SK281842B6 - Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie - Google Patents

Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281842B6
SK281842B6 SK68-94A SK6894A SK281842B6 SK 281842 B6 SK281842 B6 SK 281842B6 SK 6894 A SK6894 A SK 6894A SK 281842 B6 SK281842 B6 SK 281842B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
group
amidino
cbz
Prior art date
Application number
SK68-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6894A3 (en
Inventor
Joachim Gante
Peter Raddatz
Horst Juraszyk
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK6894A3 publication Critical patent/SK6894A3/sk
Publication of SK281842B6 publication Critical patent/SK281842B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) Y (CmH2m-CHR1)n-CO-(NH- CHR2-CO)r-Z, v ktorom R1, R2 a R7 predstavujú -CtH2t-R9, benzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, imidazolylmetylskupinu alebo indolylmetylskupinu, R3 predstavuje H alebo H2N-C(=NH)-, R4 a R6 predstavuje vždy dva atómy H alebo atóm O, R5 predstavuje atóm H alebo H2N-C(=NH)- alebo H2N-C(=NH)-NH, R8 predstavuje H, OA alebo NHOH, R9 predstavuje H, OH, NH2, merkaptoskupinu, skupinu SA, karboxyskupinu alebo NH-C(=NH)-NH2, A predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, m a t predstavujú číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n a r predstavujú číslo 0 alebo 1 a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, ktoré inhibujú väzbu fibrinogénu na receptor fibrinogénu, a môžu sa preto použiť na liečbu trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov, arteriosklerózy a nádorov. Opísané sú tiež spôsoby výroby týchto látok a farmaceutické prípravky na ich báze.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov piperazínu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninám podľa vynálezu sa podobajú zlúčeniny opísané v EP-A1-0 381 033.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä takisto zlúčeniny, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty piperazínu všeobecného vzorca (I)
Y (C^-CHR’VCO-ÍNH-CHR'-COX-Z (I), kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca f
RJ-N Nalebo
r
Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca alebo, v prípade, že
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R1, R2 a R7 predstavuje vždy skupinu všeobecného vzorca -CJ-ty-R9, benzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, imidazolylmetylskupinu alebo indolylmetylskupinu, R3 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca H2N-C(=NH)-,
R4 a R6 predstavuje vždy dva atómy vodíka alebo atóm kyslíka,
R5 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca H2N-C(=NH)- alebo H2N-C(=NH)-NH,
R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OA alebo NHOH,
R9 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu vzorca SA, karboxyskupinu, karbamoylskupinu alebo skupinu vzorca NH-C(=NH)-NH2, A predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mat predstavuje vždy číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n a r predstavuje vždy číslo 0 alebo 1 a p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, pričom piperazínové kruhy týchto derivátov sú prípadne substituované 1 až 4 skupinami A ako i ich soli.
Teraz sa v súvislosti s vynálezom zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich solváty a soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, súčasne s dobrou znášanlivosťou. Tieto zlúčeniny najmä inhibujú väzbu flbrinogénu, fibronektínu a väzbu Willebrandova faktora na receptor flbrinogénu krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/IIIa), ale tiež väzbu týchto látok a ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu buniek rôzneho typu.
Tieto zlúčeniny teda ovplyvňujú vzájomné pôsobenie typu bunka - bunka a bunka - matrica. Zabraňujú najmä vzniku trombov z krvných doštičiek, a môžu sa preto používať na liečbu trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov a artériosklerózy. Tieto zlúčeniny majú ďalej účinok na nádorové bunky v tom zmysle, že inhibujú ich metastázy. Preto sa tiež môžu používať ako protizápalové prostriedky.
Vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu je možné preukázať spôsobmi, ktoré sú opísané v EP-A1-0 462 960. Inhibíciu väzby flbrinogénu na receptor flbrinogénu je možné preukázať spôsobom, ktorý je opísaný v EP-A1-0 381 033. Inhibičný účinok na agregáciu trombocytov je možné preukázať metódou in vitro spôsobom opísaným v Bom, Náture, 4832, strana 927 až 929 (1962).
Väzbu flbrinogénu k izolovanému receptoru je možné tiež skúšať spôsobom opísaným v publikácii Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267 - 12271 (1990). Hodnoty IC50 (koncentrácia skúšanej zlúčeniny vyvolávajúca 50 % inhibíciu väzby flbrinogénu k receptoru, vyjadrená v mol/1) pre niektoré charakteristické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) namerané týmto spôsobom sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
predstavuje Z tiež skupinu všeobecného vzorca
SK 281842 Β6 y<cbh2.-chr'),.co4nhchr’-cox-z (i >
Ύ— R1 “R1-' z m n r IC„ t. toptoia (‘C}
(A) • H m - 0 1 32 124·
(B) H * w 0 1 Ó 0,027 270·
«Ί H m - D 1 3,Ô 123“
(A) (3) • 0 0 29,0 <334>
(D) H P) 0 1 0 3,? 225*
(E) Ú P) 0 1 0 W 2tT
(B) • H <0 • 9 J 3.54 1904»$·
(B) H re D 1 0 59,7 180-185·
(B) H P) 0 1 0 «.91 ŽS3·
(B) P) * 0 0 0,4 234·
Φ) H P) 0 I o M 179*
(Q • (f> • 0 0 «ľs 215·
(B) H lí) 0 1 0 12.9 ňš·
(á) H P) l 1 0 ΟΛΟ 200·
(h) • 11 • 0 1 2,93 141·
(ô) H • w 0 1 0 0Ρ2 222*
(B)-
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov piperazínu všeobecného vzorca (I) a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla alebo že sa
b) karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II)
YÍCÄm-CHR'VCO-G’-OH (II), kde
G* a) chýba,
b) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NH-CHR2-CO- alebo
c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca
a Y, R1, R2, m, n, r, majú uvedený význam, alebo niektoiý z ich reaktívnych derivátov nechá reagovať s aminozlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H-G2 (III), kde
G2 a) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(NH-CHR^COX-Z,
b) predstavuje skupinu Z alebo
c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NH-CpHjp-CHR’-CO-R8 a
Z, R2, R7, R8, r a p majú uvedený význam, alebo sa
c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R3 alebo R3 predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-, na nitril, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (I), s tým rozdielom, že miesto zvyšku R3 alebo R5 obsahuje kyanoskupinu, aduje amoniak a/alebo, že sa prípadne karboxylová kyselina všeobecného vzorca (I) (R8 predstavuje hydroxyskupinu) premeň! na zodpovedajúci ester (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R8 predstavuje skupinu OA) alebo na zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu (zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R8 predstavuje skupinu vzorca NHOH) a/alebo sa atóm vodíka pôsobením amidinačného činidla vymení za amidinoskupinu alebo sa ester všeobecného vzorca (I) (R8 predstavuje skupinu OA) zmydelní a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení pôsobením kyseliny alebo bázy na niektorú zo svojich solí.
Jednotlivé zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú chirálne centrá, a môžu sa preto vyskytovať vo viacerých enantiomémych formách. Všetky tieto formy (napríklad Da L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy) spadajú do rozsahu všeobecného vzorca (I).
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, majú všetky uvedené zvyšky alebo parametre Y, Z, R1 až R9, A, G1, G2, m, n, p, r a t význam uvedený pri všeobecných vzorcoch (I), (II) alebo (III).
Skupiny A predstavujú vždy alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne 1 alebo 2 atómy uhlíka, ako je najmä metyl, etyl, ďalej potom propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl alebo terc.butyl. Pokiaľ je v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prítomných viacej skupín A, môžu byť tieto skupiny rovnaké alebo sa od seba môžu líšiť.
Parameter m má prednostne hodnotu 0 alebo 1; t znamená prednostne číslo 0, ale tiež 1, 2, 3 alebo 4; n znamená prednostne číslo 1, ale môže znamenať tiež číslo 0; r znamená prednostne číslo 0, ale tiež 1; a p znamená prednostne číslo 1, ale tiež 0 alebo 2.
Zvyšky všeobecného vzorca -NH-CHR2-CO a -NH-CpH2p-CHR7-CO- môžu predstavovať najmä zvyšky amino kyselín, ktoré sa vyskytujú v prírode, prednostne zvyšok vzorca -NH-CH2-CO- (glycínový zvyšok), ale tiež zvyšky L- alebo D-alanínu, L- alebo D-valínu, L- alebo D-leucínu, L- alebo D-izoleucínu, L- alebo D-fenylalanínu, L- alebo D-tyrozínu, L- alebo D-histidínu, L- alebo D-tryptofánu, Lalebo D-serínu, L- alebo D-treonínu, L- alebo D-omitínu, L- alebo D-lyzínu, L- alebo D-cysteínu, L- alebo D-metionínu, L- alebo D-asparágovej kyseliny, L- alebo D-asparagínu a L- alebo D-arginínu. Skupina všeobecného vzorca -NH-CpH2p-CHR7-CO- predstavuje prednostne tiež skupinu vzorca -NH-CH2CH2-CO- (zvyšok β-alanínu) alebo skupinu vzorca -NH-(CH2)3-CO- (zvyšok 4-aminomaslovej kyseliny).
Symboly R1, R2 R7 alebo R9 prednostne predstavujú vždy atóm vodíka. R3 prednostne predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-, t. j. amidinoskupinu. Každý zo symbolov R4 a R6 prednostne predstavuje dva atómy vodíka. R5 prednostne predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-NH-,
SK 281842 Β6
t. j. guanidinoskupinu. R5 prednostne predstavuje skupinu OH, t. j. hydroxyskupinu a ďalej potom O A, najmä metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. V súlade s tým predstavuje skupina všeobecného vzorca -(CmH2m-CHR')n-CO-(NH-CHR2-CO)r-, prednostne skupinu vzorca -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- alebo -CH2CH2-CO-.
Piperazinové kruhy môžu prídavné obsahovať 1 až 4 skupiny A, prednostne 1 až 4 metylskupiny, ako substituenty. Ako prednostné substituované piperazinové zvyšky je možné uviesť 2-metyl-l,4-piperazíndiyl, 2,5-dimetyl-l,4-piperazíndiyl, 2,6-dimetyl-l,4-piperazíndiyl a 2,3,5,6-tetrametyl-1,4-piperazíndiyl.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa venuje prednosť tým zlúčeninám, v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov, skupín a/alebo parametrov má niektorý z uvedených prednostných významov. Niekoľko skupín prednostných zlúčenín sa dá charakterizovať čiastkovými vzorcami (la) až (Ig), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I) a v ktorých bližšie neuvedené zvyšky a/alebo parametry majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však vo všeobecnom vzorci (la) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
vo všeobecnom vzorci (lb) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
vo všeobecnom vzorci (Ic) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
NJ
vo všeobecnom vzorci (Id) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca r~€' «Λ-Λ a Z skupinu všeobecného vzorca
CO-NH-CpH2p-€HR7-CO-R’ >
vo všeobecnom vzorci (Ie) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
a Z skupinu všeobecného vzorca vo všeobecnom vzorci (If) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
HZN-C(=NH)-N^y«a vo všeobecnom vzorci (Ig) predstavuje Y skupinu všeobecného vzorca
H-N-C (=NH) ·
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám čiastkového vzorca (Ih), ako i čiastkových vzorcov (Iah) až (Igh), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I), a (la) až (Ig), v ktorých však navyše skupina všeobecného vzorca -(CmH2m-CHR')n-CO-(NH-CHR2-CO)r- predstavuje skupinu vzorca -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO alebo -CH2-CH2-CO-.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám čiastkových vzorcov (Ii), (Iai) až (Ihi), ako i (lahi) až (Ighi), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I), (la) až (Ih), ako i vzorcom (Iah) až (Igh), pričom však skupina všeobecného vzorca -CpH2p-CHR7-CO-R8 prídavné predstavuje skupinu vzorca -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2-COOH, -ch2-cooa, -ch2-ch2-COOA, -(CH2)3-COOA alebo -CH(COOA)-CH2-COOA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tiež východiskové látky na ich výrobu sa všeobecne môžu vyrábať známymi spôsobmi, ktoré sú známe a opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; a ďalej v EP-A1-0381033 a EP-A1-0462960), a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa tiež môžu použiť známe variantné postupy, ktoré tu nie sú bližšie uvedené.
Východiskové látky je možné, pokiaľ je to žiaduce, vytvárať tiež in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa ihneď používajú na reakciu, ktorou vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné získať uvoľnením z ich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo tiež hydrogenolýzou.
Prednostnými východiskovými látkami na solvolýzu alebo hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), s tým rozdielom, že miesto jednej alebo viacerých voľných aminoskupín a/alebo hydroxyskupín obsahujú zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, viazaného k atómu dusíka, nesú chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä potom také zlúčeniny, ktoré miesto skupiny H2N nesú skupinu všeobecného vzorca
R'-ΝΗ-, kde R' predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo také zlúčeniny, ktoré miesto vodíkového atómu hydroxylovej skupiny nesú chrániacu skupinu hydroxyskupiny, napríklad také zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I) s tým rozdielom, že miesto skupiny všeobecného vzorca -CtH^-R9 nesú skupinu všeobecného vzorca -CtHjfOR a/alebo miesto skupiny R8 nesú skupinu všeobecného vzorca -OR, kde R predstavuje chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny.
V molekule východiskovej látky môžu byť tiež prítomné viaceré rovnaké alebo rôzne chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny. Pokiaľ sa prítomné chrániace skupiny od sebe líšia, je možné je v mnohých prípadoch odštiepiť selektívne.
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny“ je všeobecne známy a používa sa pre skupiny, ktoré sa hodia k ochrane (blokovaniu) aminoskupiny pred chemickými reakciami a ktoré sú však ľahko odštiepiteľné potom, čo sa požadovaná chemická reakcia na inom mieste molekuly uskutočnila. Ako typické skupiny tohto typu je najmä možné uviesť nesubstituované alebo substituované acylové skupiny, arylové skupiny [napríklad 2,4-dinitrofenylskupinu (DNP)], aralkoxymetylskupiny [napríklad benzyloxymetylskupinu (BOM)] a aralkylskupiny (napríklad benzylskupinu, 4-nitrobenzylskupinu a trifenylmetylsxupinu). Vzhľadom na to, že chrániace skupiny aminoskupiny sa po požadovanej reakcii (alebo sekvencii reakcií) odštiepujú, nie sú ich druh a veľkosť obyčajne kritické. Prednosť sa však venuje skupinám, ktoré obsahujú 1 až 20, najmä 1 až 8 atómov uhlíka. Pojem „acylskupina“ sa v súvislosti so spôsobom podľa vynálezu používa v najširšom slova zmysle. Tento pojem zahŕňa amylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových kyselín alebo tiež sulfónových kyselín ako i najmä alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové skupiny. Ako príklady takých acylskupín je možné uviesť alkanoylskupiny, ako je acetyl, propionyl a butyryl; aralkanoylskupiny, ako je fenylacetyl; aroylskupiny, ako je benzoyl alebo toluyl; aryloxyalkanoylskupiny, ako je fenoxyacetyl; alkoxykarbonylskupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykar-bonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylskupiny, ako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC). Prednostnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzyl a acetyl.
Výraz „chrániaca skupina hydroxyskupiny“ je rovnako všeobecne známy a používa sa na označovanie skupín, ktoré sa hodia na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami a ktoré sú však ľahko odštiepiteľné potom, čo žiaduca chemická reakcia na inom mieste molekuly prebehla. Ako typické skupiny tohto typu je najmä možné uviesť nesubstituované alebo substituované arylové skupiny, aralkylové skupiny alebo acylové skupiny a ďalej tiež alkylskupiny. Vzhľadom na to, že chrániace skupiny hydroxyskupiny sa po požadovanej reakcii (alebo sekvencii reakcii) opäť odštiepujú, nie sú ich druh a veľkosť obyčajne kritické. Prednosť sa však venuje skupinám, ktoré obsahujú 1 až 20, najmä 1 až 10 atómov uhlíka. Ako príklady chrániacich skupín hydroxyskupiny je možné uviesť terc.butylskupinu, benzylskupinu, p-nitrobenzoylskupinu, p-toluénsulfonylskupinu a acetylskupinu, pričom benzylskupine a acetylskupine sa venuje osobitná prednosť.
Funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sa používajú ako východiskové látky, je možné vyrobiť obvyklými postupmi syntézy aminokyselín a peptidov, kto ré sú napríklad opísané v uvedených štandardných publikáciách a patentových prihláškach, napríklad tiež Merrifieldovou metódou v tuhej fáze.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa, v závislosti od použitej chrániacej skupiny, vykonáva napríklad pôsobením silných kyselín, účelne kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chloristej alebo tiež pôsobením iných silných anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselín, ako je kyselina trichlóroctová alebo sulfónových kyselín, ako je kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie je vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sa prednostne hodia organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénevané uhľovodíky, ako je dichlórmetán a ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropylalkohol a konečne tiež voda. Do úvahy prichádzajú ďalej tiež zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa prednostne používa v nadbytku bez prísady akéhokoľvek ďalšieho rozpúšťadla. Kyselina chloristá sa prednostne používa vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomeru 9:1. Reakčné teploty na štiepenie ležia účelne v rozmedzí od asi 0 do asi 50 °C, pričom prednostne sa robí v rozmedzí od 15 do 30 °C (pri teplote miestnosti). Skupina BOC sa napríklad môže prednostne odštiepiť 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C. Skupina FMOC sa prednostne odštiepuje pomocou 5 až 20 % roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštiepenie skupiny DNP je napríklad možné tiež pomocou približne 3 až 10 % roztoku 2merkaptoetanolu v zmesi dimetylformamidu a vody pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odštiepiteľné chrániace skupiny (napríklad BOM, CBZ alebo benzylskupina) sa tiež môžu odštiepiť pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako je aktívne uhlie). Pritom sa ako rozpúšťadla hodia uvedené rozpúšťadlá najmä napríklad alkoholy ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako je dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 100 °C a za tlaku asi 0,1 až 20 MPa, prednostne pri teplote 20 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 1,0 MPa Hydrogenolýza skupiny CBZ sa napríklad dobre vykonáva v prítomnosti 5 až 10 % paládia na uhlíku v metanole pri 20 až 30 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné získať priamou kondenzáciou zložky karboxylovej kyseliny (vzorca II) a amínovej zložky (vzorca III). Ako zložky karboxylovej kyseliny sa napríklad hodia zlúčeniny nasledujúcich čiastkových vzorcov: ajY-ÍCJ^-CHR'VCOOH,
b) Y- (CJfym-CHR'L-CO-NH-CHRLcOOH alebo
c)
Y- <(yi2a-QlKH n-CO- (NH-CHRJ-CO) ^^COOH, a ako aminozložky sa napríklad hodia zlúčeniny nasledujúcich čiastkových vzorcov:
a) H- (NH-CHR2-CO),-Z,
b) H-Zalebo
c) H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8.
Pritom sa účelne robia v obvyklých podmienkach syntézy peptidov, ktoré sú napríklad opísané v publikácii Houben-Weyl, 1. c., zväzok 15/11, strana 1 až 806 (1974).
Reakcia sa prednostne uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC1) alebo N-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid (DAPECI) ďalej potom anhydrid propánfosfónovej kyseliny (porov. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid alebo 2-etoxy-Netoxykarbo-nyl-l,2-dihydrochinolín, v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, éter, ako tetrahydrofiirán alebo dioxán, amid, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, nitril, ako je acetonitril, pri teplote v rozmedzí od asi -10 do 40, prednostne od 0 do 30 °C.
Miesto zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (III) sa tiež môžu na reakciu použiť vhodné reaktívne deriváty týchto látok, napríklad také deriváty, v ktorých sú reaktívne skupiny intermediáme blokované chrániacimi skupinami. Deriváty kyselín všeobecného vzorca (II) sa napríklad môžu používať vo forme reaktívnych esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad pridaním HOBt alebo N-hydroxysukcínimidu.
Pri výrobe amidínu všeobecného vzorca (I) (R3 alebo R5 = H2N-C-(=NH)-) sa ďalej môže na nitril, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (I), s tým rozdielom, že miesto R3 alebo R5 obsahuje kyanoskupinu, adovať amoniak. Adícia sa prednostne uskutočňuje v niekoľkých stupňoch tak, že sa známym spôsobom a) nitril premení pôsobením sírovodíka na tioamid, ktorý sa potom pôsobením alkylačného činidla, napríklad metyljodidu, premení na zodpovedajúci S-alkylimidotioester a ten sa potom nechá s amoniakom reagovať na amidín alebo sa b) nitril premení pôsobením alkoholu, napríklad etanolu v prítomnosti chlorovodíka na zodpovedajúci imidoester, na ktorý sa pôsobí amoniakom alebo sa c) nitril nechá reagovať s lítium-bis-(trimetylsilyl)-amidom a vzniknutý produkt sa potom hydrolyzuje.
Východiskové látky pre uvedené varianty spôsobu, napríklad východiskové látky všeobecných vzorcov (II) a (III) sú z časti známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu sa vyrobiť známymi spôsobmi, napríklad uvedenými spôsobmi kondenzácie a odštiepovania chrániacich skupín.
Ak je to žiaduce, môže sa v zlúčenine všeobecného vzorca (1) esterifikovať karboxylová skupina alebo sa môže karboxylová skupina premeniť na skupinu hydroxámovej kyseliny alebo sa môže esterová skupina zmydelniť.
Pri esterifikácii sa môže na kyselinu všeobecného vzorca (I) (R8 = OH) pôsobiť nadbytkom alkoholu všeobecného vzorca ROH, účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100, prednostne od 20 do 50 °C.
Pri výrobe hydroxámových kyselín všeobecného vzorca (I) (R8 = NHOH) sa účelne na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (I) (R8 = OA) pôsobí hydroxylamínom, ktorý sa môže uvoľniť zo svojej soli, napríklad hydrochloridu, pôsobením alkoxidu alkalického kovu, napríklad metoxidu sodného. Účelne sa robí v prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad alkoholu, ako je metanol, etanol alebo izopropylalkohol, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 40 °C, prednostne od 15 do 30 °C.
Ďalej sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R8 predstavuje skupinu OA, premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R8 predstavuje hyd roxyskupinu, účelne selektívnou solvolýzou niektorou z uvedených metód, napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v zmesi vody a dioxánu pri teplote v rozmedzí od 0 do 40 °C, prednostne od 10 do 30 °C.
V zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa ďalej môže atóm vodíka vymeniť pôsobením amidinačného činidla za amidinoskupinu. Ako východiskové látky sa predovšetkým hodia deriváty piperazínu, v ktorých R3 predstavuje atóm vodíka; ako amidinačné činidlo sa prednostne používa 1-amidino-3,5-dimetylpyrazol, ktorý sa používa najmä vo forme nitrátu. Účelne sa robí po pridaní bázy, ktorou je trietylamín alebo etyldiizopropylamín, v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmesi vody a dioxánu, pri teplote v rozmedzí od 0 do 120 °C, prednostne od 60 do 120 °C.
Bázy všeobecného vzorca (I) sa môžu premeniť pôsobením kyseliny na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na tuto reakciu sa hodia najmä také kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, amidosulfónové kyseliny a ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové alebo sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, ktoré nie sú nezávadné z fyziologického hľadiska, ako napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať pri výrobe farmaceutických prípravkov. Pri tejto výrobe sa postupuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) miešajú spolu aspoň s jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne spolu s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami a vzniknutá zmes sa spracováva na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosičové látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enteriálnu (napríklad orálnu alebo rektálnu) alebo parenteriálnu aplikáciu alebo na aplikáciu vo forme inhalačných sprejov. S týmito látkami nesmú zlúčeniny podľa vynálezu reagovať. Jedná sa napríklad o vodu, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, triacetát glycerolu a iné glyceridy mastných kyselín, želatínu, sójový lecitín, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec a celulózu. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Zaujímavé sú najmä lakované tablety a kapsuly, ktoré majú povlaky alebo obaly kapsúl odolné proti žalúdočným šťavám. Na rektálne podávanie slúžia čapiky, na parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky a ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty.
Pri aplikácii vo forme inhalačných sprejov sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacích plynov. Účelne sa pri tom používajú účinné zložky v mikronizovanej forme, pričom sa prípadne môžu dodatočne pridávať jedno alebo viaceré fyziologicky znášanlivé rozpúšťadlá, napríklad etanol.
Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa potom môžu používať na výrobu injekčných roztokov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo miesiť s pomocnými látkami, ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmiče pH, farbiace činidlá a/alebo aromatizačné činidlá. Prípravky môžu obsahovať tiež jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky, napríklad jeden alebo viacej vitamínov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné známe obchodne dostupné peptidy, najmä podobne ako zlúčeniny opísané v EP-A-249096, pričom prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 5 mg do 1 g, najmä od 50 do 500 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka prednostne leží v rozmedzí od asi 0,1 do 20 mg/kg, najmä od 1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí však od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti konkrétne podávanej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravy pacienta, od času a cesty podávania, rýchlostí vylučovania, použitej kombinácie liečiv a závažnosti liečenej choroby, na ktorú je liečba orientovaná. Orálnej aplikácii sa venuje prednosť.
V ďalej uvedenom opise sú všetky teploty uvádzané v stupňoch Celzia. V ďalej uvedených príkladoch, ktoré majú výhradne ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, predstavuje výraz „obvyklé spracovanie“ nasledujúci postup: Pokiaľ je to potrebné, pridá sa k zmesi voda, podľa zloženia konečného produktu sa pH nastaví na hodnotu v rozmedzí od 2 do 8, zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty maximálne v hmotnostnom spektre (FAB = = (M++1) sa získajú bombardovaním rýchlymi atómami (Fast Atóm Bombardment).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes 10 g etylesteru 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny (teplota topenia 143 °C; FAB 462) [ktorý sa získa kondenzáciou 4-(3-BOCguanidino)benzoovej kyseliny s etylesterom 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny], 400 ml díoxánu a 56 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného sa 5 hodín zohrieva na 20 °C. Potom sa zmes odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode. Vzniknutý roztok sa premyje niekoľkokrát etylacetátom, potom sa k nemu pridá kyselina chlorovodíková až do pH 4. Potom sa roztok extrahuje etylacetátom a vzniknutý extrakt sa vysuší a odparí. Zvyšok, ktorý je vytvorený surovou 3-(4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-ono-l-piperazinyl)propiónovou kyselinou, sa rozpustí v 200 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri 20 °C a potom sa obvyklým spôsobom spracuje. Získa sa 3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propiónová kyselina s teplotou, topenia 110 °C (pri rozkladu).
Podobne sa z etylesteru 4-(4-(3-BOC-guanidino)benzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)octovej kyseliny (olej; FAB 448; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-BOC-guanidino) benzoovej kyseliny s etylesterom 2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny) zmydelnením a nasledujúcim odštiepením skupiny BOC získa: 4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-1 -piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 98 °C (pri rozkladu).
Podobne sa z 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl)-l-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 448; získanej kondenzáciou 4-BOC-amidinobenzamidooctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny, ktorá vedie k benzylesteru 4-(4-BOC-amidinobenzamidoacetyl)-1 -piperazinyloctovej kyseliny, po ktorej sa benzylesterová skupina rozštiepi, hydrogenolýzou pripraví: 4-(4-amidinobenzamidoacetyl)-1 -piperazinyloctová kyselina, FAB 348.
Príklad 2
Roztok 1 g benzylesteru 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl)-l-piperazinyl)maslovej kyseliny (FAB 558; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-(l-piperazinyl)maslovej kyseliny) sa v zmesi 38 ml metanolu, 6 ml vody a 6 ml kyseliny octovej hydrogenuje na 0,6 g 5 % paládia na uhlíku pri 20 °C a tlaku 0,1 MPa, až do ukončenia absorpcie vodíka. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa 4-(4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)maslová kyselina, FAB 334.
Podobne sa hydrogenolýzou z: benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť reakciou terc.butylesteru 1-piperazinyloctovej kyseliny s N-CBZ-S-metylizotiomočovinou, po ktorej sa zo vzniknutého terc.butylesteru 4-CBZ-amidino-1-piperazinyloctovej kyseliny odštiepi terc.butylskupina pôsobením 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a vzniknutá 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctová kyselina sa kondenzuje s benzylesterom 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny) získa: 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 270 °C (pri rozklade); benzylesteru 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-1 -piperazinyl octovej kyseliny (s teplotou topenia 248 °C, ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-guanidinobenzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminoacetyl-1-piperazinyloctovej kyseliny) získa: hydrochlorid 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-1 -piperazinyloctovej kyseliny s teplotou topenia 124 °C (pri rozklade);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 602; ktorý sa dá pripraviť reakciou 1-CBZ-piperazínu s benzylesterom 3-(3-izokyanatoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny) získa:
3-(3-(l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 123 °C;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 664; ktorý sa dá pripraviť reakciou 1-CBZ-amidinopiperazínu s benzylesterom 3-(3-izokyanatoacetamidobenzamido)propiónovej kyseliny) získa:
hydrochlorid 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny, FAB 420; benzylesteru 4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyloctovej kyseliny [Rf 0,44 (dichlórmetán/metanol
SK 281842 Β6
9:1); ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidinol-l-piperazyniloctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny] získa:
4-(4-amidino-1 -piperazinylacety 1)-1 -piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 272 °C (pri rozklade);
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 573; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny s benzylesterom 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny) získa: 3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 225 “C; benzylesteru 3-(4-CBZ-2-οχο-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 559; ktorý sa dá pripraviť z 3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny a benzylesteru glycínu) získa:
-(2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 167 °C;
benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa:
-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia nad 300 °C; benzylesteru 3 -(3 -(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 573; ktorý sa dá pripraviť z 3-(4-CBZ-2-oxo-l -piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny a benzylesteru β-alanínu) získa:
3- (3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina, FAB 349;
benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido(benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 615; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa: 3-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido(propiónová kyselina s teplotou topenia 283 °C (pri rozklade);
benzylesteru 4-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 538; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4- (l-piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 150 °C (pri rozklade);
benzylesteru 4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1-piperazinyloctovej kyseliny (FAB 580; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1 -piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 190 až 195 °C (pri rozklade);
benzylesteru 4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl-2-oxo-1 -piperazinyloctovej kyseliny (FAB 544; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 2-oxo-1-piperazinyloctovej kyseliny) získa: 4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-1 -piperazinyloctová kyselina s teplotou topenia 98 °C (pri rozklade); benzylesteru 3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 588; ktorý sa dá pripraviť z 3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoovej kyseliny a benzylesteru glycínu) získa:
3-( 1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 188 °C; benzylesteru 3-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido octovej kyseliny (FAB 630; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 3-aminobenzamidovej kyseliny) získa:
-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 234 °C; benzylesteru 3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa: 3 -(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 180 až 185 °C (pri rozklade); benzylesteru 4-(4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazmyl)maslovej kyseliny [FAB 565: ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-1-piperazinyloctovej kyseliny (s teplotou topenia 124 °C) s benzylesterom 4-(l -piperazinyljmaslovej kyseliny] získa: 4-(4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyljmaslová kyselina s teplotou topenia 253 °C (pri rozklade): benzylesteru 3 -(4-(4-(3 -CBZ-guanidinobenzoyl)-2-oxo-1 -piperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 558: ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa: 3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-l-piperazinyl)propiónová kyselina s teplotou topenia 110 °C (pri rozklade): benzylesteru 3-(3-(4-CBZ-l -piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 545; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa: 3-(3-(l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónová kyselina, FAB 321;
benzylesteru 3-(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 587: ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBŽ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa: 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 234 °C (pri rozklade);
benzylesteru 3-(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 531; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3 -(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamido)benzoo vej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa:
-(1 -piperazinylkarboxamido)benzamidoocto vá kyselina, FAB 307;
benzylesteru 3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 573; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-1-piperazinylkarboxamido) benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa: 3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 117 °C;
dibenzylesteru N-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-l-asparágovej kyseliny (FAB 707; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-(CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s dibenzylesterom L-asparágovej kyseliny) získa:
N-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-L-asparágová kyselina, FAB 393;
dibenzylesteru N-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-1-asparágovej kyseliny (FAB 749; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s dibenzylesterom L-asparágovej kyseliny získa: N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-1-asparágová kyselina s teplotou topenia 179 °C;
SK 281842 Β6 benzylesteru 4-(3 -(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamido)benzamidojmaslovej kyseliny (FAB 559; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3 -(4-CBZ-1 -piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3-(1 -piperazinylkarboxamido)benzamido)maslová kyselina, FAB 335;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperaziny 1karboxamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3 -(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamido)maslová kyselina s teplotou topenia 215 °C;
benzylesteru 4-(3 -(4-CBZ-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3 -(2-oxo-1 -piperazínyacetamido)benzamido)maslová kyselina, FAB 363;
benzylesteru (4-(3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 629; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3 -(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamido)maslová kyselina s teplotou topenia 269 °C;
benzylesteru 4-(3-(4-CBZ-amidino-l -piperazinylacetamido)benzamido)maslovej kyseliny (FAB 615; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom 4-aminomaslovej kyseliny) získa:
4-(3 -(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamido)maslová kyselina s teplotou topenia 115 °C;
benzylesteru 3 -(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinyl)propiónamido)benzamidooctovej kyseliny (FAB 601; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom glycínu) získa:
3-(3-(4-amidino-1 -piperazinylpropiónamido)benzamidooctová kyselina, FAB 377; s teplotou topenia 268 °C;
benzylesteru 3-(3 -(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FSB 615; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 3-(3-(4-CBZ-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzoovej kyseliny s benzylesterom β-alanínu) získa:
-(3 -(3-(4-amidino-1 -piperaziny l)propiónamido)benzamido)propiónová kyselina, FAB 391, s teplotou topenia 200 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 594; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-1-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s benzylesterom 3-(l-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa: 3-(4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1 -piperazinyl)propiónová kyselina, FAB 370; s teplotou topenia 141 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 551; ktoiý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny s benzylesterom 3-(l-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa:
-(4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinylpropiónová kyselina s teplotou topenia 280 °C;
metylesteru 3-(3 -(4-CBZ-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 525; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-CBZ-amidino-1-piperaziny loctovej kyseliny s metylesterom 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny) získa: dihydrochlorid metylesteru 3-(3-(4-amidino-lpiperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 222 °C;
benzylesteru 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidino)benzoyl)-l-piperazinyl)propiónovej kyseliny (FAB 544; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzoovej kyseliny s benzylesterom 3-(l-piperazinyl)propiónovej kyseliny) získa:
3- (4-(4-guanidinobenzoyl)-l-piperazinyl)propiónová kyselina, FAB 320;
benzylesteru 4-(4-(3 -CBZ-guanidino)benzamidoacetyl)-1 -piperazinyloctovej kyseliny (FAB 587; ktorý sa dá pripraviť kondenzáciou 4-(3-CBZ-guanidino)benzamidooctovej kyseliny s benzylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny) získa:
4- (4-guanidinobenzamidoacetyl)-1 -piperazinyloctová ky- selina, FAB 363.
Príklad 3
a) Zmes 1,86 g 4-amino-l-piperazinyloctovej kyseliny, 2,22 g metylesteru 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny, 1,92 g hydrochloridu DAPECI, 1,01 g N-metylmorfolínu a 70 ml dimetylformamidu sa 16 hodín mieša pri 20 °C. Zmes sa odparí a spracuje so zmesou etylacetátu a 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa dihydrochlorid metylesteru 3-(3-(4-amidino-1-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 222 °C. Podobne sa kondenzáciou:
4-guanidinobenzoovej kyseliny s metylesterom 4-(l-piperazinyl)maslovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-(4-guanidinobenzoyl)-1 -piperazinyl)maslovej kyseliny;
4-guanidinobenzoovej kyseliny s metylesterom 4-aminoacetyl)piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-guanidinobenzamidoacetyl)-l -piperazinyl)octovej kyseliny;
-(1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3 -(1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzo- ovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa: metylester 3-(3-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
4- amidino-1-piperazínooctovej kyseliny s metylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyloctovej kyseliny;
3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3-(3-(2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3 -(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny:
3- (4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)octovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3-(3 -(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
4- amidino- 1-piperazinylkarboxamidooctovej kyseliny s metylesterom 1-piperazinyloctovej kyseliny získa: metylester 4-(4-amidino-l -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1-piperazinyloctovej kyseliny;
4-guanidinobenzoovej kyseliny s metylesterom 2-oxo-l-piperazinyloctovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-1 -piperazinyloctovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamidoacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa: metylester 3 -(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3 -(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamidooctovej kyseliny;
4- amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny s metylesterom 4-(l-piperazinyl)maslovej kyseliny získa:
metylester 4-(4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl)maslovej kyseliny;
4-guanidino-benzoovej kyseliny s metylesterom 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propiónovcj kyseliny získa:
metylester 3-(4-(4-guanidinobenzoyl)-2-oxo-1 -piperazinyl)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3 -(3-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamidooctovej kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamido)benzoovej kyseliny s dimetylesterom L-asparágovej kyseliny získa: dimetylester N-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzoyl)-l-asparágovej kyseliny;
3-(4-amidino-l -piperazinylkarboxamido)benzoovej kyseliny s metylesterom 4-aminomaslovej kyseliny získa: metylester 4-(3 -(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamido)benzamidojmaslovej kyseliny;
-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamidojbenzoovej kyseliny s metylesterom 4-aminomaslovej kyseliny získa: metylester 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinyl acetamido)benzamido)maslovej kyseliny;
3-(4-amidino-2-oxo-1 -piperazinylacetamidojbenzoovej kyseliny s etylesterom 4-aminomaslovej kyseliny získa: etylester 4-(3-(4-amidino-2-oxo-l-piperazinylacetamido)benzamidomaslovej kyseliny;
3-(3 -(4-amidino-1 -piperazinyl)propiónamido)benzoo vej kyseliny s metylesterom glycínu získa:
metylester 3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamidooctovej kyseliny;
3- (3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzoovej kyseliny s metylesterom β-alanínu získa:
metylester 3-(3-(3-(4-amidino-l -piperazinyl)propionamido)benzamido)propiónovej kyseliny;
4- amidino-1-piperazinylkarboxamidoocto vej kyseliny s metylesterom 3-(l-piperazinyl)propiónovej kyseliny získa; metylester 3-(4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1 -piperazinyljpropiónovej kyseliny;
4-amidino-l-piperazinyloctovej kyseliny s metylesterom 3-(l-piperazinyl)propiónovej kyseliny získa:
metylester 3 -(4-(4-amidino-1 -piperazinylacetyl)-1 -piperazinyl)propiónovej kyseliny;
3-(4-amidino-l-piperazinylacetyl)benzoovej kyseliny s etylesterom β-alanínu získa:
etylester 3 -(3-(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny.
Príklad 4
a) Čerstvo pripravený roztok bis(trimetylsilyl)amidu lítneho [Li-NISi(CH3)3)2], získaný z butyllítia a 1,13 g hexametyldisilazánu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri 78 °C pri miešaní prikvapká k roztoku 3,15 g etylesteru 3-(4-(4-kyanobenzoyl)-l-piperazinyljpropiónovej kyseliny [FAB 316; získaného reakciou 4-kyanobenzoylchloridu s etylesterom 1-piperazinylpropiónovej kyseliny] v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá za miešania zohriať na 20 °C, pridá sa k nej vodná kyselina chlorovodíková a potom sa premyje etylacetátom. Hodnota pH zmesi sa roztokom hydroxidu sodného upraví na 7,5 a potom sa reakčná zmes obvyklým spôsobom spracuje. Po odparení sa získa etylester 3-(4-(4-
-amidinobenzoyl)-1 -piperazinyl)propióno vej kyseliny,
FAB 333.
Podobne sa z etylesteru 4-(4-(4-kyanobenzoyl)-l-piperazinyl) maslovej kyseliny (FAB 330) získa: etylester 4-(4-(4-amidinobenzoyl)-1 -piperazinyl)maslovej kyseliny, FAB 347.
b) Zmydelnením, ktoré sa uskutočňuje podobným spôsobom ako v príklade 1, sa získajú z etylesterov uvedených v odseku a) nasledujúce zlúčeniny:
3- (4-(4-amidinobenzoyl)-1 -piperazinyl)propiónová kyselina, FAB 305;
4- (4-(4-amidinobenzoyl)-1 -piperazinyl)maslová kyselina, FAB 319.
Príklad 5
Roztok 201 mg nitrátu l-amidino-3,5-dimetylpyrazolu v 17 ml dioxánu a 5 ml vody sa zmieša s 0,17 ml etyldiizopropylamínu a zmes sa 15 minút mieša. Potom sa k tejto zmesi pridá 357 mg hydrochloridu 3-(3-(1-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny [FAB 321; ktorý sa dá pripraviť reakciou benzylesteru 3-(3-aminobenzamido)propiónovej kyseliny s difosgénom, po ktorej sa na vzniknutý benzylester 3-(3-izokyanatobenzamido)propiónovej kyseliny aduje 1-BOC-piperazín a zo vzniknutého benzylesteru 3-(3-(4-BOC-l-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny sa pôsobením 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne odštiepi skupina BOC, potom sa vzniknutý hydrochlorid benzylesteru 3-(3-( 1 -piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónovej kyseliny (FAB 411) podrobí hydrogenolýze na 5 % paládiu na uhlíku] a ďalších 0,17 ml etyldiizopropylamínu, a vzniknutá zmes sa 45 hodín varí a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode, vzniknutý roztok sa premyje éterom a etylacetátom a opäť odparí. Získa sa 3-(3-(4-amidino-1-piperazinylkarboxamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 234 °C (pri rozkladu).
Podobne sa zo zodpovedajúcich derivátov piperazínu získajú deriváty 4-amidinopiperazínu, ktoré sú uvedené v príklade 2.
Príklad 6
Podobne ako v príklade 5 sa pri použití nitrátu 1-amidino-3,5-dimetylpyrazolu z:
3-(4-(1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1 -piperazinyl) propiónovej kyseliny získa:
-(4-(4-amidino-1 -piperazinylkarboxamidoacetyl)-1 -piperazinyl)propiónová kyselina s teplotou topenia 141 °C; 3-(3-(l-piperazmyl)propiónamido)benzamidooctovej kyseliny získa:
-(3 -(4-amidino-1 -piperazinyl)propiónamido)benzamidooctová kyselina s teplotou topenia 268 °C; 3-(3-(3-(l-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónovej kyseliny získa: 3-(3-(3-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 200 °C;
3-(3-(2-( 1 -piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónovej kyseliny získa: 3-(3-(2-(4-amidino-l-piperazinyl)propiónamido)benzamido)propiónová kyselina s teplotou topenia 171 °C;
3-(3-( 1 -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny získa:
dihydrochlorid 3-(3-(4-amidino-1 -piperazinylacetamido)benzamido)propiónovej kyseliny s teplotou topenia 272 °C. Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuričného škrobu, 200 g mastenca a 100 g stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom spracuje lisovaním na tablety tak, že každá tableta obsahuje 100 mg účinnej látky.
Príklad B
Dražé
Podobným spôsobom ako v príklade A sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, kukuričného škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklade
Kapsuly
500 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa obvyklým spôsobom naplní do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 500 mg účinnej látky.
Príklad D
Injekcie
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 41 redestilovanej vody sa upraví prídavkom 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6,5, potom sa sterilizuje filtráciou a naplní do injekcií. Obsah injekcií sa v sterilných podmienkach lyofilizuje a potom sa injekcie v sterilných podmienkach uzatvoria. Každá injekcia obsahuje 50 mg účinnej látky.
Príklad E
Čapíky
Zmes 50 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa roztaví s 10 g sójového lecitínu a 140 g kakaového masla a potom naleje do foriem a nechá schladiť. Každý čapik obsahuje 250 mg účinnej látky.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperazínu všeobecného vzorca (I)
    Y (CrnH2m-CHR')n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z (I), kde
    Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca í M-
    Z predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    -chr7-co-r8 alebo, v prípade, že
    Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca predstavuje Z tiež skupinu všeobecného vzorca
    R1, R2 a R7 predstavuje vždy skupinu všeobecného vzorca -C,H21-R9, benzylskupinu, hydroxybenzylskupinu, imidazolylmetylskupinu alebo indolylmetylskupinu,
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca H2N-C(=NH)-,
    R4 a R6 predstavuje vždy dva atómy vodíka alebo atóm kyslíka,
    R5 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca H2N-C(=NH)- alebo H2N-C(=NH)-NH,
    R8 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca OA alebo NHOH,
    R9 predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, skupinu vzorca SA, karboxyskupinu, karbamoyískupinu alebo skupinu vzorca NH-C(=NH)-NH2,
    SK 281842 Β6
    A predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mat predstavuje vždy číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, n a r predstavuje vždy číslo 0 alebo 1 a p predstavuje číslo 0,1 alebo 2, pričom piperazínové kruhy týchto derivátov sú prípadne substituované 1 až 4 skupinami A, ako tiež ich soli.
  2. 2. Derivát piperazínu podľa nároku 1, ktorým je 3-(3-(4-amidino-l-piperazinylacetamido)benzamido)propiónová kyselina.
  3. 3. Spôsob výroby derivátov piperazínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako tiež ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa
    A. zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľní z niektorého zo svojich funkčných derivátov pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického činidla alebo že sa
    B. karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II)
    Y-ÍCÄCHR'VCO-G'OH (II),
    6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľné soli na použitie na liečenie trombóz, srdcových infarktov, apoplexie, osteoporózy, artériosklerózy, zápalov a/alebo nádorov.
    Koniec dokumentu kde
    G1 a) chýba
    b) predstavuje skupinu všeobecného vzorca
    -NH-CHR2-CO- alebo
    c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca a Y, R1, R2, m, n, r majú uvedený význam, alebo niektorý z ich reaktívnych derivátov nechá reagovať s aminozlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    H-G2 (III),
    G2 a) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -(NH-CHR2-CO)r-Z,
    b) predstavuje skupinu Z alebo
    c) predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8 a
    Z, R2, R7, R8, r a p majú hore uvedený význam, alebo sa
    C. na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R3 alebo R5 predstavuje skupinu vzorca H2N-C(=NH)-, na nitril, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (I), s tým rozdielom, že miesto zvyšku R3 alebo R5 obsahuje kyanoskupinu, aduje amoniak, a/alebo, že sa prípadne karboxylová kyselina všeobecného vzorca (I), v ktorom R8 predstavuje hydroxyskupinu, premení na zodpovedajúci ester, tzv. zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R8 predstavuje skupinu OA, alebo na zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu, tzv. zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R8 predstavuje skupinu vzorca NHOH, a/alebo sa atóm vodíka pôsobením amidinačného činidla vymení za amidinoskupinu alebo sa ester všeobecného vzorca (I), v ktorom R8 predstavuje skupinu OA, zmydelní a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení pôsobením kyseliny alebo bázy na niektorú zo svojich solí.
  4. 4. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo niektorú z ich fyziologicky prijateľných solí.
  5. 5. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiva.
SK68-94A 1993-01-29 1994-01-20 Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie SK281842B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302485A DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1993-01-29 Piperazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6894A3 SK6894A3 (en) 1994-08-10
SK281842B6 true SK281842B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=6479203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK68-94A SK281842B6 (sk) 1993-01-29 1994-01-20 Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5908843A (sk)
EP (1) EP0608759B1 (sk)
JP (1) JPH06271549A (sk)
KR (1) KR100312539B1 (sk)
CN (1) CN1056141C (sk)
AT (1) ATE204570T1 (sk)
AU (1) AU670649B2 (sk)
CA (1) CA2114361A1 (sk)
CZ (1) CZ288122B6 (sk)
DE (2) DE4302485A1 (sk)
DK (1) DK0608759T3 (sk)
ES (1) ES2162825T3 (sk)
GR (1) GR3036838T3 (sk)
HU (1) HU222013B1 (sk)
NO (1) NO312550B1 (sk)
PL (1) PL172716B1 (sk)
PT (1) PT608759E (sk)
RU (1) RU2154639C2 (sk)
SK (1) SK281842B6 (sk)
UA (1) UA34429C2 (sk)
ZA (1) ZA94615B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR100637110B1 (ko) * 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
WO1998006705A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
DK0966462T3 (da) 1997-02-13 2003-09-22 Astrazeneca Ab Heterocykliske forbindelser, der er egnede som oxidosqualencyklaseinhibitorer
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781221B1 (fr) 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
FR2781220B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
WO2001007419A1 (fr) * 1999-07-26 2001-02-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux dérivés de la thiazine ou de la pyrazine
US7122580B2 (en) * 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
CA2527211A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv benzamide compounds
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
US7851474B2 (en) * 2005-08-02 2010-12-14 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
EP3897635A4 (en) 2018-12-19 2022-08-31 Celgene Corporation SUBSTITUTED 3-((3-AMINOPHENYL)AMINO)PIPERIDINE-2,6-DIONE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF TREATMENT THEREOF
BR112021011968A2 (pt) 2018-12-19 2021-09-08 Celgene Corporation Compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4007869A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
AU646966B2 (en) * 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR940018372A (ko) 1994-08-16
UA34429C2 (uk) 2001-03-15
PT608759E (pt) 2002-02-28
DE59409833D1 (de) 2001-09-27
DE4302485A1 (de) 1994-08-04
US5908843A (en) 1999-06-01
KR100312539B1 (ko) 2002-02-19
SK6894A3 (en) 1994-08-10
GR3036838T3 (en) 2002-01-31
PL302069A1 (en) 1994-08-08
DK0608759T3 (da) 2001-12-03
NO940308D0 (no) 1994-01-28
EP0608759A3 (de) 1994-10-05
HU9400249D0 (en) 1994-05-30
CZ16394A3 (en) 1994-08-17
AU5470294A (en) 1994-08-04
HUT70042A (en) 1995-09-28
AU670649B2 (en) 1996-07-25
CA2114361A1 (en) 1994-07-30
HU222013B1 (hu) 2003-03-28
RU2154639C2 (ru) 2000-08-20
ES2162825T3 (es) 2002-01-16
NO312550B1 (no) 2002-05-27
EP0608759A2 (de) 1994-08-03
JPH06271549A (ja) 1994-09-27
CZ288122B6 (cs) 2001-04-11
ATE204570T1 (de) 2001-09-15
CN1056141C (zh) 2000-09-06
CN1099759A (zh) 1995-03-08
ZA94615B (en) 1994-09-13
PL172716B1 (pl) 1997-11-28
NO940308L (no) 1994-08-01
EP0608759B1 (de) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281842B6 (sk) Deriváty piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a ich použitie
PL178131B1 (pl) Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli
SK282134B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie
SK282123B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
IE60128B1 (en) Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments
US6740682B2 (en) Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
SK22195A3 (en) Imidazo £1,2-a| pyridine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and their using
AU698412B2 (en) Adhesion receptor antagonists
WO1997012903A1 (en) Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an sh2 domain to cognate phosphorylated proteins
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT70048A (en) Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO1997003060A1 (fr) Derives de la piperazine et leurs utilisations
CZ153797A3 (cs) Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky
EP1442018A1 (en) Novel anticancer compounds
CN116018337A (zh) 铜绿假单胞菌毒力因子LasB抑制剂
GB2096598A (en) Novel amidine compounds
KR20010087399A (ko) 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
KR20010077202A (ko) 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법
AU2002351814A1 (en) Novel anticancer compounds
MXPA98004971A (en) Tyrosin derivatives as inhibitors of alpha-v-integr