。
前記および以下に記載の式において、基Ａは、１〜６個の、好ましくは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。詳細には、Ａは好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、あるいは１−、２−または３−メチルペンチルである。
【００１８】
Ｘは好ましくは、- ＯＨ、- ＯＣＨ3、- Ｏ- ＣＨ2- ＣＨ3、４- カルボキシピペリジノ、４- カルボキシアルキルピペリジノ、４- カルボキシアルコキシピペリジノおよび上記基の相当するアルキルエステル基、４- アルコキシカルボニルピペリジノ、４- カルボキシメチルピペラジノ、４- カルボキシエチルピペラジノであり、あるいは特に好ましくは、Ｘはアミド結合を介してカルボニル基に結合しているアミノ酸残基またはジペプチド残基である。Ｘがアミノ酸残基またはジペプチド残基である場合に、次の基が特に好ましい：Ａｌａ、β- Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｒｇおよびβ- Ａｌａ- Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｎ- フェネチルグリシン、Ｎ- フェネチル- β- アラニンまたはＳａｒ。
【００１９】
この場合にはまた同様に、Ｃ−末端アミノ酸残基は、慣用の保護基に結合していることもできる。エステル化は特に適している。
基Ｒ１は好ましくは、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＯ２またはＣＮである。さらに、Ｒ１はまた、好ましくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｓ−Ａ、−ＣＳＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨであり、あるいはまたＲ１は
【化１７】
【００２０】
基Ａｒは、未置換のベンジルまたはフェニルである。
パラメーターｍおよびｎは好ましくは、１であるが、また好ましくは２または３であることができる。変数ｐは、好ましくは０または１であり、他方ｑおよびｒは、好ましくは１である。
式Ｉで表わされる化合物の中で、前記残基、基および（または）パラメーターの少なくとも１つが前記の好適な意味の一つを有する化合物が好適化合物として挙げられる。好適化合物の中の数種は、式Ｉａ−Ｉｆで表わされる化合物である。
【００２１】
これらの式Ｉａ〜Ｉｆは、下記の点を除いて、式Ｉに相当する：
Ｉａにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸはＯＨまたはＯＡである；
Ｉｂにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４- カルボキシピペリジノ、４- カルボキシアルキルピペリジノまたは４- カルボキシアルコキシピペリジノである；
Ｉｃにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸはβ- Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｎ- フェネチル- β- ＡｌａまたはＰｈｅである、およびまた相当するエステル化誘導体；
【００２２】
Ｉｄにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４- アルコキシカルボニルピペリジノ、４- アルコキシカルボニルピペラジノまたは４- アルコキシカルボニルアルキルピペリジノ、４- アルコキシカルボニルアルコキシピペラジノまたは４- アルコキシカルボニルアルコキシピペリジノである；
Ｉｅにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４- カルボキシピペラジノまたは４- カルボキシアルキルピペラジノである；
Ｉｆにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨであり、そしてＸはＩａ〜Ｉｅに係わり挙げられている基の１種である。
【００２３】
さらにまた、本発明はＮＨ2基を有し、このＮＨ2基がそれ自体公知である保護基を有する基である化合物の全部を包含する。
式Ｉで表わされる化合物、およびまたこれらの化合物を製造するための出発化合物は、別段の記載のないかぎり、刊行物［例えば、ホーベン- ベイル（Hourben- Weyl）によるMethoden der organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg- Thieme出版社、Stuttgart；およびまたジェイ．マーチ（J. March）による Adv.Org.Chem．，３版（1985）、J. Wiley & Sonsなどの学術書］に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、特に記載の反応に適する、公知の反応条件の下に、製造される。この点に関して、詳細には記載されていないが、それ自体公知の変法を使用することもできる。
【００２４】
所望により、出発化合物はまた、これらの化合物を反応混合物から単離することなく、その代わりに直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。式Ｉで表わされる化合物は、加溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離させることにより得ることができる。
【００２５】
加溶媒分解あるいは水素添加分解用の好適出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ酸基および（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当して保護されているアミノ酸基および（または）ヒドロキシル基を含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を有する化合物、特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’- Ｎ（式中、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物および（または）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する化合物、例えば- ＣＯＯＨ基の代わりに- ＣＯＯＲ”基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を有する以外は式Ｉに相当する化合物である。
【００２６】
出発化合物の分子中には、同一または相違していてもよい１個または２個以上の保護されているアミノ酸基および（または）ヒドロキシル基が存在することができる。存在する保護基が相互に相違している場合に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離することができる。
「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の代表的な基には、特に未置換または置換されている、アシル基、アリール基（例えば２，４- ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４- ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００２７】
アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語は、広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、特にアラルコキシカルボニル基が包含される。このようなアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および２- ヨウドエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。
【００２８】
「ヒドロキシ保護基」の用語は同様に、周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の基には、前記の未置換または置換されている、アリール基、アラルキル基またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後に分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の性質および大きさに別段の制限はない；好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシ保護基の例には、ｔｅｒｔ- ブチル、ベンジル、ｐ- ニトロベンゾイル、ｐ- トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
【００２９】
出発化合物として使用することができる誘導体である、式Ｉで表わされる化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標準的学術書および特許出願書に記載されているような慣用の方法により、例えば式ＩＩに相当する化合物および式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物の少なくとも一方が水素原子の代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより製造することができる。
【００３０】
式Ｉで表わされる化合物を、それらの官能性誘導体からの遊離させるには、使用されている保護基に依存して、例えば強酸を使用することにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することにより達成することができる。しかしながら、その他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ- トルエンスルホン酸もまた使用することができる。追加の不活性溶媒を存在させることもできるが、これらは常時必須ではない。
【００３１】
適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、および水を使用することもできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用され、また過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の割合の混合物の形態で好ましく使用される。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜約５０゜である；１５〜３０゜（室温）で行うと好ましい。
【００３２】
ＢＯＣ基は、例えば好ましくは、ジクロロメタン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０゜において分離することができ、またＦＭＯＣ基はジメチルアミンまたはジエチルアミンのほぼ５〜２０％溶液、あるいはＤＭＦ中でピペリジンを用いて、１５〜５０゜において分離することができる。ＤＮＰ基の分離はまた、例えばＤＭＦ／水中の２- メルカプトエタノールのほぼ３〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜で達成することができる。
【００３３】
水素添加分解により分離することができる保護基（例えばＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水素により処理することによって分離することができる。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類が挙げられる。水素添加分解は一般に、０〜１００゜の温度および１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バールの圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上において２０〜３０゜で容易に達成される。
【００３４】
さらにまた、接触水素添加により、１，２，４- オキサジアゾリン- ５- オン- ３- イル基または５- アルキル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル基をアミジン基に水素添加分解的に変換することもできる。
式Ｉで表わされる化合物はまた、好ましくは式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応により得ることもできる。この場合に、求核性置換に係わるそれ自体公知の方法、および（あるいは）アミン類のＮ- アルキル化、またはアミド形成に係わる反応も有利に使用することができる。
式ＩＩ中に存在する脱離性基Ｌは、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＯＨであり、あるいは例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基から誘導することができる基である。
【００３５】
この反応は、好ましくは追加の塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物あるいは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムの存在の下に、不活性溶媒中で、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニトリルなどのニトリル中で、約−１０〜２００゜、好ましくは０〜１２０゜の温度において行われる。ヨウダイド、例えばヨウ化カリウムの添加は、当該反応の進行に好ましいことがある。
【００３６】
式ＩＩで表わされる出発化合物は一般に公知であるか、または公知化合物と同様にして製造することができる。これらの化合物の製造は、例えばDE 37 23 797（EP 300 272）に記載されている。これらの化合物は、例えば相当して置換されているアニリン化合物をアリルクロライドと反応させ、次いでその二重結合をジオールに変換し、このジオール化合物を炭酸の反応性誘導体、例えばホスゲン、Ｎ，Ｎ- カルボニルジイミダゾール、炭酸ジアルキルエステルまたはジホスゲンと反応させ、この生成物を酸化して、５- オキサゾリジノンカルボン酸を生成させ、所望により次いで、その酸基の誘導体化によりさらに活性化させることにより製造することができる。
【００３７】
式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｌは、例えばＯＨ基（Ｙ＝ＯＨ）をＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、メタンスルホニルクロライドまたはｐ- トルエンスルホニルクロライドとの反応により別種の基Ｌに変換することができる。
式ＩＩＩで表わされる化合物は一般に公知であり、市販されている。式ＩＩで表わされるオキサゾリジノン化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン溶媒または非プロトン溶媒中で２０゜から溶媒の沸騰温度までの温度において、行う。この反応時間は、１０分ないし２４時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００３８】
適当な溶媒には、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ- ブタノールおよびｔｅｒｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルおよびモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）およびエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンおよびブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルおよびヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのエステル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２- ジクロロエタンおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；およびベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの炭化水素類；が包含される。これらの溶媒の相互混合物もまた適当である。Ｎ- メチルピロリドンは特に適している。
【００３９】
遊離の一級または二級アミノ基を有する誘導体は、保護されている形態に変換すると有利である。適当な保護基は前記の保護基である。
式Ｉで表わされる化合物はまた、その分子中に存在する基Ｘを別種の基Ｘに変換することによって得ることもできる。例えば、遊離酸基（Ｘ＝ＯＨ）は、エステル化（Ｘ＝ＯＡ）することができ、あるいはペプチド結合によりアミノ酸またはジペプチドに結合させることができる。さらにまた、例えば酸をアミドに変換することもできる。
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物はまた、式Ｉで表わされる化合物中に存在する基Ｒ1 を別種の基Ｒ1に変換することによって得ることもできる。
【００４０】
特に、シアノ基はアミノメチル基に還元することができ、またはアミジノ基に変換することができ、ベンジル基は水素添加分解により分離することができ、アミノメチル基はグアニジノメチル基に変換することができ、あるいはニトリル基はチオカルバモイル基に変換することができる。
シアノ基のアミノメチル基への還元は、接触水素添加により、例えばラネイ- ニッケル上で、０〜１００゜、好ましくは１０〜３０゜の温度および１〜２００バール、好ましくは大気圧において、不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの低級アルコール中で、有利にはアンモニアを存在させて、接触水素添加することにより、有利に行うことができる。この操作を、例えば約２０゜および１バールで行うと、出発物質中に存在するベンジルエステル基またはＮ−ベンジル基は保留される。これらの基を水素添加分解により開裂させることが望まれる場合には、貴金属触媒、好ましくはＰｄ／木炭を使用すると有利であり、この場合には、この溶液に酢酸などの酸、およびまた水を添加することができる。
【００４１】
式Ｉにおいて、Ｒ1がグアニジノフェニル基である化合物を製造するためには、相当するアミノフェニル化合物をアミジン化剤により処理することができる。好適アミジン化剤は、１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾールであり、この化合物は特に、そのニトレートの形態で使用する。この操作は有利には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどを添加して、不活性溶媒または溶媒混合物、例えば水／ジオキサン中で、０〜１２０゜、好ましくは６０〜１２０゜の温度で行う。
【００４２】
式Ｉで表わされるアミジン化合物を製造するためには、式Ｉで表わされるニトリル化合物にアンモニアを添加することができる。この添加は好ましくは、ａ）当該ニトリルをＨ2Ｓによりチオアミドに変換し、このチオアミドをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤により相当するＳ- アルキル- イミドチオエステルに変換し、次いでＮＨ3と反応させて、アミジンを生成させる、あるいはｂ）当該ニトリルをＨＣｌの存在の下に、エタノールなどのアルコールにより相当するイミドエステルに変換し、次いでこのエステルをアンモニアにより処理する、あるいはｃ）当該ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、次いでこの生成物を加水分解することにより、それ自体公知の方法で２段階または３段階以上にわたって行う。
【００４３】
同様に、式Ｉで表わされる相当するＮ- ヒドロキシアミジン化合物は、ａ）またはｂ）に従うが、アンモニアの代わりにヒドロキシルアミンを使用して操作することによって得ることができる。
さらにまた、このＮ- ヒドロキシアミジン化合物は、脂肪族カルボニルクロライド化合物との反応により、１，２，４- オキサジアゾール化合物または１，２，４- オキサジアゾリノン化合物に変換することができ、この生成化合物は次いで、例えばラネイ- Ｎｉ、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ2上で、好ましくはＭｅＯＨ、ジオキサン、氷酢酸、氷酢酸／無水酢酸、またはＤＭＦ中において接触水素添加することにより、アミジン化合物に変換することができる。
【００４４】
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＶで表わされる化合物を炭酸の反応性誘導体と反応させることによって得ることができる。この炭酸の反応性誘導体は、例えば前記したものであることができ、特に好適なものとしては、ホスゲンとジホスゲンおよびまたＮ，Ｎ- カルボニルジイミダゾールを挙げることができる。さらにまた、適当な炭酸誘導体には、特に炭酸ジエチルなどの炭酸ジアルキルエステル、およびまたエチルクロロホーメートなどのアルキルクロロホーメートである。この炭酸誘導体は、有利には過剰量で使用し、これを溶媒または懸濁溶媒として作用させると好ましい。しかしながら、前記溶媒を存在させることもでき、この場合には、この反応に不活性な溶媒を使用する。
【００４５】
さらにまた、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ- ブチレートなどのアルカリ金属アルコレートの添加が推奨される。この反応は有利には、０〜１５０゜、好ましくは７０〜１２０゜の温度において行う。
式ＩＶで表わされる出発化合物は、一般に新規化合物である。これらの化合物は、例えば環置換されているアニリン化合物をα- ヒドロキシ- β- ハロカルボン酸と反応させることによって得られる。
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、式Ｖで表わされるジオール化合物を過剰量の反応性炭酸誘導体と反応させることによって得ることもでき、この反応は好ましくは、前記条件の下に行う。この炭酸誘導体は市販されているが、式Ｖで表わされる化合物は、例えばアリルクロライドをｐ- アミノベンゾニトリルと反応させ、その二重結合をジヒドロキシ基に変換し、生成する化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって、得ることもできる。
【００４６】
式Ｉで表わされる塩基は、酸により相当する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。例えば、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン- またはエタン- スルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ- およびナフタレンジ- スルホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができる。
【００４７】
式Ｉで表わされる遊離塩基は、所望により、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基により処理することによって、それらの塩から遊離させることができる。
式Ｉで表わされるカルボン酸化合物は、相当する塩基との反応により、それらの金属塩またはアンモニウム塩に、例えばそれらのナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩に変換することができる。
式Ｉで表わされる化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有することができ、従ってラセミ形態で、あるいは光学活性形態で存在することができる。得られるラセミ体は、それ自体公知の方法により、機械的に、あるいは化学的に、エナンチオマーに分離することができる。
【００４８】
好ましくは、ラセミ体混合物から、光学活性分割剤との反応によりジアステレオマーを生成させる。適当な分割剤の例には、ＤおよびＬ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン酸、例えばβ- カンファースルホン酸がある。
光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを使用するエナンチオマー分割もまた有利である；適当な溶出剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
予め光学活性である、出発化合物（例えば、式ＩＩで表わされる化合物）を使用することによって、前記方法にしたがい、光学活性の式Ｉで表わされる化合物を得ることもできることは勿論である。
【００４９】
式Ｉで表わされる新規化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、これらの化合物を少なくとも１種の賦形剤または助剤とともに、およびまた所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることによって医薬製剤の調製に使用することができる。このようにして得られる製剤は、ヒトおよび動物の医療における医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内投与または非経口投与に適する、あるいは吸入スプレイの形態での投与に適し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または無機物質であり、このような賦形剤の例には、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテートおよびその他の脂肪酸グリセライド類、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびセルロースがある。
【００５０】
口経投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュースまたは滴剤が使用される；特に重要な製剤は、胃液耐性の被膜またはカプセル鞘を有する、フィルム被覆錠剤およびカプセル剤である。直腸用には座薬が使用され、他方非口経投与用には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態にする。
吸入スプレイにより投与する場合には、活性化合物が推進性気体混合物中に溶解または懸濁されて含有されているスプレイを使用することができる。この場合に、活性化合物は微粉砕されている形態で使用すると有利であり、この微粉砕には、１種または２種以上の生理学的に適合する溶剤、例えばエタノールを存在させることができる。吸入溶液は、慣用の吸入用具を用いて投与することができる。
【００５１】
本発明に係わる新規化合物は、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することができる。前記製剤は、殺菌することができ、そして（または）保存剤、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色剤および（または）芳香物質などの助剤を含有することができる。これらはまた、所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００５２】
本発明に係わる物質は一般に、他の公知の市販医薬品と同様に投与されるが、特にＥＰ−Ａ-４５９，２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは投与単位あたりで約５ｍｇ〜１ｇ、特に約５０〜５００ｍｇの用量で投与する。一日薬用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わせ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。口経投与が好適である。
【００５３】
本明細書の全体をとおして、温度はいずれも℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、水を添加し、必要に応じて、最終生成物の組成に応じてｐＨを２〜８に調節し、酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離させ、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発により濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精製する」ことを意味するものとする。分子質量が示されている場合に、慣用の質量分析値は、「Ｍ」で表わし、そして高速原子衝撃ＦＡＢ値は、「Ｍ＋１」で表わす。
【００５４】
【実施例】
例１
４- （２- オキソ- ５- ヒドロキシメチルオキサゾリジン- ３- イル）ベンゾニトリル１ｇ［この化合物は、EP 300 272に従い得られる］を、アセトニトリル１２ｍｌ中に溶解し、この溶液を１６゜において、水２３ｍｌ／ジクロロメタン２．３ｍｌ中のリン酸二水素ナトリウム二水和物３．６ｇ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム３．９ｇおよびＲｕＣｌ3３６ｍｇの溶液に添加する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。減圧の下に蒸発させることによって濃縮乾燥させ、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：２０４゜。
【００５５】
例２
３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２７．９ｇ［この化合物は、例１に従い得られる］およびヒドロキシルアンモニウムクロライド２６．４ｇを、メタノール７５０ｍｌと水３０ｍｌとの混合物中で、炭酸ナトリウム５３．４ｇの存在の下に、５時間沸騰させる。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。塩酸により処理すると、３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２０５〜２０８゜。
【００５６】
例３
３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１３．９ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸２１０ｍｌ中に溶解し、トリクロロメチルクロロホーメート１１．３ｇを添加し、次いでこの混合物を３時間沸騰させる。次いで室温まで冷却させ、慣用の仕上げ処理に付す。３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２５０〜２５３゜。
【００５７】
例４
ＤＭＦ２０ｍｌ中の、３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２．９１ｇ［この化合物は、例３に従い得られる］、ｔｅｒｔ- ブチルピペリジン- ４- カルボキシレート２．７７ｇ、１- ヒドロキシベンゾトリアゾール２．０２ｇおよびＮ- （３- ジメチルアミノプロピル）- Ｎ’- エチルカルボジイミド塩酸塩２．８６ｇの溶液に、Ｎ- メチルモルホリン３．０３ｇを添加し、この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水２００ｍｌを強く撹拌しながら滴下して添加する。生成された結晶沈殿を分離採取し、ジクロロメタン９０ｍｌ中に取り、この混合物を次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。この溶液を減圧の下に濃縮し、生成する油状物をジエチルエーテルとすり混ぜ、ｔｅｒｔ−ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る、融点：１７１〜１７５゜。
【００５８】
同様にして、３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸と反応させることにより、下記の化合物が得られる：
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；
エチル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反応により、エチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る、融点：１７８〜１８１゜；
【００５９】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ４- イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１８０〜１８１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ３- イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：９２〜９５゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （２- オキソ- ピペラジノ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートを得る、融点：１５５〜１５７゜；
【００６０】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノプロピオネート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１０５〜１０７゜；
メチル （２Ｒ）- ２- アミノプロピオネート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＭｅ）との反応により、メチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１９９〜２０１゜；
ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノスクシネネート（Ｈ- Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝スクシネートを得る、融点：１７５〜１７６゜；
【００６１】
ｔｅｒｔ- ブチル ３- アミノプロピオネート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１４３〜１４６゜；
メチル ３- アミノプロピオネート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＭｅ）との反応により、メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：２３０〜２３２゜；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネート（Ｈ- Ｔｙｒ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得る；
【００６２】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネート（Ｈ- Ｔｙｒ- （ＯＭｅ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートを得る；
ｔｅｒｔ- ブチル ３- Ｎ- フェネチルアミノプロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ｝プロピオネートを得る；
ベンジル ２- ピペラジノアセテートとの反応により、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝アセテートを得る、融点：１６５〜１７０゜；
ベンジル ３- ピペラジノプロピオネートとの反応により、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートを得る、融点：１５０〜１５３゜。
【００６３】
例５
ｔｅｒｔ- ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート１．３７ｇを、メタノール５０ｍｌ中に溶解し、次いでラネイニッケル上で水素添加する。この反応混合物を次いで、濾過し、この濾液を減圧の下に濃縮する。得られた生成物を加熱しながら、酢酸エチル２０ｍｌにより処理し、冷却の後に、この生成物を吸引濾過により採取する。ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- カルボキシレートが得られる、融点：１６０゜。
同様にして、５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン基の還元的開裂により、下記の化合物が得られる：
【００６４】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；
エチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、エチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る、融点：２１０〜２１１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル−オキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１００゜；
【００６５】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１３９〜１４４゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートを得る、融点：１６５〜１６７゜；
【００６６】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートを得る、融点：１７３〜１７５゜；
メチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、メチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネート、酢酸塩を得る、融点：１９０〜１９２゜；
【００６７】
ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝スクシネートから、ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］スクシネート、酢酸塩を得る、融点：２４２゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートを得る、融点：１６４〜１６７゜；
【００６８】
メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、メチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネート、酢酸塩を得る、融点：２０７〜２０９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得る；
【００６９】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートを得る；
ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）- アミノ］プロピオネートを得る；
【００７０】
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝アセテートを得る；
ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートから、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートを得る。
【００７１】
例６
ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- イル- カルボキシレート０．４１ｇを、エーテル性ＨＣｌ溶液４０ｍｌ中で、室温において２時間撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、エーテル２０ｍｌにより洗浄する。この生成物を次いで、６０゜において１０分間、アセトニトリル５ｍｌにより処理し、この混合物を室温まで冷却し、生成物を吸引濾過により採取し、少量のアセトニトリルにより洗浄する。１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボン酸、塩酸塩が得られる；融点：１８４゜（分解）。
【００７２】
同様にして、相当するエステルの加水分解により、下記の化合物が得られる：
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝酢酸、塩酸塩が得られる；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：１７０〜１７５゜（分解）；
【００７３】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：１２７〜１２９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートから、２- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：６８〜７０゜；
【００７４】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる、融点：１９０〜２０４゜；
ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］スクシネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］コハク酸、塩酸塩が得られる、融点：３０８〜３１０゜（分解）；
【００７５】
ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートから、３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる、融点：２４３〜２４４゜（分解）；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、塩酸塩が得られる；
【００７６】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオン酸、塩酸塩が得られる；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ］プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）- アミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる。
【００７７】
例７
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝アセテート１．０ｇを、メタノール１００ｍｌとＤＭＦ５０ｍｌとの混合物中で、Ｐｄ／木炭上において、水素吸収が止むまで接触水素添加する。この反応混合物を次いで、濾過し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。この粗製生成物を、エーテルとすり混ぜ、次いで乾燥させて、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝酢酸を得る、融点：２２０〜２２５゜（分解）。
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートから、３- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝プロピオン酸が得られる、融点：２５５〜２５８゜（分解）。
【００７８】
例８
例４と同様にして、フェニルアラニンｔｅｒｔ- ブチルエステルと３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸［この化合物は、例１に従い得られる］とを反応させて、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得る、融点：７２゜。
同様にして、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させて、下記の化合物を得る：
ベンジル ピペリジン- ４- カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４３４；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジニルオキシ｝アセテートを得る、融点：１２６〜１２７゜。
【００７９】
例９
３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボニルクロライド２．３ｇ（融点：１４８〜１５０゜；この化合物は、当該酸とオキザリルクロライドとの反応により得られる）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中で、トリエチルアミン５ｍｌの存在の下に室温において、１当量のベンジル １- ピペラジニルアセテート、塩酸塩と反応させる。慣用の仕上げ処理に付し、ベンジル２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る、融点：１３１〜１３２゜。
【００８０】
例１０
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート２．６ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］を、ピリジン３０ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとからなる溶媒混合物中に溶解し、この混合物を氷冷却しながら、１．５時間撹拌し、この相の間に、Ｈ2Ｓ気体を連続的に通す。この反応混合物を次いで、室温で２４時間撹拌する。蒸発により濃縮し、次いで慣用の仕上げ処理に付し、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得る、融点：１８５〜１８６゜。
【００８１】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る、融点：１６７〜１６９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジニルオキシ｝アセテートを得る、融点：１９０〜１９１゜；
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る。
【００８２】
例１１
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．９２ｇ［この化合物は、例１０に従い得られる］を、アセトン１５ｍｌ中に溶解し、次いでヨウ化メチル１．７５ｍｌを添加する。この溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：１４０゜。
【００８３】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル １- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：８６〜９１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融点：１５７゜；
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る。
【００８４】
例１２
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．４５ｇ［この化合物は、例１１に従い得られる］を、メタノール５ｍｌ中に懸濁し、酢酸アンモニウム０．４７ｇを添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌する。次いでこの反応混合物にエーテル１０ｍｌを添加し、生成された沈殿を濾過により採取する。蒸発により濃縮し、慣用の仕上げ処理に付し、次いで氷酢酸により処理し、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート、酢酸塩を得る、融点：１９１〜１９２゜。
【００８５】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル １- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート、酢酸塩を得る、融点：１９７〜１９９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテート、酢酸塩を得る、融点：１２６〜１２７゜；
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、酢酸塩を得る。
【００８６】
例１３
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２５ｇ［この化合物は、例１２に従い得られる］を、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において、加水分解が完了するまで撹拌する。この反応混合物を次いで、濃縮し、この残留物をトルエンにより繰り返して洗浄する。酢酸エチルにより処理して、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩を得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３９７。
【００８７】
同様にして、例１２からの相当するエステル化合物の加水分解により下記の化合物が得られる：
１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩；
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩；
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩。
【００８８】
例１４
３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２３．２ｇ［この化合物は、例１に従い得られる］を、メタノール１０００ｍｌおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１１０ｍｌ中で、Ｐｄ／木炭上において水素吸収が停止するまで、ジ- ｔｅｒｔ- ブチルジカーボネート３３．０ｇとともに、水素添加する。この溶液を次いで、減圧の下に濃縮する。慣用の仕上げ処理に付し、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：１６６゜。
【００８９】
例１５
例４と同様にして、ベンジル ３- （１- ピペラジニル）プロピオネートと３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とを反応させて、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオネートを得る、融点：１２８〜１３０゜。
【００９０】
同様にして、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させて、下記の化合物を得る：
ベンジル ピペリジン- ４- カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融点：１１５〜１１９゜；
【００９１】
ベンジル ２- （４- ピペラジニル）アセテートとの反応により、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る、融点：１２１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ４- ピペリジンカルボキシレートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジンカルボキシレートを得る、融点：６３．５゜；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３- フェニルプロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得る、融点：６８〜６９゜。
【００９２】
例１６
ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオネート１．５ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で、５％Ｐｄ／木炭上において水素添加する。慣用の仕上げ処理に付した後に、この粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸（７０：３０：２）からなる溶剤混合物中に溶解し、シリカゲルにおいてクロマトグラフイに付す。この生成物をエーテルとすり混ぜ、３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸を得る、融点：７６〜７８゜。
【００９３】
例１７
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテート０．５３ｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、この粗製生成物をエーテルとすり混ぜ、次いで乾燥させる。２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩が得られる、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３７８。
同様にして、下記の化合物が得られる：
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ３- フェニルプロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩を得る、融点：１７８〜１８５゜。
【００９４】
例１８
ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート０．５ｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において撹拌する。この溶液を減圧の下に濃縮する。この粗製生成物を次いで、エーテル性塩酸により処理し、吸引濾過により採取し、次いで乾燥させる。１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２５６〜２５８゜（分解）。
【００９５】
例１９
３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸、酢酸塩０．４３ｇを、室温においてエーテル性ＨＣｌ溶液３０ｍｌ中で撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、少量のエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。３- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸、２塩酸塩が得られる、融点：１８４〜１８６゜。
【００９６】
例２０
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート０．７４ｇを、ＨＣｌの酢酸エチル溶液３０ｍｌ中で室温において撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、少量の酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させる。ベンジル ２-｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩が得られる、融点：２２４〜２２６゜。
【００９７】
例２１
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩０．６ｇを、メタノール３０ｍｌ、水５ｍｌおよび氷酢酸５ｍｌの混合物中で、Ｐｄ／木炭上において水素添加する。この反応混合物を濾過し、この濾液を減圧の下に濃縮する。この粗製生成物を酢酸エチルとすり混ぜ、２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝酢酸、２塩酸塩を得る、融点：９１゜（分解）。
【００９８】
例２２
３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸５．４ｇを、ＴＨＦ７０ｍｌ中に懸濁する。１Ｎ ＮａＯＨ３５ｍｌを、撹拌しながら滴下して添加する。引き続いて、ＴＨＦ６０ｍｌ中の４- シアノベンゾイルクロライド６．６ｇの溶液を滴下して添加する。この溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨの添加により９〜１０．５に維持する。反応が生じた後に、この混合物を２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１に酸性にする。この溶媒を除去し、残留物を吸引濾過により採取し、次いで水により洗浄する。３- ［４- （４- シアノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２３４゜
同様にして、３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、下記の化合物と反応させて、下記の化合物を得る：
ｐ- クロロカルボニルアミノベンゾニトリルと反応させて、３- ｛４- ［３- （４- シアノフェニル）- ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【００９９】
例２３
例１０と同様にして、３- ［４- （４- シアノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、硫化水素と反応させて、３- ［４- （４- チオカルバモイルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：１０５〜１１０゜。
同様にして、３- ｛４- ［３- （４- シアノフェニル）ウレイドメチル］- フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、硫化水素と反応させることにより、３- ｛４- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル］ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【０１００】
例２４
例１１と同様にして、３- ［４- （４- チオカルバモイルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチルとの反応により、３- ［４- （４- イミノ（メチルチオ）メチルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：２０９゜。
同様にして、３- ｛４- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチルとの反応により、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボキシレートが得られる。
【０１０１】
例２５
例１２と同様にして、３- ［４- （４- イミノ（メチルチオ）メチルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、酢酸アンモニウムと反応させて、３- ［４- （４- アミジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、酢酸塩を得る、融点：２９４゜。
同様にして、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボキシレートと酢酸アンモニウムとの反応により、３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、酢酸塩を得る。
【０１０２】
例２６
例２１と同様にして、ベンジル ３- ［４- （４- アミジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、そのベンジルエステル基を分離し、３- ［４- （４- アミジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
同様にして、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボキシレートから出発して、そのベンジルエステル基を分離することによって、３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【０１０３】
例２７
３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸３．３６ｇ［この化合物は、例１４に従い得られる；融点：１６６゜］を、予めＨＣｌ気体により飽和されている、ジオキサン３０ｍｌとエーテル３０ｍｌとの混合物中で、室温において１時間撹拌する。この沈殿を次いで吸引濾過により採取し、次いでエーテルにより洗浄する。３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２１１〜２１２゜。
【０１０４】
例２８
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２２ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］を、トリフルオロ酢酸５ｍｌ中で、室温において１時間撹拌する。この溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルとすり混ぜる。（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【０１０５】
例２９
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸０．２６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸１０ｍｌと無水酢酸１０ｍｌとの混合物中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルから結晶化させる。３- ［４- （５- メチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２１５〜２１８゜。
【０１０６】
例３０
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１．０６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびクロロアセチルクロライド１．４７ｇを、氷酢酸２０ｍｌ中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルから結晶化させる。３- ［４- （５- クロロメチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：１７８〜１８１゜。
【０１０７】
例３１
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１．３２ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびＮ- （クロロカルボニルメチル）フタルイミド４．４４ｇを、氷酢酸２０ｍｌ中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、室温まで冷却し、この沈殿を吸引濾過により採取し、エーテルおよび氷酢酸で洗浄し、次いでエタノールから再結晶させる。３- ［４- （５- フタルイミドメチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：１３０〜１３５゜。
【０１０８】
例３２
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１５ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸３７０ｍｌ中でＰｄ／木炭上において、無水酢酸１３ｍｌの添加の下に、水素吸収が止むまで水素添加する。触媒を濾過により除去し、この濾液は廃棄する。固形の残留物を次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌおよび濃ＨＣｌ溶液２００ｍｌにより処理し、次いで濾過する。この塩酸含有濾液を減圧の下に濃縮し、この操作中に分離された結晶残留物を濾別する。少量の水で洗浄し、次いで乾燥させ、３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、塩酸塩を得る、融点：２５３〜２５４゜。
【０１０９】
例３３
ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート０．８７ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］、ヒドロキシルアンモニウムクロライド０．４３ｇおよび炭酸ナトリウム０．８９ｇを、メタノール１２．５ｍｌ中で、水０．５ｍｌの添加の下に、３時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、慣用の仕上げ処理に付す。ベンジル １- ｛３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４６７］とメチル １- ｛３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３９１］との混合物が得られる。この２種の物質を、カラムクロマトグラフイにより分離する（シリカゲル：ジクロロメタン／メタノール ９３：７）。
【０１１０】
例３４
メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネート１．１２ｇ［この化合物は、例４に従い得られる］を、水１３．５ｍｌおよびメタノール３０ｍｌ中で、炭酸カリウム１．３５ｇの添加の下に、室温で３時間撹拌する。この反応溶液を次いで、慣用の仕上げ処理に付す。３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオン酸が得られる、融点：２２１〜２２３゜。
【０１１１】
以下の例は、医薬組成物に関するものである：
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過に付し、注射用バイアルに分配し、次いでこれらの注射用バイアルを無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０１１２】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。この溶液のｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【０１１３】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【０１１４】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラチンカプセルに、慣用の方法で充填する。
例Ｈ：アンプル剤
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプル中に分配し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアンプルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【産業上の利用分野】
本発明は、有用な性質、特に医薬として有用な性質を有する、下記式Ｉで表わされるオキサゾリジノンカルボン酸誘導体およびその塩および（または）溶媒和物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
類似の活性様相を有する化合物は、ＥＰ- Ａ１- ０３８１０３３に記載されている。
【０００３】
【発明の開示】
本発明は、下記式Ｉで表わされるオキサゾリジノンカルボン酸誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩および（または）溶媒和物に関するものである：
【化９】
Ｒ1は、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＳＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ−Ｅ、ＣＨ2ＮＨＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ−Ｐｈ−ＥまたはＤであり、
【０００４】
Ｘは、ＯＨ、ＯＡ、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、またはＸは、
【化１０】
【化１１】
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＮＲ6Ｒ7、-ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7または−ａｌｋ（ＣＨ2Ａｒ）ＮＲ6Ｒ7であるか、またはＲ2は、
【化１２】
Ｒ3は、−（ＣＨ2）ｍ−ＣＯＯＲ5であり、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｐ−ＣＯＯＲ5または−（ＣＨ2）ｑ−Ｏ-（ＣＨ2）ｒ−ＣＯＯＲ5であり、
ＡＳまたはＡＳ’はそれぞれ相互に独立して、Ａｌａ、β- Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｖａｌ、Ｃ- アリル- Ｇｌｙ、Ｃ- プロパルギル- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- Ｇｌｙ、Ｎ- フェネチル- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- β- Ａｌａ、Ｎ- メチル- β- ＡｌａおよびＮ- フェネチル- β- Ａｌａからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、これらのアミノ酸残基の遊離アミノ基またはカルボキシル基は、それ自体公知の慣用の保護基を有していてもよく、
【０００６】
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１または２であり、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
−ａｌｋ−は、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、
Ａｒは、フェニルまたはベンジルであり、そして
Ｐｈは、フェニレンである。
【０００７】
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物を発見するという目的に基づくものであった。
この目的が、本発明によって達成された。式Ｉで表わされる化合物ならびにそれらの溶媒和物および塩が、良好な寛容性をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出だされた。特に、これらの化合物は、血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ビルブラント因子の結合を抑制し、およびまた種々の細胞種の表面上の相当するレセプターに対するこれらの蛋白質および別種の接着蛋白質、例えばビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）、コラーゲンおよびラミニン（ｌａｍｉｎｉｎ）の結合を抑制する。
【０００８】
従って、これらの化合物は、細胞- 細胞および細胞- マトリックス相互反応に影響をおよぼす。これらの化合物は、特に血小板血栓の発現を防止し、従って血栓症、卒中、心不全、炎症およびアテローム硬化症の処置に使用することができる。さらにまた、これらの化合物は、腫瘍細胞に対する効果を有し、腫瘍細胞の転移を防止する。従って、これらの化合物はまた、抗腫瘍薬として使用することができる。
さらにまた、これらの化合物は、骨溶解性障害、特に骨粗鬆症および血管形成後の再発狭窄症の予防および処置に適している。さらに、これらの化合物は、抗血管形成性を有する。
さらにまた、これらの化合物は、抗微生物作用性を示し、従って微生物感染の予防を要する処置時および処置中断期に使用することができる
【０００９】
これらの化合物のこのような性質は、EP- A1- 0 462 960に記載の方法により証明することができる。フィブリノーゲンレセプターに対するフィブリノーゲンの結合の抑制は、EP- A1- 0 381 033に記載の方法により証明することができる。血小板凝集に対する抑制効果は、ボーン（Ｂｏｒｎ）の方法（Nature 4832,927-929,1962）により、インビトロで証明することができる。β3- インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）レセプターと適当なリガンドとの相互反応の抑制は、ジェイ．ダブリュー．スミス（J.W.Smith）等の方法［J.Biol.Chem.,265,12267-12271（1990）］により証明することができる。
【００１０】
本発明は、式Ｉで表わされる化合物、それらの塩および溶媒和物、ならびにこれらの化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、
ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理することによって遊離させる；
または
ｂ）式ＩＩ：
【化１３】
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、ＯＨまたは反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいはＬは、求核性置換を容易に受けることができる脱離性基である、）
で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
Ｈ- Ｘ’ ＩＩＩ
式中、Ｘ’は、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、あるいはＸ’は、
【化１４】
で表わされる化合物と反応させる；あるいは
【００１１】
ｃ）基Ｘを、式Ｉで表わされるエステル化合物の加水分解により、または式Ｉで表わされるカルボン酸化合物のエステル化により、別種の基Ｘに変換する；あるいは
ｄ）基Ｒ1を、下記の処理により、別種の基Ｒ1に変換する：
ＮＯ2および（または）ＣＮ基を接触水素添加する；または
アンモニアとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2基に変換する；または
ニトリル基をチオカルバモイル基に変換する；または
チオカルバモイル基をアルキルスルフイミド基に変換する；または
カルバモイル基をアルキルイミド基に変換する；または
【００１２】
メチルスルフイミド基をアミジン基に変換する；または
ＮＨ2ＯＨとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基に変換する；または
ＮＨ2基をグアニジニル基に変換する；または
Ｃ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨ基をアミジン基に変換する；または
ＣＨ2ＮＨ2基を、アルカノイルアミノメチル基、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ- Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ- Ｐｈ- Ｅ基に変換する；または
１，２，４- オキサジアゾール基または１，２，４- オキサジアゾリノン
あるいは、
【００１３】
ｅ）式ＩＶ：
【化１５】
で表わされる化合物をカルボン酸の反応性誘導体と反応させる；および（あるいは）
ｆ）式Ｖ：
【化１６】
ｇ）式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処理することによって、その塩に変換する；
ことを特徴とする方法である。
【００１４】
本明細書全体をとおして、アミノ酸残基に係わる略語は、下記のアミノ酸の残基である：
Ａｌａ アラニン
β- Ａｌａ β- アラニン
Ａｒｇ アルギニン
Ａｓｎ アスパラギン
Ａｓｐ アスパラギン酸
Ａｓｐ（Ｏ- Ｂｕｔ） アスパラギン酸β- ブチルエステル
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｕ グルタミン酸
Ｇｌｙ グリシン
【００１５】
Ｌｅｕ ロイシン
Ｌｙｓ リジン
Ｏｒｎ オルニチン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｓａｒ サルコシン（Ｎ- メチルグリシン）
Ｓｅｒ セリン
Ｔｈｒ トレオニン
Ｔｙｒ チロシン
Ｔｙｒ（ＯＭｅ） ２−アミノ−３−ｐ−メトキシフェニルプロピオン酸
Ｖａｌ バリン。
【００１６】
さらに下記の略語を使用する：
ＢＯＣ ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
ＯＭｅ メチルエステル
ＯＥｔ エチルエステル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【００１７】
本明細書全体をとおして、基Ｒ１およびＸは、式Ｉに係り示されている意味を有する。式Ｉで表わされる化合物がキラル中心を有する場合には、これらの化合物は複数のエナンチオマー形態で存在することができる。これらの形態の全部およびその混合物、特にラセミ体は、本発明に包含される。
前記および以下に記載の式において、基Ａは、１〜６個の、好ましくは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。詳細には、Ａは好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、あるいは１−、２−または３−メチルペンチルである。
【００１８】
Ｘは好ましくは、- ＯＨ、- ＯＣＨ3、- Ｏ- ＣＨ2- ＣＨ3、４- カルボキシピペリジノ、４- カルボキシアルキルピペリジノ、４- カルボキシアルコキシピペリジノおよび上記基の相当するアルキルエステル基、４- アルコキシカルボニルピペリジノ、４- カルボキシメチルピペラジノ、４- カルボキシエチルピペラジノであり、あるいは特に好ましくは、Ｘはアミド結合を介してカルボニル基に結合しているアミノ酸残基またはジペプチド残基である。Ｘがアミノ酸残基またはジペプチド残基である場合に、次の基が特に好ましい：Ａｌａ、β- Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｒｇおよびβ- Ａｌａ- Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｎ- フェネチルグリシン、Ｎ- フェネチル- β- アラニンまたはＳａｒ。
【００１９】
この場合にはまた同様に、Ｃ−末端アミノ酸残基は、慣用の保護基に結合していることもできる。エステル化は特に適している。
基Ｒ１は好ましくは、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ２−ＮＨ２、ＮＯ２またはＣＮである。さらに、Ｒ１はまた、好ましくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｓ−Ａ、−ＣＳＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨであり、あるいはまたＲ１は
【化１７】
基Ａｒは、未置換のベンジルまたはフェニルである。
パラメーターｍおよびｎは好ましくは、１であるが、また好ましくは２または３であることができる。変数ｐは、好ましくは０または１であり、他方ｑおよびｒは、好ましくは１である。
式Ｉで表わされる化合物の中で、前記残基、基および（または）パラメーターの少なくとも１つが前記の好適な意味の一つを有する化合物が好適化合物として挙げられる。好適化合物の中の数種は、式Ｉａ−Ｉｆで表わされる化合物である。
【００２１】
これらの式Ｉａ〜Ｉｆは、下記の点を除いて、式Ｉに相当する：
Ｉａにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸはＯＨまたはＯＡである；
Ｉｂにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４- カルボキシピペリジノ、４- カルボキシアルキルピペリジノまたは４- カルボキシアルコキシピペリジノである；
Ｉｃにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸはβ- Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｎ- フェネチル- β- ＡｌａまたはＰｈｅである、およびまた相当するエステル化誘導体；
【００２２】
Ｉｄにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４- アルコキシカルボニルピペリジノ、４- アルコキシカルボニルピペラジノまたは４- アルコキシカルボニルアルキルピペリジノ、４- アルコキシカルボニルアルコキシピペラジノまたは４- アルコキシカルボニルアルコキシピペリジノである；
Ｉｅにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨ2であり、そしてＸは４- カルボキシピペラジノまたは４- カルボキシアルキルピペラジノである；
Ｉｆにおいて、Ｒ1はＣ（＝ＮＨ）- ＮＨＯＨであり、そしてＸはＩａ〜Ｉｅに係わり挙げられている基の１種である。
【００２３】
さらにまた、本発明はＮＨ2基を有し、このＮＨ2基がそれ自体公知である保護基を有する基である化合物の全部を包含する。
式Ｉで表わされる化合物、およびまたこれらの化合物を製造するための出発化合物は、別段の記載のないかぎり、刊行物［例えば、ホーベン- ベイル（Hourben- Weyl）によるMethoden der organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg- Thieme出版社、Stuttgart；およびまたジェイ．マーチ（J. March）による Adv.Org.Chem．，３版（1985）、J. Wiley & Sonsなどの学術書］に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、特に記載の反応に適する、公知の反応条件の下に、製造される。この点に関して、詳細には記載されていないが、それ自体公知の変法を使用することもできる。
【００２４】
所望により、出発化合物はまた、これらの化合物を反応混合物から単離することなく、その代わりに直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。式Ｉで表わされる化合物は、加溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離させることにより得ることができる。
【００２５】
加溶媒分解あるいは水素添加分解用の好適出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ酸基および（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当して保護されているアミノ酸基および（または）ヒドロキシル基を含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を有する化合物、特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’- Ｎ（式中、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物および（または）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する化合物、例えば- ＣＯＯＨ基の代わりに- ＣＯＯＲ”基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を有する以外は式Ｉに相当する化合物である。
【００２６】
出発化合物の分子中には、同一または相違していてもよい１個または２個以上の保護されているアミノ酸基および（または）ヒドロキシル基が存在することができる。存在する保護基が相互に相違している場合に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離することができる。
「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の代表的な基には、特に未置換または置換されている、アシル基、アリール基（例えば２，４- ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４- ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００２７】
アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語は、広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、特にアラルコキシカルボニル基が包含される。このようなアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および２- ヨウドエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。
【００２８】
「ヒドロキシ保護基」の用語は同様に、周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の位置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の基には、前記の未置換または置換されている、アリール基、アラルキル基またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後に分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の性質および大きさに別段の制限はない；好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシ保護基の例には、ｔｅｒｔ- ブチル、ベンジル、ｐ- ニトロベンゾイル、ｐ- トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
【００２９】
出発化合物として使用することができる誘導体である、式Ｉで表わされる化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標準的学術書および特許出願書に記載されているような慣用の方法により、例えば式ＩＩに相当する化合物および式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物の少なくとも一方が水素原子の代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより製造することができる。
【００３０】
式Ｉで表わされる化合物を、それらの官能性誘導体からの遊離させるには、使用されている保護基に依存して、例えば強酸を使用することにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することにより達成することができる。しかしながら、その他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ- トルエンスルホン酸もまた使用することができる。追加の不活性溶媒を存在させることもできるが、これらは常時必須ではない。
【００３１】
適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、および水を使用することもできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用され、また過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の割合の混合物の形態で好ましく使用される。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜約５０゜である；１５〜３０゜（室温）で行うと好ましい。
【００３２】
ＢＯＣ基は、例えば好ましくは、ジクロロメタン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０゜において分離することができ、またＦＭＯＣ基はジメチルアミンまたはジエチルアミンのほぼ５〜２０％溶液、あるいはＤＭＦ中でピペリジンを用いて、１５〜５０゜において分離することができる。ＤＮＰ基の分離はまた、例えばＤＭＦ／水中の２- メルカプトエタノールのほぼ３〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜で達成することができる。
【００３３】
水素添加分解により分離することができる保護基（例えばＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水素により処理することによって分離することができる。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類が挙げられる。水素添加分解は一般に、０〜１００゜の温度および１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バールの圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上において２０〜３０゜で容易に達成される。
【００３４】
さらにまた、接触水素添加により、１，２，４- オキサジアゾリン- ５- オン- ３- イル基または５- アルキル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル基をアミジン基に水素添加分解的に変換することもできる。
式Ｉで表わされる化合物はまた、好ましくは式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応により得ることもできる。この場合に、求核性置換に係わるそれ自体公知の方法、および（あるいは）アミン類のＮ- アルキル化、またはアミド形成に係わる反応も有利に使用することができる。
式ＩＩ中に存在する脱離性基Ｌは、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＯＨであり、あるいは例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基から誘導することができる基である。
【００３５】
この反応は、好ましくは追加の塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物あるいは炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムの存在の下に、不活性溶媒中で、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニトリルなどのニトリル中で、約−１０〜２００゜、好ましくは０〜１２０゜の温度において行われる。ヨウダイド、例えばヨウ化カリウムの添加は、当該反応の進行に好ましいことがある。
【００３６】
式ＩＩで表わされる出発化合物は一般に公知であるか、または公知化合物と同様にして製造することができる。これらの化合物の製造は、例えばDE 37 23 797（EP 300 272）に記載されている。これらの化合物は、例えば相当して置換されているアニリン化合物をアリルクロライドと反応させ、次いでその二重結合をジオールに変換し、このジオール化合物を炭酸の反応性誘導体、例えばホスゲン、Ｎ，Ｎ- カルボニルジイミダゾール、炭酸ジアルキルエステルまたはジホスゲンと反応させ、この生成物を酸化して、５- オキサゾリジノンカルボン酸を生成させ、所望により次いで、その酸基の誘導体化によりさらに活性化させることにより製造することができる。
【００３７】
式ＩＩで表わされる化合物において、基Ｌは、例えばＯＨ基（Ｙ＝ＯＨ）をＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、メタンスルホニルクロライドまたはｐ- トルエンスルホニルクロライドとの反応により別種の基Ｌに変換することができる。
式ＩＩＩで表わされる化合物は一般に公知であり、市販されている。式ＩＩで表わされるオキサゾリジノン化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン溶媒または非プロトン溶媒中で２０゜から溶媒の沸騰温度までの温度において、行う。この反応時間は、１０分ないし２４時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００３８】
適当な溶媒には、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ- ブタノールおよびｔｅｒｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルおよびモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）およびエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンおよびブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルおよびヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのエステル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２- ジクロロエタンおよび四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；およびベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの炭化水素類；が包含される。これらの溶媒の相互混合物もまた適当である。Ｎ- メチルピロリドンは特に適している。
【００３９】
遊離の一級または二級アミノ基を有する誘導体は、保護されている形態に変換すると有利である。適当な保護基は前記の保護基である。
式Ｉで表わされる化合物はまた、その分子中に存在する基Ｘを別種の基Ｘに変換することによって得ることもできる。例えば、遊離酸基（Ｘ＝ＯＨ）は、エステル化（Ｘ＝ＯＡ）することができ、あるいはペプチド結合によりアミノ酸またはジペプチドに結合させることができる。さらにまた、例えば酸をアミドに変換することもできる。
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物はまた、式Ｉで表わされる化合物中に存在する基Ｒ1 を別種の基Ｒ1に変換することによって得ることもできる。
【００４０】
特に、シアノ基はアミノメチル基に還元することができ、またはアミジノ基に変換することができ、ベンジル基は水素添加分解により分離することができ、アミノメチル基はグアニジノメチル基に変換することができ、あるいはニトリル基はチオカルバモイル基に変換することができる。
シアノ基のアミノメチル基への還元は、接触水素添加により、例えばラネイ- ニッケル上で、０〜１００゜、好ましくは１０〜３０゜の温度および１〜２００バール、好ましくは大気圧において、不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの低級アルコール中で、有利にはアンモニアを存在させて、接触水素添加することにより、有利に行うことができる。この操作を、例えば約２０゜および１バールで行うと、出発物質中に存在するベンジルエステル基またはＮ−ベンジル基は保留される。これらの基を水素添加分解により開裂させることが望まれる場合には、貴金属触媒、好ましくはＰｄ／木炭を使用すると有利であり、この場合には、この溶液に酢酸などの酸、およびまた水を添加することができる。
【００４１】
式Ｉにおいて、Ｒ1がグアニジノフェニル基である化合物を製造するためには、相当するアミノフェニル化合物をアミジン化剤により処理することができる。好適アミジン化剤は、１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾールであり、この化合物は特に、そのニトレートの形態で使用する。この操作は有利には、塩基、例えばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどを添加して、不活性溶媒または溶媒混合物、例えば水／ジオキサン中で、０〜１２０゜、好ましくは６０〜１２０゜の温度で行う。
【００４２】
式Ｉで表わされるアミジン化合物を製造するためには、式Ｉで表わされるニトリル化合物にアンモニアを添加することができる。この添加は好ましくは、ａ）当該ニトリルをＨ2Ｓによりチオアミドに変換し、このチオアミドをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤により相当するＳ- アルキル- イミドチオエステルに変換し、次いでＮＨ3と反応させて、アミジンを生成させる、あるいはｂ）当該ニトリルをＨＣｌの存在の下に、エタノールなどのアルコールにより相当するイミドエステルに変換し、次いでこのエステルをアンモニアにより処理する、あるいはｃ）当該ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、次いでこの生成物を加水分解することにより、それ自体公知の方法で２段階または３段階以上にわたって行う。
【００４３】
同様に、式Ｉで表わされる相当するＮ- ヒドロキシアミジン化合物は、ａ）またはｂ）に従うが、アンモニアの代わりにヒドロキシルアミンを使用して操作することによって得ることができる。
さらにまた、このＮ- ヒドロキシアミジン化合物は、脂肪族カルボニルクロライド化合物との反応により、１，２，４- オキサジアゾール化合物または１，２，４- オキサジアゾリノン化合物に変換することができ、この生成化合物は次いで、例えばラネイ- Ｎｉ、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ2上で、好ましくはＭｅＯＨ、ジオキサン、氷酢酸、氷酢酸／無水酢酸、またはＤＭＦ中において接触水素添加することにより、アミジン化合物に変換することができる。
【００４４】
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＶで表わされる化合物を炭酸の反応性誘導体と反応させることによって得ることができる。この炭酸の反応性誘導体は、例えば前記したものであることができ、特に好適なものとしては、ホスゲンとジホスゲンおよびまたＮ，Ｎ- カルボニルジイミダゾールを挙げることができる。さらにまた、適当な炭酸誘導体には、特に炭酸ジエチルなどの炭酸ジアルキルエステル、およびまたエチルクロロホーメートなどのアルキルクロロホーメートである。この炭酸誘導体は、有利には過剰量で使用し、これを溶媒または懸濁溶媒として作用させると好ましい。しかしながら、前記溶媒を存在させることもでき、この場合には、この反応に不活性な溶媒を使用する。
【００４５】
さらにまた、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ- ブチレートなどのアルカリ金属アルコレートの添加が推奨される。この反応は有利には、０〜１５０゜、好ましくは７０〜１２０゜の温度において行う。
式ＩＶで表わされる出発化合物は、一般に新規化合物である。これらの化合物は、例えば環置換されているアニリン化合物をα- ヒドロキシ- β- ハロカルボン酸と反応させることによって得られる。
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、式Ｖで表わされるジオール化合物を過剰量の反応性炭酸誘導体と反応させることによって得ることもでき、この反応は好ましくは、前記条件の下に行う。この炭酸誘導体は市販されているが、式Ｖで表わされる化合物は、例えばアリルクロライドをｐ- アミノベンゾニトリルと反応させ、その二重結合をジヒドロキシ基に変換し、生成する化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって、得ることもできる。
【００４６】
式Ｉで表わされる塩基は、酸により相当する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は特に、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。例えば、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン- またはエタン- スルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ- およびナフタレンジ- スルホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができる。
【００４７】
式Ｉで表わされる遊離塩基は、所望により、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基により処理することによって、それらの塩から遊離させることができる。
式Ｉで表わされるカルボン酸化合物は、相当する塩基との反応により、それらの金属塩またはアンモニウム塩に、例えばそれらのナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩に変換することができる。
式Ｉで表わされる化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有することができ、従ってラセミ形態で、あるいは光学活性形態で存在することができる。得られるラセミ体は、それ自体公知の方法により、機械的に、あるいは化学的に、エナンチオマーに分離することができる。
【００４８】
好ましくは、ラセミ体混合物から、光学活性分割剤との反応によりジアステレオマーを生成させる。適当な分割剤の例には、ＤおよびＬ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン酸、例えばβ- カンファースルホン酸がある。
光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを使用するエナンチオマー分割もまた有利である；適当な溶出剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
予め光学活性である、出発化合物（例えば、式ＩＩで表わされる化合物）を使用することによって、前記方法にしたがい、光学活性の式Ｉで表わされる化合物を得ることもできることは勿論である。
【００４９】
式Ｉで表わされる新規化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、これらの化合物を少なくとも１種の賦形剤または助剤とともに、およびまた所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることによって医薬製剤の調製に使用することができる。このようにして得られる製剤は、ヒトおよび動物の医療における医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内投与または非経口投与に適する、あるいは吸入スプレイの形態での投与に適し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または無機物質であり、このような賦形剤の例には、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテートおよびその他の脂肪酸グリセライド類、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびセルロースがある。
【００５０】
口経投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュースまたは滴剤が使用される；特に重要な製剤は、胃液耐性の被膜またはカプセル鞘を有する、フィルム被覆錠剤およびカプセル剤である。直腸用には座薬が使用され、他方非口経投与用には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態にする。
吸入スプレイにより投与する場合には、活性化合物が推進性気体混合物中に溶解または懸濁されて含有されているスプレイを使用することができる。この場合に、活性化合物は微粉砕されている形態で使用すると有利であり、この微粉砕には、１種または２種以上の生理学的に適合する溶剤、例えばエタノールを存在させることができる。吸入溶液は、慣用の吸入用具を用いて投与することができる。
【００５１】
本発明に係わる新規化合物は、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することができる。前記製剤は、殺菌することができ、そして（または）保存剤、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色剤および（または）芳香物質などの助剤を含有することができる。これらはまた、所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００５２】
本発明に係わる物質は一般に、他の公知の市販医薬品と同様に投与されるが、特にＥＰ−Ａ-４５９，２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは投与単位あたりで約５ｍｇ〜１ｇ、特に約５０〜５００ｍｇの用量で投与する。一日薬用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わせ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。口経投与が好適である。
【００５３】
本明細書の全体をとおして、温度はいずれも℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、水を添加し、必要に応じて、最終生成物の組成に応じてｐＨを２〜８に調節し、酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離させ、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発により濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精製する」ことを意味するものとする。分子質量が示されている場合に、慣用の質量分析値は、「Ｍ」で表わし、そして高速原子衝撃ＦＡＢ値は、「Ｍ＋１」で表わす。
【００５４】
【実施例】
例１
４- （２- オキソ- ５- ヒドロキシメチルオキサゾリジン- ３- イル）ベンゾニトリル１ｇ［この化合物は、EP 300 272に従い得られる］を、アセトニトリル１２ｍｌ中に溶解し、この溶液を１６゜において、水２３ｍｌ／ジクロロメタン２．３ｍｌ中のリン酸二水素ナトリウム二水和物３．６ｇ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム３．９ｇおよびＲｕＣｌ3３６ｍｇの溶液に添加する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。減圧の下に蒸発させることによって濃縮乾燥させ、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：２０４゜。
【００５５】
例２
３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２７．９ｇ［この化合物は、例１に従い得られる］およびヒドロキシルアンモニウムクロライド２６．４ｇを、メタノール７５０ｍｌと水３０ｍｌとの混合物中で、炭酸ナトリウム５３．４ｇの存在の下に、５時間沸騰させる。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。塩酸により処理すると、３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２０５〜２０８゜。
【００５６】
例３
３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１３．９ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸２１０ｍｌ中に溶解し、トリクロロメチルクロロホーメート１１．３ｇを添加し、次いでこの混合物を３時間沸騰させる。次いで室温まで冷却させ、慣用の仕上げ処理に付す。３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２５０〜２５３゜。
【００５７】
例４
ＤＭＦ２０ｍｌ中の、３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２．９１ｇ［この化合物は、例３に従い得られる］、ｔｅｒｔ- ブチルピペリジン- ４- カルボキシレート２．７７ｇ、１- ヒドロキシベンゾトリアゾール２．０２ｇおよびＮ- （３- ジメチルアミノプロピル）- Ｎ’- エチルカルボジイミド塩酸塩２．８６ｇの溶液に、Ｎ- メチルモルホリン３．０３ｇを添加し、この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水２００ｍｌを強く撹拌しながら滴下して添加する。生成された結晶沈殿を分離採取し、ジクロロメタン９０ｍｌ中に取り、この混合物を次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。この溶液を減圧の下に濃縮し、生成する油状物をジエチルエーテルとすり混ぜ、ｔｅｒｔ−ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る、融点：１７１〜１７５゜。
【００５８】
同様にして、３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸と反応させることにより、下記の化合物が得られる：
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；
エチル ２- （ピペリド- ４- イル）アセテートとの反応により、エチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る、融点：１７８〜１８１゜；
【００５９】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ４- イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１８０〜１８１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （ピペリド- ３- イル- オキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：９２〜９５゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （２- オキソ- ピペラジノ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートを得る、融点：１５５〜１５７゜；
【００６０】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノプロピオネート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１０５〜１０７゜；
メチル （２Ｒ）- ２- アミノプロピオネート（Ｈ- Ａｌａ- ＯＭｅ）との反応により、メチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１９９〜２０１゜；
ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノスクシネネート（Ｈ- Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝スクシネートを得る、融点：１７５〜１７６゜；
【００６１】
ｔｅｒｔ- ブチル ３- アミノプロピオネート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：１４３〜１４６゜；
メチル ３- アミノプロピオネート（Ｈ- βＡｌａ- ＯＭｅ）との反応により、メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートを得る、融点：２３０〜２３２゜；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネート（Ｈ- Ｔｙｒ- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得る；
【００６２】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネート（Ｈ- Ｔｙｒ- （ＯＭｅ）- ＯＢｕｔ）との反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートを得る；
ｔｅｒｔ- ブチル ３- Ｎ- フェネチルアミノプロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ｝プロピオネートを得る；
ベンジル ２- ピペラジノアセテートとの反応により、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝アセテートを得る、融点：１６５〜１７０゜；
ベンジル ３- ピペラジノプロピオネートとの反応により、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートを得る、融点：１５０〜１５３゜。
【００６３】
例５
ｔｅｒｔ- ブチル １- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート１．３７ｇを、メタノール５０ｍｌ中に溶解し、次いでラネイニッケル上で水素添加する。この反応混合物を次いで、濾過し、この濾液を減圧の下に濃縮する。得られた生成物を加熱しながら、酢酸エチル２０ｍｌにより処理し、冷却の後に、この生成物を吸引濾過により採取する。ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- カルボキシレートが得られる、融点：１６０゜。
同様にして、５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン基の還元的開裂により、下記の化合物が得られる：
【００６４】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る；
エチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、エチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートを得る、融点：２１０〜２１１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル−オキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１００゜；
【００６５】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートを得る、融点：１３９〜１４４゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートを得る、融点：１６５〜１６７゜；
【００６６】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートを得る、融点：１７３〜１７５゜；
メチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、メチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネート、酢酸塩を得る、融点：１９０〜１９２゜；
【００６７】
ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝スクシネートから、ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］スクシネート、酢酸塩を得る、融点：２４２゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートを得る、融点：１６４〜１６７゜；
【００６８】
メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネートから、メチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネート、酢酸塩を得る、融点：２０７〜２０９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートを得る；
【００６９】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートを得る；
ｔｅｒｔ- ブチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ｝プロピオネートから、ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）- アミノ］プロピオネートを得る；
【００７０】
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝アセテートを得る；
ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートから、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートを得る。
【００７１】
例６
ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- イル- カルボキシレート０．４１ｇを、エーテル性ＨＣｌ溶液４０ｍｌ中で、室温において２時間撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、エーテル２０ｍｌにより洗浄する。この生成物を次いで、６０゜において１０分間、アセトニトリル５ｍｌにより処理し、この混合物を室温まで冷却し、生成物を吸引濾過により採取し、少量のアセトニトリルにより洗浄する。１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボン酸、塩酸塩が得られる；融点：１８４゜（分解）。
【００７２】
同様にして、相当するエステルの加水分解により、下記の化合物が得られる：
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル｝酢酸、塩酸塩が得られる；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ４- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：１７０〜１７５゜（分解）；
【００７３】
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝アセテートから、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリド- ３- イル- オキシ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：１２７〜１２９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝アセテートから、２- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ２- オキソ- ピペラジノ｝酢酸、塩酸塩が得られる、融点：６８〜７０゜；
【００７４】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる、融点：１９０〜２０４゜；
ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］スクシネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］コハク酸、塩酸塩が得られる、融点：３０８〜３１０゜（分解）；
【００７５】
ｔｅｒｔ- ブチル ３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオネートから、３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる、融点：２４３〜２４４゜（分解）；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、塩酸塩が得られる；
【００７６】
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- （４- メトキシフェニル）プロピオン酸、塩酸塩が得られる；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）アミノ］プロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル- （Ｎ- フェネチル）- アミノ］プロピオン酸、塩酸塩が得られる。
【００７７】
例７
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝アセテート１．０ｇを、メタノール１００ｍｌとＤＭＦ５０ｍｌとの混合物中で、Ｐｄ／木炭上において、水素吸収が止むまで接触水素添加する。この反応混合物を次いで、濾過し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。この粗製生成物を、エーテルとすり混ぜ、次いで乾燥させて、２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝酢酸を得る、融点：２２０〜２２５゜（分解）。
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペラジン- ４- イル｝プロピオネートから、３- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペラジン- ４- イル｝プロピオン酸が得られる、融点：２５５〜２５８゜（分解）。
【００７８】
例８
例４と同様にして、フェニルアラニンｔｅｒｔ- ブチルエステルと３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸［この化合物は、例１に従い得られる］とを反応させて、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得る、融点：７２゜。
同様にして、３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させて、下記の化合物を得る：
ベンジル ピペリジン- ４- カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４３４；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジニルオキシ｝アセテートを得る、融点：１２６〜１２７゜。
【００７９】
例９
３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボニルクロライド２．３ｇ（融点：１４８〜１５０゜；この化合物は、当該酸とオキザリルクロライドとの反応により得られる）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中で、トリエチルアミン５ｍｌの存在の下に室温において、１当量のベンジル １- ピペラジニルアセテート、塩酸塩と反応させる。慣用の仕上げ処理に付し、ベンジル２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る、融点：１３１〜１３２゜。
【００８０】
例１０
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート２．６ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］を、ピリジン３０ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとからなる溶媒混合物中に溶解し、この混合物を氷冷却しながら、１．５時間撹拌し、この相の間に、Ｈ2Ｓ気体を連続的に通す。この反応混合物を次いで、室温で２４時間撹拌する。蒸発により濃縮し、次いで慣用の仕上げ処理に付し、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得る、融点：１８５〜１８６゜。
【００８１】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る、融点：１６７〜１６９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジニルオキシ｝アセテートを得る、融点：１９０〜１９１゜；
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る。
【００８２】
例１１
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．９２ｇ［この化合物は、例１０に従い得られる］を、アセトン１５ｍｌ中に溶解し、次いでヨウ化メチル１．７５ｍｌを添加する。この溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：１４０゜。
【００８３】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル １- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：８６〜９１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融点：１５７゜；
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る。
【００８４】
例１２
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．４５ｇ［この化合物は、例１１に従い得られる］を、メタノール５ｍｌ中に懸濁し、酢酸アンモニウム０．４７ｇを添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌する。次いでこの反応混合物にエーテル１０ｍｌを添加し、生成された沈殿を濾過により採取する。蒸発により濃縮し、慣用の仕上げ処理に付し、次いで氷酢酸により処理し、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート、酢酸塩を得る、融点：１９１〜１９２゜。
【００８５】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ベンジル １- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートから、ベンジル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート、酢酸塩を得る、融点：１９７〜１９９゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ピペリジルオキシ｝アセテートから、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテート、酢酸塩を得る、融点：１２６〜１２７゜；
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートから、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、酢酸塩を得る。
【００８６】
例１３
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２５ｇ［この化合物は、例１２に従い得られる］を、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において、加水分解が完了するまで撹拌する。この反応混合物を次いで、濃縮し、この残留物をトルエンにより繰り返して洗浄する。酢酸エチルにより処理して、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩を得る、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３９７。
【００８７】
同様にして、例１２からの相当するエステル化合物の加水分解により下記の化合物が得られる：
１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩；
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩；
２- ｛１- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩。
【００８８】
例１４
３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸２３．２ｇ［この化合物は、例１に従い得られる］を、メタノール１０００ｍｌおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１１０ｍｌ中で、Ｐｄ／木炭上において水素吸収が停止するまで、ジ- ｔｅｒｔ- ブチルジカーボネート３３．０ｇとともに、水素添加する。この溶液を次いで、減圧の下に濃縮する。慣用の仕上げ処理に付し、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：１６６゜。
【００８９】
例１５
例４と同様にして、ベンジル ３- （１- ピペラジニル）プロピオネートと３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とを反応させて、ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオネートを得る、融点：１２８〜１３０゜。
【００９０】
同様にして、３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を下記の化合物と反応させて、下記の化合物を得る：
ベンジル ピペリジン- ４- カルボキシレートとの反応により、ベンジル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレートを得る；
ｔｅｒｔ- ブチル ２- （４- ピペリジルオキシ）アセテートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテートを得る、融点：１１５〜１１９゜；
【００９１】
ベンジル ２- （４- ピペラジニル）アセテートとの反応により、ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテートを得る、融点：１２１゜；
ｔｅｒｔ- ブチル ４- ピペリジンカルボキシレートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジンカルボキシレートを得る、融点：６３．５゜；
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- アミノ- ３- フェニルプロピオネートとの反応により、ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネートを得る、融点：６８〜６９゜。
【００９２】
例１６
ベンジル ３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオネート１．５ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で、５％Ｐｄ／木炭上において水素添加する。慣用の仕上げ処理に付した後に、この粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸（７０：３０：２）からなる溶剤混合物中に溶解し、シリカゲルにおいてクロマトグラフイに付す。この生成物をエーテルとすり混ぜ、３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸を得る、融点：７６〜７８゜。
【００９３】
例１７
ｔｅｒｔ- ブチル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝アセテート０．５３ｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において撹拌する。慣用の仕上げ処理に付した後に、この粗製生成物をエーテルとすり混ぜ、次いで乾燥させる。２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペリジルオキシ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩が得られる、ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３７８。
同様にして、下記の化合物が得られる：
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ３- フェニルプロピオネートから、（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩を得る、融点：１７８〜１８５゜。
【００９４】
例１８
ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート０．５ｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中で室温において撹拌する。この溶液を減圧の下に濃縮する。この粗製生成物を次いで、エーテル性塩酸により処理し、吸引濾過により採取し、次いで乾燥させる。１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボン酸、塩酸塩が得られる、融点：２５６〜２５８゜（分解）。
【００９５】
例１９
３- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸、酢酸塩０．４３ｇを、室温においてエーテル性ＨＣｌ溶液３０ｍｌ中で撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、少量のエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。３- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝プロピオン酸、２塩酸塩が得られる、融点：１８４〜１８６゜。
【００９６】
例２０
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート０．７４ｇを、ＨＣｌの酢酸エチル溶液３０ｍｌ中で室温において撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過により採取し、少量の酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させる。ベンジル ２-｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩が得られる、融点：２２４〜２２６゜。
【００９７】
例２１
ベンジル ２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝アセテート、２塩酸塩０．６ｇを、メタノール３０ｍｌ、水５ｍｌおよび氷酢酸５ｍｌの混合物中で、Ｐｄ／木炭上において水素添加する。この反応混合物を濾過し、この濾液を減圧の下に濃縮する。この粗製生成物を酢酸エチルとすり混ぜ、２- ｛１- ［３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］- ４- ピペラジニル｝酢酸、２塩酸塩を得る、融点：９１゜（分解）。
【００９８】
例２２
３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸５．４ｇを、ＴＨＦ７０ｍｌ中に懸濁する。１Ｎ ＮａＯＨ３５ｍｌを、撹拌しながら滴下して添加する。引き続いて、ＴＨＦ６０ｍｌ中の４- シアノベンゾイルクロライド６．６ｇの溶液を滴下して添加する。この溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨの添加により９〜１０．５に維持する。反応が生じた後に、この混合物を２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１に酸性にする。この溶媒を除去し、残留物を吸引濾過により採取し、次いで水により洗浄する。３- ［４- （４- シアノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２３４゜
同様にして、３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、下記の化合物と反応させて、下記の化合物を得る：
ｐ- クロロカルボニルアミノベンゾニトリルと反応させて、３- ｛４- ［３- （４- シアノフェニル）- ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【００９９】
例２３
例１０と同様にして、３- ［４- （４- シアノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、硫化水素と反応させて、３- ［４- （４- チオカルバモイルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る、融点：１０５〜１１０゜。
同様にして、３- ｛４- ［３- （４- シアノフェニル）ウレイドメチル］- フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、硫化水素と反応させることにより、３- ｛４- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル］ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【０１００】
例２４
例１１と同様にして、３- ［４- （４- チオカルバモイルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチルとの反応により、３- ［４- （４- イミノ（メチルチオ）メチルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、ヨウ化水素酸塩を得る、融点：２０９゜。
同様にして、３- ｛４- ［３- （４- チオカルバモイルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸とヨウ化メチルとの反応により、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボキシレートが得られる。
【０１０１】
例２５
例１２と同様にして、３- ［４- （４- イミノ（メチルチオ）メチルベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を、酢酸アンモニウムと反応させて、３- ［４- （４- アミジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、酢酸塩を得る、融点：２９４゜。
同様にして、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- イミノ（メチルチオ）メチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボキシレートと酢酸アンモニウムとの反応により、３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、酢酸塩を得る。
【０１０２】
例２６
例２１と同様にして、ベンジル ３- ［４- （４- アミジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、そのベンジルエステル基を分離し、３- ［４- （４- アミジノベンズアミドメチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
同様にして、ベンジル ３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボキシレートから出発して、そのベンジルエステル基を分離することによって、３- ｛４- ［３- （４- アミジノフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸を得る。
【０１０３】
例２７
３- （４- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸３．３６ｇ［この化合物は、例１４に従い得られる；融点：１６６゜］を、予めＨＣｌ気体により飽和されている、ジオキサン３０ｍｌとエーテル３０ｍｌとの混合物中で、室温において１時間撹拌する。この沈殿を次いで吸引濾過により採取し、次いでエーテルにより洗浄する。３- （４- アミノメチルフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２１１〜２１２゜。
【０１０４】
例２８
ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオネート０．２２ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］を、トリフルオロ酢酸５ｍｌ中で、室温において１時間撹拌する。この溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルとすり混ぜる。（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【０１０５】
例２９
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸０．２６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸１０ｍｌと無水酢酸１０ｍｌとの混合物中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルから結晶化させる。３- ［４- （５- メチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：２１５〜２１８゜。
【０１０６】
例３０
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１．０６ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびクロロアセチルクロライド１．４７ｇを、氷酢酸２０ｍｌ中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、減圧の下に濃縮し、残留物をエーテルから結晶化させる。３- ［４- （５- クロロメチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：１７８〜１８１゜。
【０１０７】
例３１
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１．３２ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］およびＮ- （クロロカルボニルメチル）フタルイミド４．４４ｇを、氷酢酸２０ｍｌ中で、２時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、室温まで冷却し、この沈殿を吸引濾過により採取し、エーテルおよび氷酢酸で洗浄し、次いでエタノールから再結晶させる。３- ［４- （５- フタルイミドメチル- １，２，４- オキサジアゾール- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸が得られる、融点：１３０〜１３５゜。
【０１０８】
例３２
３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸１５ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、氷酢酸３７０ｍｌ中でＰｄ／木炭上において、無水酢酸１３ｍｌの添加の下に、水素吸収が止むまで水素添加する。触媒を濾過により除去し、この濾液は廃棄する。固形の残留物を次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌおよび濃ＨＣｌ溶液２００ｍｌにより処理し、次いで濾過する。この塩酸含有濾液を減圧の下に濃縮し、この操作中に分離された結晶残留物を濾別する。少量の水で洗浄し、次いで乾燥させ、３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸、塩酸塩を得る、融点：２５３〜２５４゜。
【０１０９】
例３３
ベンジル １- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート０．８７ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］、ヒドロキシルアンモニウムクロライド０．４３ｇおよび炭酸ナトリウム０．８９ｇを、メタノール１２．５ｍｌ中で、水０．５ｍｌの添加の下に、３時間沸騰させる。この反応溶液を次いで、慣用の仕上げ処理に付す。ベンジル １- ｛３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋１）：４６７］とメチル １- ｛３- ［４- アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル｝ピペリジン- ４- カルボキシレート［ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３９１］との混合物が得られる。この２種の物質を、カラムクロマトグラフイにより分離する（シリカゲル：ジクロロメタン／メタノール ９３：７）。
【０１１０】
例３４
メチル ３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオネート１．１２ｇ［この化合物は、例４に従い得られる］を、水１３．５ｍｌおよびメタノール３０ｍｌ中で、炭酸カリウム１．３５ｇの添加の下に、室温で３時間撹拌する。この反応溶液を次いで、慣用の仕上げ処理に付す。３- ｛３- ［４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ｝プロピオン酸が得られる、融点：２２１〜２２３゜。
【０１１１】
以下の例は、医薬組成物に関するものである：
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過に付し、注射用バイアルに分配し、次いでこれらの注射用バイアルを無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０１１２】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。この溶液のｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【０１１３】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【０１１４】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラチンカプセルに、慣用の方法で充填する。
例Ｈ：アンプル剤
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプル中に分配し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアンプルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
Claims (11)
- 下記式Ｉで表わされるオキサゾリジノンカルボン酸誘導体またはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物：
Ｒ1は、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ7 、ＣＮ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＳＮＲ6Ｒ7、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＡ、Ｃ（＝ＮＨ）ＳＡｒ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7 、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨＣＯ- ａｌｋ- ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ- Ｅ、ＣＨ2ＮＨＣＯ- Ｐｈ-ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7 、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ- Ｐｈ- ＥまたはＤであり、
Ｘは、ＯＨ、ＯＡ、ＡＳまたはＡＳ- ＡＳ’であるか、またはＸは、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＯＲ5またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＮＲ6Ｒ7、- ａｌｋ- ＮＲ6Ｒ7または-ａｌｋ（ＣＨ2Ａｒ）ＮＲ6Ｒ7であるか、あるいはＲ2は、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）ｐ- ＣＯＯＲ5または−（ＣＨ2）ｑ- Ｏ- （ＣＨ2）ｒ- ＣＯＯＲ5であり、
ＡＳまたはＡＳ’はそれぞれ相互に独立して、Ａｌａ、β- Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｖａｌ、Ｃ- アリル- Ｇｌｙ、Ｃ- プロパルギル- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- Ｇｌｙ、Ｎ- フェネチル- Ｇｌｙ、Ｎ- ベンジル- β- Ａｌａ、Ｎ- メチル- β- ＡｌａおよびＮ- フェネチル- β- Ａｌａからなる群から選択されるアミノ酸残基であって、アミド結合を介してカルボニル基に結合しており、これらのアミノ酸残基の遊離アミノ基または遊離カルボキシル基は、それ自体公知の保護基を有していてもよく、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１または２であり、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、
- ａｌｋ- は、炭素原子１〜６個を有するアルキレンであり、
Ａｒは、フェニルまたはベンジルであり、そして
Ｐｈは、フェニレンである。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
- 請求項１に記載の式Ｉにおいて、遊離のアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基が、部分的に、あるいは全体的に、アミノ保護基により保護されている、請求項１に記載の化合物。
- （ａ）２- ［１- （３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボニル）ピペリジン- ４- イル- オキシ］酢酸；
（ｂ）（２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］コハク酸；
（ｃ）３- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸；
（ｄ）ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート；
（ｅ）ジ- ｔｅｒｔ- ブチル （２Ｒ）- ２- ［３- （４- アミジノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］スクシネート；
（ｆ）ｔｅｒｔ- ブチル １- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサジアゾリン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニル］ピペリジン- ４- カルボキシレート；
（ｇ）３- ［４- （アミノ（ヒドロキシルイミノ）メチル）フェニル］- ２- オキソ- ５- オキサゾリジンカルボン酸；
（ｈ）（２Ｒ）- ２- ［３- （４- シアノフェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］- ３- フェニルプロピオン酸；
（ｉ）３- ［３- （４- （５- オキソ- １，２，４- オキサゾリジン- ３- イル）フェニル）- ２- オキソ- ５- オキサゾリジニルカルボニルアミノ］プロピオン酸。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ａ）式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理することによって遊離させる
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ｂ）式ＩＩ：
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、ＯＨまたは反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいはＬは、求核性置換を容易に受けることができる脱離性基である、で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
Ｈ - Ｘ’ ＩＩＩ
式中、Ｘ’は、ＡＳまたはＡＳ - ＡＳ’であるか、あるいはＸ’は、
である、
で表わされる化合物と反応させる
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ｃ）基Ｘを、式Ｉで表わされるエステル化合物の加水分解により、または式Ｉで表わされるカルボン酸化合物のエステル化により、別種の基Ｘに変換する
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ｄ）基Ｒ 1 を、下記の方法により、別種の基Ｒ 1 に変換する：
ＮＯ 2 および（または）ＣＮ基を接触水素添加する；または
アンモニアとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ） - ＮＨ 2 基に変換する；または
ニトリル基をチオカルバモイル基に変換する；または
チオカルバモイル基をアルキルスルフイミド基に変換する；または
カルバモイル基をアルキルイミド基に変換する；または
メチルスルフイミド基をアミジン基に変換する；または
ＮＨ 2 ＯＨとの反応により、ニトリル基をＣ（＝ＮＨ） - ＮＨＯＨ基に変換する；または
ＮＨ 2 基をグアニジニル基に変換する；または
Ｃ（＝ＮＨ） - ＮＨＯＨ基をアミジン基に変換する；または
ＣＨ 2 ＮＨ 2 基を、アルカノイルアミノメチル基、ＣＨ 2 ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ 6 Ｒ 7 、ＣＨ 2 ＮＨＣＯ - Ｐｈ - Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ 6 Ｒ 7 、ＣＨ 2 ＮＨＣＯ−Ｐｈ−ＣＨ 2 ＮＲ 6 Ｒ 7 またはＣＨ 2 ＮＨＣＯＮＨ - Ｐｈ - Ｅ基に変換する；または
１，２，４ - オキサジアゾール基または１，２，４ - オキサジアゾリノン基を、アミジン基に変換する
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ｅ）式ＩＶ：
で表わされる化合物をカルボン酸の反応性誘導体と反応させる
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、
ｆ）式Ｖ：
ことを特徴とする製造方法。 - 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の塩の製造方法であって、
ｇ）式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処理することによって、その塩に変換する
ことを特徴とする製造方法。
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