PL178131B1 - Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli - Google Patents
Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soliInfo
- Publication number
- PL178131B1 PL178131B1 PL94303242A PL30324294A PL178131B1 PL 178131 B1 PL178131 B1 PL 178131B1 PL 94303242 A PL94303242 A PL 94303242A PL 30324294 A PL30324294 A PL 30324294A PL 178131 B1 PL178131 B1 PL 178131B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- benzyl
- keto
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- -1 4-amidinophenyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ZRVZOBGMZWVJOS-VMXHOPILSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN ZRVZOBGMZWVJOS-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 108010064365 glycyl- arginyl-glycyl-aspartyl-seryl-prolyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGYNNDOHKKJBF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1N1C(=O)OC(CO)C1 PLGYNNDOHKKJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1OC(CO)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006121 SOBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyloxyacetoaldehyde Natural products CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLNGVSHLDOGFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCNCC1 XCLNGVSHLDOGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)CC1 QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BVNFBHOJDPAZAX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCN1CCNCC1 BVNFBHOJDPAZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNCC1 FUYBPBOHNIHCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Zwiazki o wzorze 1, w którym X ozna- cza O, Y oznacza niepodstawiona albo jednokrot- nie rodnikiem R podstawiona grupe piperydynowa, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]decyl-8- -owa lub 4-R -piperazynowa, która dodatkowo moze byc podstawiona grupa OZ i/lub tlenem karbonylowym, Z oznacza H, R oznacza rodnik fenylowy jednokrotnie podstawiony grupa CN, H2N-CH2-, (A)2N-CH2-, H2 N-C(=NH)-, H2 N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NH)-NH-CH2 - HO-NH-C(=NH)- lub HO-NH-C(=NH)-NH-, R2 oznacza -Cm H2m -COOR3 lub -Cn H2n-O-Cp H2 p-COOR3 , R3 oznacza H, A lub benzyl, R oznacza H, A benzyl lub -Cm H2m -CO- OR3 , kazdy z symboli A oznacza alkil o 1-6 ato- mach wegla, m oznacza liczbe 0,1,2 lub 3, n oznacza li- czbe 0, 1 lub 2, a p oznacza liczbe 1, 2 lub 3, oraz sole tych zwiazków. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli. Nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi wobec receptorów adhezji.
Nowe związki w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte wzorem 1, w którym X oznacza O, Y oznacza niepodstawioną albo jednokrotnie rodnikiem R2 podstawioną grupę piperydynową, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]decyl-8-owąlub 4-R4-piperazynową, która dodatkowo może być podstawiona grupą OZ i/lub tlenem karbonylowym, Z oznacza H, R1 oznacza rodnik fenylowy jednokrotnie podstawiony grupą CN, H2N-CH2-, (A^N-CIty-, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NH)-NH-CH2-, HO-NH-C(=NH)- lub HO-NH-C(=NH)-NH-, R2 oznacza -CmH2m-COOR3 lub -CnH2n-O-CpH2p-COOR3, R3 oznacza H, A lub benzyl, R4 oznacza H, A benzyl lub -CmH2m-COOR3, każdy z symboli A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a p oznacza liczbę 1, 2 lub 3.
Podobne związki są znane z opisu EP-A1-0 381 033.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Osiąga się ten cel za pomocą rozwiązania według wynalazku. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują obok dobrej tolerancji cenne właściwości farmakologiczne. Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytu (glikoproteina IIb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywierają wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i przeto mogąbyć stosowane do leczenia zakrzepie, udaru mózgowego, zawałów serca, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic. Nadto związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.
Poza tym związki te nadająsię jako przeciwmikrobowe substancje czynne, które mogą zapobiegać takim infekcjom, jakie dla przykładu wywołują bakterie, grzyby lub drożdże. Stąd też można substancje te korzystnie podawać jako towarzyszące przeciwmikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się operacje na organizmach, u których stosuje się obce dla ustroju substancje, takie jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działają te związki jako środki antyseptyczne.
Właściwości tych związków można stwierdzić metodami omówionymi w opisie EP-Al-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Born’a (Nature 4832, 927-929, 1962).
Analogicznie do metody Smith’a i współczynników, J. Biol. Chem. 265,12267-71 (1990) zbadano kilka charakterystycznych związków o wzorze 1, które wykazały podane niżej w tabeli wartości-IC50 (stężenie w pmol/litr, które hamuje 50% związania się fibrynogenu na izolowanym fibrynogenowym receptorze trombocytu GP IIb/IIIa; GP = glikoproteina). Dla zademonstrowania polepszonej aktywności związków o wzorze 1 testowano je w porównaniu z typowymi peptydami-RGD.
Tabela
Wyniki testu farmakologicznego dla związków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony w położeniu-4 grupą H2N-C(=NH)-, a Y ma znaczenie wyszczególnione w odpowiedniej kolumnie niżej podanej tablicy, przy czym substancją porównawczą są peptydy-RGD, skrót Et oznacza etyl, skrót (d) oznacza: z rozkładem, skrót tt. oznacza temperaturę topnienia, a skrót FAB (fast atom bombardment) oznacza bombardowanie szybkimi atomami.
| Przykład: | tt.[°C] lub FAB (M++l) | Y | Sól | Oznaczanie związania się fibrynogenu z GP IIb/IIIb IC50 (pM) |
| XI | 265 (d) | Wzór 5 | - | 0,008 |
| XI | 142 | Wzór 5 | x 2 HCl | 0,007 |
| VIII | 182 | wzór 6 | x 2 HC1 | 0,04 |
| XIII | 206 | Wzór 7 | - | 0,02 |
| X | 167-168 | Wzór 8 | - | 0,03 |
| XV | 269 | wzór 9 | - | 0,005 |
| XV | 261 | Wzór 10 | xH2O | 0,05 |
| XV | FAB: 362 | Wzór 11 | x CHjCOOH | 0,04 |
| XV | 230 | Wzór 12 | - | 0,03 |
| XVIII | 200-220 (d) | Wzór 13 | X CH3COOH | 0,0009 |
| XVIII | 200-220 (d) | Wzór 14 | X CH3COOH | 0,008 |
| Porównawcze peptydy-RGD: sekwencja: GRGDSPK (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys) | 1,2 |
178 131
Zbadane związki stanowią bardzo silne substancje antagonistyczne względem receptora-GP IIb/IIIa. W porównaniu w peptydami-GRGDSPKhamująone wiązanie się fibrynogenu do fibrynowego receptora-GP IIb/IIIa już na poziomie nanomolowym. Zaobserwowana aktywność jest silnie polepszona, w porównaniu z aktywnością peptydów-RGD.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w postaci ich soli polega według wynalazku na tym, że związek o. wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przeprowadza · się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.
Nowe związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, można'wytwarzać sposobem polegającym na tym, że (a) droga traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym uwalnia się związek o wzorze 1 z jego funkcyjnej pochodnej, albo (b) związek ' o wzorze 2, w którym E oznacza Cl, Br, J lub reaktywnie zestryfikowanągrupę-OH, a R1i X mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminozwiązkiem o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, albo c związek o wzorze 4, w którym R1, X i Y mająwyżej podane znaczenie, lub jedną z jego reaktywnych pochodnych, poddaje się reakcji z kwasem węglowym, albo (d) w przypadku wytwarzania związku guanidynowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy jednokrotnie podstawiony grupąH2N-C(=NH)-NH-, traktuje się środkiem amidynującym· aminozwiązek odpowiadający wzorowi 1, lecz zawierający zamiast rodnika R1 grupę ' aminofenylową, i/albo że w związku o wzorze 1 jeden albo oba rodniki R1 i/lub Y przekształca .się.w inny lub w inne rodniki R1 i/lub Y i/albo związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną ,z jego soli ńa drodze. traktowania kwasem lub zasadą
Związki o wzorze fwykazują co najmniej jedno centrum chiralne i dlatego mogą występować w kilku odmianach enancjomerycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany-D i -L) i ich mieszaniny (np. odmiany-DL) są objęte wzorem 1.
Poprzednio i następnie rodniki bądź symbole X, Y, Z, lR-R‘4 A, m, n, p i E maja znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1 lub 2, o ile wyraźnie nie podano inaczej. Jeśli w cząsteczce o wzorze 1, 2 i/lub 3 jest obecnych kilka grup A i/lub Z, to mogą one być jednakowe lub różne.
W poprzednich wzorach grupa A wykazuje 1 -6 atomów węgla, korzystnie 12,3 lub 4 atomy węgla. W szczególności A oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl, lub III-rz.-butyl, a dalej także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1 -, 1,2- lub 2,2-dwumetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl.
Symbolem Y jest korzystnie grupa 2-(R3OOC-)-piperydynowa, 3-(R3OOC)-piperydynowa, 4-(R3OOC-)-piperydynowa, 2-(R3OOC-CH2-)-piperydynowa, 3-(R3OOC-CH2-)-piperydynowa, 4-(R3OOC-CH2-)-piperydynowa, 4-(R3OOC-CH2-CH2-)-piperydynowa, 4-hydroksy-4-^OOC-Rpiperydynowa, 4-hydroksy-4-(R3OOC-CH2-)-piperydynowa, 4-amino-4-(R3OOC-)-piperydynowa, 4-amino-4-(R3OOC-CH2-)-piperydynowa, 3-keto-4-(R3OOC-CH2-)-piperydynowa, 2-(R3OOC-CH2-O)-piperydyńowa, 3-(R3OOC-CH2-O)-piperydynowa, 4-(R3OOC-CH2-O-)-piperydynowa, 1-oksa-2-keto-8-azaspiro[4.5]decyl-8-owa, 2-, 3- lub 4-(R3OOC-CH2-)-piperazyńowa, 4-(R3OOC-CH2CH2-)-piperazynowa, 2-(R3OOC-)-piperazynowa, 3-(R3OOC-)-piperazynowa, 4-beńzyIo-3-(R3OOC-)-piperazynowa.
Symbolem R1 korzystnie jest podstawiony, jak podano, w położeniu-4, a także w położeniu-2 lub -3 rodnik fenylowy, w szczególności zaś korzystnie 2-, 3- lub (zwłaszcza)4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub (zwłaszcza) 4-amińometylofeńyI, 2-, 3- lub (zwłaszcza) 4-dwumetyloaminometylofenyl, 2-, 3- lub (zwłaszcza) 4-amidynofenyl, 2-, 3- lub 4-guanidyriofeńyI, 2-, 3- lub 4-guańidyńometylofeńyl, 2-, 3- lub (zwłaszcza) 4-hydroksyamidynofenyl.
Symbolem R2 jest korzystnie -COOR3, -CH2COOR3 lub -O-CH2-COOR3.
Symbolem R3 jest korzystnie H, metyl, etyl, III-rz-butyl lub benzyl.
Symbolem R4 jest korzystnie H, metyl, etyl, benzyl lub CH2COOR3.
Parametrem m są korzystnie liczby 0 lub 1. Parametrem n jest korzystnie liczba 0. Parametrem p jest korzystnie liczba 1.
Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku, zwłaszcza te związki o wzorze 1,· w których co najmniej jeden z omówionych rodników, grup i/lub parametrów ma jedno z poprzednio poda178 131 nych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1d, które odpowiadająwzorowi 1, leczjednak w których:
we wzorze 1a symbol X oznacza O; we wzorze 1b symbol X oznacza O, a symbol R1 oznacza cyjanofenyl; we wzorze 1c symbol oznacza O, a symbol Ri oznacza aminometylofenyl; we wzorze 1 d symbol X oznacza O, a symbol R1 oznacza amidynofenyl.
Nadto korzystnymi sązwiązki o umownych wzorach: 1eoraz 1ae, 1be, 1cei 1de,odpowiadających wzorom 1, 1a, 1b, 1c i 1d, w których jednak dodatkowo Y oznacza grupę 2-R2-piperydynową, 3-R2-piperydynową, 4-R2-piperazynową lub 3-R2-4-R4-piperazynową, R2 oznacza -COOR3, -CH2COOR3, lub -OCH2COOR3, a R4 oznacza -CH2COOR3.
Mniejszymi wybranymi zbiorami związków sązwiązki o wzorach 1f i 1g. Odpowiadają one wzorowi 1, przy czym jednak we wzorze 1f symbol X oznacza O, Y oznacza grupę 2-, 3- lub 4- -(R3OOC-)-piperydynową, 4-(R3OOC-CH2-)-piperydynową, 3- lub 4-(R3OOC-CH2-O-)-piperydynową, 4- (R3OOC-CH2-)-piperazynową lub 3- (R3OOC-)-4-R4-piperazynową, R1 oznacza 4-cyjanofenyl, 4-aminometylofenyl, 4-amidynofenyl lub 4-guanidynometylofenyl, R3 oznacza H CrC4-alkil lub benzyl, a R4 oznacza H lub benzyl; i we wzorze 1g symbol X oznacza O, Y oznacza grupę 4-(R3OOC-)-piperydynową lub 4-(R3OOC-CH2O-)-piperydynową, R1 oznacza 4-cyj anofenyl, 4-aminometylofenyl lub 4-amidynofenyl, a R3 oznacza H C,-C4-alk.il lub benzyl.
Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takichjakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-0381033, EP-A1-0462960), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupę-N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazujągrupę zabezpieczającąhydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1. lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - grrp amino wych i/lut) hydroksylowych. Jeeeli obecne grupy ζίώεζρϋο-ζίάριο różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie ”grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciaga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są, zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrbfcncl (DNP)), aralkbksymctclbwc (np. ecnzclokscmetyl (BOM) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzcl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi sąjednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Po6
178 131 jęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie. znaczeniowym. Obejmuje· ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jakbenzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, ΙΐΙ-rz.-butoksybarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Pojęcie grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, nieodpowiednie lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in'. ΙΙΙ-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substraty funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu-H.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie' od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocąmocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale · także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub· siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, sulfotlenki takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO), nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol,. oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOC, zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaj e się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. bOm, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadająsię przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze
17!} 131
20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 korzystnie można otrzymywać też drogą reakcji związku o wzorze 2 z zasadąo wzorze 3. Celowo można przy tym posługiwać się znanymi metodami N-alkilowania.
Grupa ewakuowana E oznacza korzystnie Cl, Br, J, grupę CpC^alkilosyHbnyloksylową, takąjak grupa metano- lub etanosulfonyloksylowa, albo grupę C6-C10-arylosulfonyloksylową, takąjak grupa benzeno-, tolueno- lub 1- bądź 2-naftalenbsulfonyloksylowa.
Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 0-120°C. Jeśli ewakuowana grupa E różni się od J, to zaleca się dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy.
Substraty o wzorze 2 sąz reguły nowe. Można je wytwarzać np. na drodze reakcji podstawionej aniliny o wzorze R1-NH2 ze związkiem o wzorze R5CH2-CHR6-CH2OH (w którym R5 oznacza E, R6 oznacza XR7, R7 oznacza grupę zabezpieczającą, R5 i R6 razem oznaczają także O), prowadzącej do związku o wzorze R1-NhCH2CHR8-CH2Oh (w którym R8 oznacza XR7 lub OH), ewentualnie na drodze odszczepienia grupy zabezpieczającej R7, prowadzącego do związków o wzorze R1-NHCH2CH(XH)-CH2OH, na drodze reakcji z pochodną kwasu węglowego, takąjak węglan dwuetylowy, prowadzącej do 3-R1-5-hydrbksymetylooksazblidynonów-2, i przekształcenia grupy hydroksymetylowej w grupę-CH2E, np. za pomocą SOCf, SOBr2, chlorku metanosulfonylu lub chlorku p-toluenosulfonylu. Związki o wzorze 3 są z reguły znane i mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków.
Związki o wzorze 1 można dalej otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 4 (albo jego reaktywnej pochodnej) z reaktywną pochodną kwasu węglowego.
Jako pochodne kwasu węglowego nadają się zwłaszcza węglany dwualkilowe, takie jak węglan dwuetylowy, nadto też chloromrówczany alkilowe, takie jak chloromrówczan etylowy. Korzystnie służy pochodna kwasu węglowego, którą wprowadza się celowo w nadmiarze, jak i w postaci rozpuszczalnika lub ośrodka suspensyjnego. Może być też obecny jeden z podanych rozpuszczalników, o ile jest on obojętny podczas tej reakcji. Poza tym zaleca się dodatek zasady, zwłaszcza alkoholanu litowca, takiego jak ΠΙ-rz.-butanolan potasowy, Postępowanie prowadzi się celowo w temperaturze reakcji 0-150°C, korzystnie w temperaturze 70-120°C.
Substraty o wzorze 4 są z reguły nowe. Otrzymywane są one np. na drodze nadania funkcyjności wyżej wspomnianym związkom o wzorze R1-NHCH2CH(XH)-CH2-OH, prowadzącego do związków o wzorze R1-NHCH2CH(XH)-CH2-E, i na drodze reakcji ze związkami o wzorze 3.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę guanidynofenylową, można odpowiedni związek aminofenylowy traktować środkiem amidynującym. Jako środek amidynujący jest korzystny 1-amidynb-3,5-dwumetylbpirazol, który w szczególności stosuje się w postaci jego azotanu. Celowo postępowanie prowadzi się wobec dodatku zasady, takiej jak trójetyloamina lub etylodwuizopropyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, np. układu woda/dioksan, w temperaturze 0-120°C, korzystnie 60-120°C.
Ponadto w związku o wzorze 1 jest możliwe przekształcanie jednego lub obu rodników R1 i/lub Y w inny lub inne rodniki R1 i/lub Y
W szczególności można grupy cyjanowe redukować do grup aminometylowych albo przekształcać w grupy amidynowe lub hydroksyamidynbwe, można estryfikować grupy karboksylowe, rozszczepiać grupy estrowe, usuwać hydrogenolitycznie grupy benzylowe, przeprowadzać grupy aminometylowe w grupy guanidynometylowe.
Redukcja grup cyjanowych do grup aminometylowych celowo zachodzi na drodze katalitycznego uwodornienia, np. na niklu Raneya, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C, pod ciśnieniem 0,1-20 MPa, korzystnie pod ciśnieniem normalnym, w
178 131 środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. niższego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, celowo w obecności amoniaku. Jeśli postępowanie prowadzi się w temperaturze około 20°C i pod ciśnieniem około 0,1 MPa, to pozostają otrzymane grupy estru benzylowego lub grupy N-benzylowe, obecne w substracie. Jeżeli trzeba hydrogenolitycznie rozszczepić te grupy, to celowo stosuje się katalizator z metalu szlachetnego, korzystnie katalizator palladowy na nośniku węglowym, przy czym do roztworu można dodawać kwas, taki jak kwas octowy, oraz wodę.
W celu wytworzenia amidyny o wzorze 1 (w którym R1 oznacza amidynofenyl) można do nitrylu o wzorze 1 (w którym R1 oznacza cyjanofenyl) przyłączyć amoniak. Przyłączanie to korzystnie następuje wielostopniowo w ten sposób, że znaną drogą a) nitryl za pomocą H2S przekształca się w tioamid, który za pomocą środka alkilującego, np. za pomocą CH3J, przeprowadza się w odpowiedni imidotioester S-alkilowy, który poddaje się reakcji z NH3, prowadzącej do amidyny, b) nitryl za pomocą alkoholu, np. etanolu w obecności HCl, przekształca się w odpowiedni imidoester, a ten traktuje się amoniakiem, albo c) nitryl poddaje się reakcji z bis-(trójmetylosililo)-amidkiem litowym i następnie hydrolizuje się produkt.
Analogicznie z nitryli są otrzymywane odpowiednie N-hydroksyamidyny o wzorze 1 (w którym R1 oznacza fenyl podstawiony grupą HO-NH-C(=NH)-), jeśli postępowanie według a) lub b) prowadzi się z hydroksyloamina zamiast z amoniakiem.
W celu estryfikacji można kwas o wzorze 1 (w którym R3 = H) traktować nadmiarem alkoholu o wzorze R3-OH (w którym R3=A lub benzyl), celowo w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-50°C.
Odwrotnie można ester o wzorze 1 (w którym R3=A lub benzyl) przekształcić w odpowiedni kwas o wzorze 1 (w którym R3=H), celowo na drodze solwolizy według jednej z wyżej podanych metod, np. za pomocą NaOH lub KOH w układzie woda-dioksan w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól -addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą, zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malanowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metro- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 (w którym R3=H) w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w sole sodowe, potasowe lub wapniowe.
Związki o wzorze 1 zawierająjedno lub wiele centrów asymetrii i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadająsię np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubęnzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego, lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosulfonowy. Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czyn178 131 nik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. w stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych, które sąjuż optycznie czynne.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, która nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagująz tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służ^ zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynnąw zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwać. Omówione preparaty mogąbyć sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A—459256, korzystnie w dawkach około 5 mg-1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie sąwszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH=2-8, ekstrahuje się za pomocą eteru etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. FAB oznacza pik-(M+ + 1) w widmie masowym, otrzymany metodą bombardowania szybkimi atomami” (FAB).
Przykład I. Roztwór 1 g 1-III-rz.-butoksykarbonylo-4-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto5-oksazolidynylometylo)-piperazynokarboksylanu-2 etylowego (otrzymanego na drodze reakcji 3-(4-cyjanofenylo)-5-bromometylooksazolidynonu-2 z 1-III-rz.-butoksykarbonylo-piperazynokarboksylanem-2 etylowym według metody omówionej w przykładzie III) w 12 ml dwuchlorometanu i 12 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia się w ciągu 1 godziny w tempe10
178 131 raturze 20°C i odparowuje. Otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperazynokarboksyIań-3 etylowy, FAB 359.
Analogicznie z kwasu 1-III-rz.-butok.syk.arbonylo-4-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperazynokarboksylowego-2 bądź z jego estru benzylowego otrzymuje się kwas 1 -(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5-oksazoiidynylometylo)-pipera2ynokarboksylowy--3 bądź jego ester benzylowy.
Przykład II. Roztwór 1 g 1-(3-(4-benzylolk;ykarbonyloaminometylofenylo)-2-keto5-oksazolidyńyIometyIo)-plperydyI-4-oksyoctanu III-rz.-butylowego, (otrzymanego z
3-(4-beńzyloksykarbonyloaminometylofenylo)-5-chIorometylooksazoIidyńonu-2 i piperydyl-4-oksyoctanu III-rz.-butylowego według metody omówionej w przykładzie III) w mieszaninie 38 ml metanolu, 6 ml wody i 6 ml kwasu octowego uwodornia się na 0,6 g 5% katalizatora palladowego na nośniku węglowym w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 0,1 MPa aż do ustania wchłaniania-^. Następnie sączy się, przesącz odparowuje się i otrzymuje się 1-(3-(4-aminometylofeńylo)-2-keto-5-oksazolidyńylometylo)-piperydyl-4-oksyoctań III-rz.-butylowy, tt. (temperatura topnienia) 95-96°C, fAb 420.
Przykład III. Mieszaninę 2,96 g 3-(4-cyjanofenylo)-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonu-2 (o tt. 162-163°C; otrzymanego na drodze reakcji I-ammobenzonitrylu z
2,3-epoksypropanolu, prowadzącej do 4-(2,3-dwuhydroksypropyloammo)benzonitrylu (oleistego), reakcji z układem węglan dwuetylowy/HI-rz.-butanoIań potasowy w temperaturze 110°C, prowadzącej do 3-(4-cyjańofenyIo)-5-hydroksymetyIooksazolidynonu-2 (o tt. 130-131 °C),i estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu), 1,69 g piperydynokarboksylańu-4 etylowego 70 ml acetonitrylu, 1,38 g węglanu potasowego i 1,65 gjodku potasowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 25 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 1-(3-(4-cyjańofeńylo)-2-keto-5-oksazoIidyńyIometyIo)-piperydyńokarboksyIan-4 etylowy (związek ”IA”), FAB 358.
Analogicznie:
z piperydynokarboksyIańem-4 benzylowym otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto5-oksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylan-4 benzylowy, tt. 96°C, FAB 420;
z piperydynokarboksylanem^ benzylowym otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofeńylo)-2-keto5-oksazolidyńyIometyIo)-piperydyńokarboksylań-3 benzylowy, FAB 420;
z piperydynokarboksylanem-2 benzylowym otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto5-oksazolidyńyk)metyIo)-piperydyńO)karboksylan-2 benzylowy, FAB 420;
z piperydyl-4-oksyoctanem III-rz.-butylowym otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto5-oksazoIidynylometyIo)-piperydyI-4-oksyoctań III-rz.-butylowy, tt. 88-89°C, FAB 416;
Analogicznie z 3-(4-cyjańofeńyIo)-5S-metańosuIfońyIoksymetylo-oksazoIidyńonu-2 (tt. 141-142°C; [α = +75,3°; (c=3,9 mg/ml w metanolu); otrzymanego na drodze reakcji 4-aminobenzonitrylu z 2R-2,3-epoksypropanolem, prowadzącej do 4-(2S, 3-dwuhydroksypropyloammo)-benzonitrylu reakcji z układem węglan dwuetylowy/III-rz.-butanolań potasowy, prowadzącej do 3-(4-cyjarlofeńylo)-5S-hydroksymetylo-oksazolidyńOńu-2, i estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu) w reakcji z piperydyńokarboksylanem-4-benzylowym otrzymuje się
1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5S-oksazohdyńyIometylo)-piperydyńokarboksyIan-4 benzylowy, tt. 87-88°C, [α ^0=43,0° (c=9,8 mg/ml w metanolu).
Przykład IV. Analogicznie do przykładu III z 3-(4-dwumetyloaminometylofenylojA-bromometylooksazolidynonu© (otrzymanego na drodze reakcji 4-dwumetyloaminometyloamlmy z 2,3-epoksypropanolem, prowadzącej do 3-(4-dwumetyloaminometylof enyloaminoj-propanodiolu-1,2, reakcji z układem węglan dwuetylowy/III-rz.-butanolań potasowy, prowadzącej do 3-(4-dwumetyloaminometylofenylo)-5-hydroksymetylooksazolidynonu-2 i reakcji z SOBty) w reakcji z piperydyńokarboksylanem-4 III-rz.-butylowym otrzymuje się 1-(3-(4-dwumetyloamińometylofenyIo)-2-keto-5-oksazoIidyńylometyIo)- piperydyno -karboksylań-4-ΠI-rz.-butyIowy, FAB 432..
Przykład V. Mieszaninę 3,31 g 1-(3-(4-cyjańofeńyIo)-2-hydroksypropyIo)-piperydynokarboksylanu-4 etylowego (otrzymanego na drodze reakcji ^^^letanosulfonianu 3-(4-cyjanofenylolpropanodiolu-ł^ z piperydynokarboksylanem-4 etylowym), 15 ml węglanu
1718 131 dwuetylowego i 0,1 g ΙΠ-rz.-butanolanu potasowego miesza się w ciągu 2 godzin na łaźni o temperaturze 110°C. Następnie odparowuje się poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje związek „IA”, FAB 358.
Przykład VI. Roztwór 201 mg azotanu 1-amidyno-3,5-dwumetylopirazoluw 17ml dioksanu i 5 ml wody zadaje się za pomocą0,17 ml etylo-dwuizopropyloaminy i miesza w ciągu 15 minut. Następnie do całości dodaje się 375 mg l-(3^(4-aminol^eny^lo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylanu-4 ΙΙΙ-rz.-butylowego (otrzymanego drogą reakcji 4-aminoacetanilidu z 2,3-epoksypropanolem, prowadzącej do 4-(2,3-dwuhydroksypropyloamino)-acetanilidu, reakcji z węglanem dwuetylowym, prowadzącej do 3-(4-acetamidofenylo)-5-hydrok.symetylooksazolidynonu-2, przekształcenia w metanosulfonian i reakcji z piperydynokarboksylanem-4 ΙΙΙ-rz.-butylowym), mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 45 godzin, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując l-(3-(4-guanidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylan-4 ΠΙ-rz.-butylowy.
Analogicznie z 1 -(3-(4-aminometylo Feny lo)-2-keto-5-oksazolidy nylometylo)-poiperydynokarboksylanu-4 ΙΙΙ-rz.-butylowego w reakcji z azotanem-1-animidyno-3,5-dwumetylopirazolu otrzymuje się l--(-(4--gianidynometylofenylo))2-keto-5-oksazoliddnylometylo)) -piperydynokarboksylan-4 III-rz.-buOyk)wy, FAB 432.
Przykład VB. Roztwór 1g związku ”ΙΆ’ w 40 ml -0%metayolowngo rootworu-NHuwodkryiz się na 0,6 g niklu Raynya w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 0,1 MPa aż do ustania wchłaniania-H^. Po sączeniu i odparowaniu otrzymuje się 1-(3((4(amiykme0ylkfeyylk)(2(eetk( 5(kkszzklidyyylome0ylk)-piperydyykkarbkksylzy-4 etylowy, FAB 362.
Analogicznie oz drodze uwodkryiayiz odpowiednich nitryli otrzymuje się niżej podane pochodne, a mianowicie 1((3((4(Zmiyometylofnyylo)-2-ke0o-5-oeszooliyyyylometylo)-piperydyl-4-okayoctzy ΠΙ-rz.-butylowy, tt. 95-96°C, fAB 420.
Przykład VDJ. Do roztworu 3,57 g związku ‘TA” w 50 ml pirydyny i 6,6 ml trójetyloaminy w temperaturze -10°C wprowadza się (w ciągu 45 minut) H2S. Następnie miesza się w ciągu 14 godzin w temperaturze 20°C, odparowuje, pozostałość rozpuszcza się w 50 ml acetonu i zadaje za pomocą 9 ml jodku metylu. Po 6-godziyyym mieszaniu w temperaturze 20°C odsącza się pozostałość przemywa się yinwielkąilościąacnOkyu, rozpuszcza w 30 ml mnOzyolu, do całości dodaj e się 4,6 g octanu amonowego i miesza w ciągu 30 godzin w temperaturze 20°C. Otrzymany 1((3-(4(Zmidyyofeyylo)-2(kntO(5-okszoolidyyylometylo)-pipnryyyyokzrboeaylzy-4 etylowy odsącza się i chromaOogrzfuje oz żelu erznmiooeowym (układ dwuchlorometzy/metzyol/kwzs octowy 70:30:2); tt. 200°C; FAB 375.
Analogicznie z odpowiednich nitryli otrzymuje się niżej podane pochodne, a mianowicie --(3((4-zmidynofenylo)-2(ke0o-5-oesaooliyyyylomntylo)-pipnryyyyo:
- ezrbokaylny(4 benzylowy, tt. 204°C (z rozkładem), FAB 437; dwuchlorowodoree, tt. 182°C,
- ezrboesylzy(3 benzylowy, octan, FAB 437,
- karboksylzy(2 benzylowy, FAB 437, bądź 1((3-(4(amidyykfeyylo)-2(keto--(oeazzolidyyylkmntylo)-pipnrydyl: o-4(octay benzylowy; octan, tt. 206°C,
- 4(oksyoctzy ΠI(ro.(butylowy, tt. 187°C (z rozkładem), FAB 433; niżej podane pochodne, z mianowicie 1 ((3-(4-amidyyofnyylo)-2-keto---oksazolidynylomety)o)-pipera;y/-o:
- 4(Octay benzylowy, FAB 452.
Przykład ΙΧ. Analogicznie do przykładu Vffi, lecz za pomocą równoważnikowej ilości octanu hydroksylozmoyiowngo zamiast octanu amonowego, ze związku ’TA” otrzymuje się 1-(3-(4-hydroesyamiyyykfnyylk)(2(en0O(5(Okszoklidyyylometylo)(piperyyyyokarboesylay-4 etylowy.
Przykład X. 1 g -((3-(4-cyjzyofnyylo)-2-ee0k(5-kkazokliyyyylometylk)(piperydyyokarbkksylayu(4 ΠI(ro.(butylowngo rozpuszcza się w 12 ml dwuchlorometanu, do całości dodaje się 12 ml kwasu trójfluorooctowego, pozostawia w ciągu 5 minut, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując kwas l-(3-(4-cyjayofeyylo)(2(keto-5(Okszoolidyyylometylo)(piperyyyyoezrboeaylowy(4, FAB 330.
178 131
Analogicznie z odpowiednich estrów ΙΙΙ-rz.-butylowych otrzymuje się następujące kwasy: kwas 1-(3-(4-aminometylbfenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylowy-4, tt. 190°C (z rozkładem), fAb 334, kwas l-(3-(4-ammometylofenylo)-2-ketb-5-bksazolidynylometyk))-piperyίiyl-4-oksyoctowy, tt. 135°C, FaB 364, kwas l-(3-(4-amlidynofenylo)-2-keΐb-5-bksazolidynylbmetylo)-piperydynokarbbksylowy-4, tt. 265°C (z rozkładem), dwuchlorowodorek, tt. 142°C, kwas l-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-bksazolidynylometylo)-piperydynokarbbksylowy-2, tt. 198°C, FAB 347, kwas 1-(3-(4-amidynbfenylo)-2-keto-5-bksazolidynylometylb)-piperydylb-4-c>ctowy, tt. 256°C, kwas 1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylb)-piperydyl-4-bksybctowy, olej, FAB 377, kwas l-(3-(4-amidynbfenylo)-2-keto-5-oksazblίdynylbmetylo)-piperydίyl-3-oksybctowy, tt. 167-168°C, kwas ł-(3-(4-amidynofenylo)-2-ketd-5-dksazolidynylometylo)-piperazylo-4-dctowy,
FAB 362, kwas 1-(3-(4-guanidynometylofenylo)-2-keto-5-bksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylowyA, FaB 376.
Przykład XI. Roztwór 1 g 1-(3-(4-aniidynometylofenyloj-2-k.eto-5-oksazolidynylometyloj-piperydynokarboksylanuA benzylowego w 100 ml metanolu, 17 ml kwasu octowego i 17 ml wody uwodornia się na 0,7 g 5% katalizatora palladowego na nośniku węglowym w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 0,1 MPa aż do ustania wchłaniania-^. Następnie sączy się, odparowuje i rozciera z eterem etylowym otrzymując kwas ł-^-fA-amidynometylofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperydynbkarbbksylbwy-4, tt. 265°C, FAB 347, dwuchlorowodorek, tt. 142°C.
Przykład XII. Analogicznie do przykładu III z 3-(4-cyjanofenylo)-5-metanosulfonyloksyoksazolidynonu-2 w reakcji z: piperydy^^-octanem benzylowym otrzymuje się 1 -(3-(4-cyjanbfenylo)-2-ketb-5-oksazblidynylbmetylo)-piperydylb-3-octan benzylowy, FAB 434,
3-(1-piperazynylo)-propionianem metylowym otrzymuje się 3-(4-(3-(4-cyjanofenylo)-2-ketb-5-oksazblidynylometylb)-piperazynylo-1)propionian metylowy, FAB 373,
3-(1-piperazynylo)-propionianem etylowym otrzymuje się 3-(4-(3-(4-cyjandfenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperazynylo-1)-prbpibnian etylowy, FAB 387,
2- ketbpiperazynylo-(ł)-octanem etylowym otrzymuje się ł-(3-(4-cyjandfenyld)-2-keto5-oksazblidynylometylb)-3-ketopiperazynylo-4-octan etylowy, FAB 387,
3- (2-ketopiperazynylo-1)-propibnianem etylowym otrzymuje się 3-(4-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5-bksazolidynylbmetylo)-2-ketopiperazynylo-1)-propionian etylowy, FAB 401,
4- hydrbksypiperydynokarboksylanem-4 etylowym otrzymuje się 1-(3-(4-cyjandfenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylb)-4-hydroksypiperydynokarbooksylan-4 etylowy, FAB 374,
4-hydroksypiperydynylb-4-octanem etylowym otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-ketb-5-oksazblidynylometylo)-4-hydrbksypiperydylo-4-octan etylowy, FAB 388, l-bksa-8-azaspiro[4.5]dekanbnem-2 (czyli laktonem kwasu 3-(4-hydroksypiperydynylb-4)-propionowego) otrzymuje się 8-(3-(4-cyjanbfenylb)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-l-oksa-8-azaspno>[4.5]dekanon-2, FAB 356.
Analogicznie z 3-(4-cyjanofenylo)-5R-bądź -5S-metanosulfdnyloksymetylddksazdhdynonem-2 w reakcji z:
piperazyny^^-octanem etylowym, otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5R-oksazolidynylometylo)-piperazynylo-4-octan etylowy, FAB 373, bądź ł-(3-(4-cyjanofenyld)-2-keto-5S-oksazdlidynylometylo)-piperazynyld-4-dctan etylowy, FAB 373,
3-(ł-piperazynyld)-prdpidnianem benzylowym otrzymuje się 3-(4-(3-(4-cyjanofenylo)-2-ketd-5R-oksazolidynylometylo)-piperazynyld-ł)-prdpidnian benzylowy, tt. 90°C, bądź
3-(4-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5S-oksazolidynylometylo)-piperarynylo-1)-propionian benzylowy, tt. 90°C.
Przykład XIII. Analogicznie do przykładu VIII z odpowiednich nitryli (patrz przykład XII) otrzymuje się:
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperydylo-3-octan benzylowy, dwuoctan, tt. 287-288°C,
3-(4-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-piperazynylo-1)-propionian etylowy, tt. 206°C,
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-3-ketopiperazynylo-4-octan etylowy, tt. 224°C,
3-(4-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometyl°)-2-ketopiperazynylo-1)-propionian etylowy, FAB 418,
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)-4-hydroksypiperydylo-4-octan etylowy, octan, tt. 108°C,
8-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometylo)—l-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanon-2, FAB 373,
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5R-oksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylan-4 benzylowy, octan, tt. 225°C, [α ]D 2O=+40,5° (c=1, metanol),
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5S-oksazolidynylometylo)-piperydynokarboksylan-4 benzylowy, octan, tt. 225°C, [α]D 20=-41° (c=1, metanol),
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5R-oksazolidynylometylo)-piperazynylo-4-octan etylowy, FAB, 390,
1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5S-oksaz°lidynyl°metylo)-piperazynyl°-4-octan etylowy, FAB, 390,
Przykład XIV. Analogicznie do przykładu IX z odpowiednich nitryli otrzymuje się:
1-(3-(4-hydroksyamidyn°fenylo)-2-keto-5-oksazolidynylometyl°)-4-hydr°ksypiperydylo-4-octan etylowy, octan, tt. 178-180°C,
3-(4-(3-(4-hydroksyamidynofenylo)-2-keto-5-°ksazolidynylometyl°)-piperazynylo-^propionian metylowy, tt. 202°C,
3-(4-(3-(4-hydr°ksyamidynofenylo)-2-keto-5R-°ksazolidynylometylo)-piperazynylo-1)-propionian benzylowy, tt. 159°C,
3-(4-(3-(4-hydroksyamidynofenylo)-2-keto-5S-oksazolidynylometyl°)-piperazynylo-1)-propionian metylowy, tt. 159°C.
Przykład XV. Mieszaninę 1 g 3-(4-(3-(4-amidynofenyl°)-2-keto-5-oksazolidynyl°metyl°)-piperazynylo-1)-propionianu etylowego, 0,2 gNaOH, 8 ml dioksanu i 2 ml wody miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 20°C. Po zakwaszeniu i zwykłej obróbce otrzymuje się kwas 3-(4-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-°ksazolidynylometylo)-piperazynylo-1)-propi°nowy, tt. 269°C.
Analogicznie na drodze zmydlania odpowiednich estrów otrzymuje się:
kwas 1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-°ksaz°lidynylometyl°)-3-ketopiperazynylo-4-°ctowy, jednowodzian, tt. 261°C, kwas 3-(4-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5-oksaz°lidynyl°metylo)-2-ketopiperazynylo-^-propionowy, fAb 390, kwas 1-(3-(4-amidynofenyl°)-2-keto-5-°ksazolidynylometyl°)-4-hydr°ksypiperydyl°-4-octowy, tt. 230°C, kwas 1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5R-oksaz°lidynyl°metyl°)-4-piperazynyl°-4-octowy, octan, FAB 362, [α ]D 2O=-28,0° (c=1, DMSO), kwas 1-(3-(4-amidynofenylo)-2-keto-5S-oksazolidynylometylo)-4-piperazynyl°-4-°ctowy, octan, FAB 362, [α νθ=+24,0° (c=1, DMSO),
Przykład XVI. 1 g 1-(3-(4-cyjanofenylo)-2-keto-5-°ksaz°lidynylometyloj-d-metanosulfonyloksypiperydylod-octanu etylowego (otrzymanego z 4-hydroksy-związku (patrz przykład XII) w reakcji z układem chlorek metanosulfonylu/pirydyna) w 2% roztworze-NH3 rozpuszcza się w 10 ml mieszaniny 1:1 etanolu i THF i pozostawia w ciągu 2 godzin w
178 131 temperaturze 20°C. Następnie odparowuje się, poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje 1-(3-(4-cyjanofenclo)-2-kctb-5-oksazolidcnylbmetclo)-4-aminopipercdclo-4 octan etylowy, FAB 387.
b) Analogicznie do przykładu VIII z tego octanu otrzymuje się 1-(3-(4-amidcnofencib)-2-keto-5-bksazolidynylometclb)-4-aminopiperydclo-4-octan etylowy, FAB 404.
c) Analogicznie do przykładu XV z tego ostatniego związku drogą zmydlania otrzymuje się kwas 1 -(3-(4- amidynoίenylo)-2-keto-5-oSsazolidynylometclo)-4-amlnbpiperydylo-4-octbwy, FAB 376.
Przykład XVII. a) Analogicznie do przykładu XVIa) z 1-(3-(4-cyjanofcncio)-2-ketb5-bksazolidcnclometylo)-4-metanosulfoncioksypipercdcnbkarboksclanu-4 etylowego (otrzymanego z 4-hcdroksc-związku (patrz przykład XII) w reakcji z układem chlorek metanosulfonciulpircdcna) za pomocą NH3 otrzymuje się 1-(3-(4-cyjanbfenclo)-2-keto-5-oksazolidcnclometcib)-4-aminbpiperydynokarbbksylan-4 etylowy, FAB 373.
b) Analogicznie do przykładu VIII z tego karboksylanu otrzymuje się 1-(3-(4-amidcnofencΊo)-2-ketb-5-bksazblidynylbmetylb)-4-ammbpipcryrynbkarbokscΊan-4 etylowy, FAB 390.
c) Analogicznie do przykładu XV z tego ostatniego związku drogą zmydlania otrzymuje się kwas 1 -(3-(4-amrdcmoCenylo)-2-keto-5-bksazoird)mylometylo)-4-aminopipelydynoSarrbbksylowy-4, FaB 362.
Przykład XVIII. Roztwór 1 g 3-(4-(3-(4-hcdroksyamidynbfenylo)-2-kcto-5R- bądź -5S-bksazolidynometcib)-plperazcnylb-1)-proplonianubutcibwego (patrz przykład XIV) w 30 ml kwasu octowego wobec dodatku 1 ml bezwodnika octowego uwodornia się na 0,2 g 10% katalizatora palladowego na nośniku węglowym w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 0,1 MPa aż do wchłonięcia obliczonej ilości wodoru. Następnie odsącza się, poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje:
kwas 3-(4-(3-(4-amidynobfnylD)-2-ksto-5IRo0sazzlidycnlometylo)-pipecraycnl(l-11-propionowy, octan, tt. 200-220°C (z rozkładem), [α ]d20=+9° (c=0,5, DMSO), bądź kwas 3-(4-(3l(4lamidcnofenclo)-2-kctb-5S-bksazolidynclometylo)-piperazcnylo-1)l
-propionowy, octan, tt. 200-220°C (z rozkładem), [α]d20=-8° (c=0,5, DMSO).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład XIX. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi kukurydzianej, 200 g talku i 100 g stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek, tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XX. Drażetki
Analogicznie do przykładu XIX wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XXI. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 500 g substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 500 mg substancji czynnej.
Przykład XXII. Fiolki do wstrzykiwaó
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1w 4 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka Każda fiolka zawiera 50 mg substancji czynnej.
Przykład XXIII. Czopki
Mieszaninę 50 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się z 10 g lecytyny sojowej i 140 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 250 mg substancji czynnej.
178 131
R1
o
Wzór 1 ch2y
R1-N.
CH2E
H-Y
O Wzór 3
Wzór 2
R-nh-ch-ch (hh)-ch2-y
Wzór 4
178 131
-Ν
Ν—(CH2)2—COOEt
—Ν Ν—(CH2)2—COOH
Wzór 9 —Ν N—CH2—- COOH
Wzór 10
N-CH2COOH (odmiana-S)
Wzór 11 <XH ch2cooh
Wzór 12
N—(CH2)2COOH (odmiana-R)
Wzór 13
(CH2)2COOH (odmiana-S)
Wzór 14
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza niepodstawioną albo j ednokrotnie rodnikiem R2 podstawioną grupę piperydynową, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]decyl-8-ową lub4-R4-piperazynową, która dodatkowo może być podstawiona grupą OZ i/lub tlenem karbonylowym, Z oznacza H, Rl oznacza rodnik fenylowy jednokrotnie podstawiony grupą CN, H2N-CH2-, (A)2N-CH2-, H^2^^<C(^T^-H)^, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NH)-NH-CH2-,HO-NH-C(=NH)- lub HO-NH-C(=NH)-NH-, R2 oznacza -CmH2m-COOR3 lub -CnH2n-O-CpH2p-COOR3, R3 oznacza H, A lub benzyl, R4 oznacza H, A benzyl lub -CmH2m-COOR3, każdy z symboli A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a p oznacza liczbę 1, 2 lub 3, oraz sole tych związków.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 1-(3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo- 5-metylo)-piperydynokarboksylowy-4.
- 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym Y oznacza niepodstawioną albo jednokrotnie rodnikiem R2 podstawioną grupę piperydynową lub 4-R4-piperazynową, a R\ R2, r4 i X maja znaczenie podane w zastrz. 1 oraz ich sole.
- 4. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym X oznacza O, Y oznacza niepodstawioną albo jednokrotnie rodnikiem R2 podstawioną grupę piperydynową, 1-oksa-8-azaspiro[4.5jdecyl-8-ową lub 4-R4-piperazynową która dodatkowo może być podstawiona grupą OZ i/lub tlenkiem karbonylowym, Z oznacza H, R1 oznacza rodnik fenylowy j ednokrotnie podstawiony grupą CN, H2N-CH2-, (A^N-C^-, HN-CtyNH)-, IRN-CtyNHj-NH-, H2N-C(=NH)-NH-CH.2, HO-NH-C(=NH)- lub HO-NH-C(=NH)-NH-, R2 oznacza -CmH2m-COOR3 lub -CnH2n-O-CpH2p-COOR3, R3 oznacza H, A lub benzyl, R4 oznacza H, A, benzyl lub -CmH2m-COOR3, każdy z symboli A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 0,1,2 lub 3, n oznacza liczbę 0,1 lub 2, a p oznacza liczbę 12 lub 3, w postaci ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyżej podane znaczenie, przeprowadza się wjednązjego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4314378 | 1993-05-01 | ||
| DE4405633A DE4405633A1 (de) | 1993-05-01 | 1994-02-22 | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL178131B1 true PL178131B1 (pl) | 2000-03-31 |
Family
ID=25925455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94303242A PL178131B1 (pl) | 1993-05-01 | 1994-04-28 | Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532255A (pl) |
| EP (1) | EP0623615B1 (pl) |
| JP (1) | JP3570744B2 (pl) |
| CN (1) | CN1052231C (pl) |
| AT (1) | ATE181735T1 (pl) |
| AU (1) | AU675698B2 (pl) |
| CA (1) | CA2122571C (pl) |
| CZ (1) | CZ285761B6 (pl) |
| DK (1) | DK0623615T3 (pl) |
| ES (1) | ES2134870T3 (pl) |
| GR (1) | GR3031271T3 (pl) |
| HU (1) | HU224549B1 (pl) |
| NO (1) | NO301419B1 (pl) |
| PL (1) | PL178131B1 (pl) |
| RU (1) | RU2145961C1 (pl) |
| SK (1) | SK281469B6 (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| DE4429461A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE4439846A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE19504954A1 (de) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE19516483A1 (de) | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE19524765A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0891359A1 (de) * | 1996-03-30 | 1999-01-20 | Roche Diagnostics GmbH | Neue oxazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5925635A (en) * | 1996-04-17 | 1999-07-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors |
| US5877166A (en) * | 1996-04-29 | 1999-03-02 | Sri International | Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents |
| DE19755268A1 (de) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| HUP0103082A3 (en) | 1998-06-05 | 2002-12-28 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CZ2001447A3 (cs) * | 1998-08-07 | 2001-08-15 | Smithkline Beecham Corporation | Antagonista receptoru vitronektinu |
| DE19835950A1 (de) * | 1998-08-08 | 2000-02-10 | Merck Patent Gmbh | Piperazinonderivate |
| EP1131306A2 (en) | 1998-11-18 | 2001-09-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
| US6319937B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-11-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists |
| JP2002533422A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 新形成の治療における併用療法としてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とインテグリン拮抗剤を使用する方法 |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19958153A1 (de) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxazolidinon-Derivate |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| DE10152460A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
| KR20040077753A (ko) * | 2002-01-22 | 2004-09-06 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 항감염성 의료 장치 |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10322469A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
| JP4664634B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2011-04-06 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩 |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| US7842815B2 (en) * | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
| US20070066551A1 (en) * | 2004-09-07 | 2007-03-22 | Keefe Anthony D | Aptamer medicinal chemistry |
| US7566701B2 (en) * | 2004-09-07 | 2009-07-28 | Archemix Corp. | Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics |
| JP2008512098A (ja) | 2004-09-07 | 2008-04-24 | アーケミックス コーポレイション | フォン・ビルブラント因子に対するアプタマー、および血栓性疾患の処置剤としてのその使用 |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| RU2429236C2 (ru) | 2005-10-04 | 2011-09-20 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида |
| DE102005048824A1 (de) * | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| DE102007018662A1 (de) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie |
| US20090203766A1 (en) * | 2007-06-01 | 2009-08-13 | Archemix Corp. | vWF aptamer formulations and methods for use |
| DE102007028318A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis |
| BRPI0820964A2 (pt) * | 2007-12-11 | 2015-07-14 | Bayer Schering Pharma Ag | Oxazolidinonas para o tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca |
| EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
| EP2140866A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract |
| TWI759267B (zh) | 2015-07-02 | 2022-04-01 | 美商地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | Ａｄｏ抗性半胱胺類似物及其用途 |
| AU2018227417B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-12-23 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
| TW201835078A (zh) | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商萊築理公司 | αvβ6整合蛋白之抑制劑 |
| EP4086254B1 (en) | 2018-08-29 | 2024-12-18 | Morphic Therapeutic, Inc. | Integrin inhibitors |
| WO2023172726A1 (en) * | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Baruch S. Blumberg Institute | Novel diazepines that target yellow fever virus non-structural 4b (ns4b) protein and their method of use |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
| AR228034A1 (es) * | 1979-06-18 | 1983-01-14 | Stauffer Chemical Co | Compuestos de 3-alcanoil-5-metil substituido-oxazolidina y composicion herbicida que lo comprende como antidoto |
| EP0177326B1 (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-17 | Smithkline Beecham Corporation | 2-arylmethyl-5-aryl-oxazolidines, their preparation and use |
| US4886794A (en) * | 1987-05-07 | 1989-12-12 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-[(α,α-diaryl)-hydroxymethyl]-1-piperidinylalkyl-cyclic carbamate derivatives as allergic response inhibitors |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| US5086055A (en) * | 1990-12-24 | 1992-02-04 | A. H. Robins Company, Incorporated | Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
-
1994
- 1994-04-19 AT AT94106049T patent/ATE181735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-19 ES ES94106049T patent/ES2134870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-19 EP EP94106049A patent/EP0623615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-19 DK DK94106049T patent/DK0623615T3/da active
- 1994-04-21 AU AU60643/94A patent/AU675698B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 SK SK484-94A patent/SK281469B6/sk unknown
- 1994-04-27 CN CN94105008A patent/CN1052231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-27 CZ CZ941019A patent/CZ285761B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 PL PL94303242A patent/PL178131B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 JP JP09205894A patent/JP3570744B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-29 CA CA002122571A patent/CA2122571C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-29 RU RU94015184A patent/RU2145961C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 US US08/234,691 patent/US5532255A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-29 NO NO941592A patent/NO301419B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 HU HU9401274A patent/HU224549B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-22 GR GR990402369T patent/GR3031271T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1097421A (zh) | 1995-01-18 |
| EP0623615B1 (de) | 1999-06-30 |
| AU6064394A (en) | 1994-11-03 |
| SK281469B6 (sk) | 2001-04-09 |
| HU9401274D0 (en) | 1994-08-29 |
| CN1052231C (zh) | 2000-05-10 |
| JPH072847A (ja) | 1995-01-06 |
| RU2145961C1 (ru) | 2000-02-27 |
| US5532255A (en) | 1996-07-02 |
| ATE181735T1 (de) | 1999-07-15 |
| HUT70541A (en) | 1995-10-30 |
| JP3570744B2 (ja) | 2004-09-29 |
| CA2122571C (en) | 2005-04-12 |
| CA2122571A1 (en) | 1994-11-02 |
| EP0623615A1 (de) | 1994-11-09 |
| HU224549B1 (hu) | 2005-10-28 |
| NO941592D0 (pl) | 1994-04-29 |
| GR3031271T3 (en) | 1999-12-31 |
| SK48494A3 (en) | 1995-02-08 |
| DK0623615T3 (da) | 1999-12-13 |
| ES2134870T3 (es) | 1999-10-16 |
| AU675698B2 (en) | 1997-02-13 |
| CZ101994A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ285761B6 (cs) | 1999-11-17 |
| NO941592L (no) | 1994-11-02 |
| NO301419B1 (no) | 1997-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178131B1 (pl) | Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli | |
| US5723480A (en) | Adhesion receptor antagonists III | |
| JP3810837B2 (ja) | 接着受容体拮抗物質 | |
| NO312550B1 (no) | Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel | |
| AU704184B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| CZ290984B6 (cs) | Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| US5627197A (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| KR20010087399A (ko) | 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온 | |
| KR100349209B1 (ko) | 점착성수용체길항제 | |
| KR100379996B1 (ko) | 점착성수용체길항제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050428 |