DE4405633A1 - Adhäsionsrezeptor-Antagonisten - Google Patents
Adhäsionsrezeptor-AntagonistenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I
worin
worin
X O, S, NH oder NA,
Y einen unsubstituierten oder einen einfach durch R² substitu ierten Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-Oxa-8- azaspiro[4,5]decan-8-yl-, Hexahydroazepino- oder 4-R⁴- piperazino-rest, der zusätzlich durch eine Gruppe OZ, SZ oder N(Z)₂ und/oder durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Z jeweils H, A, Phenyl-CkH2k- oder Ac,
R¹ einen einfach durch CN, H₂N-CH₂-, (A)₂N-CH₂-, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NH-CH₂-, HO-NH-C(=NH)- oder HO-NH-C(=NH)-NH substituierten Phenylrest,
R² -CmH2mCOOR³ oder -CnH2n-CpH2p-COOR³,
R³ H, A oder Benzyl,
R⁴ H, A, Benzyl oder -CmH2m-COOR³,
Ac Acyl mit 1-11 C-Atomen,
k und m jeweils 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2, und
p 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren Salze.
Y einen unsubstituierten oder einen einfach durch R² substitu ierten Aziridino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-Oxa-8- azaspiro[4,5]decan-8-yl-, Hexahydroazepino- oder 4-R⁴- piperazino-rest, der zusätzlich durch eine Gruppe OZ, SZ oder N(Z)₂ und/oder durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Z jeweils H, A, Phenyl-CkH2k- oder Ac,
R¹ einen einfach durch CN, H₂N-CH₂-, (A)₂N-CH₂-, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NH-CH₂-, HO-NH-C(=NH)- oder HO-NH-C(=NH)-NH substituierten Phenylrest,
R² -CmH2mCOOR³ oder -CnH2n-CpH2p-COOR³,
R³ H, A oder Benzyl,
R⁴ H, A, Benzyl oder -CmH2m-COOR³,
Ac Acyl mit 1-11 C-Atomen,
k und m jeweils 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2, und
p 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren Salze.
Ähnliche Verbindungen sind aus der EP-A1-0 381 033 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden können.
Diese Aufgabe wurde durch die Erfindung gelöst. Es wurde gefunden, daß
die Verbindungen der Formel I sowie ihre Solvate und Salze bei guter Ver
träglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbeson
dere hemmen sie die Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des von-
Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen (Glyko
protein IIb/IIIa) als auch die Bindung derselben und weiterer adhäsiver
Proteine, wie Vitronectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden
Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen. Die Verbin
dungen beeinflussen somit Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen.
Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutplättchenthromben
und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herz
infarkt, Entzündungen, Arteriosklerose verwendet werden. Ferner haben
die Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen, indem sie deren Meta
stasierung hemmen. Somit können sie auch als Anti-Tumor-Mittel einge
setzt werden.
Die Verbindungen eignen sich zudem als antimikrobielle Wirkstoffe, die
Infektionen, wie sie beispielsweise durch Bakterien, Pilze oder Hefen
ausgelöst werden, verhindern können. Die Substanzen können daher
vorzugsweise als begleitende antimikrobielle Wirkstoffe gegeben werden,
wenn Eingriffe an Organismen vorgenommen werden, bei denen körper
fremde Stoffe, wie z. B. Biomaterialien, Implantate, Katheter oder
Herzschrittmacher, eingesetzt werden. Sie wirken als Antiseptika.
Die Eigenschaften der Verbindungen können nach Methoden nachgewie
sen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung
der Fibrinbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode
nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist. Die
thrombozytenaggregationshemmende Wirkung läßt sich in vitro nach der
Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der angegebenen Formel I sowie von deren Salzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysie renden Mittel in Freiheit setzt, oder daß man
- (b) eine Verbindung der Formel II
worin
E Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe
bedeutet, und
R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben
mit einer Aminoverbindung der Formel IIIH-Y IIIworin
Y die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder daß man - (c) eine Verbindung der Formel IV
R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-Y IVworin
R¹, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate
mit einem reaktiven Derivat der Kohlensäure umsetzt, oder daß man - (d) zur Herstellung einer Guanidinoverbindung der Formel I (R¹ = ein fach durch H₂N-C(=NH)-NH-substituierter Phenylrest) eine Amino verbindung entsprechend der Formel I, die jedoch an Stelle des Restes R¹ eine Aminophenylgruppe enthält, mit einem amidinieren den Mittel behandelt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder beide
Reste R¹ und/oder Y in (einen) andere(en) Rest(e) R¹ und/oder Y
umwandelt und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit
einer Säure oder einer Base in eines ihrer Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum
und können daher in mehreren enantiomeren Formen auftreten. Alle diese
Formen (z. B. D- und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL-Formen)
sind in der Formel I eingeschlossen.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter X, Y, Z, R¹ bis R⁴,
A, Ac, k, m, n, p und E die bei den Formeln I oder II angegebenen Bedeu
tungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Falls meh
rere Gruppen A und/oder Z im Molekül I, II und/oder III vorhanden sind,
können sie gleich oder voneinander verschieden sein.
In den vorstehenden Formeln hat die Gruppe A 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3
oder 4 C-Atome. Im einzelnen bedeutet A vorzugsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch
Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl.
X ist vorzugsweise O, aber auch S, NH oder NA, z. B. N-CH₃.
Y ist vorzugsweise 3-(R³OOC)-azetidino, 3-(R³OOC-CH₂-O-)-azetidino,
2-(R³OOC-)pyrrolidino, 3-(R³OOC-)-pyrrolidino, 2-(R³OOC-)-piperidino,
3-(R³OOC-)-piperidino, 4-(R³OOC-)-piperidino, 2-(R³OOC-CH₂-)-pipe ridino, 3-(R³OOC-CH₂-)-piperidino, 4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino,
4-(R³OOC-CH₂CH₂-)-piperidino, 4-Hydroxy-4-(R³OOC)-piperidino,
4-Hydroxy-4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino, 4-Amino-4-(R³OOC)-piperidino,
4-Amino-4-(R³OOC-CH₂)-piperidino, 3-Oxo-4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino,
2-(R³OOC-CH₂-O-)-piperidino, 3-(R³OOC-CH₂-O-)-piperidino, 4-(R³OOC- CH₂-O-)-piperidino, 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]-decan-8-yl, 2-, 3- oder
4-(R³OOC)-hexahydroazepino, 4-(R³OOC-CH₂-)-piperazino, 4-(R³OOC- CH₂CH₂-)-piperazino, 2-(R³OOC)-piperazino, 3-(R³OOC)-piperazino,
4-Benzyl-3-(R³OOC)-piperazino.
2-(R³OOC-)pyrrolidino, 3-(R³OOC-)-pyrrolidino, 2-(R³OOC-)-piperidino,
3-(R³OOC-)-piperidino, 4-(R³OOC-)-piperidino, 2-(R³OOC-CH₂-)-pipe ridino, 3-(R³OOC-CH₂-)-piperidino, 4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino,
4-(R³OOC-CH₂CH₂-)-piperidino, 4-Hydroxy-4-(R³OOC)-piperidino,
4-Hydroxy-4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino, 4-Amino-4-(R³OOC)-piperidino,
4-Amino-4-(R³OOC-CH₂)-piperidino, 3-Oxo-4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino,
2-(R³OOC-CH₂-O-)-piperidino, 3-(R³OOC-CH₂-O-)-piperidino, 4-(R³OOC- CH₂-O-)-piperidino, 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]-decan-8-yl, 2-, 3- oder
4-(R³OOC)-hexahydroazepino, 4-(R³OOC-CH₂-)-piperazino, 4-(R³OOC- CH₂CH₂-)-piperazino, 2-(R³OOC)-piperazino, 3-(R³OOC)-piperazino,
4-Benzyl-3-(R³OOC)-piperazino.
Z ist vorzugsweise H, ferner bevorzugt A wie Methyl oder Ethyl, Phenyl,
Benzyl, Acetyl oder Benzoyl.
R¹ ist vorzugsweise ein in 4-Stellung, aber auch in 2- oder 3-Stellung wie
angegeben substituierter Phenylrest, im einzelnen bevorzugt 2-, 3- oder
(insbesondere) 4-Cyanphenyl, 2-, 3- oder (insbesondere) 4-Aminomethyl
phenyl, 2-, 3- oder (insbesondere) 4-Dimethylaminophenyl, 2-, 3- oder
(insbesondere) 4-Amidinophenyl, 2-, 3- oder 4-Guanidinophenyl, 2-, 3-
oder 4-Guanidinomethylphenyl, 2-, 3- oder (insbesondere) 4-Hydroxy
amidinophenyl.
R² ist vorzugsweise -COOR³, -CH₂COOR³ oder -O-CH₂COOR³.
R³ ist vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl.
R⁴ ist vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Benzyl oder CH₂COOR³.
Ac ist vorzugsweise Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen wie Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl oder Capronyl, ferner Benzoyl,
Toluyl, 1- oder 2-Naphthoyl oder Phenylacetyl.
Die Parameter k und m sind vorzugsweise 0 oder 1. Der Parameter n ist
vorzugsweise 0. Der Parameter p ist vorzugsweise 1.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen
mindestens einer der angegebenen Reste, Gruppen und/oder Parameter
eine der angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige Gruppen
von bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Formeln Ia bis Id, die
der Formel I entsprechen, worin jedoch
in Ia X O bedeutet;
in Ia X O bedeutet;
in Ib X O und
R¹ Cyanphenyl bedeutet;
R¹ Cyanphenyl bedeutet;
in Ic X O und
R¹ Aminomethylphenyl bedeutet;
in Id X O und
R¹ Amidinophenyl bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln Ie sowie Iae, Ibe, Ice
und Ide, die den Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id entsprechen, worin jedoch zu
sätzlich
Y 3-R²-azetidino, 2-R²-pyrrolidino, 2-R²-piperidino, 3-R²- piperidino, 4-R²-piperidino, 4-R²-piperazino oder 3-R²-4-R⁴- piperazino,
R² -COOR³, -CH₂COOR³ oder -OCH₂COOR³ und
R⁴ -CH₂COOR³ bedeutet.
Y 3-R²-azetidino, 2-R²-pyrrolidino, 2-R²-piperidino, 3-R²- piperidino, 4-R²-piperidino, 4-R²-piperazino oder 3-R²-4-R⁴- piperazino,
R² -COOR³, -CH₂COOR³ oder -OCH₂COOR³ und
R⁴ -CH₂COOR³ bedeutet.
Kleinere ausgewählte Gruppen von Verbindungen sind diejenigen der
Formeln If und Ig. Sie entsprechen der Formel I, wobei jedoch
in If X O,
Y 3-(R³OOC-CH₂-O-)-azetidino, 2-(R³OOC-)-pyrrolidino, 2-, 3- oder 4-(R³OOC-)-piperidino, 4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino, 3- oder 4-(R³OOC-CH₂-O-)-piperidino, 4-(R³OOC-CH₂)-pipera zino oder 3-(R³OOC-)-4-R4-piperazino,
R¹ 4-Cyanphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-Amidinophenyl, oder 4-Guanidinomethylphenyl,
R³ H, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl und
R⁴ H oder Benzyl bedeuten, und
in Ig X O,
Y 4-(R³OOC-)-piperidino oder 4-(R³OOC-CH₂O-)-piperidino,
R¹ 4-Cyanphenyl, 4-Aminomethylphenyl oder 4-Amidinophenyl
und
R³ H, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl bedeuten.
in If X O,
Y 3-(R³OOC-CH₂-O-)-azetidino, 2-(R³OOC-)-pyrrolidino, 2-, 3- oder 4-(R³OOC-)-piperidino, 4-(R³OOC-CH₂-)-piperidino, 3- oder 4-(R³OOC-CH₂-O-)-piperidino, 4-(R³OOC-CH₂)-pipera zino oder 3-(R³OOC-)-4-R4-piperazino,
R¹ 4-Cyanphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-Amidinophenyl, oder 4-Guanidinomethylphenyl,
R³ H, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl und
R⁴ H oder Benzyl bedeuten, und
in Ig X O,
Y 4-(R³OOC-)-piperidino oder 4-(R³OOC-CH₂O-)-piperidino,
R¹ 4-Cyanphenyl, 4-Aminomethylphenyl oder 4-Amidinophenyl
und
R³ H, C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her
gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-
Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart; ferner EP-A1-0381033, EP-A1-0462960) beschrieben sind, und
zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen
bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten,
hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man sie
aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydro
lyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind
solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle einer oder
mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende ge
schützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise
solche, die an Stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist,
eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die an Stelle einer
HN-Gruppe eine R′-N-Gruppe tragen, worin R′ eine Aminoschutzgruppe
bedeutet, und/oder solche, die an Stelle des H-Atoms einer Hydroxy
gruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I
entsprechen, jedoch an Stelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR′′
tragen, worin R′′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino-
und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden
sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden
sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich
auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um
setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe
sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. 2,4-Dinitro
phenyl (DNP)), Aralkoxymethyl- (z. B. Benzyloxymethyl (BOM)) oder
Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die
Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktions
folge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch;
bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen.
Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden
Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphati
schen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäu
ren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere
Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonyl
gruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl,
Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder
Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxy
carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxy,
carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxy
carbonyl wie Benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen
sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und
bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor
chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die
oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy
schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen
Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy
schutzgruppen sind u. a. tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsul
fonyl und Acetyl, wobei Benzyl und Acetyl besonders bevorzugt sind.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden funktionellen Derivate der
Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden hergestellt
werden, wie sie z. B. in den genannten Standardwerken und Patentanmel
dungen beschrieben sind, z. B. durch Umsetzung von Verbindungen, die
den Formeln II und III entsprechen, wobei jedoch mindestens eine dieser
Verbindungen eine Schutzgruppe an Stelle eines H-Atoms enthält.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktio
nellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit
starken Säuren, zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure,
aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder
Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure
oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit
eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer
erforderlich.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispiels
weise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlenwasser
stoffe wie Dichlormethan, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), ferner
auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser.
Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage.
Trifluoressigsäure wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines
weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines
Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1.
Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen
etwa 0 und etwa 50°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30°
(Raumtemperatur).
Die BOC-Gruppe kann z. B. bevorzugt mit 40%iger Trifluoressigsäure in
Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-60° abgespal
ten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20%igen Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-50°. Eine Abspal
tung der DNP-Gruppe gelingt z. B. auch mit einer etwa 3-10%igen Lösung
von 2-Mercaptoethanol in DMF/Wasser bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. BOM, CBZ oder
Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweck
mäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungs
mittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alko
hole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse
wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und
Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar
durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5-
10%igem Pd-C in Methanol bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I können bevorzugt auch durch Reaktion einer
Verbindung der Formel II mit einer Base der Formel III erhalten werden.
Dabei bedient man sich zweckmäßig der an sich bekannten Methoden der
N-Alkylierung.
Die Fluchtgruppe E bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I, C₁-C₆-Alkylsulfonyl
oxy wie Methan- oder Ethansulfonyloxy oder C₆-C₁₀-Arylsulfonyloxy wie
Benzol-, p-Toluol- oder 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy.
Die Reaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart einer zusätzlichen Base,
z. B. eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids oder -carbonats wie
Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium-, Kalium- oder Calcium
carbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie THF oder Dioxan,
einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril,
bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 200, vorzugsweise zwischen 0
und 120°. Falls die Fluchtgruppe E von I verschieden ist, empfiehlt sich
ein Zusatz eines lodids wie Kaliumiodid.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind in der Regel neu. Sie können z. B.
hergestellt werden durch Reaktion eines substituierten Anilins der Formel
R¹-NH₂ mit einer Verbindung der Formel R⁵CH₂-CHR⁶-CH₂OH (worin
R⁵ E, R⁶ XR⁷, R⁷ eine Schutzgruppe, R⁵ und R⁶ zusammen auch O
bedeuten) zu einer Verbindung der Formel R¹-NH-CH₂-CHR⁸CH₂OH
(worin R⁸ XR⁷ oder OH bedeutet), gegebenenfalls Abspaltung der
Schutzgruppe R⁷ zu Verbindungen der Formel R¹-NH-CH₂-CH(XH)-
CH₂OH, Reaktion mit einem Derivat der Kohlensäure wie Diethylcarbonat
zu 3-R¹-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonen und Umwandlung der Hydroxy
methylgruppe in eine CH₂E-Gruppe, z. B. mit SOCl₂, SOBr₂, Methan
sulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid. Die Verbindungen der Formel
H-Y (III) sind in der Regel bekannt oder in Analogie zu bekannten Verbin
dungen herstellbar.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden durch Reaktion
einer Verbindung der Formel IV (oder eines reaktionsfähigen Derivats
davon) mit einem reaktiven Derivat der Kohlensäure.
Als Kohlensäurederivate eignen sich insbesondere Dialkylcarbonate wie
Diethylcarbonat, ferner auch Chlorameisensäurealkylester wie Ethyl-chlor
formiat. Bevorzugt dient das Kohlensäurederivat, das zweckmäßig im
Oberschuß eingesetzt wird, auch als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel. Es
kann aber auch eines der angegebenen Lösungsmittel anwesend sein,
sofern es bei dieser Umsetzung inert ist. Weiterhin empfiehlt sich der
Zusatz einer Base, insbesondere eines Alkalimetallalkoholats wie Kalium
tert.-butylat. Man arbeitet zweckmäßig bei Reaktionstemperaturen
zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 70 und 120°.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind in der Regel neu. Sie sind z. B.
erhältlich durch Funktionalisierung der oben genannten Verbindungen der
Formel R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂OH zu Verbindungen der Formel R¹-NH-
CH₂-CH(XH)-CH₂-E und Reaktion mit Verbindungen der Formel H-Y (III).
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine Guanidino
phenylgruppe bedeutet, kann man eine entsprechende Aminophenylver
bindung mit einem amidinierenden Mittel behandeln. Als amidinierendes
Mittel ist 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazol bevorzugt, das insbesondere in
Form seines Nitrats eingesetzt wird. Man arbeitet zweckmäßig unter
Zusatz einer Base wie Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin in einem
inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser/Dioxan bei
Temperaturen zwischen 0 und 120°, vorzugsweise 60 und 120°.
Weiterhin ist es möglich, in einer Verbindung der Formel I einen oder
beide der Reste R¹ und/oder Y in (einen) andere(n) Rest(e) R¹ und/oder Y
umzuwandeln.
Insbesondere kann man Cyangruppen zu Aminomethylgruppen reduzieren
oder in Amidinogruppen oder Hydroxyamidinogruppen umwandeln, Carb
oxylgruppen verestern, Estergruppen spalten, Benzylgruppen hydrogeno
lytisch entfernen, Aminomethylgruppen in Guanidinomethylgruppen über
führen.
Eine Reduktion von Cyangruppen zu Aminomethylgruppen gelingt zweck
mäßigerweise durch katalytische Hydrierung, z. B. an Raney-Nickel bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°, vorzugsweise 10 und 30°, und
Drucken zwischen 1 und 200 bar, vorzugsweise bei Normaldruck, in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder
Ethanol, zweckmäßig in Gegenwart von Ammoniak. Arbeitet man z. B. bei
etwa 20° und 1 bar, so bleiben im Ausgangsmaterial vorhandene Benzyl
ester- oder N-Benzylgruppen erhalten. Will man diese hydrogenolytisch
spalten, so verwendet man zweckmäßig einen Edelmetallkatalysator,
vorzugsweise Pd-Kohle, wobei man der Lösung eine Säure wie Essig
säure sowie auch Wasser zusetzen kann.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R¹ = Amidinophenyl) kann
man an ein Nitril der Formel I (R¹ = Cyanphenyl) Ammoniak anlagern. Die
Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter
Weise a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem
Alkylierungsmittel, z. B. CH₃I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothio
ester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert, b)
das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den
entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behan
delt, oder c) das Nitril mit Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das
Produkt anschließend hydrolysiert.
Analog sind die entsprechenden N-Hydroxy-amidine der Formel I (R¹ =
durch HO-NH-C(=NH)-substituiertes Phenyl) aus den Nitrilen erhältlich,
wenn man nach a) oder b), aber mit Hydroxylamin an Stelle von Ammoniak
arbeitet.
Zur Veresterung kann man eine Säure der Formel I (R³ = H) mit einem
Überschuß eines Alkohols der Formel R³-OH (R³ = A oder Benzyl)
behandeln, zweckmäßig in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure
oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise
20 und 50°.
Umgekehrt kann ein Ester der Formel I (R³ = A oder Benzyl), in die
entsprechende Säure der Formel I (R³ = H) umgewandelt werden,
zweckmäßig durch Solvolyse nach einer der oben angegebenen Metho
den, z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser-Dioxan bei Temperaturen
zwischen 0 und 40°, vorzugsweise 10 und 30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureaddi
tionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbeson
dere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So
können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulf
aminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyc
lische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehr
basige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essig
säure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor
binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl
schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.
Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen
der Formel I verwendet werden.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen
durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
Es ist auch möglich, Carbonsäuren der Formel I (R³ = H) durch Umsetzung
mit entsprechenden Basen in ihre Metall- oder Ammoniumsalze umzuwan
deln, z. B. ihre Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren
und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.
Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha
nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise
werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem
optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel
eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von
Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven Campher
sulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantio
merentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B.
Dinitrobenzoyl-phenyl-glycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich
z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhält
nis 82 : 15 : 3.
Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I
nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus
gangsstoffe (z. B. solche der Formel II) verwendet, die bereits optisch-aktiv
sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenk
lichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate ver
wendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger-
oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren
weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so
erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen
organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale
(z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für eine Appli
kation in Form eines Inhalations-Sprays eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl
alkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäure
glyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbe
sondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von
Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresisten
ten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Sup
positorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige
oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan
tate.
Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet
werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem
Treibgasgemisch enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff
dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physio
logisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol.
Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt
werden. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhal
tenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwen
det werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein
und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz
mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls
erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein
oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu
anderen bekannten, im Handel befindlichen Pharmaka, insbesondere aber
in Analogie zu den in der EP-A-459256 beschriebenen Verbindungen
verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 mg und 1 g,
insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die täg
liche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg,
insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden
bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab,
beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin
dung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Ge
schlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der
jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist
bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt je nach Konstitution des Endprodukts auf
pH-Werte zwischen 2 und 8 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlor
methan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder
Kristallisation. FAB = (M⁺ + 1)-Peak im Massenspektrum, erhalten nach
der "Fast Atom Bombardment"-Methode.
Eine Lösung von 1 g 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-
oxazolidinylmethyl)-piperazin-2-carbonsäureethylester (erhältlich durch
Reaktion von 3-(4-Cyanphenyl)-5-brommethyl-2-oxazolidinon mit 1-tert.-
Butoxycarbonyl-piperazin-2-carbonsäureethylester nach der in Beispiel 3
beschriebenen Methode) in 12 ml Dichlormethan und 12 ml Trifluoressig
säure wird 1 Std. bei 20° stehengelassen und eingedampft. Man erhält
1(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-3-carbon
säureethylester, FAB 359.
Analog erhält man aus 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-
5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-2-carbonsäure bzw. aus deren Benzyl
ester die 1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-3-
carbonsäure bzw. deren Benzylester.
Eine Lösung von 1 g 1-(3-(4-Benzyloxycarbonylaminomethylphenyl)-2-
oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyessigsäure-tert.-butylester-
(erhältlich aus 3-(4-Benzyloxycarbonylaminomethylphenyl)-5-chlormethyl-
2-oxazolidinon und Piperidin-4-oxyessigsäure-tert.-butylester nach der in
Beispiel 3 beschriebenen Methode) in einem Gemisch von 38 ml
Methanol, 6 ml Wasser und 6 ml Essigsäure wird an 0,6 g 5%ig. Pd-Kohle
bei 20° und 1 bar bis zum Ende der H₂-Aufnahme hydriert. Man filtriert,
dampft das Filtrat ein und erhält 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-
oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyessigsäure-tert.-butylester, F. 95-96°,
FAB 420.
Ein Gemisch von 2,96 g 3-(4-Cyanphenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-2-
oxazolidinon (F. 162-163°; erhältlich durch Reaktion von 4-Aminobenzo
nitril mit 2,3-Epoxypropanol zu 4-(2,3-Dihydroxypropyl-amino)-benzonitril
(ölig), Umsetzung mit Diethylcarbonat/K-tert.-butylat bei 110° zu 3-(4-
Cyanphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon (F. 130-131°) und Vereste
rung mit Methansulfonylchlorid), 1,69 g Piperidin-4-carbonsäureethylester,
70 ml Acetonitril, 1,38 g Kaliumcarbonat und 1,65 g Kaliumiodid wird
25 Std. gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(3-(4-Cyan
phenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbonsäureethyleste-r
("IA"), FAB 358.
Analog erhält man:
mit Piperidin-4-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester, F. 96°, FAB 420;
mit Piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-3-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-car bonsäureethylester;
mit Piperidin-3-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-car bonsäurebenzylester, FAB 420;
mit Piperidin-3-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-2-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-car bonsäureethylester;
mit Piperidin-2-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-car bonsäurebenzylester, FAB 420;
mit Piperidin-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Pyrrolidin-2-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-car bonsäureethylester;
mit Pyrrolidin-2-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-car bonsäurebenzylester;
mit Pyrrolidin-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-4-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-4-es sigsäureethylester;
mit Piperidin-4-essigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-es sigsäurebenzylester;
mit Piperidin-4-essigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-es sigsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-4-oxyessigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyes sigsäureethylester;
mit Piperidin-4-oxyessigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyes sigsäurebenzylester;
mit Piperidin-4-oxyessigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyes sigsäure-tert.-butylester, F. 88-89°; FAB 416;
mit Piperidin-3-oxyessigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyes sigsäureethylester;
mit Piperidin-3-oxyessigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyes sigsäurebenzylester;
mit Piperidin-3-oxyessigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyes sigsäure-tert.-butylester;
mit Piperazin-1-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-es sigsäureethylester;
mit Piperazin-1-essigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-es sigsäurebenzylester;
mit Piperazin-1-essigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4.Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-es sigsäure-tert.-butylester;
mit Azetidin-3-oxyessigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyes sigsäureethylester;
mit Azetidin-3-oxyessigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyes sigsäurebenzylester;
mit Azetidin-3-oxyessigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyes sigsäure-tert.-butylester;
mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäureethylester:
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin- 2-carbonsäureethylester;
mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäurebenzylester:
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin- 2-carbonsäurebenzylester;
mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin- 2-carbonsäure-tert.-butylester.
mit Piperidin-4-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester, F. 96°, FAB 420;
mit Piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-3-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-car bonsäureethylester;
mit Piperidin-3-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-car bonsäurebenzylester, FAB 420;
mit Piperidin-3-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-2-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-car bonsäureethylester;
mit Piperidin-2-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-car bonsäurebenzylester, FAB 420;
mit Piperidin-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Pyrrolidin-2-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-car bonsäureethylester;
mit Pyrrolidin-2-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-car bonsäurebenzylester;
mit Pyrrolidin-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-car bonsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-4-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-4-es sigsäureethylester;
mit Piperidin-4-essigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-es sigsäurebenzylester;
mit Piperidin-4-essigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-es sigsäure-tert.-butylester;
mit Piperidin-4-oxyessigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyes sigsäureethylester;
mit Piperidin-4-oxyessigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyes sigsäurebenzylester;
mit Piperidin-4-oxyessigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyes sigsäure-tert.-butylester, F. 88-89°; FAB 416;
mit Piperidin-3-oxyessigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyes sigsäureethylester;
mit Piperidin-3-oxyessigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyes sigsäurebenzylester;
mit Piperidin-3-oxyessigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyes sigsäure-tert.-butylester;
mit Piperazin-1-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-es sigsäureethylester;
mit Piperazin-1-essigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-es sigsäurebenzylester;
mit Piperazin-1-essigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4.Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-es sigsäure-tert.-butylester;
mit Azetidin-3-oxyessigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyes sigsäureethylester;
mit Azetidin-3-oxyessigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyes sigsäurebenzylester;
mit Azetidin-3-oxyessigsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyes sigsäure-tert.-butylester;
mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäureethylester:
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin- 2-carbonsäureethylester;
mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäurebenzylester:
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin- 2-carbonsäurebenzylester;
mit 1-Benzylpiperazin-2-carbonsäure-tert.-butylester:
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin- 2-carbonsäure-tert.-butylester.
Analog erhält man aus 3-(4-Cyanphenyl)-5S-methansulfonyloxymethyl-2-
oxazolidinon (F. 141-142°; [α] + 75,3° (c = 3,9 mg/ml in Methanol); erhäl
tlich durch Reaktion von 4-Aminobenzonitril mit 2R-2,3-Epoxypropanol zu
4-(2S,3-Dihydroxypropylamino)-benzonitril, Umsetzung mit Diethylcarbo
nat/K-tert.-butylat zu 3-(4-Cyanphenyl)-5S-hydroxymethyl-2-oxazolidinon
und Veresterung mit Methansulfonylchlorid) mit Piperidin-4-carbonsäure
benzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon
säurebenzylester, F. 87-88°, [α] 43,0° (c = 9,8 mg/ml in Methanol).
Analog erhält man
mit Piperidin-4-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-S5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäureethylester;
mit Piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäure-tert.-butylester.
mit Piperidin-4-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-S5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäureethylester;
mit Piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäure-tert.-butylester.
Analog erhält man aus 3-(4-Cyanphenyl)-5R-methansulfonyloxymethyl-2-
oxazolidinon (erhältlich aus 2S-2,3-Epoxypropanol über 4-(2R,3-Dihy
droxypropylamino)-benzonitril und 3-(4-Cyanphenyl)-5R-hydroxymethyl-2-
oxazolidinon) den 1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-
piperidin-4-carbonsäurebenzylester sowie den entsprechenden Ethylester
und den entsprechenden tert.-Butylester.
Analog Beispiel 3 erhält man aus 3-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-5-
brommethyl-2-oxazolidinon (erhältlich durch Reaktion von 4-Dimethyl
aminomethylanilin mit 2,3-Epoxypropanol zu 3-(4-Dimethylaminomethyl
phenylamino)-1,2-propandiol, Umsetzung mit Diethylcarbonat/K-tert.-
butylat zu 3-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazoli
dinon und Reaktion mit SOBr₂) mit Piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester
den 1-(3-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-
piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester, FAB 432.
Ein Gemisch von 3,31 g 1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-hydroxy-propyl)-piperidin-
4-carbonsäureethylester (erhältlich durch Reaktion von 3-(4-Cyanphenyl)-
1,2-propandiol-1-methansulfonat mit Piperidin-4-carbonsäureethylester),
15 ml Diethylcarbonat und 0,1 g Kalium-tert.-butylat wird 2 Std. bei 110°
Badtemperatur gerührt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält
"IA", FAB 358.
Eine Lösung von 201 mg 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazol-nitrat in 17 ml
Dioxan und 5 ml Wasser wird mit 0,17 ml Ethyl-diisopropylamin versetzt
und 15 Min. gerührt. Man gibt dann 375 mg 1-(3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-5-
oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester (erhältlich
durch Reaktion von 4-Amino-acetanilid mit 2,3-Epoxypropanol zu 4-(2,3-
Dihydroxypropylamino)-acetanilid, Umsetzung mit Diethylcarbonat zu 3-(4-
Acetamidophenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon, Umwandlung in das
Methansulfonat und Reaktion mit Piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester)
hinzu, kocht das Gemisch 45 Std., dampft ein, arbeitet wie üblich auf und
erhält 1-(3-(4-Guanidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-
carbonsäure-tert.-butylester.
Analog erhält man aus 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl
methyl)-piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester mit 1-Amidino-3,5-
dimethylpyrazol-nitrat den 1-(3-(4-Guanidinomethylphenyl)-2-oxo-5-
oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbonsäure-tert.-butylester, FAB 432.
Eine Lösung von 1 g "IA" in 40 ml 10%iger methanolischer NH₃-Lösung
wird an 0,6 g Raney-Ni bei 20° und 1 bar bis zum Ende der H₂-Aufnahme
hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 1-(3-(4-Aminomethyl
phenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbonsäureethyleste-r,
FAB 362.
Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden Nitrile die fol
genden 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperi
dine:
-4-carbonsäure-tert.-butylester
-3-carbonsäure-ethylester
-3-carbonsäure-tert.-butylester
-2-carbonsäure-ethylester
-2-carbonsäure-tert.-butylester
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäure-tert.-butylester
-4-oxyessigsäureethylester
-4-oxyessigsäure-tert.-butylester, F. 95-96°, FAB 420
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- pyrrolidine:
-2-carbonsäureethylester
-2-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- piperazine:
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyimethyl)- azetidine:
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- benzylpiperazine:
-3-carbonsäureethylester
-3-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester.
-4-carbonsäure-tert.-butylester
-3-carbonsäure-ethylester
-3-carbonsäure-tert.-butylester
-2-carbonsäure-ethylester
-2-carbonsäure-tert.-butylester
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäure-tert.-butylester
-4-oxyessigsäureethylester
-4-oxyessigsäure-tert.-butylester, F. 95-96°, FAB 420
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- pyrrolidine:
-2-carbonsäureethylester
-2-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- piperazine:
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyimethyl)- azetidine:
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- benzylpiperazine:
-3-carbonsäureethylester
-3-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester.
In eine Lösung von 3,57 g "IA" in 50 ml Pyridin und 6,6 ml Triethylamin
wird bei -10° H₂S eingeleitet (45 Min.). Anschließend rührt man 14 Std. bei
20°, dampft ein, löst den Rückstand in 50 ml Aceton und versetzt mit 9 ml
Methyliodid. Nach 6stündigem Rühren bei 20° filtriert man ab, wäscht den
Rückstand mit wenig Aceton, löst in 30 ml Methanol, gibt 4,6 g Ammonium
acetat hinzu und rührt 30 Std. bei 20°. Der erhaltene 1-(3-(4-Amidino
phenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbonsäureethyleste-r
wird abfiltriert und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Metha
nol/Essigsäure 70 : 30 : 2); F. 200° (Zers.); FAB 375.
Analog erhält man aus den entsprechenden Nitrilen die folgenden 1-(3-(4-
Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidine:
-4-carbonsäurebenzylester, F. 204° (Zers.); FAB 437; Dihydrochlorid, F. 182°
-4-carbonsäure-tert.-butylester
-3-carbonsäureethylester
-3-carbonsäurebenzylester, Acetat, FAB 437
-3-carbonsäure-tert.-butylester
-2-carbonsäureethylester
-2-carbonsäurebenzylester, FAB 437
-2-carbonsäure-tert.-butylester
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäurebenzylester, Acetat, F. 206°
-4-essigsäure-tert.-butylester
-4-oxyessigsäureethylester
-4-oxyessigsäurebenzylester
-4-oxyessigsäure-tert.-butylester, F. 187° (Zers.); FAB 433
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäurebenzylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- pyrrolidine:
-2-carbonsäureethylester
-2-carbonsäurebenzylester
-2-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- piperazine:
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäurebenzylester, FAB 452
-4-essigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- azetidine:
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäurebenzylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- benzylpiperazine:
-3-carbonsäureethylester
-3-carbonsäurebenzylester
-3-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäurebenzylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinyimethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäurebenzylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester.
-4-carbonsäurebenzylester, F. 204° (Zers.); FAB 437; Dihydrochlorid, F. 182°
-4-carbonsäure-tert.-butylester
-3-carbonsäureethylester
-3-carbonsäurebenzylester, Acetat, FAB 437
-3-carbonsäure-tert.-butylester
-2-carbonsäureethylester
-2-carbonsäurebenzylester, FAB 437
-2-carbonsäure-tert.-butylester
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäurebenzylester, Acetat, F. 206°
-4-essigsäure-tert.-butylester
-4-oxyessigsäureethylester
-4-oxyessigsäurebenzylester
-4-oxyessigsäure-tert.-butylester, F. 187° (Zers.); FAB 433
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäurebenzylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- pyrrolidine:
-2-carbonsäureethylester
-2-carbonsäurebenzylester
-2-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- piperazine:
-4-essigsäureethylester
-4-essigsäurebenzylester, FAB 452
-4-essigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- azetidine:
-3-oxyessigsäureethylester
-3-oxyessigsäurebenzylester
-3-oxyessigsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- benzylpiperazine:
-3-carbonsäureethylester
-3-carbonsäurebenzylester
-3-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäurebenzylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester;
die folgenden 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinyimethyl)- piperidine:
-4-carbonsäureethylester
-4-carbonsäurebenzylester
-4-carbonsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 8, aber mit einer äquivalenten Menge Hydroxylammonium
acetat an Stelle von Ammoniumacetat, erhält man aus "IA" den 1-(3-(4-
Hydrooxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbo-n
säureethylester.
Man löst 1 g 1-(3-(4-(Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-
carbonsäure-tert.-butylester in 12 ml Dichlormethan, gibt 12 ml Trifluor
essigsäure hinzu, läßt 5 Min. stehen, dampft ein, arbeitet wie üblich auf
und erhält 1-(3-(4-(Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-
carbonsäure, FAB 330.
Analog erhält man aus den entsprechenden tert.-Butylestern die folgenden
Säuren:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-carbonsä-ure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-carbonsä-ure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-carbons-äure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-essigsäu-re
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyessig- säure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyessig- säure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl methyl)-piperazin-4-essigsäure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyessigs-äure
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-2--car bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl) -piperidin-4-car bonsäure, F. 190° (Zers.); FAB 334
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-c-ar bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-c-ar bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2--car bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4- essigsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-o-xy essigsäure, F. 135°; FAB 364
In (3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxy- essigsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-ox-y essigsäure
1-Benzyl-4-(3-(4-aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pipe- razin-2-carbonsäure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbo-n säure, F. 265° (Zers.); FAB 347; Dihydrochlorid, F. 142°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-carbo-n säure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-carbo-n säure, F. 198°; FAB 347
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-carb-on säure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-essig- säure, F. 256°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxy essigsäure, Öl, FAB 377
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxy essigsäure, F. 167-168°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-essig- säure, FAB 362
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxy essigsäure
1-Benzyl-4-(3-(4-amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazi-n-2- carbonsäure
1-(3-(4-Guanidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car-bon säure
1-(3-(4-Guanidinomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin--4- carbonsäure, FAB 376
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-- carbonsäure
1-(3 -(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-pipendin-4- carbonsäure
1-(3-(4-Amidinomethylphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin--4- carbonsäure
1-(3-(4-Amidinomethylphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin--4- carbonsäure
1-(1-(3-(4-(Dimethylaminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- piperidin-4-carbonsäure.
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-carbonsä-ure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-carbonsä-ure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-carbons-äure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-essigsäu-re
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxyessig- säure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxyessig- säure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl methyl)-piperazin-4-essigsäure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxyessigs-äure
1-Benzyl-4-(3-(4-cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-2--car bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl) -piperidin-4-car bonsäure, F. 190° (Zers.); FAB 334
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-c-ar bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-c-ar bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2--car bonsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4- essigsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-o-xy essigsäure, F. 135°; FAB 364
In (3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxy- essigsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-ox-y essigsäure
1-Benzyl-4-(3-(4-aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pipe- razin-2-carbonsäure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbo-n säure, F. 265° (Zers.); FAB 347; Dihydrochlorid, F. 142°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-carbo-n säure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-2-carbo-n säure, F. 198°; FAB 347
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-pyrrolidin-2-carb-on säure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-essig- säure, F. 256°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-oxy essigsäure, Öl, FAB 377
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-oxy essigsäure, F. 167-168°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4-essig- säure, FAB 362
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-azetidin-3-oxy essigsäure
1-Benzyl-4-(3-(4-amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazi-n-2- carbonsäure
1-(3-(4-Guanidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car-bon säure
1-(3-(4-Guanidinomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin--4- carbonsäure, FAB 376
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säure
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säure
1-(3-(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-- carbonsäure
1-(3 -(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-pipendin-4- carbonsäure
1-(3-(4-Amidinomethylphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin--4- carbonsäure
1-(3-(4-Amidinomethylphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin--4- carbonsäure
1-(1-(3-(4-(Dimethylaminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)- piperidin-4-carbonsäure.
Eine Lösung von 1 g 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)
piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 100 ml Methanol, 17 ml Essigsäure
und 17 ml Wasser wird an 0,7 g 5%ig. Pd-Kohle bei 20° und 1 bar bis zum
Stillstand der H₂-Aufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein, verreibt mit
Diethylether und erhält 1-(3-(4-(Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl
methyl)-piperidin-4-carbonsäure, F. 265°; FAB 347; Dihydrochlorid,
F. 142°.
Analog Beispiel 11 erhält man durch Hydrierung von 1-Benzyl-4-(3-(4-
cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-2-carbonsäure ("IB";
oder von "IB"-benzylester) die 1-(3-(4-(Aminmethylphenyl)-2-oxo-5-
oxazolidinylmethyl)-piperazin-3-carbonsäure.
Die gleiche Substanz ist analog durch Hydrierung von 1-Benzyl-4-(3-(4-
aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-2-carbonsäu-re
(oder von deren Benzylester) erhältlich.
Analog erhält man aus "IB"-ethylester bzw. "IB"-tert.-butylester den 1-(3-
(4-Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperazin-3-carbon-
säureethylester bzw. den 1-(3-(4-(Aminomethylphenyl)-2-oxo-5-oxazoli
dinylmethyl)-piperazin-3-carbonsäure-tert.-butylester.
Analog Beispiel 3 erhält man aus 3-(4-Cyanphenyl)-5-methansulfonyloxy
methyl-2-oxazolidinon:
mit Piperidin-3-essigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-essig säurebenzylester, FAB 434
mit 3-(1-Piperazinyl)-propionsäuremethylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäuremethylester, FAB 373
mit 3-(1-Piperazinyl)-propionsäuremethylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäuremethylester, FAB 387
mit 2-Oxopiperazin-1-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazin-4- essigsäureethylester, FAB 387
mit 3-(2-Oxo-1-piperazinyl)-propionsäureethylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo- 1-piperazinyl)-propionsäureethyylester, FAB 401
mit 4-Hydroxy-piperidin-4-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperidin-- 4-carbonsäureethylester, FAB 374
mit 4-Hydroxy-piperidin-4-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperidin-- 4-essigsäureethylester, FAB 388
mit 1-Oxa-8-azaspiro[4,5]decan-2-on (=Lacton der 3-(4-Hydroxy-4- piperidinyl)-propionsäure):
8-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-oxy-8-aza spiro[4,5]decan-2-on, FAB 356.
mit Piperidin-3-essigsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3-essig säurebenzylester, FAB 434
mit 3-(1-Piperazinyl)-propionsäuremethylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäuremethylester, FAB 373
mit 3-(1-Piperazinyl)-propionsäuremethylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäuremethylester, FAB 387
mit 2-Oxopiperazin-1-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazin-4- essigsäureethylester, FAB 387
mit 3-(2-Oxo-1-piperazinyl)-propionsäureethylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo- 1-piperazinyl)-propionsäureethyylester, FAB 401
mit 4-Hydroxy-piperidin-4-carbonsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperidin-- 4-carbonsäureethylester, FAB 374
mit 4-Hydroxy-piperidin-4-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperidin-- 4-essigsäureethylester, FAB 388
mit 1-Oxa-8-azaspiro[4,5]decan-2-on (=Lacton der 3-(4-Hydroxy-4- piperidinyl)-propionsäure):
8-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-oxy-8-aza spiro[4,5]decan-2-on, FAB 356.
Analog erhält man aus 3-(4-Cyanphenyl)-5R- bzw. -5S-methansulfonyl
oxymethyl-2-oxazolidinon:
mit Piperidin-4-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säurebenzylester.
mit Piperidin-4-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säurebenzylester.
Analog erhält man aus 3-(4-Cyanphenyl)-5R- bzw. -5S-methansulfonyl
oxymethyl-2-oxazolidinon:
mit Piperidin-4-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazlidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säurebenzylester
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester
mit Piperazin-4-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäureethylester, FAB 373
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäureethylester, FAB 373
mit 3-(1-Piperazinyl)-propionsäurebenzylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäurebenzylester, F. 90°
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäurebenzylester, F. 90°.
mit Piperidin-4-carbonsäurebenzylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazlidinylmethyl)-piperidin-4-carbon säurebenzylester
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester
mit Piperazin-4-essigsäureethylester:
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäureethylester, FAB 373
1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäureethylester, FAB 373
mit 3-(1-Piperazinyl)-propionsäurebenzylester:
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäurebenzylester, F. 90°
3-(4-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)- propionsäurebenzylester, F. 90°.
Analog Beispiel 8 erhält man aus den entsprechenden Nitrilen (siehe
Beispiel 13):
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3- essigsäurebenzylester, Diacetat, F. 287-288°
3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)-- propionsäureethylester, F. 206°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-3-oxonpiperazin- 4-essigsäureethylester, F. 224°
3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo-1- piperazinyl)-propionsäureethylester, FAB 418
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperi din-4-carbonsäureethylester
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxypiperi din-4-essigsäureethylester, Acetat, F. 108°
8-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-oxa-8- azaspiro-[4,5]decan-2-on, FAB 373
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester, Acetat, F. 225° [α] +40,5° (c = 1, Methanol)1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester, Acetat, F. 225° [α] -41° (c = 1, Methanol)
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4- essigsäureethylester, FAB 390
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4- essigsäureethylester, FAB 390
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-3- essigsäurebenzylester, Diacetat, F. 287-288°
3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)-- propionsäureethylester, F. 206°
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-3-oxonpiperazin- 4-essigsäureethylester, F. 224°
3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo-1- piperazinyl)-propionsäureethylester, FAB 418
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperi din-4-carbonsäureethylester
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxypiperi din-4-essigsäureethylester, Acetat, F. 108°
8-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1-oxa-8- azaspiro-[4,5]decan-2-on, FAB 373
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester, Acetat, F. 225° [α] +40,5° (c = 1, Methanol)1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-car bonsäurebenzylester, Acetat, F. 225° [α] -41° (c = 1, Methanol)
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4- essigsäureethylester, FAB 390
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4- essigsäureethylester, FAB 390
Analog Beispiel 9 erhält man aus den entsprechenden Nitrilen:
1-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- hydroxy-piperidin-4-essigsäureethylester, Acetat, F. 178-180°
3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1- piperazinyl)-propionsäuremethylester, F. 202°
3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1- piperazinyl)-propionsäuremethylester, F. 159°
3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1- piperazinyl)-propionsäuremethylester, F. 159°
1-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- hydroxy-piperidin-4-essigsäureethylester, Acetat, F. 178-180°
3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1- piperazinyl)-propionsäuremethylester, F. 202°
3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1- piperazinyl)-propionsäuremethylester, F. 159°
3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-1- piperazinyl)-propionsäuremethylester, F. 159°
Ein Gemisch von 1 g 3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl
methyl)-1-piperazinyl)-propionsäureethylester, 0,2g NaOH, 8 ml Dioxan
und 2 ml Wasser wird bei 20° 5 Std. gerührt. Nach Ansäuern und üblicher
Aufarbeitung erhält man 3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl
methyl)-1-piperazinyl)-propionsäure, F. 269°.
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester:
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-3-oxo-piperazin- 4-essigsäure, Monohydrat, F. 261°
3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo-1- piperazinyl)-propionsäure, FAB 390
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperi din-4-carbonsäure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperi din-4-essigsäure, F. 230°1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäure, Acetat, FAB 362; [α] -28,0° (c = 1, DMSO)
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäure, Acetat, FAB 362; [α] +24,0° (c = 1, DMSO)
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-3-oxo-piperazin- 4-essigsäure, Monohydrat, F. 261°
3-(4-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo-1- piperazinyl)-propionsäure, FAB 390
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperi din-4-carbonsäure
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-hydroxy-piperi din-4-essigsäure, F. 230°1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäure, Acetat, FAB 362; [α] -28,0° (c = 1, DMSO)
1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-piperazin-4- essigsäure, Acetat, FAB 362; [α] +24,0° (c = 1, DMSO)
- a) Man löst 1 g 1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4- methansulfonyloxy-piperidin-4-essigsäureethylester (erhältlich aus der 4-Hydroxy-Verbindung (siehe Beispiel 13) mit Methansulfonyl chlorid/Pyridin) in einer 2%igen NH₃-Lösung in 10 ml eines 1 : 1-Gemisches von Ethanol und THF und läßt 2 Std. bei 20° stehen. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-(3-(4- Cyanphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-amino-piperidin-4- essigsäureethylester, FAB 387.
- b) Analog Beispiel 8 erhält man daraus den 1-(3-(4-Amidinophenyl)-2- oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-amino-piperidin-4-essigsäureethylester, FAB 404.
- c) Analog Beispiel 16 erhält man daraus durch Verseifung 1-(3-(4- Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-amino-piperidin-4- essigsäure, FAB 376.
- a) Analog Beispiel 17a) erhält man aus 1-(3-(4-Cyanphenyl)-2-oxo-5- oxazolidinylmethyl)-4-methansulfonyloxy-piperidin-4-carbonsäure ethylester (erhältlich aus der 4-Hydroxy-Verbindung (siehe Beispiel 13) mit Methansulfonylchlorid/Pyridin) mit NH₃ den 1-(3-(4-Cyan phenyl)-2-oxo-oxazolidinylmethyl)-4-amino-piperidin-4-carbon säureethylester, FAB 373.
- b) Analog Beispiel 8 erhält man daraus den 1-(3-4-Amidinophenyl)-2- oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-amino-piperidin-4-carbonsäureethyl ester, FAB 390
- c) Analog Beispiel 16 erhält man daraus durch Verseifung 1-(3-(4- Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-amino-piperidin-4- carbonsäure, FAB 362
Eine Lösung von 1 g 3-(4-(3-(4-Hydroxyamidinophenyl)-2-oxo-5R- bzw.
-5S-oxazolidinylmethyl)-1-piperazinyl)-propionsäurebenzylester (siehe
Beispiel 15) in 30 ml Essigsäure unter Zusatz von 1 ml Acetanhydrid wird
an 0,2 g 10%ig. Pd-C bei 20° und 1 bar bis zur Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert, arbeitet wie üblich auf und
erhält:
3-(4-(3-4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-1-pipera zinyl)-propionsäure, Acetat, F. 200-220° (Zers.); [α] + 9° (c = 0,5 DMSO) bzw.3-(4-(3-4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-1-pipera zinyl)-propionsäure, Acetat, F. 200-220° (Zers.); [α] -8° (c = 0,5 DMSO).
3-(4-(3-4-Amidinophenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-1-pipera zinyl)-propionsäure, Acetat, F. 200-220° (Zers.); [α] + 9° (c = 0,5 DMSO) bzw.3-(4-(3-4-Amidinophenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-1-pipera zinyl)-propionsäure, Acetat, F. 200-220° (Zers.); [α] -8° (c = 0,5 DMSO).
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Mais
stärke, 200 g Talk und 100 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Maisstärke, Talk, Tragant und
Farbstoff überzogen werden.
500 g Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 500 mg Wirkstoff enthält.
Eine Lösung von 100 g Wirkstoff der Formel I in 4 l zweifach destilliertem
Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert und in
Injektionsgläser abgefüllt. Man lyophilisiert unter sterilen Bedingungen und
verschließt steril. Jedes Injektionsglas enthält 50 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 50 g Wirkstoff der Formel I mit 10 g
Sojalecithin und 140 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält 250 mg Wirkstoff.
Claims (8)
1. Verbindungen der Formel I
worin
X O, S, NH oder NA,
Y einen unsubstituierten oder einen einfach durch R² substituierten Aziridinon, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-Oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl-, Hexahydroazepino- oder 4-R⁴-piperazino-rest, der zusätzlich durch eine Gruppe OZ, SZ oder N(Z)₂ und/oder durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Z jeweils H, A, Phenyl-CkH2k- oder Ac,
R¹ einen einfach durch CN, H₂N-CH₂-, (A)₂N-CH₂-, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NH-CH₂-, HO-NH-C(=NH)- oder HO-NH-C(=NH)-NH substituierten Phenylrest,
R² -CmH2m-COOR³ oder -CnH2n-O-CpH2p-COOR³,
R³ H, A oder Benzyl,
R⁴ H, A, Benzyl oder -CmH2m-COOR³,
Ac Acyl mit 1-11 C-Atomen,
k und m jeweils 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2, und
p 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren Salze.
X O, S, NH oder NA,
Y einen unsubstituierten oder einen einfach durch R² substituierten Aziridinon, Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-Oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl-, Hexahydroazepino- oder 4-R⁴-piperazino-rest, der zusätzlich durch eine Gruppe OZ, SZ oder N(Z)₂ und/oder durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Z jeweils H, A, Phenyl-CkH2k- oder Ac,
R¹ einen einfach durch CN, H₂N-CH₂-, (A)₂N-CH₂-, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NH-CH₂-, HO-NH-C(=NH)- oder HO-NH-C(=NH)-NH substituierten Phenylrest,
R² -CmH2m-COOR³ oder -CnH2n-O-CpH2p-COOR³,
R³ H, A oder Benzyl,
R⁴ H, A, Benzyl oder -CmH2m-COOR³,
Ac Acyl mit 1-11 C-Atomen,
k und m jeweils 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2, und
p 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie deren Salze.
2. 1-(3-(4-Amidinophenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-piperidin-4-
carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach
Patentanspruch 1 sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man
- (a) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder daß man
- (b) eine Verbindung der Formel II
worin
E Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, und
R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben
mit einer Aminoverbindung der Formel IIIH-Y IIIworin
Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man - (c) eine Verbindung der Formel lV
R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-Y IVworin
R¹, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate
mit einem reaktiven Derivat der Kohlensäure umsetzt, oder daß man - (d) zur Herstellung einer Guanidinoverbindung der Formel I (R¹ = einfach durch H₂N-C(=NH)-NH-substituierter Phenylrest) eine Aminoverbindung entsprechend der Formel I, die jedoch an Stelle des Restes R¹ eine Aminophenylgruppe enthält, mit einem amidinierenden Mittel behandelt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder beide
Reste R¹ und/oder Y in (einen) andere(en) Rest(e) R¹ und/oder Y
umwandelt und/oder-eine Verbindung der Formel I durch Behandeln
mit einer Säure oder einer Base in eines ihrer Salze überführt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An
spruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze
zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder
von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung
eines Arzneimittels.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder
von deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung
von Thrombosen, Herzinfarkten, Apoplexie, Osteoporose, Arterio
sklerose, Entzündungen und/oder Tumoren.
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8181 | Inventor (new situation) |
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