HU224549B1 - Adheziós receptor antagonisták, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Adheziós receptor antagonisták, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU224549B1
HU224549B1 HU9401274A HU9401274A HU224549B1 HU 224549 B1 HU224549 B1 HU 224549B1 HU 9401274 A HU9401274 A HU 9401274A HU 9401274 A HU9401274 A HU 9401274A HU 224549 B1 HU224549 B1 HU 224549B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
oxazolidinylmethyl
formula
carboxylic acid
piperidine
Prior art date
Application number
HU9401274A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70541A (en
HU9401274D0 (en
Inventor
Peter Raddatz
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Hanns Wurziger
Helmut Prücher
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4405633A external-priority patent/DE4405633A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9401274D0 publication Critical patent/HU9401274D0/hu
Publication of HUT70541A publication Critical patent/HUT70541A/hu
Publication of HU224549B1 publication Critical patent/HU224549B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Y jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer R2 csoporttal szubsztituált aziridino-, azetidino-, pirrolidiπο-, piperidino-, 1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il-, hexahidroazepino- vagy 4-R4-piperazino-csoport, amely ezenkívül OZ, SZ vagy N(Z)2 csoporttal és/vagy karbonil-oxigénnel lehet szubsztituálva,
Z jelentése hidrogénatom, A, fenil-CkH2k- vagy Ac csoport,
R1 jelentése egyszeresen nitril-, H2N-CH2-, (A)2N-CH2-, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NHH2N-C(=NH)-NH-CH2-, HO-NH-C(=NH)- vagy HO-NH-C(=NH)-NH-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése -CmH2m-COOR3 vagy
-CnH2n-O-CpH2p -COOR3 kilépőcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, A vagy benzilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, A, benzil- vagy -CmH2m-COOR3 csoport,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése 1-11 szénatomos acilcsoport, k és m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2, és p értéke 1, 2 vagy 3 -, valamint sói.
A vegyületek trombózis, szívinfarktus, gyulladások és arterioszklerózis kezelésére alkalmasak.
(I)
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 549 Β1
A találmány (I) általános képletű új vegyületekre, valamint sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben X jelentése oxigénatom,
Y jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer R2 csoporttal szubsztituált aziridino-, azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, 1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il-, hexahidroazepino- vagy 4-R4-piperazino-csoport, amely ezenkívül OZ, SZ vagy N(Z)2 csoporttal és/vagy karbonil-oxigénnel lehet szubsztituálva,
Z jelentése hidrogénatom, A, fenil-CkH2k- vagy Ac csoport,
R1 jelentése egyszeresen nitril-, H2N-CH2-, (A)2N-CH2-, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NH)-NH-CH2-, HO-NH-C(=NH)- vagy HO-NH-C(=NH)-NH-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése -CmH2m-COOR3 vagy
-CnH2n-O-CpH2p-COOR3 kilépőcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, A vagy benzilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, A, benzil- vagy
-CmH2m-COOR3 csoport,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése 1-11 szénatomos acilcsoport, k és m értéke 0,1,2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2, és p értéke 1, 2 vagy 3.
Hasonló vegyületek ismeretesek az
EP-A1-0 381 033-ból.
A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyeket gyógyszerek előállításához lehet használni.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint szolvátjaik és sóik jó tűrhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen gátolják a fibrinogén, a fibronektin és a von Willebrand-faktor kötődését a vérlemezek (glikoprotein llb/llla) fibrinogén receptorához, valamint ezek és további adhezív proteinek, például vitronektin, kollagén és laminin kötődését a megfelelő receptorokra a különböző sejttípusok felületén. A vegyületek ezáltal befolyásolják a sejt-sejt és a sejt-mátrix kölcsönhatásokat. Különösen a vérlemezek trombózisának keletkezését gátolják, és ezért trombózisok, apoplexia, szívinfarktus, gyulladások és arterioszklerózis kezelésére használhatók. Továbbá a vegyületek a tumorsejtekre is hatnak, amennyiben gátolják azok áttételeződését. Ezáltal tumorellenes szerként is használhatók.
A vegyületek mikrobiális hatóanyagként használhatók, mint olyanok, melyek például baktérium, gomba és élesztő által kiváltott fertőzéseket gátolnak. Az anyagokat ezért előnyösen kísérő antimikrobiális hatóanyagként adagolhatjuk, ha olyan organizmusoknál kell beavatkozni, melyeknél testidegen anyagokat, például bioanyagokat, implantátumokat, katétert vagy szívpacemakert kell használni. Antiszeptikumként hatnak.
A vegyületek tulajdonságait az EP-A1-0 462 960 számú szabadalmi leírásban leírt módszerekkel mutathatjuk ki. A fibrinogén receptorral történő fibrinkötés gátlását az EP-A1-0 381 033-ban megadott módszerrel lehet kimutatni. A trombocita aggregáció gátló hatást in vitro mutathatjuk ki Born módszere szerint (Natúré 4832, 927-929, 1962).
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint sói előállítására oly módon, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet egy reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és
R1 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű aminovegyülettel, ahol
Y jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, X és Y jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát egy reakcióképes szénsavszármazékkal reagáltatunk, vagy
d) egy (I) általános képletű guanidinovegyület előállítására - ahol R1 jelentése H2N-C(=NH)-NH- csoporttal egyszer szubsztituált fenilcsoport, egy R1 helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű aminovegyületet egy amidinálószerrel kezelünk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy mindkét R1 csoportot és/vagy Y-t egy másik R1 csoporttá és/vagy Y-ná alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet egy savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, és ezért több enantiomer formában fordulhatnak elő. A találmányhoz tartozik valamennyi ilyen forma, például a D- és L-forma, valamint ezek elegyei, például DL-formák.
Az X, Y, Z, R1-R4, A, Ac, k, m, n, p és E jelentése az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeknél megadott, ha az (I), (II) és/vagy (III) képletű molekulában több A és/vagy Z fordul elő, akkor ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.
A fenti képletekben az A csoport 1-6, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz. A lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, valamint lehet továbbá pentil-, 1-, 2vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-,
1- etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoport.
X előnyösen oxigénatom, de lehet kénatom, NH vagy NA, például N-CH3 csoport.
Y jelentése előnyösen 3-(R3OOC)-azetidino-,
3- (R3OOC-CH2-O-)-azetidino-, 2-(R3OOC)-pirrolidino-, 3-(R3OOC)-pirrolidino-, 2-(R3OOC)-piperidino-, R3-(R3OOC)-piperidino-, 4-(R3OOC)-piperidino-,
2- (R3OOC-CH2-)-piperidino-, 3-(R3OOC-CH2-)-piperidino-, 4-(R3OOC-CH2-)-piperidino-,
4- (R3OOC-CH2CH2-)-piperidino-,
4-hidroxi-4-(R3OOC)-piperidino-,
4-hidroxi-4-(R3OOC-CH2-)-piperidino-,
4-amino-4-(R3OOC)-piperidino-,
4-amino-4-(R3OOC-CH2)-piperidino-,
HU 224 549 Β1
3-oxo-4-(R3OOC-CH2-)-piperidino-,
2- (R3OOC-CH2-O-)-piperidino-,
3- (R3OOC-CH2-O-)-piperidino-,
4- (R3OOC-CH2-O-)-piperidino-, 1 -oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]dekán-8-il-, 2-, 3- vagy 4-(R3OOC)-hexahidroazepino-, 4-(R3OOC-CH2-)-piperazino-, 4(R3OOC-CH2CH2-)-piperazino-, 2-(R3OOC)-piperazino-, 3-(R3OOC)-piperazino-, 4-benzil-3-(R3OOC)-piperazino-csoport.
Z jelentése előnyösen hidrogénatom, továbbá előnyös ha A például metil- vagy etilcsoport, fenil-, benzil-, acetil- vagy benzoilcsoport.
R1 jelentése előnyösen a 4-helyzetben, de lehet a
2- vagy 3-helyzetben is a fent megadott szubsztituált fenilcsoport, előnyösen 2-, 3- vagy (különösen)
4-ciano-fenil-, 2-, 3- vagy (különösen) 4-aminometil-fenil-, 2-, 3- vagy (különösen) 4-dimetil-amino-fenil-, 2-, 3- vagy (különösen) 4-amidino-fenil-, 2-, 3vagy 4-guanidino-fenil-, 2-, 3- vagy 4-guanidino-metil-fenil-, 2-, 3- vagy (különösen) 4-hidroxi-amidino-fenil-csoport.
R2 jelentése előnyösen -COOR3, -CH2COOR3 vagy -O-CH2COOR3 csoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, terc-butil- vagy benzilcsoport.
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy -CH2COOR3 csoport.
Ac jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril- vagy kapronilcsoport, továbbá benzoil-, toluil-, 1vagy 2-naftoil- vagy fenil-acetil-csoport.
k és m értéke előnyösen 0 vagy 1. n értéke előnyösen 0, p értéke előnyösen 1.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben legalább egy jelentése a megadott csoport, és/vagy a paraméterek közül is a megadott jelentésűek. Az előnyös vegyületekhez tartoznak az (la)—(Id) képletű vegyületek, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol az (la)-nál X jelentése oxigénatom, az (Ib)-nél X jelentése oxigénatom,
R1 jelentése ciano-fenil-csoport, az (lc)-nél X jelentése oxigénatom és
R1 jelentése amino-metil-fenil-csoport, az (Id)-nél X jelentése oxigénatom és R1 amidino-fenil-csoport.
Továbbá előnyösek az (le), valamint (lae), (Ibe), (Ice) és (Ide) képletű vegyületek, amelyek olyan (I), (la), (Ib), (le) és (Id) képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol még ezenkívül
Y jelentése 3-R2-azetidino-, 2-R2-pirrolidino-, 2-R2-piperidino-, 3-R2-piperidino-, 4-R2-piperidino-, 4-R2-piperazino- vagy 3-R2-4-R4-piperazino-csoport,
R2 jelentése -COOR3, -CH2COOR3 vagy -OCH2COOR3 csoport és
R4 jelentése -CH2COOR3 csoport.
Kisebb kiválasztott vegyületek az (If) és (lg) képletű vegyületek, amelyek olyan (I) általános képletnek felelnek meg, ahol az (lf)-nél X jelentése oxigénatom,
Y jelentése 3-(R3OOC-CH2-O)-azetidino-, 2-(R3OOC)-pirrolidino-, 2-, 3vagy 4-(R3OOC)-piperidino-, 4(R3OOC-CH2)-piperidino, 3- vagy 4-(R3OOC-CH2-O)-piperidino-, 4-(R3OOC-CH2)-piperazino- vagy
3- (R3OOC-4-R4-piperazino-csoport,
R1 jelentése 4-ciano-fenil-, 4-amiηο-metil-fenil-, 4-amidino-fenil- vagy
4- guanidino-metil-fenil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és az (Ig)-nél X jelentése oxigénatom,
Y jelentése 4-(R3OOC)-piperidinovagy 4-(R3OOC-CH2O)-piperidinocsoport,
R1 jelentése 4-ciano-fenil-, 4-aminometil-fenil- vagy 4-amidino-fenilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerrel állíthatjuk elő. Ezek megtalálhatók az irodalomban, például a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart kötetben, továbbá az EP-A1-0381033-ban és az EP-A1-0462960-ban, mégpedig olyan reakciókörülmények között dolgozunk, melyek a megadott reakcióknál ismertek és megfelelőek. Önmagában ismert, itt közelebbről nem említett eljárásokat is alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyből ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal továbbalakítjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy reakcióképes származékaikból felszabadítjuk a vegyületeket szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel.
A szolvolízishez, illetőleg hidrogenolízishez kiindulási anyagként előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy vagy több szabad és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, előnyösen olyanokat, melyek a hidrogénatom helyén, amely egy nitrogénatommal kapcsolódik, amino-védőcsoportot hordoznak, különösen olyanok, amelyek egy HN-csoport helyett egy R'-N-csoportot hordoznak, ahol R’ amino-védőcsoportot jelent, és/vagy olyanok, ahol a hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett egy hidroxil-védőcsoport szerepel, például olyanok, ahol az (I) általános képletű vegyületben egy -COOH csoport helyén egy -COOR” csoport van, ahol R” hidroxil-védőcsoportot jelent.
Több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet a kiindulási anyag molekulájá3
HU 224 549 Β1 bán. Ha a védőcsoportok egymástól eltérőek, akkor sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek képesek megvédeni kémiai reakcióktól az aminocsoportot, és amelyek egyidejűleg könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. Ilyen csoportok különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- [például 2,4-dinitro-fenil-csoport (DNP)j, aralkoxi-metil- [például benzil-oxi-metil- (BOM)j vagy aralkilcsoport (például benzil-, 4-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-csoport). Mivel a kívánt reakció után vagy reakciósor után az amino-védőcsoportokat eltávolítjuk, ezért általában nem döntő ezek fajtája és nagysága, előnyösek mégis az 1-20, illetve
1- 8 szénatomosak, különösen az 1-8 szénatomosak. Az „acilcsoport kifejezés a találmány szerinti eljárással összefüggésben tág értelemben fogható fel. Idetartoznak az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezetett acilcsoportok, valamint különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportok. Ilyen acilcsoportokra példa például az alkanoil-, például acetil-, propionil-, butirilcsoport, vagy aralkanoil-, például fenil-acetil-csoport, aroil-, például benzoil- vagy toluilcsoport, aril-oxi-alkanoil-, például fenoxi-acetil-csoport, alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC),
2- jód-etoxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-csoport (CBZ), 4-metoxibenzil-oxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- (FMOC) csoport. Előnyös amino-védőcsoportok a BOC, a DNP és a BŐM, továbbá a CBZ, benzil- és acetilcsoport.
A hidroxi-védőcsoport is általában ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek védik a hidroxicsoportot a kémiai reakcióktól, és könnyen eltávolíthatók, miután a molekula egy másik helyén a kívánt kémiai reakció végbement. Ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetők a fent említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxi-védőcsoportok természete és nagysága nem döntő fontosságú, minthogy ismét eltávolítjuk ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után. Előnyösek az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok, például hidroxicsoport-védőcsoport többek között lehet terc-butil-, benzil-, p-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- vagy acetilcsoport, miközben a benzilés az acetilcsoport különösen előnyös.
A kiindulási anyagként használt reakcióképes (I) általános képletű származékokat a szokott módon állíthatjuk elő, például úgy, ahogy a megadott standard művekben és szabadalmi bejelentésekben szerepel, például a (II) és (lll) általános képletű vegyületek reagáltatásával, miközben ezen vegyületek közül legalább egy a hidrogénatom helyén védőcsoportot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását reakcióképes származékokból a használt védőcsoporttól függően, például erős savakkal, például trifluorecetsavval vagy perklórsavval, vagy más erős szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, például trifluor-ecetsavval vagy szulfonsawal, például benzol- vagy para-toluolszulfonsavval hajthatjuk végre. A további inért oldószerek jelenléte is lehetséges, de nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen szerves, például karbonsavakat, például ecetsavat használhatunk, továbbá alkalmazhatunk étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, valamint alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. Az előbbi oldószerek elegyeit is használhatjuk. Előnyösen a trifluor-ecetsavat feleslegben, további oldószer hozzáadása nélkül használjuk. A perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában használjuk. A reakció hőmérséklete a hasításnál előnyösen 0-50 °C, még előnyösebben 15-30 °C (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportot például előnyösen 40%-os trifluor-ecetsavval, diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban 15-60 °C hőmérsékleten hasíthatjuk le, az FMOC-csoportot 5-20%-os dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetil-formamidos oldatával hasíthatjuk le 15-50 °C hőmérsékleten. A DNP-csoport lehasítását például elvégezhetjük egy 3-10%-os 2-merkapto-etanol dimetil-formamiddal és vízzel készített oldatával is 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat, például BOM-, CBZ- vagy benzilcsoportot hidrogénes kezeléssel, katalizátor, például nemesfém-katalizátor, például palládium, célszerűen palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hasíthatjuk le. Oldószerként a fent megadott oldószerek használhatók, különösen az alkoholok, például metanol vagy etanol, vagy amidok, például dimetil-formamid. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C között, 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on, 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ-csoportot például jól hidrogenolizálhatjuk
5-10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében metanolban 20-30 °C hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk előnyösen egy (II) általános képletű vegyület és egy (lll) általános képletű bázis reagáltatásával is. Célszerű az önmagában ismert N-alkilezési módszer.
Az E kilépőcsoport előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, például metán- vagy etánszulfonil-oxi-, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, például benzol-, para-toluol- vagy 1vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport lehet. A reakciót előnyösen további bázis jelenlétében, például alkálivagy alkáliföldfém-hidroxid vagy karbonát jelenlétében hajthatjuk végre, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidban, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonátban, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, -10 és 200 °C, előnyösen 0-120 °C hőmérsékleten. Amennyiben az E
HU 224 549 Β1 kilépöcsoport nem jodid, ajánlatos jodid, például kálium-jodid hozzáadása.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok rendszerint újak. Előállíthatok például egy R1-NH2 általános képletű szubsztituált anilin- és egy R5CH2-CHR6-CH2OH általános képletű vegyület reagáltatásával, ahol R5 E, R6 XR7, R7 jelentése védőcsoport, R5 és R6 együtt oxigén is lehet, a kapott vegyület képlete R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH, ahol R8 jelentése XR7 vagy OH, adott esetben az R7 védőcsoportot lehasítva R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH képletű vegyületet kapunk, egy szénsavszármazékkal, például dietil-karbonáttal reagáltatva 3-R1-5-hidroxi-metil-2-oxazolidinont kapunk, és a hidroxi-metil-csoportot CH2E-csoporttá alakítjuk, például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, metánszulfonil-kloriddal vagy para-toluolszulfonil-kloriddal. A (III) általános képletű vegyületek (H-Y) ismertek, vagy ismert vegyületek analógiájára állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát szénsav reakcióképes származékával reagáltatjuk. Szénsavszármazékként használhatunk különösen dialkil-karbonátokat, például dietil-karbonátot, továbbá klór-hangyasav-alkil-észtereket, például etil-klór-hangyasav-észtert. A szénsavszármazék célszerűen feleslegben alkalmazva oldószerként, illetve szuszpendálószerként is szolgálhat. Jelen lehet azonban a fent megadott oldószerek egyike is, hogyha a reakció során semlegesen viselkedik. Ajánlatos továbbá bázis hozzáadása, különösen alkálifém-alkoholát, például kálium-terc-butilát alkalmazása. Célszerűen 0-150 °C, előnyösen 70-120 °C reakció-hőmérsékleten dolgozunk.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok újak. Előállíthatok például az R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH általános képletű vegyületek továbbalakításával R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-E képletű vegyületekké, és (III) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatással.
Az R1 helyén guanidin-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő amino-fenil-vegyületet amidinálószerrel reagáltatunk. Amidinálószerként használhatunk 1-amidino-3,5-dimetil-pirazolt, amely különösen nitrátja formájában alkalmazható. Célszerűen bázis, például trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin hozzáadásával dolgozunk inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például víz és dioxán elegyében, 0-120, előnyösen 60-120 °C hőmérsékleten.
Lehetséges továbbá egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R1 és/vagy Y csoportot másik R1 és/vagy Y csoporttá alakítani.
Különösen a ciáncsoportokat redukálhatjuk amino-metil-csoportokká, vagy amidino- vagy hidroxi-amidino-csoporttá alakíthatjuk, a karboxilcsoportot észterezhetjük, az észtercsoportot lehasíthatjuk, a benzilcsoportot hidrogenolizálhatjuk, az amino-metil-csoportot guanidino-metil-csoporttá alakíthatjuk át.
A cianocsoportot amino-metil-csoporttá célszerűen katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk át, például Raney-nikkelen 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 10-30 °C-on 1-200 bar nyomáson, előnyösen atmoszferikus nyomáson, inért oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban, célszerűen ammónia jelenlétében. Ha például 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson dolgozunk, úgy a kiindulási anyagban meglévő benzil-észterek vagy N-benzil-csoportok maradnak. Ha ezeket hidrogenolitikusan le akarjuk hasítani, akkor célszerűen nemesfém-katalizátort, előnyösen palládium-csontszén katalizátort használunk, és az oldathoz savat, például ecetsavat vagy vizet adagolhatunk.
Az R1 helyén amidino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű amidin előállítására egy R1 helyén ciano-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilre ammóniát addicionálhatunk. Ez a reakció előnyösen több lépésben megy végbe, mégpedig úgy, hogy önmagában ismert módon a) a nitrilt H2S-dal tioamiddá alakítjuk, ezt alkilezőszerrel, például metil-jodiddal a megfelelő S-alkil-imido-tioészterré alakítjuk, majd ez utóbbit ammóniával amidinná reagáltatjuk, b) a nitrilt alkohollal, például etanollal sósav jelenlétében a megfelelő imido-észterré alakítjuk, majd ez utóbbit ammóniával kezeljük, vagy c) a nitrilt lítium-bísz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, és a terméket ezt követően hidrolizáljuk.
A megfelelő R1 helyén HO-NH-C(=NH)-szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű N-hidroxi-amidinek nitrilekből állíthatók elő, hogyha az a) vagy b) módszerrel járunk el, de hidroxil-amint használunk ammónia helyett.
Az észterezéshez egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat R3 helyén A vagy benzilcsoportot tartalmazó R3-OH képletű alkohol feleslegével kezeljük, célszerűen erős sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, 0-100 °C-on, előnyösen 20-50 °C-on.
Fordítva, egy R3 helyén A vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert átalakíthatunk a megfelelő (I) általános képletű savvá, ahol R3 hidrogénatomot jelent, célszerűen szolvolízissel, a fent megadott módszerek egyike szerint, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, víz-dioxán elegyében, 0-40 °C, előnyösen 10-30 °C hőmérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázist savval alakíthatunk a megfelelő savaddíciós sóvá. Ehhez a reakcióhoz különösen olyan savakat használunk, melyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak, így szervetlen savakat alkalmazhatunk, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbonsavat, szulfonsavat vagy kénsavat használhatunk, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzol5
HU 224 549 Β1 szulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat, lauril-kénsavat. Fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat izoláláshoz és/vagy az (I) általános képletű vegyületek tisztításához használhatunk. Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben felszabadíthatjuk sóikból erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal történő kezeléssel. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakat megfelelő bázisokkal fémvagy ammóniumsókká alakíthatjuk, például nátrium-, kálium- vagy kalciumsókká. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, és ezért racém vagy optikailag aktív formában fordulhatnak elő. A kapott racemátokat önmagában ismert módon mechanikusan vagy kémiailag enantiomerekké választhatjuk szét. A racém elegyből előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képezünk. Elválasztószerként használhatunk például optikailag aktív savakat, például borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tejsav vagy különböző optikailag aktív kámforszulfonsavak, például β-kámforszulfonsav D- és L-formáit használhatjuk. Előnyös egy optikailag aktív elválasztószerrel, például dinitro-benzoil-fenil-glicinnel töltött oszlop segítségével történő enantiomerelválasztás is, futtatószerként például hexán, izopropanol és acetonitril például 82:15:3 térfogatarányú elegyét is használhatjuk.
Természetesen az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket a fent leírt módszerekkel is előállíthatjuk, hogyha kiindulási anyagként például a (II) általános képletű vegyületből már optikailag aktív anyagot használunk.
Az új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik felhasználhatók gyógyászati készítmények előállításához, hogyha legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal, kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk gyógyszerként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, melyek enterális, például orális vagy rektális, vagy parenterális alkalmazással, vagy inhalálóspray formájában történő adagolással adagolhatok, és nem reagálnak az új vegyületekkel. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin, triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy cellulóz. Orális adagoláshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, leveket vagy cseppeket használhatunk, különösen érdekesek a speciális lakktabletták és gyomorsav-ellenálló bevonattal, például kapszulabevonattal ellátott kapszulák. A rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, a parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok.
Inhalálóspray-ként történő alkalmazáshoz sprayket használhatunk, melyek a hatóanyagot vagy oldott, vagy szuszpendált formában tartalmazzák egy felhajtógázelegyben. Célszerűen a hatóanyagot eközben mikronizált formában alkalmazzuk, ennek során egy vagy több további, fiziológiailag elfogadható oldószert adhatunk hozzá, például etanolt. Inhalálóoldatokat például a szokásos inhalátor segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmény előállítására használhatjuk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy segédanyagot, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagot, színezéket és/vagy aromaanyagot tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más kereskedelemben előforduló gyógyszerek analógiájára adagolhatjuk, például az EP A 4256 számú leírásban leírt vegyületek analógiájára. Előnyösen 5 mg és 1 g, különösen 50 és 100 mg dózist használunk dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,1-20 mg/kg, különösen 1-10 mg/testsúly-kg. A speciális dózis minden páciens esetében különböző tényezők függvénye, ilyenek például az alkalmazott speciális vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, a táplálkozása, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszer-kombináció, a betegség súlyossága. Előnyös az orális adagolás.
Az alábbiakban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A példákban a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: kívánt esetben vizet adunk hozzá, a végtermék szerkezete szerint a pH-értéket 2-8-ra állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A FAB=(M++1)-csúcs a tömegspektrumban, és a „Fást Atom Bombardment” módszert alkalmazzuk.
1. példa g 1-terc-butoxi-karbonil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsavetil-észter 12 ml diklór-metánnal készített oldatát és 12 ml trifluor-ecetsavat 1 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk és bepároljuk. 1-(3-(4-Ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észterf kapunk, FAB 359.
Az 1 -terc-butoxi-karbonil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsavetil-észtert úgy állítjuk elő, hogy 3-(4-ciano-fenil)-5bróm-metil-2-oxazolidinont 1 -terc-butoxi-karbonil-piperazin-2-karbonsav-etil-észterrel reagáltatunk a 3. példában leírt módon.
Analóg kapjuk az 1-terc-butoxi-karbonil-4-(3(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2karbonsavból vagy ennek benzil-észteréből az 1-(3-(4ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-3-karbonsavat, illetve ennek benzil-észterét.
2. példa g 1-(3-(4-benzil-oxi-karbonil-amino-metil-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsav6
HU 224 549 Β1 terc-butil-észter [előállítható 3-(4-benzil-oxi-karbonilamino-metil-fenil)-5-klór-metil-2-oxazolidinonból és piperidin-4-oxi-ecetsav-terc-butil-észterből a 3. példában leírt módon] 38 ml metanollal, 6 ml vízzel és 6 ml ecetsavval készített oldatát 0,6 g 5%-os palládium-csontszénnel 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Leszűrjük, a szürletet bepároljuk, és 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsavterc-butil-észtert kapunk, amely 95-96 °C hőmérsékleten olvad. FAB 420.
3. példa
2,96 g 3-(4-ciano-fenil)-5-metánszulfonil-oxi-metán-2-oxazolidinon [olvadáspont: 162-163 °C; előállítható 4-amino-benzonitril és 2,3-epoxi-propanol reagáltatásával 4-(2,3-dihidroxi-propil-amino)-benzonitrillé, amely olajos, és dietil-karbonát és kálium-terc-butilát elegyével történő reagáltatásával 110 °C hőmérsékleten 3-(4-ciano-fenil)-5-hidroxi-metil-2-oxazolidinonná, olvadáspont: 130-131 °C, és metánszulfonil-kloriddal történő észterezésével], 1,69 g piperidin-4-karbonsav-etil-észter, 70 ml acetonitril, 1,38 g kálium-karbonát és 1,65 kálium-jodid elegyét 25 óra hosszat forraljuk. A szokásos feldolgozás után 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk („IA”), FAB 358.
Analóg kapjuk:
piperidin-4-karbonsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észtert, olvadáspont: 96 °C, FAB 420;
piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert;
piperidin-4-karbonsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-karbonsav-etil-észtert; piperidin-4-karbonsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-karbonsav-benzil-észtert, FAB: 420; piperidin-3-karbonsav-terc-butil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-karbonsav-terc-butil-észtert; piperidin-2-karbonsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert; piperidin-2-karbonsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-2-karbonsav-benzil-észtert, FAB: 420; piperidin-2-karbonsav-terc-butil-észterrel:
az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-2-karbonsav-terc-butil-észtert; pirrolidin-2-karbonsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert; pirrolidin-2-karbonsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-pirrolidin-2-karbonsav-benzil-észtert; pirrolidin-2-karbonsav-terc-butil-észterrel:
az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-pirrolidin-2-karbonsav-terc-butil-észtert;
piperidin-4-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-ecetsav-etil-észtert; piperidin-4-ecetsav-benzil-észterrel:
az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-ecetsav-benzil-észtert; piperidin-4-ecetsav-terc-butil-észterrel:
az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-ecetsav-terc-butil-észtert; piperidin-4-oxi-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsav-etil-észtert; piperidin-4-oxi-ecetsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsav-benzil-észtert; piperidin-4-oxi-ecetsav-terc-butil-észterrel;
az 1 -(3-(4-cíano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsav-terc-butíl-észtert, olvadáspont: 88-89 °C, FAB 416;
piperidin-3-oxi-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-oxi-ecetsav-etil-észtert;
piperidin-3-oxi-ecetsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-oxi-ecetsav-benzil-észtert;
piperidin-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észtert;
piperazin-1-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-etil-észtert; piperazin-1-ecetsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-benzil-észtert; piperazin-1-ecetsav-terc-butil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-terc-butil-észtert; azetidin-3-oxi-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-azetidin-3-oxi-ecetsav-etil-észtert; azetidin-3-oxi-ecetsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-azetidin-3-oxi-ecetsav-benzil-észtert; azetidin-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-azetidin-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észtert;
1-benzil-piperazin-2-karbonsav-etil-észterrel:
az 1 -benzil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav-etil-észtert;
1-benzil-piperazin-2-karbonsav-benzil-észterrel:
az 1 -benzil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav-benzil-észtert;
1-benzil-piperazin-2-karbonsav-terc-butil-észterrel:
az 1-benzil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav-terc-butil-észtert.
Analóg kapjuk a 3-(4-ciano-fenil)-5S-metánszulfonil-oxi-metil-2-oxazolidinonból {olvadáspont: 141-142 °C; [«]^°=+75,3° (c=3,9 mg/ml, metanolban)};
HU 224 549 Β1 melyet 4-amino-benzonitrilből kapunk 2R-2,3-epoxi-propanollal reagáltatva, és a kapott 4-(2S,3-dihidroxi-propil-amino)-benzonitrilt dietil-karbonát és kálium-terc-butilát elegyével 3-(4-ciano-fenil)-5S-hidroxi-metil-2-oxazolidinonná reagáltatjuk és metánszulfonil-kloriddal észterezzük, a 3-(4-ciano-fenil)-5S-metánszulfonil-oxi-metil-2-oxazolidinont piperidin-4-karbonsav-benzil-észterrel reagáltatva 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észtert kapunk, amely 87-88 °C-on olvad, [a]$=43,0° (c=9,8 mg/ml, metanolban).
Analóg kapjuk:
piperidin-4-karbonsav-etil-észterrel:
az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)piperidin-4-karbonsav-etil-észtert;
piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert.
Analóg kapjuk a 2S-2,3-epoxi-propanolból 4(2R,3-dihidroxi-propil-amino)-benzonitrilen és 3-(4-ciano-fenil)-5R-hidroxi-metil-2-oxazolidinonon keresztül kapott 3-(4-ciano-fenil)-5R-metánszulfonil-oxi-metil-2-oxazolidinonból az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5Roxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észtert és a megfelelő etil-észtert, valamint terc-butil-észtert.
4. példa
A 3. példa analógiájára kapjuk a 3-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-5-bróm-metil-2-oxazolidinonból [amelyet 4-dimetil-amino-metil-anilin és 2,3-epoxi-propanol reagáltatásával állítunk elő 3-(4-dimetil-amino-metil-fenil-amino)-1,2-propándiollá, majd ez utóbbit dietil-karbonáttal és kálium-terc-butiláttal reagáltatva 3-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-5-hidroxi-metil-2-oxazolidinont kapunk, és ezt tionil-bromiddal reagáltatjuk] és piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észterből az 1-(3-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert. FAB 432.
5. példa
3,31 g 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-hidroxi-propil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észter [előállítása 3-(4-ciano-fenil)-1,2-propándiol-1-metánszulfonát és piperidin-4karbonsav-etil-észter reagáltatásával történik], 15 ml dietil-karbonát és 0,1 g kálium-terc-butilát elegyét 2 óra hosszat keverjük 110 °C-os fürdőhőmérsékleten. Bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és (IA) vegyületet kapunk, FAB 358.
6. példa
201 mg 1-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrát 17 ml dioxánnal és 5 ml vízzel készített oldatát 0,17 ml etil-diizopropil-aminnal elegyítjük, és 15 percig keverjük. Hozzáadunk 375 mg 1-(3-(4-amino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert [amelyet 4-amino-acetanilid és 2,3-epoxi-propanol reagáltatásával állítunk elő 4-(2,3-dihidroxi-propil-amino)-acetaniliddé, melyet dietil-karbonáttal reagáltatunk 3-(4-acetamido-fenil)-5-hidroxi-metil-2-oxazolidinonná, ez utóbbit metánszulfonáttá alakítjuk és piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észterrel reagáltatjuk], majd az elegyet 45 óra hosszat forraljuk, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és
1-(3-(4-guanidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk.
Analóg kapjuk 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észterből és 1-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrátból az 1-(3(4-guanidino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)piperidin-4-karbonsav-terc-butil-észtert, FAB 432.
7. példa g (IA) vegyület 40 ml 10%-os metanolos ammóniaoldattal készített oldatát 0,6 g Raney-nikkelen 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Szűrés és bepárlás után 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk, FAB 362.
A megfelelő nitrilek hidrogénezésével a következő 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidineket kapjuk:
-4-karbonsav-terc-butil-észter,
-3-karbonsav-etil-észter,
-3-karbonsav-terc-butil-észter,
-2-karbonsav-etil-észter,
-2-karbonsav-terc-butil-észter,
-4-ecetsav-etil-észter,
-4-ecetsav-terc-butil-észter,
-4-oxi-ecetsav-etil-észter,
-4-oxi-ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 95-96 ’C, FAB 420,
-3-oxi-ecetsav-etil-észter,
-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észter; továbbá az alábbi 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-metil)-pirrolidineket állítjuk elő:
-2-karbonsav-etil-észter,
-2-karbonsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazinokat kapjuk:
-4-ecetsav-etil-észter,
-4-ecetsav-terc-butil-észter;
az alábbi 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-azetidineket kapjuk:
-3-oxi-ecetsav-etil-észter,
-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-benzil-piperazinok keletkeznek:
-3-karbonsav-etil-észter,
-3-karbonsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidineket kapjuk:
-4-karbonsav-etil-észter,
-4-karbonsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperidineket kapjuk:
-4-karbonsav-etil-észter,
-4-karbonsav-terc-butil-észter.
8. példa
3,57 g (IA) képletű vegyület 50 ml piridinnel és 6,6 ml trietil-aminnal készített oldatába -10 °C hőmér8
HU 224 549 Β1 sékleten 45 percig H2S-ot vezetünk. Ezt követően 14 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml acetonban, 9 ml metil-jodiddal elegyítjük. 6 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd leszűrjük, a maradékot kevés acetonnal mossuk, feloldjuk 30 ml metanolban, hozzáadunk 4,6 g ammónium-acetátot, és 30 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert leszűrjük, kovasavgélen kromatografáljuk (diklór-metán és metanol, valamint ecetsav 70:30:2 arányú elegyével eluáljuk); bomlás közben 200 °C hőmérsékleten olvad; FAB 375.
A megfelelő nitrilekből analóg módon kapjuk a következő 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidineket:
-4-karbonsav-benzil-észter, olvadáspont: 204 °C (bomlik); FAB 437; dihidroklorid, olvadáspont: 182 °C,
-4-karbonsav-terc-butil-észter,
-3-karbonsav-etil-észter,
-3-karbonsav-benzil-észter, acetát, FAB 437,
-3-karbonsav-terc-butil-észter,
-2-karbonsav-etil-észter,
-2-karbonsav-benzil-észter, FAB 437,
-2-karbonsav-terc-butil-észter,
-4-ecetsav-etil-észter,
-4-ecetsav-benzil-észter, acetát, olvadáspont: 206 °C,
-4-ecetsav-terc-butil-észter,
-4-oxi-ecetsav-etil-észter,
-4-oxi-ecetsav-benzil-észter,
-4-oxi-ecetsav-terc-butil-észter, olvadáspont: 187 °C (bomlik); FAB 433,
-3-oxi-ecetsav-etil-észter,
-3-oxi-ecetsav-benzil-észter,
-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-pirrolidineket:
-2-karbonsav-etil-észter,
-2-karbonsav-benzil-észter,
-2-karbonsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-piperazinokat:
-4-ecetsav-etil-észter,
-4-ecetsav-benzil-észter, FAB 452,
-4-ecetsav-terc-butil-észter;
az alábbi 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-azetidineket:
-3-oxi-ecetsav-etil-észter,
-3-oxi-ecetsav-benzil-észter, FAB 452,
-3-oxi-ecetsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-4-benzil-piperazinokat:
-3-karbonsav-etil-észter,
-3-karbonsav-benzil-észter,
-3-karbonsav-terc-butil-észter; az alábbi 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinilmetil)-piperidineket:
-4-karbonsav-etil-észter,
-4-karbonsav-benzil-észter,
-4-karbonsav-terc-butil-észter;
az alábbi 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinilmetil)-piperidineket:
-4-karbonsav-etil-észter,
-4-karbonsav-benzil-észter,
-4-karbonsav-terc-butil-észter.
9. példa
A 8. példa analógiájára járunk el, de ekvivalens mennyiségű hidroxil-ammónium-acetátot használunk ammónium-acetát helyett, és az (IA) vegyületből 1-(3(4-hidroxi-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)piperidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk.
10. példa g 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-tercier-butil-észtert feloldunk 12 ml diklór-metánban, hozzáadunk 12 ml trifluorecetsavat, 5 percig állni hagyjuk, bepároljuk, és szokásos módon feldolgozva 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsavat kapunk, FAB 330.
A megfelelő terc-butil-észterekből az alábbi savakat kapjuk:
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)piperidin-3-karbonsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)piperidin-2-karbonsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-pirrolidín-2-karbonsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)piperidin-4-ecetsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)piperidin-4-oxi-ecetsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-oxi-ecetsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)azetidin-3-oxi-ecetsav,
1-benzil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-piperazin-2-karbonsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav, olvadáspont: 190 °C (bomlik), FAB 334,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-karbonsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-2-karbonsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil )-pirrolidin-2-karbonsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-ecetsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsav, olvadáspont: 135 °C, FAB 364,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-oxi-ecetsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav,
HU 224 549 Β1
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-azetidin-3-oxi-ecetsav,
1-benzil-4-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav, olvadáspont: 265 °C (bomlik); FAB 347; dihidroklorid, olvadáspont: 142 °C,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-karbonsav,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-2-karbonsav, olvadáspont: 198 °C, FAB 347,
1-(3-(4-amidino-fenii)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-pirrolidin-2-karbonsav,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-ecetsav, olvadáspont: 256 °C,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-oxi-ecetsav, olaj, FAB 377,
1-(3-(4-arnidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-oxi-ecetsav, olvadáspont: 167-168 °C,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav, FAB 362,
1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-azetidin-3-oxi-ecetsav,
1-benzil-4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav,
1-(3-(4-guanidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-guanidino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-piperidin-4-karbonsav, FAB 376,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-amidino-metil-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinilmetil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-amidino-metil-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinilmetil)-piperidin-4-karbonsav,
1-(3-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav.
11. példa g 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észter 100 ml metanollal, 17 ml ecetsavval és 17 ml vízzel készített oldatát 0,7 g 5%-os palládium-csontszén katalizátoron 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Leszűrjük, bepároljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, és 1-(3-(4-amidino-fenil)2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsavat kapunk, amely 265 °C hőmérsékleten olvad. FAB 347; dihidroklorid, olvadáspont: 142 °C.
12. példa
A 11. példa analógiájára 1-benzil-4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav hidrogénezésével („IB” vagy ,,ΙΒ’’-benzil-észter) kapjuk az 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-3-karbonsavat.
Ezt az anyagot analóg módon 1-benzil-4-(3(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperazin-2-karbonsav vagy ennek benzil-észtere hidrogénezésével is előállíthatjuk.
Analóg kapjuk az „IB”-etil-észterből, illetve „IB”terc-butil-észterből az 1-(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo5-oxazolidinil-metil)-piperazin-3-karbonsav-etil-észtert, illetve 1 -(3-(4-amino-metil-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-piperazin-3-karbonsav-terc-butil-észtert.
13. példa
A 3. példa analógiájára 3-(4-ciano-fenil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-2-oxazolidínonból kapjuk piperidin-3-ecetsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-ecetsav-benzil-észtert, FAB 434;
3-(1-piperazinil)-propionsav-metil-észterrel:
a 3-(4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsav-metil-észtert, FAB 373; 3-(1-piperazinil)-propionsav-etil-észterrel:
a 3-(4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsav-etil-észtert, FAB 387;
2- oxo-piperazin-1-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-3-oxo-piperazin-4-ecetsav-etil-észtert, FAB 387;
3- (2-oxo-1-piperazinil)-propionsav-etil-észterrel:
a 3-(4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metiI)-2-oxo-1 -piperazinil)-propionsav-etil-észtert, FAB 401;
4- hidroxi-piperidin-4-karbonsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)4-hidroxi-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert, FAB 374; 4-hidroxi-piperidin-4-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metii)-4-hidroxi-piperidin-4-ecetsav-etil-észtert, FAB 388;
-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-2-onnal [=3-(4-hidroxi-4piperidinil)-propionsav laktonjaj:
a 8-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-2-ont, FAB 356.
Analóg kapjuk a 3-(4-ciano-fenil)-5R-, illetve -5S-metánszulfonil-oxi-metil-2-oxazoiidinonból: piperidin-4-karbonsav-benzil-észterrel:
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észtert;
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észtert; piperazin-4-ecetsav-etil-észterrel:
az 1 -(3-(4-cíano-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-etil-észtert, FAB 373;
az 1 -(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-etil-észtert, FAB 373; 3-(1-piperazinil)-propionsav-benzil-észterrel:
a 3-(4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-1 -piperazinil)-propionsav-benzil-észtert, olvadáspont: 90 °C;
a 3-(4-(3-ciano-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-1 -piperazinil)-propionsav-benzil-észtert, olvadáspont: 90 °C.
HU 224 549 Β1
14. példa
A 8. példa analógiájára a megfelelő nitrilekből (lásd 13. példa) kapjuk:
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-3-ecetsav-benzil-észter-diacetátot, olvadáspont: 287-288 °C;
a 3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1 -piperazinil)-propionsav-etil-észtert, olvadáspont: 206 °C;
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-3-oxo-piperazin-4-ecetsav-etil-észtert, olvadáspont: 224 °C;
a 3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-2-oxo-1-piperazinil)-propionsav-etil-észtert, FAB 418; az 1 -(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert;
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-hidroxi-piperidin-4-ecetsav-etil-észtert, acetát, olvadáspont: 108 °C;
a 8-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-2-ont, FAB 373;
az 1 -(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzíl-észtert, acetát, olvadáspont: 225 °C; [a]^°=+40,5° (c=1, metanol);
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav-benzil-észtert, acetát, olvadáspont: 225 °C; [a]^°=—41° (c=1, metanol);
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-metil-észtert, FAB 390;
az 1 -(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-metil-észtert, FAB 390.
15. példa
A 9. példa analógiájára a megfelelő nitrilekből kapjuk: az 1-(3-(4-hidroxi-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-hidroxi-piperidin-4-ecetsav-etil-észter-acetátot, olvadáspont: 178-180 °C;
a 3-(4-(3-(4-hidroxi-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsav-metil-észtert, olvadáspont: 202 °C;
a 3-(4-(3-(4-hidroxi-amidino-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsav-benzil-észtert, olvadáspont: 159 °C;
a 3-(4-(3-(4-hidroxi-amidino-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-1 -piperazinil)-propionsav-benzil-észtert, olvadáspont: 159 °C.
16. példa g 3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-1-piperazínil)-propionsav-etil-észter, 0,2 g nátrium-hidroxid, 8 ml dioxán és 2 ml víz elegyét 20 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd megsavanyítjuk, és ismert módon feldolgozva 3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsavat kapunk, olvadáspont: 269 °C.
A megfelelő észterek elszappanosításával analóg módon kapjuk:
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-3-oxo-piperazin-4-ecetsav-monohidrátot, olvadáspont: 261 °C;
a 3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-2-oxo-1-piperazinil)-propionsavat, FAB 390;
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-hidroxi-piperidin-4-karbonsavat;
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-hidroxi-piperidin-4-ecetsavat, olvadáspont: 230 °C;
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5R-oxazolídinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-acetátot, FAB 362; [a]^=-28,0° (c=1, DMSO);
az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-piperazin-4-ecetsav-acetátot, FAB 362; [a]^°=+24,0° (c=1, DMSO).
17. példa
a) 1 g 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil)-4-metánszulfonil-piperidin-4-ecetsav-etil-észtert, amelyet a 13. példa szerinti 4-hidroxivegyület és metánszulfonil-klorid piridinben reagáltatásával kapunk, 2%-os ammóniaoldatban feloldunk 10 ml etanol és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében, és 2 óra hosszat állni hagyjuk 20 °C hőmérsékleten. Bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és 1-(3-(4-ciano-fenil)-2oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-amino-piperidin-4-ecetsavetil-észtert kapunk, FAB 387.
b) A 8. példa analógiájára ebből kapjuk az 1-(3(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-amino-piperidin-4-ecetsav-etil-észtert, FAB 404.
c) A 16. példa analógiájára kapjuk elszappanosítással ebből az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-amino-piperidin-4-ecetsavat, FAB 376.
18. példa
a) A 17a) példa analógiájára 1-(3-(4-ciano-fenil)2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-metánszulfoniloxi-piperidin-4-karbonsav-etil-észterből, amelyet a 13. példa szerinti 4-hidroxivegyületből és metánszulfonil-kloridból kapunk piridinben, ammóniával kapjuk az 1-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-amino-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert, FAB 373.
b) A 8. példa analógiájára ebből az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolídinil-metíl)-4-amino-piperidin-4-karbonsav-etil-észtert állítjuk elő, FAB 390.
c) A 16. példa analógiájára kapjuk elszappanosítással az 1-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-4-amino-piperidin-4-karbonsavat, FAB 362.
19. példa g 3-(4-(3-(4-hidroxi-amidino-fenil)-2-oxo-5R-, illetve -5S-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsavbenzil-észter (lásd 15. példa) 30 ml ecetsavval készített oldatát 1 ml ecetsavanhidrid hozzáadása közben 0,2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátoron 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson hidrogénezzük a számított mennyiségű hidrogén elfogyásáig. Leszűrjük, szokásos módon feldolgozzuk, és
3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5R-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsavat kapunk acetát formájában, amely bomlás közben 200-220 °C hőmérsékleten olvad, [a]^°=+9° (c=0,5, DMSO), illetve
HU 224 549 Β1
3-(4-(3-(4-amidino-fenil)-2-oxo-5S-oxazolidinil-metil)-1-piperazinil)-propionsavat kapunk acetát formájában, amely bomlás közben 200-220 °C hőmérsékleten olvad, [α]$=-8° (c=0,5, DMSO).
Az alábbi példákkal a gyógyszerek előállítását illusztráljuk.
A) példa: tabletta kg (I) képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnéziumsztearát elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa: drazsé
Az A) példa analógiájára préseljük a tablettákat, majd ezeket ismert módon szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal vonjuk be.
C) példa: kapszula
500 g (I) képletű hatóanyagot ismert módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
D) példa: injekciós üvegek
100 g (I) képletű hatóanyag 4 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 n sósavval pH 6,5-re állítjuk, sterilen leszűrjük, és injekciós üvegekbe töltjük. Liofilizáljuk steril körülmények között, és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E) példa: kúpok g (I) képletű hatóanyag, 10 g szójalecitin és 140 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formába öntjük és hagyjuk kihűlni. Minden kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyületek - a képletben
    X jelentése oxigénatom,
    Y jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer R2 csoporttal szubsztituált aziridino-, azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, 1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il-, hexahidroazepino- vagy 4-R4-piperazino-csoport, amely ezenkívül OZ, SZ vagy N(Z)2 csoporttal és/vagy karbonil-oxigénnel lehet szubsztituálva,
    Z jelentése hidrogénatom, A, fenil-CkH2k— vagy Ac csoport,
    R1 jelentése egyszeresen nitril-, H2N-CH2-, (A)2N-CH2-, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, H2N-C(=NH)-NH-CH2-, HO-NH-C(=NH)- vagy HO-NH-C(=NH)-NH-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése -CmH2m-COOR3 vagy -CnH2n-O-CpH2p-COOR3 kilépőcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, A vagy benzilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, A, benzil- vagy —CmH2m—COOR3 csoport,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Ac jelentése 1-11 szénatomos acilcsoport, k és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0,1 vagy 2, és p értéke 1, 2 vagy 3 valamint sói.
  2. 2. 1 -(3-(4-Amidino-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-piperidin-4-karbonsav.
  3. 3. Eljárás (I) képletű vegyületek és sói - ahol
    X jelentése oxigénatom,
    Y jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer R2 csoporttal szubsztituált aziridino-, azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, 1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dekán8-il-, hexahidroazepino- vagy 4-R4-piperazinocsoport, amely ezenkívül OZ, SZ vagy N(Z)2 csoporttal és/vagy karbonil-oxigénnel lehet szubsztituálva,
    Z jelentése hidrogénatom, A, fenil-CkH2k- vagy Ac csoport,
    R1 jelentése egyszeresen nitril-, H2N-CH2-, (A)2N-CH2-, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NHH2N-C(=NH)-NH-CH2-, HO-NH-C(=NH)- vagy HO-NH-C(=NH)-NH-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése -CmH2m-COOR3 vagy
    -CnH2n-O-CpH2p -COOR3 kilépőcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, A vagy benzilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, A, benzil- vagy
    -CmH2m-COOR3 csoport,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Ac jelentése 1-11 szénatomos acilcsoport, k és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2, és p értéke 1,2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletű vegyületet egy reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
    E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és
    R1 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű aminovegyülettel, ahol
    Y jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, X és Y jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát egy reakcióképes szénsavszármazékkal reagáltatunk, vagy
    d) egy (I) általános képletű guanidinovegyület előállítására - ahol R1 jelentése H2N-C(=NH)-NH- csoporttal egyszer szubsztituált fenilcsoport, egy R1 helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű aminovegyületet egy amidinálószerrel kezelünk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy mindkét R1 csoportot és/vagy Y-t egy másik R1 cso12
    HU 224 549 Β1 porttá és/vagy Y-ná alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet egy savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általá- 5 nos képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóval vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
HU9401274A 1993-05-01 1994-05-02 Adheziós receptor antagonisták, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU224549B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314378 1993-05-01
DE4405633A DE4405633A1 (de) 1993-05-01 1994-02-22 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401274D0 HU9401274D0 (en) 1994-08-29
HUT70541A HUT70541A (en) 1995-10-30
HU224549B1 true HU224549B1 (hu) 2005-10-28

Family

ID=25925455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401274A HU224549B1 (hu) 1993-05-01 1994-05-02 Adheziós receptor antagonisták, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5532255A (hu)
EP (1) EP0623615B1 (hu)
JP (1) JP3570744B2 (hu)
CN (1) CN1052231C (hu)
AT (1) ATE181735T1 (hu)
AU (1) AU675698B2 (hu)
CA (1) CA2122571C (hu)
CZ (1) CZ285761B6 (hu)
DK (1) DK0623615T3 (hu)
ES (1) ES2134870T3 (hu)
GR (1) GR3031271T3 (hu)
HU (1) HU224549B1 (hu)
NO (1) NO301419B1 (hu)
PL (1) PL178131B1 (hu)
RU (1) RU2145961C1 (hu)
SK (1) SK281469B6 (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL329053A1 (en) * 1996-03-30 1999-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Novel derivatives of oxazolydine, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
US5925635A (en) * 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
US5877166A (en) * 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
IL140084A0 (en) 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2339666A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
US6303609B1 (en) 1998-11-18 2001-10-16 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
WO2000038730A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia
DE19958153A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxazolidinon-Derivate
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
CN1301751C (zh) 2002-01-22 2007-02-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 抗感染的医用器材
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
JP4664634B2 (ja) * 2003-09-05 2011-04-06 富山化学工業株式会社 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US7842815B2 (en) * 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
US7566701B2 (en) * 2004-09-07 2009-07-28 Archemix Corp. Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics
CA2578046A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 Archemix Corp. Aptamer medicinal chemistry
JP2008512098A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 アーケミックス コーポレイション フォン・ビルブラント因子に対するアプタマー、および血栓性疾患の処置剤としてのその使用
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
SG166126A1 (en) 2005-10-04 2010-11-29 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
WO2008150495A2 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Archemix Corp. Vwf aptamer formulations and methods for use
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
EP2229173A1 (en) * 2007-12-11 2010-09-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
WO2017004485A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof
RU2769702C2 (ru) 2017-02-28 2022-04-05 Морфик Терапьютик, Инк. Ингибиторы интегрина avb6
MA47692A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
MX2021002181A (es) 2018-08-29 2021-07-15 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de la integrina alfa v beta 6.
WO2023172726A1 (en) * 2022-03-10 2023-09-14 Baruch S. Blumberg Institute Novel diazepines that target yellow fever virus non-structural 4b (ns4b) protein and their method of use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1222708A (en) * 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
US4886794A (en) * 1987-05-07 1989-12-12 A. H. Robins Company, Incorporated 4-[(α,α-diaryl)-hydroxymethyl]-1-piperidinylalkyl-cyclic carbamate derivatives as allergic response inhibitors
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5086055A (en) * 1990-12-24 1992-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU675698B2 (en) 1997-02-13
GR3031271T3 (en) 1999-12-31
SK281469B6 (sk) 2001-04-09
CA2122571A1 (en) 1994-11-02
CN1052231C (zh) 2000-05-10
DK0623615T3 (da) 1999-12-13
NO301419B1 (no) 1997-10-27
NO941592L (no) 1994-11-02
EP0623615A1 (de) 1994-11-09
PL178131B1 (pl) 2000-03-31
SK48494A3 (en) 1995-02-08
NO941592D0 (hu) 1994-04-29
ATE181735T1 (de) 1999-07-15
US5532255A (en) 1996-07-02
HUT70541A (en) 1995-10-30
RU2145961C1 (ru) 2000-02-27
ES2134870T3 (es) 1999-10-16
JPH072847A (ja) 1995-01-06
AU6064394A (en) 1994-11-03
HU9401274D0 (en) 1994-08-29
CA2122571C (en) 2005-04-12
CZ101994A3 (en) 1994-11-16
CN1097421A (zh) 1995-01-18
JP3570744B2 (ja) 2004-09-29
CZ285761B6 (cs) 1999-11-17
EP0623615B1 (de) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224549B1 (hu) Adheziós receptor antagonisták, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
EP0741133A2 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
RU2155762C2 (ru) Производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
EP0635505B1 (de) 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidin-derivate
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100349209B1 (ko) 점착성수용체길항제
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제
DE4405633A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050913

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees