CZ288122B6 - Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ288122B6
CZ288122B6 CZ1994163A CZ16394A CZ288122B6 CZ 288122 B6 CZ288122 B6 CZ 288122B6 CZ 1994163 A CZ1994163 A CZ 1994163A CZ 16394 A CZ16394 A CZ 16394A CZ 288122 B6 CZ288122 B6 CZ 288122B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid
group
amidino
cbz
Prior art date
Application number
CZ1994163A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ16394A3 (en
Inventor
Horst Dr. Juraszyk
Sabine Dr. Bernotat-Danielowski
Guido Dr. Melzer
Joachim Prof. Dr. Gante
Peter Dr. Raddatz
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ16394A3 publication Critical patent/CZ16394A3/cs
Publication of CZ288122B6 publication Critical patent/CZ288122B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Deriváty piperazinu obecného vzorce I, kde Y a Z představují zbytky uvedených vzorců, inhibují vazbu fibrinogenu na receptor fibrinogenu a může se jich proto použít pro léčbu trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerózy a nádorů. Popsány jsou též způsoby výroby těchto látek a farmaceutické přípravky na jejich bázi.ŕ

Description

Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů piperazinu, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi, způsobu výroby těchto farmaceutických přípravků a použití těchto derivátů pro výrobu farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se podobají sloučeniny popsané v EP-A1-0 381 033.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové sloučeniny, kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty piperazinu obecného vzorce I
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)t-Z (I), kde
Y představuje skupinu obecného vzorce
R ~N N- nebo w
Z představuje skupinu obecného vzorce
-CHR
-CO-R8 nebo, v případě, že
Y představuje skupinu obecného vzorce
-1 CZ 288122 B6 představuje Z také skupinu
obecného vzorce
R1, R2 a R7 představuje vždy skupinu obecného vzorce -CtH2t-R9,
R3 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce H2N-C(=NH)-,
R4 a R6 představuje vždy dva atomy vodíku nebo atom kyslíku,
Rs představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce H2N-C(=NH)- nebo H2N-C(=NH)-NH-,
R8 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OA nebo NHOH,
R9 představuje atom vodíku nebo karboxyskupinu,
A představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mat představuje vždy číslo 0,1,2,3 nebo 4, n a r představuje vždy číslo 0 nebo 1 a p představuje číslo 0,1 nebo 2, přičemž piperazinové kruhy těchto derivátů jsou popřípadě substituovány 1 až 4 skupinami A, jakož i jejich soli.
Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich solváty a soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti, současně s dobrou snášitelností. Tyto sloučeniny zejména inhibují vazbu fibrinogenu, fibronektinu a vazbu Willebrandova faktoru na receptor fibrinogenu krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa), ale také vazbu těchto látek a dalších adhezivních proteinů, jako je vitronektin, kolagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu buněk různého typu. Tyto sloučeniny tedy ovlivňují vzájemné působení typu buňka-buňka a buňka - matrice. Zabraňují zejména vzniku trombů z krevních destiček a může se jich proto používat pro léčbu trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy. Tyto sloučeniny mají dále účinek na nádorové buňky v tom, že inhibují jejich metastázy. Proto se jich také může používat jako protinádorových prostředků.
-2CZ 288122 B6
Vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno prokázat způsoby, které jsou popsány vEP-Al0 462 960. Inhibici vazby fibrinogenu na receptor fibrinogenu je možno prokázat způsobem, který je popsán v EP-A1-0 381 033. Inhibiční účinek na agregaci trombocytů je možno prokázat 5 metodou in vitro způsobem popsaným v Bom, Nátuře, 4832, strana 927 až 929 (1962).
Vazbu fibrinogenu k izolovanému receptoru lze také zkoušet způsobem popsaným v publikaci Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Hodnoty IC50 (koncentrace zkoušené sloučeniny vyvolávající 50% inhibici vazby fibrinogenu k receptoru, vyjádřená v pmol/l) pro 10 některé charakteristické sloučeniny obecného vzorce I naměřené tímto způsobem jsou uvedeny v následující tabulce.
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)-Z (I)
Y R1 R2 Z m n r IC50 t. tání (°C) <FAB>
(A) - H (1) — 0 1 32 124
(B) H (2) 0 1 0 0,027 270
(C) - H (2) - 0 1 3,0 123
(A) - — (3) - 0 0 29,0 <334>
(D) H — (2) 0 1 0 3,7 225
(E) H - (2) 0 1 0 0,32 283
(B) — H (1) - 0 1 3,54 190-195
(B) H — (4) 0 1 0 59,7 180-185
(B) H — (3) 0 1 0 6,91 253
(B) - - (2) — 0 0 0,4 234
(D) H - (5) 0 1 0 5,0 179
(C) — — (6) — 0 0 6,5 215
(B) H - (6) 0 1 0 12,9 115
(B) H - (2) 1 1 0 0,60 200
(B) - H (7) - 0 1 2,93 141
(B) H - (8) 0 1 0 0,02 222
-3CZ 288122 B6
(Β) λγ-~Ν N—
HN
(D) =
ΗΛ r~{ (E) y-n Z N~ HN '--(4)(5) =
(6)
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů piperazinu obecného vzorce I a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce I uvolní z některého ze svých funkčních derivátů působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla nebo že se
b) karboxylová kyselina obecného vzorce Π
Y-(CniH2in-CHR1)n-CO-G,-OH (II),
-4CZ 288122 B6 kde
G1 i) chybí, ii) představuje skupinu obecného vzorce -NH-CHR2-CO- nebo iii) představuje skupinu obecného vzorce
-(NH-CHR2-CO)r-NH
!Oa Y, R1, R2, m, n, r, mají výše uvedený význam, nebo některý z jejích reaktivních derivátů nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce III
H-G2 (ΠΙ), kde
G2 i) představuje skupinu obecného vzorce -(NH-CHR2-CO)-Z, ii) představuje skupinu Z nebo iii) představuje skupinu obecného vzorce -NH-CpH2P-CHR7-CO-R8 a
Z, R2, R7, R8, r a p mají výše uvedený význam, nebo
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 nebo R5 představuje skupinu vzorce H2NC(=NH)-, se na nitril, který odpovídá obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo zbytku R3 nebo R5 obsahuje kyanoskupinu, aduje amoniak, a/nebo že se popřípadě karboxylová kyselina, totiž sloučenina obecného vzorce I, kde R8 představuje hydroxyskupinu, převede na odpovídající esterovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R8 představuje skupinu OA, nebo na odpovídající hydroxamovou kyselinu obecného vzorce I, kde R8 představuje skupinu vzorce NHOH, a/nebo se atom vodíku ve významu R3 působením l-amidino-3,5-dimethylpyrazolu vymění za amidinoskupinu nebo se ester obecného vzorce I, kde R8 představuje skupinu OA, zmýdelní a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny nebo báze na některou ze svých solí.
Jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centra a mohou se proto vyskytovat ve více enantiomemích formách. Všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) spadají do rozsahu obecného vzorce I.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají všechny shora a dále uvedené zbytky či parametry Y, Z, R1 až R9, A, G1, G2, m, n, p, r a t význam uvedený u obecných vzorců I, II nebo III.
Skupiny A představují vždy alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je zejména methyl, ethyl, dále pak propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl. Pokud je ve sloučenině obecného vzorce I přítomno více skupin A, mohou být tyto skupiny stejné nebo se od sebe mohou lišit.
Parametr m má přednostně hodnotu 0 nebo 1; t znamená přednostně číslo 0, ale též 1,2,3 nebo 4; n znamená přednostně číslo 1, ale může znamenat též číslo 0; r znamená přednostně číslo 0, ale též 1; a p znamená přednostně číslo 1, ale též 0 nebo 2.
-5CZ 288122 B6
Zbytky obecného vzorce -NH-CHR2-CO- a -NH-CpH2P-CHR7-CO- mohou představovat zejména zbytky aminokyselin, které se vyskytují v přírodě, přednostně zbytek vzorce -NH-CHyCO— (glycinový zbytek), ale též zbytky L- nebo D-alaninu, L- nebo D-valinu, L- nebo Dleucinu, L- nebo D-isoleucinu, L- nebo D-fenylalaninu, L- nebo D-tyrosinu, L- nebo Dhistidinu, L- nebo D-tryptofanu, L- nebo D-serinu, L·- nebo D-threoninu, L- nebo D-omithinu, L- nebo D-lysinu, L- nebo D-cysteinu, L- nebo D-methioninu, L- nebo D-asparagové kyseliny, L- nebo D-asparaginu a L- nebo D-argininu. Skupina obecného vzorce -NH-CpH2pCHR7-CO- představuje přednostně též skupinu vzorce -NH-CH2CH2-CO- (zbytek β-alaninu) nebo skupinu vzorce -NH-(CH2)3-CO- (zbytek 4-aminomáselné kyseliny).
Symboly R1, R2, R7 nebo R9 přednostně představují vždy atom vodíku. R3 přednostně představuje skupinu vzorce H2N-C(=NH)-, tj. amidinoskupinu. Každý ze symbolů R4 a R6 přednostně představuje dva atomy vodíku. R5 přednostně představuje skupinu vzorce H2N-C(=NH)-NH-, tj. guanidinoskupinu. R8 přednostně představuje skupinu OH, tj. hydroxyskupinu a dále pak OA, zejména methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. V souladu s tím představuje skupina obecného vzorce -(CmH2m-CHR1)n-CC>-(NH-CHR2-CO)r-, přednostně skupinu vzorce -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- nebo -CH2CH2-CO-.
Piperazinové kruhy mohou přídavně obsahovat 1 až 4 skupiny A, přednostně 1 až 4 methylskupiny, jako substituenty. Jako přednostní substituované piperazinové zbytky je možno uvést 2methyl-1,3-piperazindiyl, 2,5-dimethyl-l ,4-piperazindiyl, 2,6-dimethyl-l ,4-piperazindiyl a 2,3,5,6-tetramethyl-l,4-piperazindiyl.
Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, v nichž alespoň jeden z uvedených zbytků, skupin a/nebo parametrů má některý zvýše uvedených přednostních významů. Několik skupin přednostních sloučenin lze charakterizovat dílčími vzorci Ia až lg, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže neuvedené zbytky a/nebo parametry mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci Ia představuje Y skupinu obecného vzorce
N-.
v obecném vzorci Ib představuje Y skupinu obecného vzorce v obecném vzorci lc představuje Y skupinu obecného vzorce
-6CZ 288122 B6
R3-N N- a \_/
Z skupinu obecného vzorce f
/-\
N N-CpH2p-CHR7-CO
v obecném vzorci Id představuje Y skupinu obecného vzorce f
AA R3-N N- a
Z skupinu obecného vzorce
-HN
-CO-R8· v obecném vzorci Ie představuje Y skupinu obecného vzorce
Z skupinu obecného vzorce
-7CZ 288122 B6
\ / -CpH2p-CHR7-CO-R8 ;
-N v obecném vzorci If představuje Y skupinu obecného vzorce
h2n-c (=nh) -N_yiv obecném vzorci Ig představuje Y skupinu obecného vzorce
H2N-C (=NH) -NH
Dále se dává přednost sloučeninám dílčího vzorce Ih, jakož i dílčích vzorců Iah až Igh, které odpovídají obecným vzorcům I, a Ia až Ig, v nichž však navíc skupina obecného vzorce -(CmH2m-CHRl)ri-CO-{NH-CHR2-CO)r- představuje skupinu vzorce -CO-, -Clfy-CO-, -CONH-CH2-CO- nebo -CH2-CH2-CO-.
Dále se dává přednost sloučeninám dílčích vzorců li, Iai až Ihi, jakož i Iahi až Ighi, které odpovídají obecným vzorcům I, Ia až Ih, jakož i vzorcům Iah až Igh, přičemž však skupina obecného vzorce -CpH2p-CHR7-CO-R8 přídavně představuje skupinu vzorce -CHr-COOH, -CHr-CHr-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH>-CH2-COOH, -CHz-COOA, -CHr-CHrCOOA, -(CH2)3-COOA nebo -CH(COOA)-CHr-COOA.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se obecně mohou vyrábět o sobě známými způsoby, které jsou známy a popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; a dále v EP-A1-0381033 a EP-A1-0462960), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se také může použít o sobě známých variantních postupů, které zde nejsou blíže zmíněny.
Výchozí látky je možno, pokud je to žádoucí, vytvářet také in sítu tak, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž se jich ihned používá na reakci, kterou vznikají sloučeniny obecného vzorce I.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I je možno získat uvolněním z jejich funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou nebo též hydrogenolýzou.
Přednostními výchozími látkami pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo jedné nebo více volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, vázaného k atomu dusíku, nesou chránící
-8CZ 288122 B6 skupinu aminoskupiny, zejména pak takové sloučeniny, které místo skupiny H2N nesou skupinu obecného vzorce R-NH-, kde R' představuje chránící skupinu aminoskupiny a/nebo takové sloučeniny, které místo vodíkového atomu hydroxylové skupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, například takové sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo skupiny obecného vzorce -CtH2,-R9 nesou skupinu obecného vzorce -CtH2t-OR a/nebo místo skupiny R8 nesou skupinu obecného vzorce -OR, kde R představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny.
V molekule výchozí látky může být také přítomno více stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin. Pokud se přítomné chránící skupiny od sebe liší, je možné je v mnoha případech odštěpovat selektivně.
Výraz „chránící skupina aminoskupiny“ je všeobecně známý a používá se ho pro skupiny, které se hodí k ochraně (blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi a které jsou však snadno odštěpitelné poté, co požadovaná chemická reakce na jiném místě molekuly proběhla. Jako typické skupiny tohoto typuje zejména možno uvést nesubstituované nebo substituované acylové skupiny, arylové skupiny [například 2,4-dinitrofenylskupinu (DNP)], aralkoxymethylskupiny [například benzyloxymethylskupinu (BOM)] a aralkylskupiny (například benzylskupinu, 4nitrobenzylskupinu a trifenylmethylskupinu). Vzhledem ktomu, že chránící skupiny aminoskupiny se po požadované reakci (nebo sekvenci reakcí) odštěpují, nejsou jejích druh a velikost obvykle kritické. Přednost se však dává skupinám, které obsahují 1 až 20, zejména 1 až 8 atomů uhlíku. Pojmu „acylskupina“ se v souvislosti se způsobem podle vynálezu používá v nejširším slova smyslu. Tento pojem zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových kyselin nebo též sulfonových kyselin, jakož i zejména alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové skupiny. Jako příklady takových acylskupin je možno uvést alkanoylskupiny, jako je acetyl, propionyl a butyryl; aralkanoylskupiny, jako je fenylacetyl; aroylskupiny, jako je benzoyl nebo toluyl; aryloxyalkanoylskupiny, jako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonylskupiny, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylskupiny, jako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4methoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC). Přednostními chránícími skupinami aminoskupiny jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.
Výraz „chránící skupina hydroxyskupiny“ je rovněž všeobecně známý a používá se ho pro označování skupin, které se hodí k ochraně (blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi a které jsou však snadno odštěpitelné poté, co požadovaná chemická reakce na jiném místě molekuly proběhla. Jako typické skupiny tohoto typu je zejména možno uvést nesubstituované nebo substituované aiylové skupiny, aralkylové skupiny nebo acylové skupiny a dále též alkylskupiny. Vzhledem ktomu, že chránící skupiny hydroxyskupiny se po požadované reakci (nebo sekvenci reakcí) opět odštěpují, nejsou jejich druh a velikost obvykle kritické. Přednost se však dává skupinám, které obsahují 1 až 20, zejména 1 až 10 atomů uhlíku. Jako příklady chránících skupin hydroxyskupiny je mj. možno uvést terc.butylskupinu, benzylskupinu, pnitrobenzoylskupinu, p-toluensulfonylskupinu a acetylskupinu, přičemž benzylskupině a acetylskupině se dává obzvláštní přednost.
Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, kterých se používá jako výchozích látek, je možno vyrobit obvyklými postupy syntézy aminokyselin a peptidů, které jsou například popsány ve výše uvedených standardních publikacích a patentových přihláškách, například také Merrifieldovou metodou v tuhé fázi.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se, v závislosti na použité chránící skupině, provádí například působením silných kyselin, účelně kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chloristé nebo též působením jiných silných anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselin, jako
-9CZ 288122 B6 je kyselina trichloroctová nebo sulfonových kyselin, jako je kyselina benzensulfonová nebo ptoluensulfonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nutná.
Jako inertní rozpouštědla se přednostně hodí organické, například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a dále též alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropylalkohol a konečně též voda. V úvahu přicházejí dále také směsi výše uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se přednostně používá v nadbytku bez přísady jakéhokoliv dalšího rozpouštědla. Kyseliny chloristé se přednostně používá ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro štěpení leží účelně v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, přičemž přednostně se pracuje v rozmezí od 15 do 30 °C (při teplotě místnosti).
Skupina BOC se například může přednostně odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichiormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C. Skupina FMOC se přednostně odštěpuje pomocí 5 až 20% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpení skupiny DNP je například možné také pomocí přibližně 3 až 10% roztoku 2-merkaptoethanolu ve směsi dimethylformamidu a vody při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny (například BOM, CBZ nebo benzylskupina) se také mohou odštěpovat působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je paladium, účelně na nosiči, jako je aktivní uhlí). Přitom se jako rozpouštědla hodí výše uvedená rozpouštědla zejména například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, nebo amidy, jako je dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 100 °C a za tlaku asi 0,1 až 20 MPa, přednostně při teplotě 20 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 1,0 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ se například dobře provádí za přítomnosti 5 až 10% paladia na uhlíku v methanolu při 20 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získat přímou kondenzací složky karboxylové kyseliny (vzorce II) a aminové složky (vzorce III). Jako složky karboxylové kyseliny se například hodí sloučeniny následujících dílčích vzorců.
(a) Y-ÍCJI^-CHR^-COOH, (b) Y-(CniH2in-CHR1)n-CO-NH-CHR2-COOH nebo (C) Y- (C^-CHRi) n-CO- (NH-CHR2-C0) r-NH
COOH, a jako aminosložky se například hodí sloučeniny následujících dílčích vzorců.
(a) H-(NH-CHR2-CO)-Z, (b) H-Znebo (c) H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8.
Přitom se účelně pracuje za obvyklých podmínek syntézy peptidů, které jsou například popsány v publikaci Houben-Weyl, 1. c., svazek 15/11, strana 1 až 806 (1974).
Reakce se přednostně provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) nebo N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid
-10CZ 288122 B6 (DAPECI) dále pak anhydrid propanfosfonové kyseliny (srov. Angew Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amid, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitril, jako je acetonitril, při teplotě v rozmezí od asi -10 do 40, přednostně od 0 do 30 °C.
Místo sloučenin obecného vzorce II nebo III se také může na reakci použít vhodných reaktivních derivátů těchto látek, například takových derivátů, v nichž jsou reaktivní skupiny intermediámě blokovány chránícími skupinami. Derivátů kyselin obecného vzorce II se například může používat ve formě reaktivních esterů, které se účelně vytvářejí in šitu, například přidáním HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu.
Při výrobě amidinu obecného vzorce I (R3 nebo R5 = H2N-C-(=NH)-) se dále může na nitril, který odpovídá obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo R3 nebo R5 obsahuje kyanoskupinu, adovat amoniak. Adice se přednostně provádí v několika stupních tak, že se o sobě známým způsobem a) nitril převede působením sirovodíku na thioamid, který se potom působením alkylačního činidla, například methyljodidu, převede na odpovídající S-alkylimidothioester a ten se potom nechá s amoniakem zreagovat na amidin nebo se b) nitril převede působením alkoholu, například ethanolu za přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, na který se působí amoniakem nebo se c) nitril nechá reagovat s lithium-bis-(trimethylsilyl)amidem a vzniklý produkt se potom hydrolyzuje.
Výchozí látky pro uvedené varianty způsobu, například výchozí látky obecných vzorců II a III jsou z části známy. Pokud známy nejsou, mohou se vyrobit o sobě známými způsoby, například výše uvedenými způsoby kondenzace a odštěpování chránících skupin.
Je-li to žádoucí, může se ve sloučenině obecného vzorce I esterifíkovat karboxylová skupina nebo se může karboxylová skupina převést na skupinu hydroxamové kyseliny nebo se může esterová skupina zmýdelnit.
Při esterifíkaci se může na kyselinu obecného vzorce I (R8 = OH) působit nadbytkem alkoholu obecného vzorce ROH, účelně za přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, při teplotě v rozmezí od 0 do 100, přednostně od 20 do 50 °C.
Při výrobě hydroxamových kyselin obecného vzorce I (R8 = NHOH) se účelně na odpovídající ester obecného vzorce I (R8 = OA) působí hydroxylaminem, který se může uvolnit ze své soli, například hydrochloridu, působením alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu sodného. Účelně se pracuje za přítomnosti inertního rozpouštědla, například alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 40 °C, přednostně od 15 do 30 °C.
Dále se může sloučenina obecného vzorce I, kde R8 představuje skupinu OA, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R8 představuje hydroxyskupinu, účelně selektivní solvolýzou některou zvýše uvedených metod, například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve směsi vody a dioxanu při teplotě v rozmezí od 0 do 40 °C, přednostně od 10 do 30 °C.
Ve sloučenině obecného vzorce I se dále může atom vodíku vyměnit působením amidinačního činidla za amidinoskupinu. Jako výchozí látky se především hodí deriváty piperazinu, v nichž R3 představuje atom vodíku; jako amidinačního činidla se přednostně používá l-amidino-3,5dimethylpyrazolu, kterého se používá zejména ve formě nitrátu. Účelně se pracuje za přidání báze, jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například směsi vody a dioxanu, při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C, přednostně od 60 do 120 °C.
-11CZ 288122 B6
Báze obecného vzorce I se může převést působením kyseliny na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci se hodí zejména takové kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, například kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná, amidosulfonové kyseliny a dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo vícesytných karboxylových nebo sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, které nejsou nezávadné z fyziologického hlediska, jako například pikrátů, se může používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Nových sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných solí se může používat při výrobě farmaceutických přípravků. Při této výrobě se postupuje tak, že se sloučeniny obecného vzorce I mísí spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě spolu s jednou nebo více dalších účinných látek a vzniklá směs se zpracovává na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosičové látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů. S těmito látkami nesmějí sloučeniny podle vynálezu reagovat. Jedná se například o vodu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatinu, sojový lecitin, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a celulózu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zajímavé jsou zejména lakované tablety a kapsle, které mají povlaky nebo obaly kapslí odolné proti žaludečním šťávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky a dále suspenze, emulze nebo implantáty.
Při aplikaci ve formě inhalačních sprejů se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou, nebo suspendovanou ve směsi hnacích plynů. Účelně se při tom používá účinné složky v mikronizované formě, přičemž se popřípadě může dodatečně přidávat jedno nebo více fyziologicky snášenlivých rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se potom může používat při výrobě injekčních roztoků. Uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mísit s pomocnými látkami, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumiče pH, barvicí činidla a/nebo aromatizační činidla. Přípravky mohou obsahovat též jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiné známé obchodně dostupné peptidy, zejména podobně jako sloučeniny popsané v EP-A-249096, přičemž přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 5 mg do 1 g, zejména od 50 do 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka přednostně leží v rozmezí od asi 0,1 do 20 mg/kg, zejména od 1 do lOmg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí však na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti konkrétně podávané sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravě pacienta, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, použité kombinace léčiv a závažnosti léčené choroby, na kterou je léčba orientována. Orální aplikaci se dává přednost.
-12CZ 288122 B6
Ve výše a dále uvedeném popisu jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia. V dále uvedených příkladech, které mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu, představuje výraz „obvyklé zpracování“ následující postup: Pokud je to zapotřebí, přidá se ke směsi voda, podle složení konečného produktu se pH nastaví na hodnotu v rozmezí od 2 do 8, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty maxim ve hmotnostním spektru (FAB = (M++1)) se získají bombardováním rychlými atomy (Fast Atom Bombardment).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 10 g ethylesteru 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propionové kyseliny (teplota tání 143 °C; FAB 462) [který se získá kondenzací 4-(3-BOC-guanidino)benzoové kyseliny s ethylesterem 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propionové kyseliny], 400 ml dioxanu a 56 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se 5 hodin zahřívá na 20 °Č. Potom se směs odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se promyje několikrát ethylacetátem, načež se kněmu přidá kyselina chlorovodíková až do pH4. Potom se roztok extrahuje ethylacetátem a vzniklý extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek, který je tvořen surovou 3-(4-(4-(3BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propionovou kyselinou, se rozpustí ve 200 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 20 °C a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3-(4-(4~guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propionová kyselina o teplotě tání 110 °C (za rozkladu).
Podobně se z ethylesteru 4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-piperazinyl)octové kyseliny (olej; FAB 448; připravitelného kondenzací 4-(3-BOC-guanidino)benzoové kyseliny s ethylesterem 2-oxo-1-piperazinyloctové kyseliny) zmýdelněním a následujícím odštěpením skupiny BOC získá:
4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyloctová kyselina o teplotě tání 98 °C (za rozkladu).
Podobně se z 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl}-l-piperazinyloctové kyseliny (FAB 448; získané kondenzací 4-BOC-amidinobenzamidooctové kyseliny s benzylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny, která vede k benzylesteru 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny, po níž se benzylesterová skupina rozštěpí hydrogenolýzou) připraví:
4-(4-amidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyloctová kyselina, FAB 348.
Příklad 2
Roztok 1 g benzylesteru 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl)-l-piperazinyl)máselné kyseliny (FAB 558; připravitelného kondenzací 4-(3-CBZ-guanidino)benzoové kyseliny s benzylesterem 4-(l-piperazinyl)máselné kyseliny se ve směsi 38 ml methanolu, 6 ml vody a 6 ml kyseliny octové hydrogenuje na 0,6 g 5% paladia na uhlíku při 20 °C a tlaku 0,1 MPa, až do skončení absorpce vodíku. Směs se přefiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 4-(4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)máselná kyselina, FAB 334.
Podobně se hydrogenolýzou z:
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 601; připravitelného reakcí terc.butylesteru 1-piperazinyloctové kyseliny sN-CBZ-S
-13CZ 288122 B6 methylisothiomočovinou, po které se ze vzniklého terc.butylesteru 4-CBZ-amidino-lpiperazinyloctové kyseliny odštěpí terc.butylskupina působením 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a vzniklá 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctová kyselina se kondenzuje s benzylesterem 3-(3-aminobenzamido)propionové kyseliny) získá:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 270 °C (za rozkladu);
benzylesteru 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny (o teplotě tání 248 °C, pripravitelného kondenzací 4-guanidinobenzoové kyseliny s benzylesterem 4-aminoacetyl-l-piperazinyloctové kyseliny) získá:
hydrochlorid 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny o teplotě tání 124 °C (za rozkladu);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 602; pripravitelného reakcí 1-CBZ-piperazinu s benzylesterem 3—(3— isokyanatoacetamidobenzamido)propionové kyseliny) získá:
3- (3-( l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 123 °C;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidol)propionové kyseliny (FAB 664; pripravitelného reakcí 1-CBZ-amidinopiperazinu s benzylesterem 3(3-isokyanatoacetamidobenzamido)propionové kyseliny) získá:
hydrochlorid 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propionové kyseliny, FAB 420;
benzylesteru 4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny [Rf 0,44 (dichlormethan/methanol 9:1); pripravitelného kondenzací 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctové kyseliny s benzylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny] získá:
4- (4-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyloctová kyselina o teplotě tání 272 °C (za rozkladu);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 573; pripravitelného kondenzací 4-CBZ-2-oxo-l-pÍperazinyloctové kyseliny s benzylesterem 3-(3-aminobenzamido)propionové kyseliny) získá:
3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 225 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 559; pripravitelného z 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny a benzylesteru glycinu) získá:
3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání 167 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 601; pripravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s benzylesterem glycinu) získá:
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání nad 300 °C;
-14CZ 288122 B6 benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 573; připravitelného z 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny a benzylesteru β-alaninu) získá:
3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionová kyselina, FAB 349;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 615; připraveného kondenzací 3-Ť4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s benzylesterem β-alaninu) získá:
3- (3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 283 °C (za rozkladu);
benzylesteru 4-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny (FAB 538; připravitelného kondenzací 4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidooctové kyseliny s benzylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny) získá:
4- (l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctová kyselina o teplotě tání 150 °C (za rozkladu);
benzylesteru 4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny (FAB 580; připravitelného kondenzací 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctové kyseliny s benzylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny) získá:
4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctová kyselina o teplotě tání 190 až 195 °C (za rozkladu);
benzylesteru 4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl-2-oxo-l-piperazinyloctové kyseliny (FAB 544; připravitelného kondenzací 4-(3-CBZ-guanidino)benzoové kyseliny s benzylesterem 2-oxo-lpiperazinyloctové kyseliny) získá:
4-(4—guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyloctová kyselina o teplotě tání 98 °C (za rozkladu);
ben2ylesteru 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 588; připravitelného z 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoové kyseliny a benzylesteru glycinu) získá:
3-(l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání 188 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 630; připravitelného kondenzací 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctové kyseliny s benzylesterem 3-aminobenzamidooctové kyseliny) získá:
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání 234 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 587; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s benzylesterem glycinu) získá:
3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání 180 až 185 °C (za rozkladu);
-15CZ 288122 B6 benzylesteru 4-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyl)máselné kyseliny [FAB 565; připravitelné kondenzací 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctové kyseliny (o teplotě tání 124 °C) s benzylesterem 4-(l-piperazinyl)máselné kyseliny] získá:
4-(4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyl)máselná kyselina o teplotě tání 253 °C (za rozkladu);
benzylesteru 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l -piperazinyl)propionové kyseliny (FAB 558; připravitelného kondenzací 4-(3-CBZ-guanidino)benzoové kyseliny s benzylesterem
3-(2-oxo-l-piperazinyl)propionové kyseliny) získá:
3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propionová kyselina o teplotě tání 110 °C (za rozkladu);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 545; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s benzylesterem β-alaninu) získá:
3-(3-( l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionová kyselina, FAB 321;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 587; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s benzylesterem β-alaninu) získá:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 234 °C (za rozkladu);
benzylesteru 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 531; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s benzylesterem glycinu) získá:
3-(l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctová kyselina, FAB 307;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 573; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s benzylesterem glycinu) získá:
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání 117 °C;
dibenzylesteru N-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparagové kyseliny (FAB 707; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s dibenzylesterem L-asparagové kyseliny) získá:
N-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparagová kyselina, FAB 393;
dibenzylesteru N-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L·-asparagové kyseliny (FAB 749; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s dibenzylesterem L-asparagové kyseliny získá:
N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl}-L-asparagová kyselina o teplotě tání 179 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)máselné kyseliny (FAB 559; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s benzylesterem 4-aminomáselné kyseliny) získá:
-16CZ 288122 B6
4-(3-(l-piperazinylkarboxamido)benzamido)máselná kyselina, FAB 335;
benzylesteru 4-(3-{4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)máselné kyseliny (FAB 601; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s benzylesterem 4-aminomáselné kyseliny) získá:
4-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)máselná kyselina o teplotě tání 215 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselné kyseliny (FAB 587; připravitelného kondenzací benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s benzylesterem 4-aminomáselné kyseliny) získá:
4-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselná kyselina, FAB 363;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselné kyseliny (FAB 629; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s benzylesterem 4-aminomáselné kyseliny) získá:
4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselná kyselina o teplotě tání 269 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselné kyseliny (FAB 615; připravitelného kondenzací 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s benzylesterem 4-aminomáselné kyseliny) získá:
4-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselná kyselina o teplotě tání 115 °C;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamidooctové kyseliny (FAB 601; připravitelného kondenzací 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzoové kyseliny s benzylesterem glycinu) získá:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinylpropionamido)benzamidooctová kyselina, FAB 377; o teplotě tání 268 °C;
benzylesteru 3-(3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 615; připravitelného kondenzací 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzoové kyseliny s benzylesterem β-alaninu) získá:
3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionová kyselina, FAB 391, teplota tání 200 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny (FAB 594; připravitelného kondenzací 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctové kyseliny s benzylesterem 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny) získá:
3-(4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propionová kyselina, FAB 370; o teplotě tání 141 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny (FAB 551; připravitelného kondenzací 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctové kyseliny s benzylesterem 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny) získá:
3-(4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinylpropionová kyselina o teplotě tání 280 °C;
-17CZ 288122 B6 methylesteru 3-(3~(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 525; připravitelného kondenzací 4-Ť2BZ-amidino-l-piperazinyloctové kyseliny s methyíesterem 3-(3-aminobenzamido)propionové kyseliny) získá:
dihydrochlorid methylesteru 3-(3-(4-amidino-T-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny o teplotě tání 222 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny (FAB 544; připravitelného kondenzací 4-(3-CBZ-guanidino)benzoové kyseliny s benzylesterem 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny) získá:
3- (4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)propionová kyselina, FAB 320;
benzylesteru 4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny (FAB 587; připravitelného kondenzací 4-(3-CBZ-guanidino)benzamidooctové kyseliny s benzylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny) získá:
4- (4-guadininobenzamidoacetyl)-l-piperazinyloctová kyselina, FAB 363.
Příklad 3
a) Směs 1,86 g 4-amino-l-piperazinyloctové kyseliny, 2,22 g methylesteru 3-(3-aminobenzamido)propionové kyseliny, 1,92 g hydrochloridu DAPECI, 1,01 g N-methylmorfolinu a 70 ml dimethylformamidu se 16 hodin míchá při 20 °C. Směs se odpaří a zpracuje se směsí ethylacetátu a 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se dihydrochlorid methylesteru 3-(3-(4amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny o teplotě tání 222 °C.
Podobně se kondenzací:
4-guanidinobenzoové kyseliny s methylesterem 4-(l-piperazinyl)máselné kyseliny získá:
methylester 4-(4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)máselné kyseliny;
4-guanidinobenzoové kyseliny s methylesterem 4-aminoacetyl-l-piperazinyloctové kyseliny získá:
methylester 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyl)octové kyseliny;
3-(l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem glycinu získá:
methylester 3-(l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctové kyseliny;
3- (4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem βalaninu získá:
methylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propionové kyseliny;
4- amidino-l-piperazinooctové kyseliny s methylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny získá:
methylester 4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny;
3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem β-alaninu získá:
-18CZ 288122 B6 methylester 3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny; 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem giycinu získá: methylester 3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidooctové kyseliny;
3- (4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)octové kyseliny s methylesterem β-alaninu získá: methylester 3-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny;
4- amidino-l-piperazinylkarboxamidooctové kyseliny s methylesterem 1-piperazinyloctové kyseliny získá:
methylester 4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctové kyseliny;
4-guanidinobenzoové kyseliny s methylesterem 2-oxo-l-piperazinyloctové kyseliny získá: methylester 4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyloctové kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem giycinu získá:
methylester 3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctové kyseliny;
3- (4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem giycinu získá: methylester 3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamidooctové kyseliny;
4— amidino-l-piperazinyloctové kyseliny s methylesterem 4-(l-piperazinyl)máselné kyseliny získá:
methylester 4-(4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyl)máselné kyseliny;
4-guanidino-benzoové kyseliny s methylesterem 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propionové kyseliny získá:
methylester 3-(4—(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propionové kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s methylesterem β-alaninu získá: methylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionové kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s methylesterem giycinu získá: methylester 3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctové kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s dimethylesterem L-asparagové kyseliny získá:
dimethylester N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl}-L-asparagové kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoové kyseliny s methylesterem 4-aminomáselné kyseliny získá:
-19CZ 288122 B6 methylester 4-(3-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamido)máselné kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoové kyseliny s methylesterem 4-aminomáselné kyseliny získá:
methylester 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)máselné kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazmylacetamido)benzoové kyseliny s ethylesterem 4-aminomáselné kyseliny získá:
ethylester 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidomáselné kyseliny;
3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzoové kyseliny s methylesterem glycinu získá:
methylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamidooctové kyseliny;
3- (3-(4-amidino-l-piperazinyl)propÍonamido)benzoové kyseliny s methylesterem β-alaninu získá:
methylester 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionové kyseliny;
4- amidino-l-piperazinylkarboxamidooctové kyseliny s methylesterem 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny získá:
methylester 3-(4-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny;
4-amidino-l-piperazinyloctové kyseliny s methylesterem 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny získá:
methylester 3-(4-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)benzoové kyseliny s ethylesterem β-alaninu získá:
ethylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny.
Příklad 4
a) Čerstvě připravený roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithného [Li-N(Si(CHj)j)2], získaný zbutyllithia a 1,13 g hexamethyldisilazanu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C za míchání přikape k roztoku 3,15 g ethylesteru 3-(4-(4-kyanobenzoyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny [FAB 316; získaného reakcí 4-kyanobenzoylchloridu s ethylesterem 1-piperazinylpropionové kyseliny] v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá za míchá zahřát na 20 °C, přidá se k ní vodná kyselina chlorovodíková a potom se promyje ethylacetátem. Hodnota pH směsi se roztokem hydroxidu sodného upraví na 7,5 a potom se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje. Po odpaření se získá ethylester 3-(4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny, FAB 333.
Podobně se z ethylesteru 4-(4-(4-kyanobenzoyl)-l-piperazinyl) máselné kyseliny (FAB 330) získá:
ethylester 4-(4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)máselné kyseliny, FAB 347.
-20CZ 288122 B6
b) Zmýdelněním, které se provádí podobným způsobem jako v příkladu 1, se získají z ethylesterů uvedených výše v odstavci a) následující sloučeniny:
3- (4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)propionová kyselina, FAB 305;
4- (4-(4-amidinobenzoyl)-l-piperazinyl)máselná kyselina, FAB 319.
Příklad 5
Roztok 201 mg nitrátu l-amidino-3,5-dimethylpyrazolu v 17 ml dioxanu a 5 ml vody se smíchá s 0,17 ml ethyldiisopropylaminu a směs se 15 minut míchá. Potom se ktéto směsi přidá 357 mg hydrochloridu 3-(3-( l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionové kyseliny [FAB 321; připravitelného reakcí benzylesteru 3-(3-aminobenzamido)propionové kyseliny s difosgenem, po které se na vzniklý benzylester 3-(3-isokyanatobenzamido)propionové kyseliny aduje 1-BOCpiperazin a za vzniklého benzylesteru 3-(3-(4-BOC-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionové kyseliny se působením 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu odštěpí skupina BOC, načež se vzniklý hydrochlorid benzylesteru 3-(3-( 1-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionové kyseliny (FAB 411) podrobí hydrogenolýze na 5% palladiu na uhlíku] a dalších 0,17 ml ethyldiisopropylaminu, a vzniklá směs se 45 hodin vaří a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, vzniklý roztok se promyje etherem a ethylacetátem a znovu odpaří. Získá se 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 234 °C (za rozkladu).
Podobně se z odpovídajících derivátů piperazinu získají deriváty 4-amidinopiperazinu, které jsou uvedeny v příkladu 2.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 5 se za použití nitrátu l-amidino-3,5-dimethylpyrazolu z:
3-(4-(l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propionové kyseliny získá:
3-(4-(4-amidino-1 -piperazínylkarboxamidoacetyl)-1 -piperazinyl)propionová kyselina o teplotě tání 141 °C;
3-(3-( l-piperazinyl)propionamido)benzamidooctové kyseliny získá:
3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamidooctová kyselina o teplotě tání 268 °C;
3-(3-(3-(l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionové kyseliny získá:
3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 200 °C;
3-(3-(2-( l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionové kyseliny získá:
3-(3-(2-(4-amidino-l-piperazinyl)propionamido)benzamido)propionová kyselina o teplotě tání 171 °C;
3-(3-(l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny získá:
dihydrochlorid 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionové kyseliny o teplotě tání 272 °C.
-21CZ 288122 B6
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuřičného škrobu, 200 g mastku a 100 g stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem zpracuje lisováním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 100 mg účinné látky.
Příklad B
Dražé
Podobným způsobem jako v příkladu A se vylisují tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharózy, kukuřičného škrobu, mastku, tragantu a barviva.
PříkladC
Kapsle
500 g účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 500 mg účinné látky.
Příklad D
Injekce
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I ve 4 1 redestilované vody se upraví přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5, potom se sterilizuje filtrací a naplní do injekcí. Obsah injekcí se za sterilních podmínek lyofilizuje a potom se injekce za sterilních podmínek uzavřou. Každá injekce obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad E
Čípky
Směs 50 g účinné látky obecného vzorce I se roztaví s 10 g sojového lecitinu a 140 g kakaového másla a potom nalije do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 250 mg účinné látky.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperazinu obecného vzorce I
    Y^QnHzm-CHR^-GO-ÍNH-CHR^Ojr-Z kde (I),
    Y představuje skupinu obecného vzorce a AA 3-N h \_/ nebo
    Z představuje skupinu obecného vzorce v případě, že
    Y představuje skupinu obecného vzorce představuje Z také skupinu
    -23CZ 288122 B6
    R1, R2 a R7 představuje vždy skupinu obecného vzorce -CtH2t-R9,
    R3 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce H2N-C(=NH}-,
    R4 a R6 představuje vždy dva atomy vodíku nebo atom kyslíku,
    R5 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce H2N-C(=NH)- nebo H2N-C(=NH)-NH-,
    R8 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OA nebo NHOH,
    R9 představuje atom vodíku nebo karboxyskupinu,
    A představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mat představuje vždy číslo 0,1,2,3 nebo 4, n a r představuje vždy číslo 0 nebo 1 a p představuje číslo 0,1 nebo 2, přičemž piperazinové kruhy těchto derivátů jsou popřípadě substituovány 1 až 4 skupinami A, jakož i jejich soli.
  2. 2. Derivát piperazinů podle nároku 1, kterým je 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propionová kyselina.
  3. 3. Způsob výroby derivátů piperazinů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se
    a) derivát piperazinů obecného vzorce I uvolní z některého ze svých funkčních derivátů působením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla nebo že se
    b) karboxylová kyselina obecného vzorce Π
    Y-IC^-CHR^n-CO-G^H (II), kde
    G1 i) chybí, ii) představuje skupinu obecného vzorce -NH-CHR2-CO- nebo iii) představuje skupinu obecného vzorce a Y, R1, R2, m, n, r, mají výše uvedený význam, nebo některý z jejích reaktivních derivátů nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce III
    H-G2 (III),
    -24CZ 288122 B6 kde
    G2 i) představuje skupinu obecného vzorce -(NH-CHR2-CO)r-Z, ii) představuje skupinu Z nebo
    5 iii) představuje skupinu obecného vzorce -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8 a
    Z, R2, R7, R8, r a p mají výše uvedený význam, nebo
    c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 nebo Rs představuje skupinu vzorce H2N10 C(=NH)~, se na nitril, který odpovídá obecnému vzorci I, s tím rozdílem, že místo zbytku R3 nebo R5 obsahuje kyanoskupinu, aduje amoniak, a/nebo že se popřípadě karboxylová kyselina, totiž sloučenina obecného vzorce I, kde R8 představuje hydroxyskupinu, převede na odpovídající esterovou sloučeninu obecného vzorce I, 15 kde R8 představuje skupinu OA, nebo na odpovídající hydroxamovou kyselinu obecného vzorce I, kde R8 představuje skupinu vzorce NHOH, a/nebo se atom vodíku ve významu R3 působením l-amidino-3,5-dimethylpyrazolu vymění za amidinoskupinu nebo se ester obecného vzorce I, kde R8 představuje skupinu OA, zmýdelní a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny nebo báze na některou ze svých solí.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát piperazinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jeho fyziologicky nezávadných solí.
    25
  5. 5. Deriváty piperazinu nebo jejich fyziologicky nezávadné soli podle nároku 1 pro použití k výrobě léčiv.
  6. 6. Deriváty piperazinu nebo jejich fyziologicky nezávadné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro potlačování trombóz, srdečních infarktů, apoplexie, osteoporózy, arteriosklerózy, 30 zánětů a/nebo nádorů.
CZ1994163A 1993-01-29 1994-01-25 Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ288122B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302485A DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1993-01-29 Piperazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ16394A3 CZ16394A3 (en) 1994-08-17
CZ288122B6 true CZ288122B6 (cs) 2001-04-11

Family

ID=6479203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1994163A CZ288122B6 (cs) 1993-01-29 1994-01-25 Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5908843A (cs)
EP (1) EP0608759B1 (cs)
JP (1) JPH06271549A (cs)
KR (1) KR100312539B1 (cs)
CN (1) CN1056141C (cs)
AT (1) ATE204570T1 (cs)
AU (1) AU670649B2 (cs)
CA (1) CA2114361A1 (cs)
CZ (1) CZ288122B6 (cs)
DE (2) DE4302485A1 (cs)
DK (1) DK0608759T3 (cs)
ES (1) ES2162825T3 (cs)
GR (1) GR3036838T3 (cs)
HU (1) HU222013B1 (cs)
NO (1) NO312550B1 (cs)
PL (1) PL172716B1 (cs)
PT (1) PT608759E (cs)
RU (1) RU2154639C2 (cs)
SK (1) SK281842B6 (cs)
UA (1) UA34429C2 (cs)
ZA (1) ZA94615B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP2000516596A (ja) * 1996-07-25 2000-12-12 バイオジェン，インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
BR9711135A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Zeneca Ltd Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
DK0966462T3 (da) 1997-02-13 2003-09-22 Astrazeneca Ab Heterocykliske forbindelser, der er egnede som oxidosqualencyklaseinhibitorer
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781221B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
FR2781220B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
WO2001007419A1 (fr) 1999-07-26 2001-02-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux dérivés de la thiazine ou de la pyrazine
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
CA2527211A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv benzamide compounds
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
US7459472B2 (en) * 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
TW200738701A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
EP1909797A4 (en) * 2005-08-02 2013-02-27 Neurogen Corp DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG
CN113473987A (zh) * 2018-12-19 2021-10-01 细胞基因公司 被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法
CA3124130A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4007869A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
AU646966B2 (en) * 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES2162825T3 (es) 2002-01-16
EP0608759A3 (de) 1994-10-05
HU222013B1 (hu) 2003-03-28
HU9400249D0 (en) 1994-05-30
CN1099759A (zh) 1995-03-08
JPH06271549A (ja) 1994-09-27
PL172716B1 (pl) 1997-11-28
RU2154639C2 (ru) 2000-08-20
DE4302485A1 (de) 1994-08-04
GR3036838T3 (en) 2002-01-31
PT608759E (pt) 2002-02-28
EP0608759B1 (de) 2001-08-22
CN1056141C (zh) 2000-09-06
SK6894A3 (en) 1994-08-10
UA34429C2 (uk) 2001-03-15
ATE204570T1 (de) 2001-09-15
DE59409833D1 (de) 2001-09-27
ZA94615B (en) 1994-09-13
CZ16394A3 (en) 1994-08-17
DK0608759T3 (da) 2001-12-03
EP0608759A2 (de) 1994-08-03
KR940018372A (ko) 1994-08-16
KR100312539B1 (ko) 2002-02-19
HUT70042A (en) 1995-09-28
PL302069A1 (en) 1994-08-08
AU5470294A (en) 1994-08-04
AU670649B2 (en) 1996-07-25
NO940308D0 (no) 1994-01-28
NO312550B1 (no) 2002-05-27
NO940308L (no) 1994-08-01
CA2114361A1 (en) 1994-07-30
SK281842B6 (sk) 2001-08-06
US5908843A (en) 1999-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288122B6 (cs) Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
KR100347849B1 (ko) 유착수용체길항물질(iii)
US5532255A (en) Adhesion receptor antagonists
CZ290658B6 (cs) Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5614531A (en) Adhesion receptor antagonists
KR100365870B1 (ko) 점착성수용체길항제
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
US5760057A (en) Certain (piperidin-4-yl-alkanoyl)carbazoyl!-carboxy-phenoxy derivatives
JPH03500880A (ja) レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物
US5126451A (en) Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids
KR100349209B1 (ko) 점착성수용체길항제
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA98004971A (en) Tyrosin derivatives as inhibitors of alpha-v-integr

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic