DE60215132T2 - Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft acylierte Piperidinderivate, ihre Synthese und ihre Verwendung als Melanocortin-Rezeptor(MC-R)-Agonisten. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung selektive Agonisten des Melanocortin-4-Rezeptors (MC-4R) und dadurch zur Behandlung von Störungen, die auf die Aktivierung von MC-4R ansprechen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes, männliche sexuelle Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, geeignet.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist bekannt, dass von Proopiomelanocortin (POMC) abgeleitete Peptide die Nahrungsaufnahme beeinflussen. Die Annahme, dass die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) der Familie der Melanocortin-Rezeptoren, von denen mehrere im Gehirn exprimiert werden, die Ziele der von POMC abgeleiteten Peptide sind, die bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme und des Stoffwechsels beteiligt sind, ist mehrfach belegt. Ein spezifischer einzelner MC-R, der zur Steuerung von Fettleibigkeit anvisiert werden kann, wurde noch nicht identifiziert, obwohl Beweise vorgelegt wurden, dass die MC-4R-Signalisierung bei der Vermittlung des Nahrungsaufnahmeverhaltens von Bedeutung ist (S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302–306 (1998)).
  • Beweise dafür, dass MC-R bei der Fettleibigkeit eine Rolle spielt, sind u.a.: i) die Agouti(Avy)-Maus, die einen Antagonisten des MC-1R, MC-3R und -4R ektopisch exprimiert, ist fettleibig, was darauf hinweist, dass die Blockierung der Wirkung dieser drei MC-R zu Hyperphagie und Stoffwechselstörungen führen kann; ii) MC-4R-Knockout-Mäuse (D. Huszar et al., Cell, 88: 131–141 (1997)) rekapitulieren den Phänotyp der Agouti-Maus, und diese Mäuse sind fettleibig; iii) das cyclische Heptapeptid MT-II (ein nichtselektiver MC-1R-, -3R-, -4R- und -5R-Agonist), intrazerebroventrikulär (ICV) in Nager injiziert, verringert die Nahrungsaufnahme bei mehreren Tier-Ernährungsmodellen (NPY, ob/ob, Agouti, nüchtern), wohingegen ICV-injiziertes SHU-9119 (MC-3R- und -4R-Antagonist; MC-1R- und -5R-Agonist) diese Wirkung umkehrt und Hyperphagie induzieren kann; iv) es wurde berichtet, dass die chronische intraperitoneale Behandlung von Zucker-Fatty-Ratten mit einem α-NDP-MSH-Derivat (HP228) MC-1R, -3R, -4R und 5R aktiviert und die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme innerhalb einer Periode von 12 Wochen verringert (I. Corcos et al., "HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).
  • Bislang wurden fünf verschiedene MC-R identifiziert, und diese werden in unterschiedlichen Geweben exprimiert. MC-1R wurde ursprünglich charakterisiert durch einen dominanten Zuwachs von Funktionsmutationen am Extension-Locus, was die Hüllenfarbe beeinflusst, indem die Umwandlung von Phaeomelanin in Eumelanin durch Steuerung von Tyrosinase gesteuert wird. MC-1R wird überwiegend in Melanocyten exprimiert. MC-2R wird in der Nebenniere exprimiert und repräsentiert den ACTH-Rezeptor. MC-3R wird im Gehirn, im Darm und in der Plazenta exprimiert und kann bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme und der Thermogenese beteiligt sein. MC-4R wird ausschließlich im Gehirn exprimiert, und es wurde gezeigt, dass seine Deaktivierung Fettleibigkeit hervorruft (A. Kask et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4-receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats", Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90–93 (1998)). MC-5R wird in vielen Geweben exprimiert, einschließlich weißem Fett, der Plazenta und den exokrinen Drüsen. Ein geringes Maß an Expression wird auch im Gehirn beobachtet. MC-5R-Knockout-Mäuse weisen eine verringerte Talgdrüsen-Lipiderzeugung auf (Chen et al., Cell, 91:789–798 (1997)).
  • Erektile Dysfunktion bezeichnet den medizinischen Zustand, eine für den Geschlechtsverkehr ausreichende Peniserektion auszubilden. Oft wird die Bezeichnung "Impotenz" zur Beschreibung dieses häufigen Zustandes herangezogen. Etwa 140 Millionen Männer weltweit und, gemäß einer Studie des National Institutes of Health, etwa 30 Millionen amerikanische Männer leiden an Impotenz oder erektiler Dysfunktion. Es wurde geschätzt, dass die letztere Zahl im Jahr 2000 auf 47 Millionen Männer ansteigen könnte. Eine erektile Dysfunktion kann entweder organische oder psychogene Ursachen haben, wobei etwa 20% dieser Fälle rein psychogenen Ursprungs sind. Die erektile Dysfunktion steigt von 40% im Alter von 40 auf 67% im Alter von 75 an, wobei über 75% der Fälle bei Männern älter als 50 Jahre auftreten. Trotz des häufigen Auftretens dieses Zustandes wurde nur eine geringe Anzahl an Patienten behandelt, da die existierenden Behandlungsalternativen, wie z.B. Injektionstherapien, Penisprothesenimplantation und Vakuumpumpen, gleichermaßen unangenehm sind [für eine Diskussion siehe "ABC of sexual health – erectile dysfunction", Brit. Med. J. 318: 387–390 (1999)]. Erst seit kurzem stehen brauchbarere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, insbesondere oral wirksame Mittel, wie z.B. Sildenafilcitrat, das von Pfizer und dem Markennamen Viagra® vertrieben wird. (Siehe "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction", Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689–1696 (1999)). Sildenafil ist ein selektiver Inhibitor von Typ-V-Phosphodiesterase (PDE-V), einem cyclische-GMP-spezifische Phosphodiesterase-Isozym [siehe R.B. Moreland et al., "Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells", Life Sci., 62: 309–318 (1998)]. Vor der Markteinführung von Viagra unterzogen sich weniger als 10% der Patienten, die an erektiler Dysfunktion litten, einer Behandlung. Sildenafil wird klinisch auch zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion untersucht.
  • Die behördliche Zulassung von Viagra® zur oralen Behandlung von erektiler Dysfunktion hat die Bemühungen vorangetrieben, noch wirksamere Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion zu entdecken. Mit mehreren weiteren selektiven PDE-V-Inhibitoren werden klinische Studien durchgeführt. UK-114542 ist ein Sildenafil-Nachfolger mit angeblich besseren Eigenschaften. Tadalafil oder IC-351 (ICOS Corp.) hat angeblich eine höhere Selektivität für PDE-V gegenüber PDE-VI als Sildenafil. Andere PDE-V-Inhibitoren sind u.a. Vardenafil von Bayer, M-54033 und M-54018 von Mochida Pharmaceutical Co. und E-4010 von Eisai Co., Ltd.
  • Andere pharmakologische Vorgehensweisen zur Behandlung von erektiler Dysfunktion wurden beschrieben [siehe z.B. "Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction", Drug News & Perspectives, 9: 572–575 (1996); "Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction", Current Opinion in Urology, 7: 349–353 (1997)]. Ein in der klinischen Entwicklung stehendes Produkt von Zonagen ist eine orale Formulierung des alpha-Adrenozeptor-Antagonisten Phentolaminmesylat unter der Handelsbezeichnung Vasomax®. Vasomax® wird auch zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion untersucht.
  • Arzneistoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion wirken entweder peripher oder zentral. Sie werden auch danach klassifiziert, ob sie eine sexuelle Reaktion "initiieren" oder eine sexuelle Reaktion auf einen vorangehenden Reiz "fördern" [für eine Diskussion siehe "A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative", Int. J. Impotence Res., 9: 115–1997)]. Obwohl Sildenafil und Phentolamin peripher wirken und als "Verstärker" oder "Förderer" der sexuellen Reaktion auf einen erotischen Reiz betrachtet werden, scheint Sildenafil sowohl bei leichter organischer als auch bei psychogener erektiler Dysfunktion wirksam zu sein. Sildenafil hat einen Wirkungsbeginn von 30–60 Minuten nach einer oralen Dosis, wobei die Wirkung etwa 4 Stunden anhält, wohingegen Phentolamin 5–30 Minuten für den Wirkungsbeginn benötigt und 2 Stunden anhält. Obwohl Sildenafil bei der Mehrheit der Patienten wirksam ist, dauert es relativ lange, bis die Verbindung die erwünschte Wirkung zeigt. Das schneller wirkende Phentolamin scheint weniger wirksam zu sein und eine kürzere Wirkungsdauer zu besitzen als Sildenafil. Orales Sildenafil ist bei etwa 70% der Männer, die es einnehmen, wirksam, wohingegen eine adäquate Reaktion auf Phentolamin nur bei 35–40% der Patienten beobachtet wird. Bei beiden Verbindungen ist ein erotischer Reiz notwendig, um zu wirken. Da Sildenafil indirekt den Blutfluss im systemischen Kreislauf durch Förderung der Glattmuskelrelaxationswirkungen von Stickoxid erhöht, ist es bei Patienten mit instabilen Herzzuständen oder kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere bei Patienten, die Nitrate, wie z.B. Nitroglycerin, zur Behandlung von Angina einnehmen, kontrainduziert. Andere nachteilige Wirkungen, die mit der klinischen Verwendung von Sildenafil verbunden sind, sind u.a. Kopfschmerz, Rötung, Dyspepsie und "abnormales Sehvermögen", wobei letzteres das Ergebnis der Inhibierung des Typ-VI-Phosphodiesterase-Isozyms (PDE-VI) ist, einer cyclische-GMP-spezifischen Phosphodiesterase, die in der Retina angereichert ist. "Abnormales Sehvermögen" ist definiert als ein leichter und vorübergehender "bläulicher" Farbstich beim Sehen, jedoch auch als eine erhöhte Lichtempfindlichkeit oder Sehunschärfe.
  • Es wurde festgestellt, dass synthetische Melanocortin-Rezeptor-Agonisten (melanotrope Peptide) Erektionen bei Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion hervorrufen [siehe H. Wessels et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389–393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, 14–19. Juni, 1997 (Nashville TN)]. Die Aktivierung von Melanocortin-Rezeptoren im Gehirn scheint eine normale Stimulierung der sexuellen Erregung hervorzurufen. Bei der obigen Studie wies das zentral wirkende α-Melanozyt-simulierende Hormon-Analogon, Melanotan-II (MT-II), eine 75%ige Ansprechrate auf, ähnlich den mit Apomorphin erhaltenen Ergebnissen, wenn intramuskulär oder subkutan durch Injektion an Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion verabreicht. MT-II ist ein synthetisches cyclisches Heptapeptid, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2, das den 4-10-Melanocortin-Rezeptorbindungsbereich enthält, der α-MSH und Adrenocorticotropin gemeinsam ist, jedoch mit einer Lactam-Brücke. Es ist ein nichtselektiver MC-1R-, -3R-, -4R- und -5R-Agonist (Dorr et al., Life Sciences, Band 58, 1777–1784, 1996). MT-II (auch als PT-14 bezeichnet) (Erectide®) wird derzeit von Palatin Technologies Inc. und TheraTech Inc. als eine nicht in den Penis zu injizierende subkutane Injektionsformulierung klinisch untersucht. Es wird als ein "Initiator" für die sexuelle Reaktion betrachtet. Die Zeit bis zum Beginn der Erektion ist bei diesem Arzneistoff relativ kurz (10–20 Minuten) bei einer Wirkungsdauer von etwa 2,5 Stunden. Nachteilige Reaktionen, die bei MT-II beobachtet wurden, sind u.a. Brechreiz, Rötung, Appetitverlust, Strecken und Gähnen, und können das Resultat der Aktivierung von MC-1R, MC-2R, MC-3R und/oder MC-5R sein. MT-II muss parenteral, wie z.B. auf subkutanem, intravenösem oder intramuskulärem Wege, verabreicht werden, da es, wenn es auf oralem Weg verabreicht wird, nicht in den systemischen Kreislauf aufgenommen wird.
  • Die erektogenen Eigenschaften von MT-II sind offenbar nicht auf Fälle von psychogener erektiler Dysfunktion beschränkt, da Männer mit einer Reihe von organischen Risikofaktoren nach der subkutanen Injektion der Verbindung Peniserektionen ausbildeten; darüber hinaus war der Grad an sexueller Begierde nach der MT-II-Verabreichung deutlich höher als nach einer Plazebo-Verabreichung [siehe H. Wessells, "Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction", Urology, 56: 641–646 (2000)].
  • Zusammensetzungen aus melanotropen Peptiden und Verfahren zur Behandlung von psychogener erektiler Dysfunktion sind in dem US-Patent Nr. 5 576 290, übertragen an Competitive Technologies, offenbart. Verfahren zur Stimulierung der sexuellen Reaktion bei Frauen durch Verwendung melanotroper Peptide wurden in US-Patent Nr. 6 051 555 offenbart.
  • Spiropiperidin- und Piperidin-Derivate wurden in der WO 99/64002 (16. Dezember 1999), der WO 00/74679 (14. Dezember 2000), der WO 01/70708 (27. September 2001), der WO 01/70337 (27. September 2001) und der WO 01/91752 (6. Dezember 2001) als Agonisten des/der Melanocortin-Rezeptoren und insbesondere als selektive Agonisten des MC-4R-Rezeptors und dadurch als geeignet zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes und sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion, offenbart.
  • Aufgrund der nichtbehobenen Mängel der oben erörterten verschiedenen pharmakologischen Mittel besteht nach wie vor auf dem Gebiet der Medizin ein Bedarf an verbesserten Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Personen, die an psychogener und/oder organischer sexueller Dysfunktion leiden. Solche Verfahren sollten eine breitere Anwendbarkeit, eine bessere Bequemlichkeit und eine bessere Compliance, einen schnelleren Wirkungsbeginn, eine zweckmäßig lange Wirkungsdauer und minimale Nebenwirkungen mit wenigen Gegenindikationen besitzen, verglichen mit den derzeit zur Verfügung stehenden Mitteln.
  • Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, acylierte Piperidinderivate zur Verfügung zu stellen, die Melanocortin-Rezeptor-Agonisten sind und sich daher zur Behandlung von Fettleibig keit, Diabetes, männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eignen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, acylierte Piperidinderivate zur Verfügung zu stellen, die selektive Agonisten des Melanocortin-4-(MC-4R)-Rezeptors sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die die Melanocortin-Rezeptor-Agonisten der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, Erkrankungen oder Zuständen, die auf die Aktivierung des Melanocortin-4-Rezeptors in einem Subjekt, das diese benötigt, ansprechen, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt, das diese benötigt, zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt, das diese benötigt, zur Verfügung zu stellen.
  • Diese und andere Ziele werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-substituierte N-acylierte Piperidine der Strukturformel I:
    Figure 00050001
  • Diese acylierten Piperidinderivate sind als Melanocortin-Rezeptor-Agonisten wirksam und insbesondere als selektive Melanocortin-4-Rezeptor(MC-4R)-Agonisten wirksam. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, die auf die Aktivierung von MC-4R ansprechen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes sowie männlicher und weiblicher sexueller Dysfunktion, insbesondere von männlicher erektiler Dysfunktion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, Erkrankungen oder Zuständen, die auf die Aktivierung des Melanocortin-Rezeptors bei einem Subjekt, das diese benötigt, ansprechen, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Behandlung des Zustandes bekannt ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Behandlung oder Prävention des Zustandes bekannt ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Diabetes durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Behandlung oder Prävention des Zustandes bekannt ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-substituierte N-acylierte Piperidinderivate, die als Melanocortin-Rezeptor-Agonisten, insbesondere als selektive MC-4R-Agonisten, bekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Strukturformel I:
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beschrieben,
    wobei
    r 1 oder 2 ist,
    s 0, 1 oder 2 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    p 0, 1 oder 2 ist,
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    Amidino,
    C1-4-Alkylimidoyl,
    C1-10-Alkyl,
    (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl und
    (CH2)n-Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Pyridinyl,
    • (2) Furyl,
    • (3) Thienyl,
    • (4) Pyrrolyl,
    • (5) Oxazolyl,
    • (6) Thiazolyl,
    • (7) Imidazolyl,
    • (8) Pyrazolyl,
    • (9) Isoxazolyl,
    • (10) Isothiazolyl,
    • (11) Pyrimidinyl,
    • (12) Pyrazinyl,
    • (13) Pyridazinyl,
    • (14) Chinolyl,
    • (15) Isochinolyl,
    • (16) Benzimidazolyl,
    • (17) Benzofuryl,
    • (18) Benzothienyl,
    • (19) Indolyl,
    • (20) Benzthiazolyl und
    • (21) Benzoxazolyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Phenyl,
    Naphthyl und
    Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Pyridinyl,
    • (2) Furyl,
    • (3) Thienyl,
    • (4) Pyrrolyl,
    • (5) Oxazolyl,
    • (6) Thiazolyl,
    • (7) Imidazolyl,
    • (8) Pyrazolyl,
    • (9) Isoxazolyl,
    • (10) Isothiazolyl,
    • (11) Pyrimidinyl,
    • (12) Pyrazinyl,
    • (13) Pyridazinyl,
    • (14) Chinolyl,
    • (15) Isochinolyl,
    • (16) Benzimidazolyl,
    • (17) Benzofuryl,
    • (18) Benzothienyl,
    • (19) Indolyl,
    • (20) Benzthiazolyl und
    • (21) Benzoxazolyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl,
    Halogen,
    OR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    CO2R4,
    C(R4)(R4)N(R4)2,
    NO2,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)pR4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3 und
    OCH2CF3,
    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und (CH2)n unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl,
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl und
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl,
    wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy,
    oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält,
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl und
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl,
    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, Cycloalkyl und (CH2)n unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, oder wobei zwei R5-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-8-Alkyl,
    (CH2)nC3-8-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCON(R5R5),
    (CH2)nCO2R5,
    (CH2)nCOR5,
    (CN2)nNR5C(O)R5,
    (CH2)nNR5CO2R5,
    (CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
    (CH2)nNR5SO2R5,
    (CH2)nS(O)pR5,
    (CH2)nSO2N(R5)(R5),
    (CH2)nOR5,
    (CH2)nOC(O)R5,
    (CH2)nOC(O)OR5,
    (CH2)nOC(O)N(R5)2,
    (CH2)nN(R5)(R5) und
    (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5),
    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, (CH2)n, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-8-Alkyl,
    C2-6-Alkenyl,
    (CH2)nC3-8-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl und
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, (CH2)n, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  • Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)0-1C3-6-Cycloalkyl und (CH2)0-1-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist R2 Phenyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3. In einer Klasse dieser Ausführungsform ist R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  • Bei einer dritten Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC(O)N(R5)(R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nS(O)pR5, (CH2)n)OR5, (CH2)nNR5C(O)R5 und (CH2)nNR5SO2R5, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist und Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Alkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und die (CH2)n-Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R4, Halogen, S(O)pR4, N(R4)2 und OR4. In einer Klasse dieser Ausführungsform ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Heteroaryl, (CH2)0-1-Heterocyclyl, (CH2)0-1NHC(O)R5, (CH2)0-1CO2R5 und (CH2)0-1C(O)N(R5)(R5), wobei Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo. In einer Unterklasse dieser Klasse ist Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl.
  • In einer vierten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, (CH2)C3-8-Cycloalkyl, (CH2)-Phenyl, (CH2)-Naphthyl, (CH2)-Heterocyclyl und (CH2)-Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und (CH2)n, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo. In einer Klasse dieser Ausführungsform ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl und Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo. In einer Unterklasse dieser Klasse ist Y Cyclohexyl oder C1-6-Alkyl, wobei die Cyclohexyl- und Alkylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist r 1 oder 2, und s ist 1.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Strukturformel IIa oder IIb mit den angegebenen relativen stereochemischen Konfigurationen mit der trans-Orientierung der R2- und Piperidincarbonylsubstituenten:
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt,
    wobei
    r 1 oder 2 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    p 0, 1 oder 2 ist,
    R1 Wasserstoff, Amidino, C1-4-Alkylimidoyl, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Heteroaryl ist, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo,
    R2 Phenyl oder Thienyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl,
    Halogen,
    OR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    CO2R4,
    C(R4)(R4)N(R4)2,
    NO2,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)pR4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3 und
    OCH2CF3,
    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und (CH2)n unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl,
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl und
    C3-6-Cycloalkyl,
    wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl,
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-8-Alkyl,
    C2-6-Alkenyl,
    (CH2)0-1C3-8-Cycloalkyl,
    (CH2)0-1-Phenyl,
    (CH2)0-1-Naphthyl und
    (CH2)0-1-Heteroaryl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, (CH2) und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Strukturformel IIIa oder IIIb mit den angegebenen relativen stereochemischen Konfigurationen mit der trans-Orientierung der Phenyl- und Piperidincarbonylsubstituenten:
    Figure 00170002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt,
    wobei
    r 1 oder 2 ist,
    R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder (CH2)0-1-Phenyl ist,
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy,
    Y Cyclohexyl oder Phenyl ist und
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00180001
  • Veranschaulichende, jedoch nicht einschränkende Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich als Melanocortin-Agonisten eignen, sind die folgenden:
    Figure 00180002
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Verbindungen der Strukturformel I sind als Melanocortin-Rezeptor-Agonisten wirksam und sind besonders als selektive Agonisten von MC-4R wirksam. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, die auf die Aktivierung von MC-4R ansprechen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes sowie männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion, insbesondere erektile Dysfunktion, und ferner insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit oder Diabetes bei einem Subjekt, das diese benötigt, zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel I an das Subjekt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von männlicher oder weiblicher sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion, zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel I an ein Subjekt, das diese benötigt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Strukturformel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von männlicher oder weiblicher sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion, zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel I in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Behandlung dieser Zustände bekannt ist, an ein Subjekt, das eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
  • Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel I in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Behandlung dieses Zustandes bekannt ist, an ein Subjekt, das eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
  • Innerhalb der gesamten vorliegenden Anmeldung haben die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen:
    Die oben angegebenen Alkylgruppen sollen diejenigen Alkylgruppen mit der angegebenen Länge in entweder gerader oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispielhaft für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Halogen" soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Die Bezeichnung "C1-4-Alkylimidoyl" bedeutet C1-3C(=NH)-.
  • Die Bezeichnung "Aryl" umfasst Phenyl und Naphthyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" umfasst mono- und bicyclische aromatische Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten. "5- Oder 6-gliedriges Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen heteroaromatischen Ring, Beispiele dafür sind u.a. Thiazol, Oxazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Isoxazol, Pyrazol, Triazol, Thiadiazol, Tetrazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin und dergleichen. Bicyclische heteroaromatische Ringe sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzothiadiazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Benzisoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Benzotriazol, Benzoxazol, lsochinolin, Purin, Furopyridin und Thienopyridin.
  • Die Bezeichnung "5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl" soll nichtaromatische Ringe, die nur Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, umfassen.
  • Die Bezeichnung "5- und 6-gliedriges Heterocyclyl" soll nichtaromatische Heterocyclen, die ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten, umfassen. Beispiele für ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl sind u.a. Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Tetrahydrofuran, Piperazin und dergleichen.
  • Einige der oben definierten Bezeichnungen können mehr als einmal in der obigen Formel vorkommen, und bei einem solchen Auftreten soll jeder Ausdruck unabhängig voneinander definiert sein; so kann zum Beispiel NR4R4NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 und dergleichen bedeuten.
  • Eine Ausführungsform der Bezeichnung "Säuger, der dies benötigt", ist ein "Mensch, der dies benötigt", wobei der Mensch entweder männlich oder weiblich ist.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das, direkt oder indirekt, aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile hervorgeht, umfassen. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird.
  • "Erektile Dysfunktion" ist eine Störung, die die Unfähigkeit eines männlichen Säugers, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erzielen, umfasst. Symptome der erektilen Dysfunktion sind u.a. die Unfähigkeit, eine Erektion auszubilden oder aufrecht zu erhalten, Ejakulationsunfähigkeit, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, zum Orgasmus zu gelangen. Eine Steigerung der erektilen Dysfunktion ist oft mit dem Alter assoziiert und ist im Allgemeinen die Folge einer physikalischen Erkrankung oder der Nebenwirkung einer Arzneistoffbehandlung.
  • Mit Melanocortin-Rezeptor-"Agonist" ist eine endogene oder Arzneistoff-Substanz oder -Verbindung gemeint, die mit einem Melanocortin-Rezeptor wechselwirkt und eine für den Melanocortin-Rezeptor charakteristische pharmakologische Reaktion auslöst. Mit einem Melanocortin-Rezeptor-"Antagonist" ist ein Arzneistoff oder eine Verbindung gemeint, der/die den normalerweise durch ein anderes bioaktives Mittel hervorgerufenen Melanocortin-Rezeptorassoziierten Reaktionen entgegenwirkt. Die "agonistischen" Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in dem nachstehend beschriebenen Funktionstest gemessen. Der Funktionstest unterscheidet einen Melanocortin-Rezeptor-Agonisten von einem Melanocortin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Mit "Bindungsaffinität" ist die Fähigkeit einer/eines Verbindung/Arzneistoffs, sich an ihr/sein biologisches Ziel zu binden, im vorliegenden Fall die Fähigkeit einer Verbindung der Strukturformel I, sich an einen Melanocortin-Rezeptor zu binden, gemeint. Bindungsaffinitäten für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in dem nachstehend beschriebenen Bindungstest gemessen und sind als IC50-Werte angegeben.
  • "Wirksamkeit" beschreibt die relative Intensität, mit der Agonisten in der Reaktion, die sie hervorrufen, variieren, selbst wenn sie die gleiche Anzahl von Rezeptoren und mit der gleichen Affinität einnehmen. Die Wirksamkeit ist die Eigenschaft, die es Arzneistoffen ermöglicht, Reaktionen zu erzeugen. Die Eigenschaften der Verbindungen/Arzneistoffe können in zwei Gruppen eingeteilt werden, diejenigen, die sie dazu bingen, mit den Rezeptoren zu assoziieren (Bindungsaffinität), und diejenigen, die einen Reiz erzeugen (Wirksamkeit). Die Bezeichnung "Wirksamkeit" wird verwendet, um den Grad an maximalen Reaktionen, die durch Agonisten hervorgerufen werden, zu charakterisieren. Nicht alle Agonisten eines Rezeptors sind in der Lage, identische Grade an maximalen Reaktionen hervorzurufen. Maximale Reaktionen hängen von der Wirksamkeit der Rezeptorkopplung ab, das heißt, von der Ereigniskette, die von der Bindung des Arzneistoffes an den Rezeptor zu der erwünschten biologischen Wirkung führt.
  • Die als EC50 ausgedrückten funktionellen Wirkungen und die "Agonist-Wirksamkeit" der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer speziellen Konzentration wurden in dem nachstehend beschriebenen funktionellen Test gemessen.
  • Optische Isomere – Diastereomere – Konfigurationsisomere – Tautomere
  • Verbindungen der Strukturformel I enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren und können daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere vorkommen. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Strukturformel I umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts andere angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, wie z.B. als Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Strukturformel I umfasst.
  • Verbindungen der Strukturformel I können in ihre einzelnen Diastereoisomere aufgetrennt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, oder durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven stationären Phase. Die absolute Stereochemie kann ermittelt werden durch Röntgen-Kristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls notwendig, mit einem Reagenz derivatisiert werden, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält.
  • Alternativ kann ein beliebiges Stereoisomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I, IIa, IIb, IIIa und IIIb durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien mit bekannter absoluter Konfiguration erhalten werden.
  • Salze
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren erhalten worden sind, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren. Aus anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Malon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Propion-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Fumar-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, dass, so wie hierin verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Nutzen
  • Verbindungen der Formel I sind Melanocortin-Rezeptor-Agonisten und als solche bei der Behandlung, Kontrolle oder Prävention von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen, die auf die Aktivierung von einem oder mehreren der Melanocortin-Rezeptoren, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 oder MC-5, ansprechen. Solche Erkrankungen, Störungen oder Zustände sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Fettleibigkeit (durch Verringerung des Appetits, Steigerung der Stoffwechselrate, Verringerung von Fettaufnahme oder Senkung des Verlangens nach Kohlenhydraten), Diabetes mellitus (durch Erhöhung der Glucosetoleranz, Verringerung der Insulinresistenz), Hypertension, Hyperlipidämie, Osteoarthritis, Krebs, Gallenblasenerkrankung, Schlaf-Apnoe, Depression, Angst, Zwangsneurosen, Neurosen, Schlaflosigkeit/Schlafstörung, Drogenmissbrauch, Schmerz, männliche und weibliche sexuelle Dysfunktion (einschließlich Impotenz, Verlust der Libido und erektiler Dysfunktion), Fieber, Entzündung, Immunmodulation, rheumatoide Arthritis, Hautbräunung, Akne und andere Hauterkrankungen, neuroprotektive und kognitive und Gedächtnisverbesserung, einschließlich der Behandlung von Alzheimer-Krankheit. Einige von Formel I umfasste Verbindungen zeigen eine hohe selektive Affinität für den Melanocortin-4-Rezeptor, relativ zu MC-1R, MC-2R, MC-3R und MC-5R, was sie besonders geeignet bei der Prävention und Behandlung von Fettleibigkeit sowie von männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion, macht.
  • "Männliche sexuelle Dysfunktion" umfasst Impotenz, Verlust der Libido und erektile Dysfunktion.
  • Die "erektile Dysfunktion" ist eine Störung, die die Unfähigkeit eines männlichen Säugers, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erlangen, umfasst. Symptome der erektilen Dysfunktion sind u.a. die Unfähigkeit, eine Erektion aufzubauen oder aufrechtzuerhalten, Ejakulationsunfähigkeit, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, zum Orgasmus zu gelangen. Eine Steigerung der erektilen Dysfunktion und sexuellen Dysfunktion kann zahlreiche zu Grunde liegende Ursachen haben, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (1) zunehmendes Alter, (b) eine zu Grunde liegende physische Dysfunktion, wie z.B. Trauma, Operation und periphere Gefäßerkrankung, und (3) Nebenwirkungen, die von einer Arzneistoffbehandlung, Depression und anderen ZNS-Störungen stammen.
  • Die "weibliche sexuelle Dysfunktion" kann als die Folge mehrerer Komponenten betrachtet werden, einschließlich einer Dysfunktion der sexuellen Begierde, der sexuellen Erregbarkeit, der sexuellen Empfindungsfähigkeit und des Orgasmus, verbunden mit Störungen der Klitoris, Vagina, Periurethral-Glans und anderen Reizstellen für die Sexualfunktion. Speziell kann die anatomische und funktionelle Modifizierung solcher Reizpunkte die Orgasmusfähigkeit bei Patienten mit Brustkrebs und gynäkologischem Krebs senken. Die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion mit einem MC-4-Rezeptor-Agonisten kann zu einem verbesserten Blutfluss, einer verbesserten Benetzung, einer gesteigerten Gefühlsempfindung, einer Erleichterung der Orgasmusfähigkeit, einer Verringerung der Refraktärperiode zwischen Orgasmen und einer Verbesserung der sexuellen Erregbarkeit und Begierde führen. Im weiteren Sinne umfasst "weibliche sexuelle Dysfunktion" auch Sexualschmerz, vorzeitige Wehentätigkeit und Dysmenorrhö.
  • Verabreichung und Dosisbereiche
  • Jeder beliebige Verabreichungsweg kann eingeschlagen werden, um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel können orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Verabreichungen und dergleichen eingesetzt werden. Dosisformen sind u.a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I oral oder topisch verabreicht.
  • Die wirksame Dosis an eingesetztem Wirkstoff kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Zustand und der Schwere des behandelten Zustandes variieren. Eine solche Dosis kann leicht von einem Fachmann ermittelt werden.
  • Wenn Fettleibigkeit in Verbindung mit Diabetes und/oder Hyperglykämie oder alleine behandelt wird, werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosis von etwa 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise verabreicht in einer Einzeldosis oder in Teildosen zwei- bis sechsmal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Im Falle eines erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen von etwa 0,07 Milligramm bis etwa 3500 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie sowie andere Erkrankungen oder Störungen, für die die Verbindungen der Formel I geeignet sind, behandelt werden, werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise verabreicht in einer Einzeldosis oder in Teildosen zwei- bis sechsmal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Im Falle eines erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen von etwa 0,07 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Zur Behandlung von sexueller Dysfunktion werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Dosisbereich von 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht, vorzugsweise als eine Einzeldosis oder als ein Nasenspray.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die bei der Behandlung/Prävention/Unterdrückung oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die Verbindungen der Formel I geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit und/oder Diabetes kombiniert werden können und entweder getrennt oder in den gleichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (a) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARy-Agonisten, wie z.B. die Glitazone (z.B. Troglitazon, Piogliltazon, Englitazon, MCC-555, BRL49653 und dergleichen) und Verbindungen, die in der WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 und 97/27847 offenbart sind, (ii) Biguanide, wie z.B. Metformin und Phenformin,
    • (b) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (c) Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid und Glipizid,
    • (d) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z.B. Acarbose),
    • (e) Cholesterinsenkungsmittel, wie z.B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (ii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iii) Proliferator-Aktivator-Rezeptor-α-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat), (iv) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel beta-Sitosterol und (Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferase)-inhibitoren, zum Beispiel Melinamid, (v) Probucol, (vi) Vitamin E und (vii) Thyromimetika,
    • (f) PPARδ-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
    • (g) serotonerge Mittel gegen Fettleibigkeit, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin und Sibutramin,
    • (h) β3-Adrenorezeptor-Agonisten,
    • (i) Pankreaslipase-Inhibitoren, wie z.B. Orlistat,
    • (j) Mittel zur Modifizierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens, wie z.B. Neuropeptid-Y-, -Y1- und -Y5-Antagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 01/14376 und dem US-Patent Nr. 6 191 160 offenbart sind,
    • (k) Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten,
    • (l) PPARα-Agonisten, wie sie z.B. in der WO 97/36579 von Glaxo beschrieben sind,
    • (m) PPARγ-Antagonisten wie in der WO 97/10813 beschrieben,
    • (n) Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, wie z.B. Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin,
    • (o) Wachstumshormon-Sekretagoga, wie z.B. MK-0677,
    • (p) Cannabinoid-Rezeptor-Liganden, wie z.B. Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten oder inverse Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Agonisten, und
    • (q) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren.
  • Beispiele für Mittel gegen Fettleibigkeit, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden können, sind in "Patent focus on new anti-obesity agents", Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819–831 (2000); "Novel anti-obesity drugs", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317–1326 (2000); und "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Pin. Ther. Patents, 11: 1677–1692 (2001), offenbart. Die Rolle von Neuropeptid Y bei Fettleibigkeit ist in Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 1327–1346 (2000), erörtert. Cannabinoid-Rezeptor-Liganden sind in Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553–1571 (2000) erörtert.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I zur Behandlung oder Prävention von männlicher oder weiblicher sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion kombiniert werden können und entweder getrennt oder in den selben pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (a) cyclische-GMP-spezifische Typ-5-Phosphodiesterase(PDE-V)-Inhibitoren, einschließlich Sildenafil und (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351); (b) Antagonisten von alpha-adrenergen Rezeptoren, einschließlich Phentolamin und Yohimbin, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; (c) Dopamin-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. Apomorphin, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und (d) Stickoxid(NO)-Donoren.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren, hergestellt sind.
  • Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okulären (ophthalmischen), pulmonalen (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von der Beschaffenheit und Schwere des behandelten Zustandes und von der Beschaffenheit des Wirkstoffs abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch ein beliebiges in der Pharmazie bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, je nach der für die Verabreichung erwünschten Präparatform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann jedes beliebige übliche pharmazeutische Mittel verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z.B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von oralen festen Präparaten, wie z.B. Pulver, Hart- und Weichkapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate gegenüber den Flüssigpräparaten bevorzugt sind.
  • Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Falle die Verwendung fester pharmazeutischer Träger naheliegend ist. Falls erwünscht, können die Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variieren und zweckmäßigerweise etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosis erhalten wird. Die Wirkstoffe können auch intranasal, zum Beispiel als flüssige Tropfen oder Spray, verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkstoffe können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Aufbewahrungs- und Anwendungsbedingungen können diese Präparate ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u.a. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss in dem Maße fluid sein, dass sie leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muss unter den Herstellungs- und Aufbewahrungsbedingungen stabil sein und muss gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele unter Verwendung geeigneter Materialien hergestellt werden und werden durch die folgenden speziellen Beispiele weiter veranschaulicht. Darüber hinaus kann ein Durchschnittsfachmann durch Anwendung der Verfahren, die detailliert in den internationalen PCT-Anmeldungen WO 99/64002 (16. Dezember 1999) und WO 00/74679 (14. Dezember 2000), welche hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind, in Verbindung mit der darin enthaltenen Offenbarung leicht weitere, hierin beanspruchte Verbindungen der vorliegenden Erfindung herstellen. Die in den Beispielen veranschaulichten Verbindungen sollen jedoch nicht als die einzige Gattung, die als die Erfindung angesehen wird, bildend aufgefasst werden. Die Beispiele veranschaulichen Details zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Fachleute werden sofort verstehen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Die vorliegenden Verbindungen werden im Allgemeinen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie z.B. derjenigen, die bereits hier zuvor beschrieben wurden, isoliert. Die Freie-Amin-Basen, die den isolierten Salzen entsprechen, können durch Neutralisation mit einer geeigneten Base, wie z.B. wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Extraktion der freigesetzten Freie-Amin-Base in ein organisches Lösungsmittel, gefolgt von Eindampfen, erzeugt werden. Die auf diese Weise isolierte Freie-Amin-Base kann durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe der passenden Säure und dem anschließenden Verdampfen, Ausfällen oder Kristallisieren, weiter in ein anderes pharmazeutisches Salz umgewandelt werden. Alle Temperaturen sind Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Massenspektren (MS) wurden durch Elektronenspray-Ionenmassenspektroskopie gemessen.
  • Der Ausdruck "Standard-Peptidkupplungsreaktionsbedingungen" bedeutet die Kupplung einer Carbonsäure mit einem Amin unter Verwendung eines Säureaktivierungsmittels, wie z.B. EDC, DCC und BOP, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. HOBT. Die Verwendung von Schutzgruppen für die Amin- und Carbonsäurefunktionalitäten zur Förderung der erwünschten Reaktion und Minimierung unerwünschter Reaktionen ist gut dokumentiert. Die erforderlichen Bedingungen zur Entfernung von Schutzgruppen sind in Standard-Lehrbüchern, wie z.B. Greene, T, und Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, nachzulesen. CBZ und BOC sind üblicherweise verwendete Schutzgruppen bei der organischen Synthese, und die Bedingungen für ihre Entfernung sind den Fachleuten gut bekannt. Zum Beispiel kann CBZ durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetalls oder von dessen Oxid, wie z.B. Palladium auf Aktivkohle, in einem protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, entfernt werden. In Fällen, bei denen die katalytische Hydrierung aufgrund der Gegenwart anderer potentiell reaktiver Funktionalitäten kontraindiziert ist, kann die Entfernung von CBZ-Gruppen auch durch Behandlung mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Behandlung mit einer Mischung aus TFA und Dimethylsulfid erfolgen. Die Entfernung der BOC-Schutzgruppen wird mit einer starken Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Chlorwasserstoffgas, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Methanol oder Ethylacetat, durchgeführt.
  • Abkürzungen, die bei der Beschreibung der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
    • BOC
    (boc) t-Butyloxycarbonyl
    BOP
    Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    Bu
    Butyl
    berechn.
    berechnet
    CBZ
    (Cbz) Benzyloxycarbonyl
    c-hex
    Cyclohexyl
    c-pen
    Cyclopentyl
    c-pro
    Cyclopropyl
    DEAD
    Diethylazodicarboxylat
    DIEA
    Diisopropylethylamin
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-HCl
    äquiv.
    Äquivalent(e)
    ES-MS
    Elektronenspray-Ionenmassenspektroskopie
    Et
    Ethyl
    EtOAc
    Ethylacetat
    HATU
    N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorphosphat-N-oxid
    HOAt
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBt
    1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    HPLC
    Hochleistungs-Flüssigchromatographie
    LDA
    Lithiumdiisopropylamid
    MC-xR
    Melanocortin-Rezeptor (x ist eine Zahl)
    Me
    Methyl
    MF
    Molekülformel
    MS
    Massenspektrum
    Ms
    Methansulfonyl
    OTf
    Trifluormethansulfonyl
    Ph
    Phenyl
    Phe
    Phenylalanin
    Pr
    Propyl
    herg.
    hergestellt
    PyBrop
    Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
    RT
    Raumtemperatur
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    DC
    Dünnschichtchromatographie
  • Die Reaktionsschemata A-L veranschaulichen die bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden ERfindung der Strukturformel I eingesetzten Verfahren. Alle Substituenten sind wie oben definiert, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Das Reaktionsschema A veranschaulicht einen Schlüsselschritt bei der Synthese der neuen Verbindungen der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung. Wie in Reaktionsschema A gezeigt, ergibt die Reaktion eines 4-substituierten Piperidins von 1 mit einem Carbonsäurederivat der Formel 2 eine Titelverbindung der Strukturformel I, wobei R1 eine N-tert.-Butoxycarbonylgruppe (N-BOC) ist. Die in Reaktionsschema A veranschaulichte Amidbindungskupplungsreaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid (DMF) oder dergleichen und kann mit einer Reihe von Reagenzien, die sich für Amidkupplungsreaktionen eigenen, wie z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) oder Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP) durchgeführt werden. Bevorzugte Bedingungen für die in Reaktionsschema A gezeigte Amidbindungskupplungsreaktion sind den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt. Solche Modifizierungen können, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, u.a. die Verwendung von basischen Reagenzien, wie z.B. Triethylamin (TEA) oder N-Methylmorpholin (NMM), oder die Zugabe eines Additivs, wie z.B. 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), umfassen. Alternativ können 4-substituierte Piperidine der Formel 1 mit einem aktiven Ester oder Säurechlorid, hergeleitet aus Carbonsäure 2, behandelt werden, was ebenfalls Verbindungen der Strukturformel I ergibt (R1 = BOC). Die in Reaktionsschema A gezeigte Amidbindungskupplung wird üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt, gelegentlich bei erhöhten Temperaturen, und die Kupplungsreaktion wird typischerweise über Zeiträume von 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Strukturformel I zu erzeugen, bei der R1 ein Wasserstoff ist, werden die N-BOC-geschützten Verbindungen der Strukturformel I anschließend unter sauren Bedingungen, zum Beispiel durch Verwendung von Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur, von der Schutzgruppe befreit.
  • Wenn es erwünscht ist, Verbindungen der Strukturformel I herzustellen, bei denen R1 kein Wasserstoff ist, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I (R1 = H) durch Anwendung der nachstehend in Reaktionsschema L beschriebenen Verfahren weiter modifiziert werden.
  • Das Reaktionsschema B-I veranschaulichen Verfahren zur Synthese der Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2, die bei der in Reaktionsschema A gezeigten Amidbindungskupplungsreaktion eingesetzt werden. Die Reaktionsschemata J-K veranschaulichen weitere Verfahren zur Synthese von 4-substituierten Piperidinen der allgemeinen Formel 1, die in diesem selben Schritt verwendet werden. Die Verbindungen der Strukturformel I, bei denen der R1-Substituent eine Gruppe anders als ein Wasserstoffatom ist, werden im Allgemeinen aus Verbindungen der Strukturformel I, bei denen R = H ist, durch Verwendung einer Reihe von in der Literatur zur organischen Synthese bekannten Syntheseverfahren hergestellt. Spezielle Beispiele für solche Umwandlungen sind in den Reaktionsschemata skizziert und in den nachstehend angegebenen Verfahren für die Beispiele angegeben.
  • Schema A
    Figure 00340001
  • Reaktionsschema B veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wobei r 2 ist und s 1 ist, so dass der resultierende Heterocyclus ein 3-Aryl-4-piperidincarbonsäurederivat 10 ist. Die Synthese von 10 beginnt mit einem im Handel erhältlichen β-Ketoester, wie z.B. 3. Im Allgemeinen wird zunächst ein Schutzgruppenaustausch einer N-BOC-Gruppe für die N-Benzylgruppe durchgeführt. So wird ein β-Ketoester der Formel 3 der Debenzylierung durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem Lösungsmittelsystem, wie z.B. 1:1 Ethanol-Wasser, unter einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen. Anschließend wird das resultierende Piperidon 4 als dessen tert.-Butylcarbamat unter Verwendung von BOC-Anhydrid in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels geschützt. Dies kann zum Beispiel in einer Zwei-Phasen-Mischung aus Chloroform und wässrigem Natriumhydrogencarbonat wie gezeigt erfolgen. Anschließend erfolgt der Einbau des 3-Aryl-Substituenten in zwei Schritten. Zunächst wird die β-Ketoestergruppe durch Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und einer organischen Base, wie z.B. N,N-Diisopropylethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in das entsprechende Vinyltriflat 6 umgewandelt. Das resultierende Vinyltriflat 6 wird dann einer palladiumkatalysierten Querkupplungsreaktion mit einer Arylboronsäure (7) unter Verwendung eines Palladium(II)-Katalysators, wie z.B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), unterworfen. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion sind die Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Toluol, Ethanol und wässrigem Natriumcarbonat bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei 50–100°C, über einen Zeitraum von 2–24 Stunden. Das resultierende arylsubstituierte Tetrahydropyridin-Derivat 8 kann durch Anwendung einer Reihe von bekannten Verfahren zu einem Piperidin, wie z.B. 9, reduziert werden, und das gewählte Verfahren wird die Stereochemie des Produkts bestimmen. Zum Beispiel ergibt die Hydrierung von 8 mit einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, cis-3,4-disubstituierte Piperidine der allgemeinen Formel 9. Alternativ reduziert eine Reduktion durch aufgelöstes Metall unter Verwendung eines Metalls, wie z.B. Magnesium in Methanol, die Doppelbindung von 8 und erzeugt eine Mischung aus sowohl cis- als auch trans-3,4-disubstituierten Piperidinen der Formel 9. Die resultierende Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren kann chromatographisch getrennt werden, oder sie kann anschließend durch Behandlung der Mischung mit einer Base, wie z.B. Natriummethoxid in Methanol, epimerisiert werden, um das reine trans-Isomer von 9 zu ergeben. Schließlich ergibt die Hydrolyse von entweder dem cis- oder dem trans-3-Aryl-4-piperidincarbonsäureester 9 entweder eine cis- oder eine trans-3-Aryl-4-Piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel 10, die einer Säure der allgemeinen Formel 2 entspricht, bei der r 2 ist und s 1 ist. Die cis- oder trans-Carbonsäuren der allgemeinen Formel 10 werden als Racemate erzeugt, und jedes davon kann durch in der organischen Synthese bekannte Verfahren aufgetrennt werden, um enantiomerenreine Verbindungen zu ergeben. Bevorzugte Verfahren sind u.a. die Auftrennung durch Kristallisation diastereoisomerer Salze, die aus Säuren 10 und einer chiralen Aminbase hergeleitet sind, oder die Verwendung von chiralen Stationärphasen-Flüssigchromatographie-Säulen.
  • Schema B
    Figure 00360001
  • Das Reaktionsschema C veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wobei r 1 ist und s 2 ist, so dass der resultierende Heterocyclus ein 4-Aryl-3-piperidincarbonsäurederivat 17 ist. Die Synthese von 17 ist ähnlich wie die in Reaktionsschema B gezeigte Synthese und kann mit irgendeinem der im Handel erhältlichen β-Ketoester 11 oder 12 beginnen. Die Umwandlung von einem dieser Ausgangsmaterialien in das N-BOC-geschützte Piperidin 13 erfolgt wie gezeigt, und der resultierende β-Ester wird der zuvor beschriebenen Zwei-Schritt-Arylierungsvorschrift unterworfen, um 15 zu ergeben. An die Reduktion der Doppelbindung von 15 unter Anwendung von Bedingungen, die geeignet sind, um entweder cis- oder trans-17 zu ergeben, schließt sich die Esterhydrolyse an, die entweder eine cis- oder eine trans-4-Aryl-3-piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel 17 ergibt, die einer Säure der allgemeinen Formel 2 entspricht, bei der r 1 ist und s 2 ist. Die cis- oder trans-Carbonsäuren der allgemeinen Formel 17 werden als Racemate erzeugt, und jede kann durch Verfahren, die in der organischen Synthese bekannt sind, aufgetrennt werden, um enantiomerenreine Verbindungen zu ergeben. Bevorzugte Verfahren sind u.a. die Auftrennung durch Kristallisation diastereoisomerer Salze, die aus den Säuren 17 und einer chiralen Aminbase hergeleitet sind, oder die Verwendung von chiralen Stationärphasen-Flüssigchromatographie-Säulen.
  • Schema C
    Figure 00370001
  • Die Synthesen der N-BOC-geschützten Carbonsäuren der allgemeinen Formel 10 und 17, die in den Reaktionsschemata B und C veranschaulicht sind, eignen sich zur Herstellung der Titelverbindungen der Strukturformel I, die eine Reihe von R1-Substituenten tragen, wie es oben angegeben ist. Zur Synthese von bestimmten Titelverbindungen der Strukturformel I, zum Beispiel wenn es erwünscht ist, dass R1 eine tert.-Butylgruppe ist, ist es bevorzugt, diesen R1-Substituenten in einer früheren Stufe der Synthese einzubauen. Die Synthese eines 1-substituierten 3-Ketopiperidin-4-carbonsäureesters (21) ist in Reaktionsschema D gezeigt. Ein primäres Amin 18, das einen erwünschten R1-Substituenten trägt, wie z.B. eine tert.-Butylgruppe, wird mit Ethyl-4-brombutyrat bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, um das N-substituierte Ethyl-4-aminobutyrat 19 zu ergeben. Der Aminoester 19 wird anschließend ein zweites Mal mit Ethylbromacetat in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, und in Gegenwart einer Base, wie z.B. pulverförmigem Kaliumcarbonat, alkyliert. Die resultierenden Aminodiester der allgemeinen Formel 20 werden dann unter Verwendung einer intramolekularen Dieckmann-Reaktion cyclisiert, um Piperidine zu ergeben, wie z.B. 21. Die Dieckmann-Reaktion wird unter Verwendung einer starken Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid oder dergleichen, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Der resultierende 1-substituierte 3-Ketopiperidin-4-carbonsäureester 21 entspricht einer Verbindung der allgemeinen Formel 5, die in Reaktionsschema B gezeigt ist, wobei die BOC-Gruppe durch den erwünschten R1-Substituenten ersetzt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 21 können dann durch Anwendung der in Reaktionsschema B veranschaulichten Reaktionssequenz in Verbindungen der allgemeinen Formel 2 umgewandelt werden, wobei der R1-Substituenten die BOC-Gruppe ersetzt.
  • Schema D
    Figure 00380001
  • Wenn es wünschenswert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel 17 zu synthetisieren, bei der die BOC-Gruppe durch eine Substituentengruppe R1 substituiert ist, kann eine Reaktionssequenz eingesetzt werden, ähnlich der in Reaktionsschema C veranschaulichten Sequenz, wie es in Reaktionsschema E gezeigt ist. Ein Amin 18, das den erwünschten R1-Substituenten trägt, wird zunächst einer Michael-Addition mit einem Überschuss an Ethylacrylat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. THF oder Ethanol, unterworfen. Der resultierende Diester 22 wird dann durch Verwendung einer intramolekularen Dieckmann-Reaktion unter Bedingungen, ähnlich den in Reaktionsschema C veranschaulichten Bedingungen, in einen 1-substituierten 4-Ketopiperidin-3- carbonsäureester 23 umgewandelt. Das substituierte Piperidin 23 entspricht einer Verbindung der allgemeinen Formel 13, die in Reaktionsschema C gezeigt ist, wobei die BOC-Gruppe durch den erwünschten R1-Substituenten ersetzt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 23 können dann durch Anwendung der in Reaktionsschema C veranschaulichten Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formel 2 umgewandelt werden, wobei der R1-Substituent die BOC-Gruppe ersetzt.
  • Schema E
    Figure 00390001
  • Reaktionsschema F veranschaulicht eine Strategie für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wenn die Werfe für r und s derart gewählt sind, dass der resultierende Heterocyclus ein 3-Aryl-4-pyrrolidincarbonsäurederivat (29) ist. Das bevorzugte Verfahren für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 29 umfasst die Azomethinylid-3+2-Cycloadditionsreaktion eines Azomethinylid-Vorläufers der allgemeinen Formel 25 und eines substituierten Zimtsäureesters 24. Die Azomethin-Cycloadditionsreaktion von 24 und 25 ergibt das 3,4-disubstituierte Pyrrolidin 26, und die stereochemische Beziehung der Substituenten an dem neu gebildeten Pyrrolidinring wird durch die Stereochemie der Doppelbindung in dem Zimtsäureester 24 bestimmt. Wie gezeigt, ergibt der trans-Ester 24 ein trans-3,4-disubstituiertes Pyrrolidin der Formel 26. Der entsprechende cis-Zimtsäureester ergibt ein cis-3,4-disubstituiertes Pyrrolidin der allgemeinen Formel 26. cis- oder trans-3-Arylpyrrolidin-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel 26 können aufgetrennt werden, um enantiomerenreine Verbindungen zu ergeben, wobei ein Verfahren angewandt wird, wie z.B. die Auftrennung durch Kristallisation der aus 26 und einer chiralen Carbonsäure hergeleiteten diastereoisomeren Salze, oder direkt durch Verwendung von chiralen Stationärphasen-Flüssigchromatographie-Säulen. Das Reaktionsschema F veranschaulicht den Fall, bei dem ein trans-Zimtsäureester 24 in ein trans-3,4-disubstituiertes Pyrrolidin 26 umgewandelt wird, und dessen anschließende Auftrennung ergibt die enantiomerenreinen trans-Pyrrolidinester 27 und 28. Schließlich werden die Ester der allgemeinen Formel 26 (oder ihre reinen Enantiomere 27 und 28) wie am Ende des Reaktionsschemas F gezeigt zu den entsprechenden Aminosäurehydrochloriden der allgemeinen Formel 29 hydrolysiert.
  • Aminosäuren der allgemeinen Formel 29 sind zwitterionisch. Daher ist es in manchen Fällen schwierig, eine effiziente Trennung und Reinigung dieser Verbindung aus wässrigen Reaktionen oder Aufarbeitungen zu erzielen. In diesen Fällen ist es bevorzugt, die Hydrolyse durch Verwendung eines Reagenzes, wie z.B. Kaliumtrimethylsilanolat in Diethylether, durchzuführen. Unter diesen Bedingungen wird das Kaliumsalz der Carbonsäure erzeugt, das einen leicht zu isolierenden Niederschlag in Ether ergibt. Das resultierende Salz wird anschließend durch Behandlung mit einem Überschuss Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, in das entsprechende Aminosäure-Hydrochlorid umgewandelt. Alternativ können Ester, wie z.B. 26, direkt unter sauren Hydrolysebedingungen in die Aminosäure-Hydrochloride 29 umgewandelt werden. Die Hydrolyse des Esters 26 wird durch verlängerte Reaktion mit konzentrierter Salzsäure bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Zum Beispiel kann diese Reaktion in 8M Salzsäure bei Rückfluss über Nacht durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um das Aminosäure-Hydrochlorid 29 zu ergeben. Die Aminosäure-Hydrochloride der allgemeinen Formel 29 entsprechen einem Aminosäurehydrochlorid der allgemeinen Formel 2, wobei sowohl r als auch s 1 sind, und können bei dem in Reaktionsschema A veranschaulichten Amidbindungskupplungsschritt eingesetzt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I zu erzeugen.
  • Schema F
    Figure 00400001
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Synthese von enantiomerenreinen 3-Arylpyrrolidin-4-carbonsäurederivaten ist in Reaktionsschema G veranschaulicht. Bei diesem Syntheseverfahren wird eine substituierte Zimtsäure der allgemeinen Formel 29 zunächst mit einem chiralen Hilfsstoff, wie z.B. (S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (30), derivatisiert. Die Acylierung des chiralen Hilfsstoffs 30 mit Zimtsäuren der Formel 29 wird durch anfängliche Aktivierung der Säure, um ein gemisches Anhydrid zu ergeben, durchgeführt. Typischerweise werden Säuren der allgemeinen Formel 29 mit einem Säurechlorid, wie z.B. Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, und in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, umgesetzt. Das intermediäre Cinnamyl-Pivaloyl-Anhydrid wird durch Umsetzung mit dem Oxazolidinon 30 in Gegenwart von Lithiumchlorid, einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin, und einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, in das Produkt 31 umgewandelt, und die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen –20°C und Raumtemperatur über Zeiträume von 1–24 Stunden durchgeführt. Alternativ kann das Oxazolidinon 30 mit einer starken Base, wie z.B. n-Butyllithium in THF, bei niedrigen Temperaturen, wie z.B. –78°C, deprotoniert und anschließend mit einem gemischten Anhydrid, das aus Säure 29 und einem Säurechlorid wie Pivaloylchlorid erhalten wurde, wie oben angegeben, umgesetzt werden. Das Cinnamyloxazolidinon der allgemeinen Formel 31, das durch irgendeines dieser Verfahren erzeugt wurde, wird dann mit dem Azomethinylid-Vorläufer 25 in einer Weise, ähnlich der in Reaktionsschema F beschriebenen Weise, umgesetzt, und die Reaktionsprodukte sind die substituierten Pyrrolidine der allgemeinen Formeln 33 und 34, wie gezeigt. Die Produkte 33 und 34 sind Diastereoisomere zueinander und können daher durch Standardverfahren, wie z.B. durch Umkristallisation oder Flüssigchromatographie an einem festen Träger, wie z.B. Kieselgel, getrennt werden. Wie oben erörtert, wird, wenn das cis-Isomer der Zimtsäure der allgemeinen Formel 29 im ersten Schritt von Reaktionsschema G eingesetzt wird, ein cis-Isomer des substituierten Cinnamyloxazolidinons 31 erzeugt. Wenn ein solches cis-Cinnamyloxazolidinon anschließend der Azomethinylid-Cycloaddition mit einem Azomethinylid-Vorläufer der Formel 25 unterworfen wird, sind die Produkte die diastereoisomeren cis-disubstituierten Pyrrolidine, die mit 33 und 34 verwandt sind.
  • Schema G
    Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Die in den Reaktionsschemata F und G gezeigten Azomethinylid-Cycloadditionsreaktionen werden im allgemeinen mit dem im Handel erhältlichen Azomethinylid-Vorläufer N-(Methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamin (25, R1 = -CH2Ph) durchgeführt. Wenn der R1-Substituent in den Titelverbindungen der Strukturformel I so gewählt ist, dass er eine Gruppe anders als Benzyl ist, ist es im Allgemeinen bevorzugt, die Benzylgruppe an diesem Punkt von der substituierten Pyrrolidinverbindung zu entfernen und sie mit einer leichter zu entfernenden Schutzgruppe, wie z.B. einer N-BOC-Gruppe, zu ersetzen. Das Reaktionsschema H veranschaulicht dieses Verfahren mit einem allgemeinen 3,4-disubstituierten Pyrrolidin der Formel 32. Das bevorzugte Verfahren zur Entfernung der N-Benzylgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel 32 wird von der Identität der R3-Substituenten abhängen. Wenn diese Substituenten nicht von den Hydrierbedingungen beeinflusst werden, kann die N-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, und in Gegenwart von Wasserstoffgas oder eines Wasserstoffdonors, wie z.B. Ameisensäure, entfernt werden. Gelegentlich kann es bevorzugt sein, dass einer der Substituenten R3 ein Halogen oder ein anderer, oben definierter Substituent ist, das/der unter Hydrierbedingungen reaktiv wäre. In diesen Fällen wird die Verbindung der allgemeinen Formel 32 mit 1-Chlorethylchlorformiat in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 110°C umgesetzt (Olafson, R.A. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Anschließend wird das Toluol entfernt und der Rückstand in Methanol für einen Zeitraum von 15–60 Minuten erhitzt, und das Produkt ist das debenzylierte Pyrrolidin der allgemeinen Formel 35. Das resultierende Pyrrolidin 35 wird anschließend durch Verwendung von BOC-Anhydrid in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels als dessen tert.-Butylcarbamat (36) geschützt. Zum Beispiel kann dies in einer Zwei-Phasen-Mischung aus Chloroform und wässrigem Natriumhydrogencarbonat erfolgen, wie es in Reaktionsschema N gezeigt ist.
  • Anschließend wird der chirale Oxazolidinon-Hilfsstoff aus den Pyrrolidinen der allgemeinen Formel 36 wie am Ende von Reaktionsschema N gezeigt hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion wird durch Verwendung von Lithiumhydroperoxid, das in situ aus Lithiumhydroxid und 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid erzeugt wurde, durchgeführt. Die Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittelsystem, wie z.B. wässrigem THF, durchgeführt, und die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur für einen Zeitraum von 1–6 Stunden. Die resultierenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel 37 entsprechen den Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2, wobei sowohl r als auch s 1 sind. Durch Anwendung der in Reaktionsschema A dargestellten Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel 37 anschließend in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I umgewandelt werden.
  • Schema H
    Figure 00430001
  • Wie zuvor in der Erörterung von Reaktionsschema D angegeben, kann es gelegentlich bevorzugt sein, den R1-Substituenten zu einem früheren Zeitpunkt der Synthese in das substituierte Pyrrolidin der allgemeinen Formel 37 einzubauen, zum Beispiel wenn es erwünscht ist, dass R1 eine tert.-Butylgruppe ist. In solchen Fällen ist es möglich, einen Azomethinylid-Vorläufer (25), der den erwünschten R1-Substituenten trägt, bei den in den Reaktionsschemata F und G veranschaulichten Cycloadditionsreaktionen zu verwenden. Reaktionsschema I veranschaulicht die Herstellung von Azomethin-Vorläufern der Formel 25, ausgehend von Aminen der allgemeinen Formel 18. Die Reaktion des Amins der Formel 18 mit Chlormethyltrimethylsilan bei höherer Temperatur und in Abwesenheit von Lösungsmittel ergibt das N-trimethylsilylmethylsubstituierte Amin der allgemeinen Formel 38. Die anschließende Reaktion von 38 mit wässrigem Formaldehyd in Gegenwart von Methanol und einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, ergibt dann den allgemeinen Ylid-Vorläufer 25, der bei den oben erörterten Cycloadditionsreaktionen verwendet werden kann.
  • Schema I
    Figure 00440001
  • Die Reaktionsschemata J und K veranschaulichen zusätzliche Verfahren zur Synthese der 4-substituierten Piperidine der allgemeinen Formel 1, die bei dem in Reaktionsschema A veranschaulichten Amidbindungskupplungsschritt benötigt werden. Wie in Reaktionsschema J gezeigt, ergibt die Behandlung einer Ethanollösung der Carbonsäure 39, bei der R Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C3-Polyfluoralkyl ist, mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, bei einer Temperatur von 65–78°C, vorzugsweise 78°C, für einen Zeitraum von 12–24 Stunden das entsprechende Ethylesterderivat 40. Der Ester 40 kann mit einem starken Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder äquivalenten Hydridquellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei 0–25°C für einen Zeitraum von 2–12 Stunden weiter umgesetzt werden, um Alkohol 41 zu ergeben. Die Hydrierung des aromatischen Rings in 41 erfolgt durch Behandlung mit Wasserstoff bei einem Druck von 1500 Pounds pro Quadratinch in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. saurem Methanol, bei einer Temperatur von 100°C für einen Zeitraum von 15–24 Stunden. Geeignete Katalysatoren für diese Hydrierreaktion sind u.a. Rhodium auf Aluminiumoxid, und das Produkt ist ein cyclohexylsubstituiertes Derivat der allgemeinen Formel 42. Der Schutz des Amins als das tert.-Butylcarbamat durch Behandlung mit Di-tert.-Butyldicarbonat und einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 10–14 Stunden ergibt 43.
  • Schema J
    Figure 00450001
  • Wie in Reaktionsschema K gezeigt, können Alkohole der allgemeinen Formel 44 durch Behandlung mit einem milden Oxidationsmittel, wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP), in katalytischen Mengen zusammen mit einem Reoxidationsmittel, wie z.B. 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMMO) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0–25°C für einen Zeitraum von 2–6 Stunden in die entsprechenden Aldehyde 45 umgewandelt werden. Die Aldehyde 45 können mit einem Amin, wie z.B. 2-Amino-2-methyl-1-propanol, durch Vermischen der zwei Mittel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol oder dergleichen, zusammen mit einem Säurekatalysator, wie z.B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen, bei Rückflusstemperatur, um die azeotrope Entfernung von Wasser zu ermöglichen, das bei der Reaktion gebildet wird, kondensiert werden, wobei Imin 46 erhalten wird. Die Reduktion von 46 zum Aminoalkohol 47 kann durch Behandlung mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie z.B. Platinoxid auf Kohle, Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder dergleichen, mit oder ohne einem Säurekatalysator, wie z.B. Essigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Methanol und Ethanol, bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 8–24 Stunden erfolgen. Verbindung 47 kann durch Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie z.B. Triphosgen, zusammen mit einer Aminbase, wie z.B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin oder dergleichen, und einem Katalysator, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0–25°C für einen Zeitraum von 2–4 Stunden in das entsprechende Oxazolidinon 48 umgewandelt werden. Schließlich ergibt die Entfernung der Schutzgruppe von dem Piperidin-Stickstoff durch Behandlung mit einer protischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei oder ca. bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 8–24 Stunden das erwünschte Amin 49.
  • Schema K
    Figure 00460001
  • Reaktionsschema L veranschaulicht allgemeine Verfahren zum Einbau eines R1-Substituenten nach dem Aufbau einer Verbindung der Strukturformel I (wobei R1 = BOC) wie in Reaktionsschema A beschrieben. Die N-BOC-geschützte Verbindung der Strukturformel I wird zunächst unter sauren Bedingungen von der Schutzgruppe befreit, zum Beispiel durch Behandlung mit Salzsäure in Ethylacetat oder durch Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid. Die resultierende heterocyclische Verbindung der Strukturformel I (R1 = H) kann dann einer von mehreren in der organischen Chemie bekannten Alkylierungsstrategien unterzogen werden. Zum Beispiel können Verbindungen (I) (R1 = H) in einer reduktiven Aminierungsreaktion mit einem geeigneten carbonylhaltigen Partner (50) verwendet werden. Die reduktive Aminierung wird durchgeführt, indem zunächst ein Imin zwischen dem Amin der Formel I (R1 = H) und entweder einem Aldehyd oder einem Keton der Formel 50 gebildet wird. Das intermediäre Imin wird dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, das in der Lage ist, Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungen zu reduzieren, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, und es wird ein alkyliertes Produkt der Strukturformel I erzeugt. Alternativ kann eine heterocyclische Verbindung der Strukturformel (I) (R1 = H) direkt alkyliert werden, indem ein Alkylierungsmittel, wie z.B. 51, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, verwendet wird. Bei dieser Reaktion ist der Substituent Z von Verbindung 51 eine gute Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenid, Mesylat oder Triflat, und das Produkt ist die Verbindung der Strukturformel I, die den R1-Substituenten trägt.
  • Schema L
    Figure 00470001
  • Herstellung von 4-substituierten Piperidin-Zwischenprodukten:
  • Die Herstellung anderer 4-substituierter Piperidin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 1 zur Kupplung mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2, wie in Schema A gezeigt, ist in der internationalen PCT-Anmeldung WO 00/74679 (14. Dezember 2000) offenbart, die hierin in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die Herstellung von zusätzlichen 4-substituierten Piperidin-Zwischenprodukten, welche benötigt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzuleiten, ist nachstehend angegeben.
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 1:
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von 4-Cyclohexyl-4-formyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)piperidin (2,56 g, 8,68 mmol) in Toluol (100 ml) wurden Essigsäure (2 ml) und 1-Amino-1-cyclopentanmethanol (1,0 g, 8,68 mmol) zugegeben. Nach 11stündigem Refluxieren unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (70 ml) gelöst und über Nacht in Gegenwart von Platinoxid (500 mg) unter einer Ballonatmosphäre aus Wasserstoffgas hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein farbloses Öl zu ergeben, das in Methanol gelöst und durch Zugabe von NaOH (5N, 4 ml) basisch gemacht und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgetrennt, die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (2,1 g) zu ergeben.
    MS: berechn. für C23H42N2O3: 394,3; Gefunden: 395 (M+1), 417 (M+Na).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 2:
    Figure 00480002
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (2,1 g, 5,33 mmol) in CH2Cl2 (70 ml) bei 0°C wurden DMAP (0,65 g, 5,33 mmol), DIEA (3,76 ml, 21,3 mmol) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Phosgen (4,1 ml, 8,0 mmol). Nach einstündigem Rühren der Reaktions mischung bei 0°C wurde das Eis-Wasser-Bad entfernt und die Reaktionsmischung weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (2% EtOAc/CH2Cl2 bis 5% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,2 g).
    MS: Berechn. für C24H40N2O4: 420,3; Gefunden: (M+1), (M+Na).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 3:
    Figure 00490001
  • Zu dem Zwischenprodukt 2 (1,2 g) wurde Chlorwasserstoff (4,0M in Dioxan) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (1,2 g) zu ergeben.
    MS: Berechn. für C19H32N2O2: 320,3; Gefunden: 321,1 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 4:
    Figure 00490002
  • Zwischenprodukt 4 wurde auf analoge Weise wie für die Herstellung von Zwischenprodukt 1 beschrieben aus (S)-(+)-2-Amino-1-propanol hergestellt.
    MS: Berechn. für C24H38N2O3: 354; Gefunden: 355 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 5:
    Figure 00490003
  • Zwischenprodukt 5 wurde aus Zwischenprodukt 4 auf analoge Weise wie für die Herstellung von Zwischenprodukt 2 beschrieben hergestellt.
    MS: Berechn. für C21H36N2O4: 380; Gefunden: 381 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 6:
    Figure 00500001
  • Zwischenprodukt 6 wurde aus Zwischenprodukt 5 auf analoge Weise wie für die Herstellung von Zwischenprodukt 3 beschrieben hergestellt.
    MS: Berechn. für C16H28N2O2: 280,3; Gefunden: 281 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 7:
    Figure 00500002
  • Zu einer Suspension von 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure (2,8 g, 27,7 mmol) in THF (20 ml) wurde Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (100 ml, 100 mmol) langsam unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Nach der Zugabe von Methanol (12,2 ml, 300 mmol) ließ man die Mischung 30 Minuten rühren. Anschließend wurde Essigsäure (1,6 ml, 27,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (3,0 g) zu ergeben.
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 8:
    Figure 00500003
  • Zwischenprodukt 8 wurde aus Zwischenprodukt 7 auf analoge Weise wie für die Herstellung von Zwischenprodukt 1 beschrieben hergestellt.
    MS: Berechn. für C21H38N2O3: 366,3; Gefunden: 367 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 9:
    Figure 00510001
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (0,8 g, 2,18 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) bei 0°C wurden DMAP (0,266 g, 2,18 mmol), DIEA (1,52 ml, 8,74 mmol) und Triphosgen (0,648 g, 2,18 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung für eine Stunde bei 0°C wurde das Eis-Wasser-Bad entfernt, und man ließ die Reaktionsmischung bei RT über Nacht rühren. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (10% CH2Cl2/EtOAc) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,13 g) zu ergeben.
    ESI-MS: Berechn. für C22H36N2O4: 392; Gefunden: 393 (M+1).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 10:
    Figure 00510002
  • Zwischenprodukt 10 wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf analoge Weise wie für die Herstellung von Zwischenprodukt 3 beschrieben hergestellt.
    MS: Berechn. für C17H28N2O2: 292,2; Gefunden: 293 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 11:
    Figure 00510003
  • Zu einer Lösung des Alkohols (9,41 g, 31,6 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) bei 0°C, die Molekularsiebe (2 g) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMMO) (4,449 g, 37,98 mmol) enthielt, wurde TPAP (1,12 g 3,16 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung bei 0°C für 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit Hexan (250 ml) verdünnt, durch ein Kieselgelkissen filtriert und eingeengt, um die reine Titelverbindung (9,4 g) zu ergeben.
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 12:
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (2 g, 6,7 mmol) in Toluol (50 ml) wurde Essigsäure (500 μl) zugegeben. Nach 8stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei Rückflusstemperatur unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur wurde die Mischung eingeengt und in Essigsäure (30 ml) gelöst. Zu der Mischung wurde PtO2 (500 mg) zugegeben, welches unter einer H2-Atmosphäre über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (2 g) zu ergeben.
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 13:
    Figure 00520002
  • Zu einer Lösung des Aminoalkohols (4,96 g, 13,47 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C, die DIEA (6,98 g, 53,9 mmol) und DMAP (1,64 g, 13,47 mmol) enthielt, wurde langsam eine Toluollösung von Phosgen (1,93 M, 10,47 ml, 20,21 mmol) zugegeben. Nach 1stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei 0°C wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (5% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, um Rohprodukt (3,95 g) zu ergeben.
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 14:
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 13 (3,95 g) in CH2Cl2 wurden 5 ml einer gesättigten HCl-Lösung in EtOAc zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Benzol/Methanol-Lösung gefriergetrocknet, um die Titelverbindung (3,85 g) zu ergeben.
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 15:
    Figure 00530002
  • Schritt A:
  • Zu einem 500-ml-Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Falle und einem Magnetrührer ausgestattet war, wurden 1-Boc-4-piperidon (M-1) (20,0 g, 100 mmol), Cyanoessigsäureethylester (10,6 ml, 100 mmol), NH4OAc (0,77 g, 10 mmol), HOAc (0,57 ml, 10 mmol) und Benzol (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um M-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben (21,6 g).
    ESI-MS: Berechn. für C15H22N2O4: 294; Gefunden: 317 (M++Na).
  • Schritt B:
  • Zu einer Suspension von CuCN (3,28 g, 36,3 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde Cyclohexylmagnesiumchlorid (36,6 ml, 73,2 mmol, 2,0N in Ether) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten bei –50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1stündigem Rühren wurde eine Lösung von Verbindung M-1 (5,40 g, 18,3 mmol) in 50 ml THF durch eine Kanüle innerhalb von 2 Minuten zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –50°C gerührt und dann über Nacht bei –25°C gehalten. Die Mischung wurde langsam auf –10°C erwärmt und mit gesättigtem wässrigem NH4Cl (50 ml) und Wasser (50 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden dreimal mit Wasser, 1N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um Verbindung M-3 als ein farbloses Öl zu ergeben (7,12 g).
    ESI-MS: Berechn. für C21H34N2O4: 378; Gefunden: 401 (M++Na).
  • Schritt C:
  • Eine Mischung aus M-3 (6,91 g, 18,3 mmol), LiCl (1,09 g, 25,6 mmol), Wasser (1,40 ml) und DMSO (100 ml) wurde 1 Stunde bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (800 ml) gegossen und mit Et2O (4 × 250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um Verbindung M-4 als ein farbloses Öl zu ergeben (2,83 g).
    ESI-MS: Berechn. für C18H30N2O2: 306; Gefunden: 329 (M++Na).
  • Schritt D:
  • Zu einer Lösung von 4,0N HCl in Dioxan (30 ml, 120 mmol) wurde M-4 (2,60 g, 8,48 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in konzentrierter HCl (100 ml) gelöst. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt, um die Verbindung M-5 als einen gelben Feststoff (2,42 g) zu ergeben.
    ESI-MS: Berechn, für C13H23NO2: 225; Gefunden: 226 (M++1).
  • Schritt E:
  • Zu einer Lösung von Verbindung M-5 (1,91 g, 8,48 mmol) in Dioxan (50 ml) und Wasser (50 ml, das 5,0 ml 5,0N NaOH, 25 mmol, enthielt) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (2,22 g, 10,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus EtOAc (200 ml) und 1N HCl (50 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um M-6 als einen weißen Feststoff zu ergeben (2,97 g).
    ESI-MS: Berechn. für C18H31NO4: 325; Gefunden: 326 (M++1).
  • Schritt F:
  • Verbindung M-6 (1,0 g, 3,07 mmol) wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und anschließend mit Diethylamin (0,38 ml, 3,68 mmol), DMAP (0,037 g, 0,307 mmol), EDC (1,18 g, 6,14 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 20 ml 1N HCl-Lösung, 20 ml gesättigter NaHCO3 Lösung, 20 ml H2O und 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um M-7 zu ergeben (1,16 g).
    ESI-MS: Berechn. für C22H40N2O3: 380; Gefunden: 381 (M++1).
  • Schritt G:
  • Zu einer Lösung von 4,0N HCl in Dioxan (30 ml, 120 mmol) wurde M-7 (1,16 g, 3,07 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, um M-8 (0,99 g) zu ergeben.
    ESI-MS: Berechn. für C17H32N2O: 280; Gefunden: 281 (M++1).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 16: Schema N
    Figure 00560001
  • Schritt A:
  • Zu einer Lösung von M-6 (0,18 g, 0,554 mmol) in 8,0 ml trockenem THF wurde Boran-Dimethylsulfid-Komplex (1,10 ml, 2,0N in THF, 2,20 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und anschließend mit MeOH gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, um N-1 zu ergeben (0,11 g). ESI-MS: Berechn. für C18H33NO3: 311; Gefunden: 334 (M++Na).
  • Schritt B:
  • Zu einer Suspension von N-1 (0,11 g, 0,347 mmol), 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,049 mg, 0,416 mmol) und Molekularsieben in trockenem Methylenchlorid (5,0 ml) wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (0,012 g, 0,035 mmol) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert und mit Ether gewaschen. Die organische Lösung wurde eingedampft, um Verbindung N-2 als ein Öl zu ergeben (0,11 g).
    ESI-MS: Berechn. für C18H31NO3: 309; Gefunden: 332 (M++Na).
  • Schritt C:
  • Zu einer Lösung von N-2 (0,11 g, 0,35 mmol) in 3,0 ml Methylenchlorid wurden Diethylamin (0,072 ml, 0,70 mmol) und Molekularsiebe zugegeben. Nach etwa 5-minütigem Rühren wurde Na(OAc)3BH (0,22 mg, 1,05 mmol) zugegeben und die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Molekularsiebe wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um N-3 zu ergeben (0,080 g).
    ESI-MS: Berechn. für C22H42N2O2: 366; Gefunden: 367 (M++1).
  • Schritt D:
  • Zu einer Lösung von 4,0 N HCl in Dioxan (10 ml, 40 mmol) wurde Verbindung N-3 (0,080 g, 0,218 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, um N-4 zu ergeben (0,075 g).
    ESI-MS: Berechn. für C17H34N2: 266; Gefunden: 227 (M++1).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKTE 17–21: Schema O
    Figure 00570001
  • Schritt A
  • Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-4-cyclohexyl-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-piperidin-1-carboxylat (O-1) (3 g, 8,0 mmol) in DMF (30 ml) bei Raumtemperatur wurde Natrium-2-methyl-2-propanthiolat (0,78 g, 8,0 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 18 Stunden bei 60°C gerührt und dann in Wasser (150 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie über Silica (5% EtOAc in Hexan) ergab O-2 (W = iPr) als ein klares farbloses Öl (2,4 g).
    Massenspektrum (ESI): Berechn. für C20H37NO2S: 355,25; Gefunden: 378 (M++Na).
  • Schritt B:
  • Zu einer gerührten Lösung von O-2 (W = iPr) (2,4 g, 6,7 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei Raumtemperatur wurde HCl (5N in Dioxan) (50 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um O-3 (W = iPr) als einen klaren farblosen Gummi zu ergeben (1,9 g).
    Massenspektrum (ESI): Berechn. für C15H29NS: 255,20; Gefunden: 256 (M++1).
  • Die Piperidin-Zwischenprodukte O-3 (W = Me, Et, n-Pr, Cyclopropylmethyl und Cyclobutyl) wurden auf eine analoge Weise wie für die Herstellung von 4-Cyclohexyl-4-[(isopropylthio)methyl]-piperidiniumchlorid (O-3, W = iPr) beschrieben hergestellt.
    O-3 (W = Et): Massenspektrum (ESI): Berechn. für C14H27NS: 241,19; Gefunden: 242 (M++1).
    O-3 (W = Me): Massenspektrum (ESI): Berechn. für C13H25NS: 227,17; Gefunden: 228 (M++1).
    O-3 (W = nPr): Massenspektrum (ESI): Berechn. für C15H29NS: 255,20; Gefunden: 256 (M++1).
    O-3 (W = Cyclopropylmethyl): Massenspektrum (ESI): Berechn. für C16H29NS: 267,20; Gefunden: 268 (M++1).
    O-3 (W = Cyclobutylthio): Massenspektrum (ESI): Berechn. für C16H29NS: 267,20; Gefunden: 268 (M++1).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 22: Schema P
    Figure 00580001
  • Schritt A:
  • Zu einer Lösung von P-1 (0,745 g, 2,072 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) bei 0°C wurde DMF (1 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Oxalylchlorid (1,14 ml einer 2M Lösung in Methylenchlorid, 2,28 mmol). Die Reaktion wurde eine Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, dann wieder auf 0°C abgekühlt, bevor sie in eine kräftig gerührte gesättigte wässrige Ammoniumhydroxidlösung (15 ml) überführt wurde. Die resultierende Mischung wurde anschließend in Methylenchlorid (40 ml) gegossen und mit 1N NaOH (40 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden anschließend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die Flashchromatographie über Silica (25% Aceton/Methylenchlorid) ergab P-2 als einen weißen Schaum (0,615 g).
    Massenspektrum (ESI): Berechn. für C21N30N2O3: 358,23; Gefunden 359 (M++1).
  • Schritt B:
  • Eine Lösung von P-2 (0,150 g, 0,84 mmol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1 ml) wurde 2 Stunden bei 120°C refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde die Reaktion eingeengt und der Rückstand in Essigsäure (1 ml) gelöst. Dann wurde Ethylhydrazin zugegeben und die Reaktion 3,5 Stunden auf 95°C erwärmt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und die Reaktion zwischen Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden gesammelt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (0–15% Aceton in Methylenchlorid) ergab P-3 als ein hellgelbes Öl (79 mg).
    Massenspektrum (ESI): Berechn. für C24N34N4O2: 410,27; Gefunden 411 (M++1).
  • Schritt C:
  • Zu einer Lösung von P-3 (79 mg) in Methylenchlorid wurde 30%ige HBr in Essigsäure (5 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde zwei Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und die Reaktion zwischen 1N NaOH und Methylenchlorid aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, um P-4 als ein Öl (59 mg) zu ergeben. Massenspektrum (ESI): Berechn. für C16N28N4: 276,23; Gefunden 277 (M++1).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 23: Schema Q
    Figure 00590001
  • Schritt A:
  • Zu einer gerührten Lösung von Q-1 (1,33 g, 4,5 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) wurden DMAP (0,14 g, 1,1 mmol) und 3-Chlorpivaloylchlorid (0,87 g, 5,6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1N HCl gewaschen, die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 2,1 g Q-2 als ein Öl zu ergeben. ESI-MS berechn. für C22H39ClN2O3: 414; Gefunden 415 (M+H).
  • Schritt B:
  • Eine gerührte Lösung von Q-1 (2,25 g, 5,42 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit NaH (0,52 g, 21,7 mmol) versetzt und 16 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde mit MeOH und anschließend mit Wasser gequencht. Die Mischung wurde eingeengt, mit EtOAc verdünnt, mit 2N HCl, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (C18, 20 × 100 mm, 50–100% Acetonitril) gereinigt, um 850 mg Q-3 als einen gelben Feststoff zu ergeben. ESI-MS berechn. für C22H38N2O3: 378; Gefunden 379 (M+H).
  • Schritt C:
  • Verbindung Q-3 (1,05 g, 1,92 mmol) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten mit HCl-EtOAc-Lösung behandelt. Die Mischung wurde eingedampft, um 690 Q-4 als einen Feststoff zu ergeben. ESI-MS berechn. für C17H30N2O: 278; Gefunden 279 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 24: Schema R
    Figure 00600001
  • Schritt A:
  • Verbindung R-1 wurde auf eine ähnliche Weise wie Q-2 synthetisiert, wobei jedoch 3-Chlorpropionylchlorid verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C20H35ClN2O3: 386; Gefunden 387 (M+H).
  • Schritt B:
  • Verbindung R-2 wurde aus R-1 in einer ähnlichen Weise wie Q-3 synthetisiert.
    ESI-MS berechn. für C20H34N2O3: 350; Gefunden 351 (M+H).
  • Schritt C:
  • Verbindung R-3 wurde aus R-2 in einer ähnlichen Weise wie Q-4 synthetisiert.
    ESI-MS berechn. für C15H26N2O: 250; Gefunden 251 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 25: Schema S
    Figure 00610001
  • Schritt A:
  • Verbindung S-1 wurde auf eine ähnliche Weise wie Q-2 synthetisiert, wobei jedoch 4-Chlorbutyrylchlorid verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C21H37ClN2O3: 400; Gefunden 401 (M+H).
  • Schritt B:
  • Verbindung S-2 wurde aus S-1 in einer ähnlichen Weise wie Q-3 synthetisiert.
    ESI-MS berechn. für C21H36N2O3: 364; Gefunden 365 (M+H).
  • Schritt C:
  • Verbindung S-3 wurde aus S-2 in einer ähnlichen Weise wie Q-4 synthetisiert.
    ESI-MS berechn. für C16H28N2O: 264; Gefunden 265 (M+H).
  • PIPERIDIN-ZWISCHENPRODUKT 26: Schema T
    Figure 00620001
  • Schritt A:
  • Zu einer gerührten Lösung von S-2 (2,3 g, 6,3 mmol) in THF (20 ml), gekühlt auf –78°C, wurde Lithiumdiisopropylamid (LDA) (2M Lösung in THF) (3 Äquiv.) langsam durch eine Spritze innerhalb von 20 Minuten zugegeben, und das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt. Iodmethan wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwämt und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung wieder auf –45°C abgekühlt, und weitere 1,5 Äquiv. LDA wurden zugegeben, die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden zusätzliche 1 Äquiv. Iodmethan zu der Reaktionsmischung zugegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, eingeengt und zwischen EtOAc/2N HCl aufgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silica, 1:4 EtOAc/Hexan), um 720 mg T-1 als einen weißen Feststoff zu ergeben. ESI-MS berechn. für C23H40N2O3: 392; Gefunden 393 (M+H).
  • Schritt B:
  • Verbindung T-2 wurde aus T-1 in einer ähnlichen Weise wie Q-4 hergestellt.
    ESI-MS berechn. für C18H32N2O: 292; Gefunden 293 (M+H).
  • Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben und sollen nicht als den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefasst werden.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00630001
    (±)-trans-4-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-3-(4-fluorphenyl)-1-methylpiperidiniumtrifluoracetat
  • Schritt A: Herstellung von tert.-Butyl-(±)-trans-4-({4-cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-3-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carboxylat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (47,7 mg, 0,249 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidiniumchlorid (54,9 mg, 0,166 mmol), (±)-trans-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-fluorphenyl)piperidin-4-carbonsäure (70,7 mg, 0,216 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (33,6 mg, 0,249 mmol) und N-Methylmorpholin (54,8 μl, 0,498 mmol) in Methylenchlorid (2,1 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt B: Herstellung von (±)-trans-4-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl)carbonyl)-3-(4-fluorphenyl)piperidiniumtrifluoracetat
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2,0 ml) wurde zu einer Lösung des Rohprodukts von Schritt A in Methylenchlorid (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft, und der rohe Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf einer YMC-Pack-Pro-C18-Säule (Gradientenelution: 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben [MS: m/z 500 (MH+)].
  • Schritt C: Herstellung von (±)-trans-4-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-3-(4-fluorphenyl)-1-methylpiperidiniumtrifluoracetat
  • Natriumcyanoborhydrid (12,6 mg, 0,200 mmol) wurde zu einer kräftig gerührten Suspension aus dem Produkt von Schritt B (20,0 mg, 0,040 mmol), Paraformaldehyd (20,0 mg), 4-Å-Molekularsieben (20,0 mg) und Essigsäure (45,8 μl, 0,800 mmol) in Tetrahydrofuran/Methanol (1:3, 400 μl) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf einer YMC-Pack-Pro-C18-Säule (Gradientenelution; 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) ergab die Titelverbindung (12 mg) als einen nicht ganz weißen Feststoff (12,0 mg); MS: m/z 514 (MH+).
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
  • BEISPIEL 50
    Figure 00660002
    (±)-trans-3-(4-Chlorphenyl)-4-{[4-cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]carbonyl}-1-isopropylpiperidiniumtrifluoracetat
  • Schritt A: Herstellung von 4-(Ethoxycarbonyl)-3-oxopiperidiniumchlorid
  • Eine Mischung aus Ethyl-1-benzyl-3-oxopiperidin-4-carboxylat-Hydrochlorid (20,0 g, 67,0 mmol) und 10% Pd/C (2,00 g; Degussa Typ E101) in Ethanol/Wasser (1:1; 300 ml) wurde 4 Stunden bei 50 psi hydriert. Die resultierende Mischung wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben (67,0 mmol).
  • Schritt B: Herstellung von 1-tert.-Butyl-4-ethyl-3-oxopiperidin-1,4-dicarboxylat
  • Di-tert.-butyldicarbonat (17,5 g, 80,4 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Mischung aus dem Rohprodukt von Schritt A (67,0 mmol), Natriumhydrogencarbonat (6,20 g, 73,7 mmol) und Natriumchlorid (11,7 g, 201 mmol) in Wasser/Chloroform (1:2, 300 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand (27,1 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgen den Reaktion verwendet.
  • Schritt C: Herstellung von 1-tert.-Butyl-4-ethyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridin-1,4(2H)-dicarboxylat
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (12,4 ml, 73,7 mmol) wurde innerhalb von etwa 0,1 Stunden durch eine Spritze zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt von Schritt B (27,1 g, 67,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (14,0 ml, 80,4 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) bei –78°C zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen ließ, wurde sie mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht, in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–20% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl (17,6 g).
  • Schritt D: Herstellung von 1-tert.-Butyl-3-ethyl-4-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydropyridin-1,3(2H)-dicarboxylat
  • Eine kräftig gerührte Suspension aus dem Produkt von Schritt C (1,00 g, 2,48 mmol), 4-Chlorphenylboronsäure (0,427 g, 2,73 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II) (0,102 g, 0,124 mmol) in Toluol/Ethanol (3:2, 24,0 mmol) wurde durch drei Vakuum/Stickstoff-Zyklen entgast und anschließend auf etwa 80°C erwärmt. Wässriges 2M Natriumcarbonat (3,10 ml, 6,20 mmol) wurde tropfenweise durch eine Spritze zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–15% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,828 g).
  • Schritt E: Herstellung von (±)-1-tert.-Butyl-3-ethyl-4-(4-chlorphenyl)piperidin-1,3-dicarboxylat
  • Magnesiummetall (1,23 g, 51,0 mmol) wurde in drei Portionen innerhalb von etwa 0,3 Stunden zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt D (1,85 g, 5,1 mmol) in Methanol (40 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in 1N Salzsäure (100 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung (Mischung aus cis/trans-Diastereoisomeren) als ein farbloses Öl (1,5 g).
  • Schritt F: Herstellung von (±)-trans-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(4-chlorphenyl)piperidin-4-carbonsäure
  • Ein Überschuss Natriummetall wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt E (1,5 g, 4,1 mmol) in Methanol (20 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die resultierende Lösung auf 75°C erwärmt. Nach etwa 1 Stunde wurde 5M Natriumhydroxid (5,0 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 2N Salzsäure auf pH 5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (1,3 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt G: Herstellung von (±)-trans-3-(4-Chlorphenyl)-4-{[4-cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]carbonyl}piperidiniumtrifluoracetat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,034 g, 0,177 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus dem Rohprodukt von Schritt F (0,040 g, 0,118 mmol), 4-Cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidiniumchlorid (0,049 g, 0,177 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,024 g, 0,177 mmol) und N-Methylmorpholin (0,020 ml, 0,177 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser/gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (1:1) gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Eine gesättigte Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (1,0 ml) wurde zu einer Lösung des rohen Amids in Methylenchlorid (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft und der rohe Rückstand durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf YMC-Pack-Pro-C18-Phase (Gradientenelution; 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung (0,034 g) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben [MS: m/z 461 (MH+)].
  • Schritt H: Herstellung von (±)-trans-3-(4-Chlorphenyl)-4-{[4-cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]carbonyl}-1-isopropylpiperidiniumtrifluoracetat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (34,5 mg, 0,163 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt von Schritt G (25,0 mg, 54,2 mmol), Aceton (23,9 ml, 0,325 mmol) und Essigsäure (9,3 ml, 0,163 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf YMC-Pack-Pro-C18-Phase (Gradientenelution; 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) ergab die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff [MS: m/z 503 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 50 beschriebenen Verfahren, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
  • BEISPIEL 87
    Figure 00720002
    (3R,4R)-4-{[4-[(tert.-Butylamino)carbonyl]-4-(2-fluorphenyl)piperidin-1-yl]carbonyl}-3-(4-fluorphenyl)piperidiniumchlorid
  • Schritt A: Herstellung von 4-(2-Fluorphenyl)-1-methylpiperidin-4-carbonitril
  • N-Methyl-bis-(2'-chlorethyl)amin-Hydrochlorid (8,36 g, 43,1 mmol) wurde in 60 ml Methylenchlorid suspendiert und anschließend mit 1 Äquiv. Triethylamin (6,0 ml) versetzt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung auf einem mittelporigen Büchner-Trichter filtriert, um das Triethylammoniumchloridsalz zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was zur Ausfällung von weiterem Salz führte. Die Filtration wurde 2 weitere Male wiederholt, um reines N-Methylbis(2'-chlorethyl)amin zu ergeben. Das Amin wurde mit (2-Fluorphenyl)acetonitril (8,01 g, 43,1 mmol) und Tetra-n-butylammoniumsulfat (1,46 g, 4,31 mmol) kombiniert und anschließend mit Toluol (15 ml) versetzt. Zu dieser Lösung wurde 12,5 N Natriumhydroxid tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 75°C erwärmt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war, in H2O (100 ml) gegossen und dreimal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel zunächst durch Elution mit 50:50 Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von 95:5 Methylenchlorid/Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt), gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von 4-Carboxy-4-(2-fluorphenyl)-1-methylpiperidiniumchlorid
  • Das Produkt von Schritt A (4,5 g, 20,6 mmol) wurde in konzentrierter Salzsäure (25 ml) auf 135°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) suspendiert und unter vermindertem Druck erhitzt, um das Toluol zu entfernen. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, wobei die Titelverbindung als Pulver erhalten wurde.
  • Schritt C: Herstellung von N-(tert.-Butyl)-4-(2-fluorphenyl)-1-methylpiperidin-4-carboxamid
  • Zu einer Suspension des Produkts aus dem vorherigen Schritt (1,0 g, 3,63 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurden 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,0 M in Methylenchlorid, 1,25 Äquiv., 2,27 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei 0°C ließ man die Reaktionsmischung 2 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach tert.-Butylamin (5 Äquiv., 1,92 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gequencht. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt und mit 95:5 Methylenchlorid/Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt) eluiert, wobei 550 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schritt D: Herstellung von N-(tert.-Butyl)-4-(2-fluorphenyl)piperidin-4-carboxamid
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt C (550 mg, 1,88 mmol) in Toluol (10 ml) wurde 1-Chlorethylchlorformiat (15 mmol, 1,62 ml) zugegeben und die Reaktion 36 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, das rohe Carbamat wurde anschließend in Methanol (10 ml) gelöst und die resultierende Lösung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, das rohe Amin wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen und die Verbindung getrocknet (Na2SO4). Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, das auf Kieselgel gereinigt wurde, wobei eine Gradientenelution (95:5, dann 90:10 Methylenchlorid/Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt) verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt E: Herstellung von (3R,4R)-4-[(4-[(fert.-Butylamino)carbonyl]-4-(2-fluorphenyl)-piperidin-1-yl]carbonyl}-3-(4-fluorphenyl)piperidiniumchlorid
  • Das Produkt von Schritt D (70 mg) wurde mit (3R,4R)-1-(terf.-Butoxycarbonyl)-3-(4- fluorphenyl)piperidin-4-carbonsäure (0,1971 mmol, 55 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (57 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (40 mg) kombiniert und mit Methylenchlorid (2,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um das rohe N-BOC-geschützte Produkt zu ergeben, das auf Kieselgel (Elution mit 50:50 bis 75:25 Ethylacetat:Hexan) gereinigt wurde. Das N-BOC-geschützte Produkt wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gehalten. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, das Rohprodukt wurde zweimal mit Diethylether verrieben und das gereinigte Produkt im Vakuum getrocknet, um 55 mg der Titelverbindung zu ergeben [MS: m/z 484 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 87 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00750001
    Figure 00760001
  • BEISPIEL 110
    Figure 00770001
    (3S,4R)-3-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl)carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidiniumtrifluoracetat
  • Schritt A: Herstellung von 3-(Ethoxycarbonyl)-4-oxopiperidiniumchlorid
  • Eine Mischung aus Ethyl-1-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat-Hydrochlorid (25,0 g, 84,0 mmol) und 10% Pd/C (2,5 g Degussa Typ E101) in Ethanol/Wasser (1:1, 300 ml) wurde 4 Stunden bei 50 psi hydriert. Die resultierende Mischung wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben (84 mmol).
  • Schritt B: Herstellung von 1-tert.-Butyl-3-ethyl-4-oxopiperidin-1,3-dicarboxylat
  • Di-tert.-butyldicarbonat (21,2 g, 97,0 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Mischung aus dem Rohprodukt von Schritt A (84,0 mmol), Natriumhydrogencarbonat (7,7 g, 92,0 mmol) und Natriumchlorid (14,7 g, 252 mmol) in Wasser/Chloroform (1:2, 300 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (33,8 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt C: Herstellung von 1-tert.-Butyl-3-ethyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-5,6-dihydropyridin-1,3(2H)-dicarboxylat
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (15,5 ml, 92,0 mmol) wurde innerhalb von etwa 0,1 Stunden durch eine Spritze zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt von Schritt B (33,8 g, 84,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (17,6 ml, 101,0 mmol) in Methylenchlorid (300 ml) bei –78°C zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen ließ, wurde sie mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht, in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–20% Ethyl acetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl (23,0 g).
  • Schritt D: Herstellung von 1-tert.-Butyl-3-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5,6-dihydropyridin-1,3(2H)-dicarboxylat
  • Eine kräftig gerührte Suspension aus dem Produkt von Schritt C (1,00 g, 2,48 mmol), 4-Fluorphenylboronsäure (0,382 g, 2,73 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II) (0,102 g, 0,124 mmol) in Toluol/Ethanol (3:2, 24,0 ml) wurde durch drei Vakuum/Stickstoff-Zyklen entgast und anschließend auf etwa 80°C erwärmt. Wässriges 2M Natriumcarbonat (3,10 ml, 6,20 mmol) wurde tropfenweise durch eine Spritze zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–15% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,762 g).
  • Schritt E: Herstellung von 1-tert.-Butyl-3-ethyl-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1,3-dicarboxylat
  • Magnesiummetall (0,525 g, 21,8 mmol) wurde in drei Portionen innerhalb von etwa 0,3 Stunden zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt D (0,762 g, 2,18 mmol) in Methanol bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in 1N Salzsäure (100 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung (3:1-Mischung aus cis/trans-Diastereoisomeren) als ein farbloses Öl (0,651 g).
  • Schritt F: Herstellung von (±)-trans-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidin-3-carbonsäure
  • Ein Überschuss Natriummetall wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt E (0,651 g, 1,85 mmol) in Methanol (5,0 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die resultierende Lösung auf 75°C erwärmt. Nach etwa 1 Stunde wurde 5 M Natriumhydroxid (3,0 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 2N Salzsäure auf pH 5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt G: Herstellung von (±)-trans-3-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyllpiperidin-1-yl}carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidiniumtrifluoracetat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,0174 g, 0,091 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus dem Rohprodukt von Schritt F (0,0294 g, 0,091 mmol), 4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidiniumchlorid (0,025 g, 0,076 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,0123 g, 0,091 mmol) und N-Methylmorpholin (0,010 ml, 0,091 mmol) in Methylenchlorid (0,500 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser/gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (1:1) gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Eine gesättigte Lösung von Salzsäure in Ethylacetat (1,0 ml) wurde zu einer Lösung des rohen Amids in Methylenchlorid (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum eingedampft und der rohe Rückstand durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf YMC-Pack-Pro-C18-Phase (Gradientenelution; 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung (0,031 g) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben [MS: m/z 500 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 110 beschriebenen Verfahren, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 00790001
    Figure 00800001
  • BEISPIEL 121
    Figure 00800002
    (3S,4R)-3-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-isopropylpyrrolidiniumchlorid
  • Schritt A: Herstellung von (4S)-4-Benzyl-3-[(2E)-3-(4-fluorphenyl)prop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Ein ausgeheizter 1-I-3-Hals-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurde mit (2E)-3-(4-Fluorphenyl)prop-2-ensäure (20,769 g, 0,125 mol) und Tetrahydrofuran (275 ml) beschickt. Die Reaktion wurde auf –20°C abgekühlt, gefolgt von der sequenziellen Zugabe von Triethylamin (16,443 g, 0,163 mol) und Trimethylacetylchlorid (16,580 g, 0,138 mol). Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt, wo sie weitere 90 Minuten lang blieb. Ein separater 2-I-3-Hals-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Filtertrichter ausgestattet war, wurde mit (S)-4-Benzyloxazolidinon (20,20 g, 0,114 mol), wasserfreiem pulverförmigem Lithiumchlorid (5,316 g, 0,125 mol), Tetrahydrofuran (500 ml) und Triethylamin (14,996 g, 0,148 mol) beschickt und auf –20°C abgekühlt. Das gemischte Anhydrid wurde rasch durch den Filtertrichter zu der Oxazolidinonlösung zugegeben, wobei ein leichtes Vakuum eingesetzt wurde. Nach 30 Minuten ließ man die Reaktion 5 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde durch einen Sintertrichter filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelchromatographiesäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der gereinigten Fraktionen und Trocknen im Vakuum wurden 26,36 g der Titelverbindung erhalten.
  • Schritt B: Herstellung von (4S)-4-Benzyl-3-{[(3R,4R)-1-benzyl-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung des Produkts von Schritt A (12,667 g, 38,9 mmol) in Methylenchlorid (110 ml) wurde N-(Methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamin (13,866 g, 58,4 mmol) zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure (0,15 ml). Nach 10 Minuten bei 0°C ließ man die Reaktion 8 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf einer Kieselgelchromatographiesäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um 7,42 g des weniger polaren Diastereoisomers und 7,79 g des polareren Diastereoisomers zu ergeben.
  • Schritt C: Herstellung von tert.-Butyl-(3R,4R)-3-{[(4S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]carbonyl}-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer Suspension aus dem Produkt von Schritt B (2,0 g, 4,4 mmol) in Toluol (20 ml) wurden 4 Äquiv. 1-Chlorethylchlorformiat (17,5 mmol, 1,33 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden auf 100°C erhitzt, wonach noch immer Ausgangsmaterial vorhanden war. Daher wurden weitere 2 Äquivalente 1-Chlorethylchlorformiat (8,8 mmol, 0,66 ml) zugegeben, und das Erhitzen wurde weitere 20 Stunden fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das rohe Carbamat in Methanol (20 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das rohe Amin in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und die organische Lösung anschließend mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das rohe Amin zu ergeben, das auf Kieselgel durch eine Gradientenelution (50% Ethylacetat/Hexan, um das Ausgangsmaterial zu eluieren, gefolgt von 9:1 Methylenchlorid/Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt) gereinigt wurde. Dies ergab 720 mg des erwünschten Amins. Das Amin (720 mg, 1,96 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (5 ml) versetzt, gefolgt von Di-tert.-butyldicarbonat (533 mg, 2,45 mmol). Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, gefolgt von Waschen der organischen Lösung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 840 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schritt D: Herstellung von (3R,4R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus dem Produkt von Schritt C (835 mg, 1,78 mmol) und Lithiumhydroxid (85 mg, 3,56 mmol) in 15 ml einer 4:1-Mischung aus Tetrahydrofuran-Wasser wurde eine 30%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt und 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine 10%ige wässrige Natriumsulfitlösung gegossen und anschließend mit 1N Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum eingeengt, und die rohe Säure wurde auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan mit 1% Essigsäure) gereinigt, wobei 520 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Schritt E: Herstellung von (3R,4R)-3-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidiniumchlorid
  • Zu einer Suspension von 4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidiniumchlorid (150 mg, 0,4532 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml) wurde N-Methylmorpholin (183 mg, 0,2 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten wurden die folgenden Reagenzien der Reihe nach zugegeben: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (130 mg, 0,6798 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (92 mg, 0,6798 mmol) und das Produkt von Schritt D (154 mg, 0,4985 mmol). Die fertige Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und die organische Lösung anschließend mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das rohe N-BOC-geschützte Pyrrolidin zu ergeben, das auf Kieselgel (50% Ethylacetat/Hexan als das Elutionsmittel) gereinigt wurde. Das rohe N-BOC-geschützte Pyrrolidin wurde anschließend in Ethylacetat (2 ml) gelöst und dann mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten, wonach die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt wurden. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether bis zu einer hohen Reinheit verrieben, wobei 204 mg der Titelverbindung als ein Hydrochloridsalz erhalten wurden.
  • Schritt F: Herstellung von (3S,4R)-3-({4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-isopropylpyrrolidiniumchlorid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt E (100 mg, 0,1916 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde durch Waschen mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in die freie Base umgewandelt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Aceton (111 mg, 0,14 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Essigsäure (57 mg, 0,9579 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,575 mmol). Die Reaktionsmischung wurde gerührt, und man ließ sie 36 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, wonach die Reaktion mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gequencht wurde. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methylenchlorid wurde die organische Lösung mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um den rohen Rückstand zu ergeben, der auf Kieselgel (93:7 Methylenchlorid/Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)) gereinigt wurde. Das Produkt wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gehalten, wonach die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt wurden. Der Feststoff wurde mit Diethylether bis zu einer hohen Reinheit verrieben, wobei 95 mg der Titelverbindung als das Hydrochloridsalz erhalten wurden [MS: m/z 528 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 121 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00830001
    Figure 00840001
  • BEISPIEL 154
    Figure 00840002
    (±)-trans-1-tert.-Butyl-3-({4-cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidiniumtrifluoracetat
  • Schritt A: Herstellung von N-tert.-Butyl-N-(trimethylsilylmethyl)amin
  • Eine Mischung aus tert.-Butylamin (18,0 ml, 171 mmol) und (Chlormethyl)trimethylsilan (7,00 g, 57,1 mmol) wurde in einem dickwandigen Glasrohr bei 200°C über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in 1N Natriumhydroxid gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft. Die Destillation (Atmosphärendruck, ~135°C) der restlichen Flüssigkeit ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (7,67 g).
  • Schritt B: Herstellung von N-tert.-Butyl-N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)amin
  • N-tert.-Butyl-N-(trimethylsilylmethyl)amin (8,47 g, 53,1 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von etwa 30 Minuten durch einen Zugabetrichter mit Druckausgleich zu einer gerührten Lösung von wässrigem Formaldehyd (5,98 ml einer 37%igen Lösung in Wasser, 79,7 mmol) bei 0°C (Eiskühlung) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde Methanol (6,45 ml, 159,3 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach kräftigem Rühren für etwa 5 Stunden wurde die wässrige Phase entfernt. Die organische Phase wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft. Die Destillation (Hochvakuum, ~70°C) der restlichen Flüssigkeit ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (3,50 g).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-(±)-trans-1-tert.-butyl-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidin-3-carboxylat
  • Trifluoressigsäure (38,9 ml, 0,505 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (1,03 g, 5,05 mmol) und Methyl-(2E)-3-(4-fluorphenyl)prop-2-enoat (1,00 g, 5,05 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0–9% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (1,06 g).
  • Schritt D: Herstellung von (±)-trans-1-tert.-Butyl-3-carboxy-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidiniumchlorid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt C (50,0 mg, 0,179 mmol) in 8N Salzsäure (1,0 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile abgedampft und der zurückbleibende Feststoff ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt E: Herstellung von (±)-trans-1-tert.-Butyl-3-({4-cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-4-(4-fluorphenyl)pyrrolidiniumtrifluoracetat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (51,5 mg, 0,269 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidiniumchlorid (54,9 mg, 0,166 mmol), Rohprodukt aus Schritt D (0,179 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (36,3 mg, 0,269 mmol) und N-Methylmorpholin (59,0 l, 0,537 mmol) in Methylenchlorid (1,8 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie an YMC-Pack-Pro-C18-Phase (Gradientenelution; 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) ergab die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff [MS: m/z 542 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 154 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
  • BEISPIEL 202
    Figure 00910001
    (±)-trans-1-tert.-Butyl-4-({4-cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl]carbonyl)-3-(2,4-difluorphenyl)piperidiniumchlorid
  • Schritt A: Herstellung von 4-(tert.-Butylamino)butanoat
  • Ethyl-4-brombutyrat (20 g, 102,6 mmol) wurde mit tert.-Butylamin (37,2 g, 0,514 mol) kombiniert und in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsbestandteile wurden auf Umgebungstemperatur abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das Rohprodukt in 1N Salzsäure gelöst. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die organische Schicht verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 2,5N Natriumhydroxid auf pH 9 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte (aus der wässrigen Schicht mit pH 9) wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (14,2 g) zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von Ethyl-N-(tert.-butyl)-N-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-aminobutanoat
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt A (14,2 g, 75,5 mmol) in Toluol (150 ml) wurden Kaliumcarbonat (20,8 g, 151,1 mmol) und Ethylbromacetat (18,9 g, 113,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen 1N Salzsäure und Diethylether aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die organische Schicht verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 2,5N Natriumhydroxid auf pH 9 eingestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte (aus der wässrigen Schicht mit pH 9) wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (19,2 g) zu ergeben.
  • Schritt C: Herstellung von Ethyl-1-tert.-butyl-3-oxopiperidin-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (14,0 g, 50,9 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurden 1,05 Äquiv. Kalium-tert.-butoxid (6,0 g, 53,5 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und dann mit einer ausreichenden Menge gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht, um der Lösung einen pH-Wert von 8 zu verleihen. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (7,15 g).
  • Schritt D: Herstellung von Ethyl-1-tert.-butyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxylat
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung des Produkts von Schritt C (7,15 g, 31,2 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde Diisopropylethylamin (5,04 g, 39,0 mmol) zugegeben. Anschließend wurde Trifluormethansäureanhydrid (9,69 g, 34,3 mmol) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung 16 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Mischung wurde auf etwa 50% ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und direkt auf Kieselgel gepackt und mit 50% Ethylacetat/Hexan eluiert. Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen ergab 5,05 g der Titelverbindung.
  • Schritt E: Herstellung von 1-tert.-Butyl-5-(2,4-difluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-carboxylat
  • Das Produkt von Schritt D (5,05 g, 14,4 mmol), 2,4-Difluorphenylboronsäure (2,85 g, 18,0 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II) (0,589 g, 0,7 mmol) wurden vereint und in einer 2:1-Mischung aus Toluol:Ethanol (54 ml) gelöst. Die Reaktion wurde auf 80°C erwärmt und anschließend tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2M wässrigem Natriumcarbonat versetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 80°C gehalten. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und die wässrige Schicht dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel durch eine Gradientenelution (30%→40%→60% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (2,8 g).
  • Schritt F: Herstellung von Methyl-(±)-trans-1-tert.-butyl-3-(2,4-difluorphenyl)piperidin-4-carboxylat
  • Das Produkt von Schritt E (1 g, 3,1 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Essigsäure (280 mg, 4,6 mmol) und 20%-Palladiumhydroxid-auf-Kohle-Katalysator (0,760 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden unter 1 Atmosphäre Wasserstoffgas gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit ausreichenden Mengen Methanol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der rohe Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel mit 10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, um überwiegend das cis-disubstituierte Piperidin zu ergeben. Das cis-Isomer, gesammelt aus mehreren wie oben beschriebenen Versuchen, (5,5 g, 17,0 mmol) wurde in Methanol (75 ml) gelöst und anschließend mit frisch geschnittenem Natriummetall (1,27 g, 55,3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel (50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Schritt G: Herstellung von (±)-trans-1-tert.-Butyl-4-carboxy-3-(2,4-difluorphenyl)piperidiniumchlorid
  • Das Produkt von Schritt F (160 mg, 0,515 mmol) wurde 16 Stunden in konzentrierter Salzsäure auf 100°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand in Toluol suspendiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um 170 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt H: Herstellung von (±)-trans-1-tert.-Butyl-4-({4-cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidin-1-yl}carbonyl)-3-(2,4-difluorphenyl)piperidiniumchlorid
  • Zu einer Suspension von 4-Cyclohexyl-4-[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)methyl]piperidiniumchlorid (45 mg, 0,136 mmol) in Methylenchlorid (2,0 ml) wurde N-Methylmorpholin (35 mg, 0,036 ml) zugegeben. Ein separater Kolben wurden mit dem Produkt von Schritt G (50 mg, 0,1497 mmol) beschickt und mit Methylenchlorid (2,0 ml) und N-Methylmorpholin (35 mg, 0,036 ml) versetzt. Nach 20 Minuten wurden die folgenden Reagenzien der Reihe nach zu dem Kolben, der das Produkt von Schritt G enthielt, zugegeben: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (39 mg, 0,204 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (28 mg, 0,204 mmol), gefolgt von der tropfenweisen Zugabe der Piperidinlösung aus dem ersten Kolben. Die fertige Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das auf Kieselgel (zunächst mit 7% Ethylacetat/Hexan eluiert, gefolgt von 95:5 Methylenchlorid/Methanol (das 10% Vol/Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)) gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst und durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2 ml) in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gehalten, wonach die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt wurden. Das rohe Hydrochloridsalz wurde bis zu einer hohen Reinheit mit Diethylether verrieben, wobei 50 mg der Titelverbindung erhalten wurden [MS: m/z 574 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 202 beschriebenen Verfahren, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    Figure 00940001
  • BEISPIEL 214
    Figure 00950001
    (±)-3-{[4-Cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]carbonyl}-2-phenylpyrrolidiniumtrifluoracetat
  • Schritt A: Herstellung von Ethyl-(±)-1-{[1-(tert.-butoxycarbonyl)-2-phenylpyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-cyclohexylpiperidin-4-carboxylat
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,09 ml einer 0,25 M Lösung in Methylenchlorid, 0,272 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 4-Cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidiniumchlorid (50,0 mg, 0,181 mmol), (±)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-phenylpyrrolidin-3-carbonsäure (68,6 mg, 0,235 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (36,7 mg, 0,272 mmol) und N-Methylmorpholin (59,7 μl, 0,543 mmol) in Methylenchlorid (0,7 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt B: Herstellung von (±)-3-{[4-Cyclohexyl-4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]carbonyl}-2-phenylpyrrolidiniumchlorid
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (2,0 ml) wurde zu einer Lösung des Rohprodukts von Schritt A in Methylenchlorid (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf YMC-Pack-Pro-C18-Phase (Gradientenelution; 0–100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel, 0,1% TFA als Modifizierungsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung (59,1 mg) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben [MS: m/z 413 (MH+)].
  • Durch ein Verfahren, ähnlich dem oben für Beispiel 214 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
  • BIOLOGISCHE TESTS
  • A. Bindungstest.
  • Der Membranbindungstest wurde zur Identifizierung von kompetitiven Inhibitoren der 125I-NDP-alpha-MSH-Bindung an klonierte menschliche MCR, exprimiert in Maus-L-Zellen oder Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen), verwendet.
  • Zelllinien, die Melanocortin-Rezeptoren exprimieren, wurden in T-180-Kolben kultiviert, welche selektives Medium enthielt mit der Zusammensetzung: 1 l Dulbecco's modified Eagles Medium (DMEM) mit 4,5 g L-Glucose, 25 mM Hepes, ohne Natriumpyruvat, (Gibco/BRI); 100 ml 10% durch Wärme deaktiviertes fötales Rinderserum (Sigma); 10 ml 10000 Einheiten/ml Penicillin & 10000 μg/ml Streptomycin (Gibco/BRI); 10 ml 200 mM L-glutamin (Gibco/BRI); 1 mg/ml Geneticin (G418) (Gibco/BRI). Die Zellen wurden bei 37°C mit CO2 und Feuchtigkeitssteuerung kultiviert, bis die erwünschte Zelldichte und Zellanzahl erreicht waren.
  • Das Medium wurde abgegossen, und 10 ml/Monoschicht enzymfreies Dissoziationsmedium (Specialty Media Inc.) wurden zugegeben. Die Zeilen wurden bei 37°C 10 Minuten oder bis die Zellen sich ablösten, wenn der Kolben gegen die Hand geschlagen wurde, inkubiert.
  • Die Zellen wurden in 200-ml-Zentrifugenröhrchen geerntet und 10 Minuten bei 1000 U/Minute und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und die Zellen wurden erneut in 5 ml/Monoschicht Membranherstellungspuffer mit der folgenden Zusammensetzung suspendiert: 10 mM Tris pH 7,2–7,4; 4 μg/ml Leupeptin (Sigma); 10 μM Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 μg/ml Bacitracin (Sigma); 5 μg/ml Aprotinin (Sigma); 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Die Zellen wurden mit einem motorbetriebenen Dounce (Talboy-Einstellung 40) mit 10 Strokes homogenisiert und das Homogenisat bei 6000 U/Minute und 4°C 15 Minuten zentrifugiert.
  • Die Pellets wurden erneut in 0,2 ml/Monoschicht Membranherstellungspuffer suspendiert, und die Aliquote wurden in Röhrchen (500–1000 μl/Röhrchen) gegeben und in flüssigem Stickstoff rasch eingefroren und dann bei –80°C aufbewahrt.
  • Testverbindungen oder unmarkiertes NDP-α-MSH wurde(n) zu 100 μl Membranbindungspuffer bis zu einer Endkonzentration von 1 μM zugegeben. Der Membranbindungspuffer hatte die Zusammensetzung: 50 mM Tris pH 7,2; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 5 mM KCl; 0,2% BSA; 4 μg/ml Leupeptin (SIGMA); 10 μM Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 μg/ml Bacitracin (SIGMA); 5 μg/ml Aprotinin (SIGMA) und 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Einhundert μl Membranbindungspuffer, der 10–40 μg Membranprotein enthielt, wurden zugegeben, gefolgt von 100 μM 125I-NDP-α-MSH bis zu einer Endkonzentration von 100 pM. Die resultierende Mischung wurde kurz gevortext und 90–120 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln inkubiert.
  • Die Mischung wurde mit einer Packard-Microplate-196-Filtrierapparatur unter Verwendung eines Packard-Unifilter-96-Well-GF/C-Filters mit 0,1% Polyethylenimin (Sigma) filtriert. Der Filter wurde bei Raumtemperatur gewaschen (5 Mol mit insgesamt 10 ml pro Vertiefung), wobei die Filterwaschlösung die Zusammensetzung besaß: 50 mM Tris-HCl pH 7,2 und 20 mM NaCl. Der Filter wurde getrocknet und der Boden versiegelt und jede Vertiefung mit 50 μl Packard Microscint-20 versetzt. Die Spitze wurde versiegelt und die Radioaktivität in einem Packard-Topcount-Microplate-Szintillationszähler quantifiziert.
  • B. Funktionstest.
  • Zellbasierende Funktionstests wurden entwickelt, um Melanocortin-Rezeptor-Agonisten von -Antagonisten zu unterscheiden.
  • Zellen (zum Beispiel CHO- oder L-Zellen oder andere eukaryotische Zellen), die einen menschlichen Melanocortin-Rezeptor exprimieren (siehe z.B. Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274–280), wurden durch Spülen mit Ca- und Mg-freier phosphatgepufferter Kochsalzlösung (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) aus Gewebekulturkolben dissoziiert und nach einer 5minütigen Inkubation bei 37°C mit enzymfreiem Dissoziationspuffer (S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ) abgelöst. Die Zellen wurden durch Zentrifugation gesammelt und in Earle's Balanced Salt Solution (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) unter Zugabe von 10 mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCl2, 1 mM Glutamin und 1 mg/ml bovines Serumalbumin erneut suspendiert. Die Zellen wurden gezählt und auf 1 bis 5 × 106/ml verdünnt. Der Phosphodiesterase-Inhibitor 3-Isobutyl-1-methylxanthin wurde bis zu einer Konzentration von 0,6 mM zu den Zellen zugegeben.
  • Die Testverbindungen wurden mit Dimethylsulfoxid (DMSO) (10–5 bis 10–10 M) verdünnt, und 0,1 Volumen an Verbindungslösung wurde zu 0,9 Volumen Zellsuspension zugegeben; die DMSO-Endkonzentration betrug 1%. Nach 45minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Zellen durch 5minütige Inkubation bei 100°C lysiert, um angereichertes cAMP freizusetzen.
  • Das cAMP wurde in einem Aliquot des Zelllysats mittels des cAMP-Detektionstests (RPA556) von Amersham (Arlington Heights, IL) gemessen. Die Menge an erzeugtem cAMP, die aus einer unbekannten Verbindung resultierte, wurde mit der Menge an cAMP, die erzeugt wurde als Reaktion auf alpha-MSH, welches als ein 100%-Agonist definiert wurde, verglichen. Der EC50-Wert ist definiert als die Verbindungskonzentration, die zur halben maximalen Stimulierung führt, verglichen mit ihrem eigenen maximalen Stimulierungsgrad.
  • Antagonist-Test: Die Antagonist-Wirkung wurde als die Fähigkeit einer Verbindung, die cAMP-Erzeugung als Reaktion auf alpha-MSH zu blockieren, definiert. Eine Lösung der Testverbindungen und eine Suspension aus rezeptorhaltigen Zellen wurden hergestellt und vermischt, wie es oben beschrieben wurde; die Mischung wurde 15 Minuten inkubiert, und eine EC50-Dosis (etwa 10 nM alpha-MSH) wurde zu den Zellen hinzugegeben. Der Test wurde nach 45 Minuten abgebrochen und das cAMP wie oben quantifiziert. Die prozentuale Inhibierung wurde durch Vergleich der in Gegenwart von Testverbindung erzeugten cAMP-Menge mit der in Abwesenheit von Testverbindung erzeugten cAMP-Menge ermittelt.
  • C. In-vivo-Nahrungsaufnahmemodelle
    • 1) Nahrungsaufnahme über Nacht. Sprague-Dawley-Ratten werden intrazerebroventrikulär mit einer Testverbindung in 400 nl 50%igem Propylenglycol/künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit eine Stunde vor dem Beginn der Dunkelphase (12 Stunden) beimpft. Die Nahrungsaufnahme wird mit Hilfe eines computergesteuerten Systems ermittelt, bei dem das Futter einer jeden Ratte auf eine computerüberwachte Waage gestellt wird. Die kumulierte Nahrungsaufnahme innerhalb von 16 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung wird gemessen.
    • 2) Nahrungsaufnahme bei durch Futter bedingt adipösen Mäusen. Männlichen C57/B16J-Mäusen, die ab einem Alter von 4 Wochen 6,5 Monate lang mit einem Futter mit hohem Fettgehalt gehalten wurden (60% der Kalorien in Form von Fett), wird intraperitoneal eine Dosis der Testverbindung verabreicht. Die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht werden über einen Zeitraum von acht Tagen gemessen. Biochemische Parameter, welche in Zusammenhang mit Fettleibigkeit stehen, einschließlich Leptin-, Insulin-, Triglycerid-, freie Fettsäure-, Cholesterin- und Serumglucosespiegel, werden ermittelt.
  • D. Ratten-Ex-Copula-Test
  • Geschlechtsreife männliche Caesarian-Derived-Sprague-Dawley(CD)-Ratten (älter als 60 Tage) werden verwendet, bei denen operativ das Linsenband entfernt wurde, um zu verhindern, dass sich der Penis während den Ex-Copula-Untersuchungen in die Penisscheide zurückzieht. Die Tiere erhalten Futter und Wasser ad libitum und werden bei einem normalen Hell/Dunkel-Zyklus gehalten. Die Untersuchungen werden während der Hellphase durchgeführt.
    • 1) Gewöhnung an das Festhalten in Rückenlage für den Ex-Copula-Reflextest. Diese Gewöhnung dauert ~4 Tage. An Tag 1 werden die Tiere in einen abgedunkelten Restrainer gesetzt und darin 15–30 Minuten gehalten. Am 2. Tag werden die Tiere in einer Rückenlage 15–30 Minuten in dem Restrainer festgespannt. An Tag 3 werden die Tiere in Rücklage mit zurückgezogener Penisscheide 15–30 Minuten festgespannt. Am 4. Tag werden die Tiere mit zurückgezogener Penisscheide in Rückenlage festgespannt, bis Penisreaktionen beobachtet werden. Bei einigen Tieren sind weitere Gewöhnungstage notwendig, bevor sie sich vollständig an die Verfahren gewöhnt haben; Tiere ohne Reaktion werden von einer weiteren Untersuchung ausgeschlossen. Nach der Handhabung oder Untersuchung der Tiere wird ihnen als Belohnung eine Leckerei gegeben.
    • 2) Ex-Copula-Reflextests. Die Ratten werden vorsichtig in einer Rückenlage festgespannt, wobei ihr vorderer Körperteil in das Innere eines Zylinders mit ausreichender Größe gegeben wird, um eine normale Kopf- und Pfotenpflege zu ermöglichen. Für eine 400–500 Gramm schwere Ratte beträgt der Durchmesser des Zylinders etwa 8 cm. Der hintere Körperteil und die Hinterpfoten werden mit einem nicht klebenden Material (Vetrap) festgehalten. Ein weiteres Stück Vetrap mit einem Loch darin, durch das die Glans penis schlüpfen wird, wird über dem Tier befestigt, so dass die Vorhaut in einer zurückgezogenen Position gehalten wird. Die Penisreaktionen werden beobachtet, die typischerweise als Ex-Copula-Genitalreflextests bezeichnet werden. Typischerweise wird eine Reihe von Peniserektionen spontan innerhalb weniger Minuten nach dem Zurückziehen der Vorhaut stattfinden. Die normalen erektilen Reflexreaktionsarten sind u.a. Verlängerung, Schwellung, Becherbildung und Flip. Als Verlängerung wird eine Ausdehnung des Peniskörpers bezeichnet. Schwellung ist eine Ausdehnung der Glans penis. Eine Becherbildung ist definiert als eine starke Erektion, bei der der distale Rand der Glans penis sich vorübergehend aufweitet und einen Becher bildet. Ein Flip ist eine Dorsiflexion des Peniskörpers.
  • Grundlinien- und/oder Vehikeltests werden durchgeführt, um zu ermitteln, wie und ob ein Tier reagiert. Einige Tiere brauchen lange bis zur ersten Reaktion, während andere gar keine Reaktion zeigen. Während dieses Grundlinientests werden die Latenz bis zur ersten Reaktion, die Anzahl und die Art der Reaktionen aufgezeichnet. Der Testzeitrahmen beträgt 15 Minuten ab der ersten Reaktion.
  • Nach mindestens 1 Tag zwischen den Tests wird denselben Tieren die Testverbindung in einer Menge von 20 mg/kg verabreicht, und ihre Penisreflexe werden untersucht. Alle Untersuchungen werden auf Videoband aufgezeichnet und später ausgewertet. Die Daten werden gesammelt und durch Verwendung gepaarter 2-tailed t-Tests analysiert, um die Grundlinien- und/oder Vehikeltests mit Arzneistoffbehandlungstests für einzelne Tiere zu vergleichen. Gruppen von mindestens 4 Tieren werden eingesetzt, um die Streuung zu verringern.
  • Positive Kontrollen werden in jede Untersuchung einbezogen, um die Gültigkeit der Untersuchung sicherzustellen. Die Tiere können die Dosis durch eine Reihe von Verabreichungsarten erhalten, abhängig von der Art der durchzuführenden Untersuchung. Die Verabreichungsarten sind u.a. intravenös (IV), intraperitoneal (IP), subkutan (SC) und intrazerebral ventrikulär (ICV).
  • E. Modelle für die weibliche sexuelle Dysfunktion
  • Nagertests, die die weibliche sexuelle Empfänglichkeit betreffen, sind u.a. das Lordose-Verhaltensmodell und die direkte Beobachtung der Begattungsaktivität. Es existiert auch ein Urethrogenitalreflexmodell bei betäubten wirbelsäuledurchtrennten Ratten zur Messung des Orgasmus sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten. Diese und andere etablierte Tiermodelle für die weibliche sexuelle Dysfunktion werden bei McKenna KE et al., A Model For The Study of Sexual Function in Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al., Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151–156, 1991; und Takahashi LK et al., Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359: 194–207, 1985, beschrieben.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden getestet, und es wurde festgestellt, dass sie an den Melanocortin-4-Rezeptor binden. Allgemein wurde festgestellt, dass diese Verbindungen IC50-Werte von weniger als 2 μM besitzen. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auch in dem Funktionstest getestet, und es wurde festgestellt, dass sie den Melanocortin-4-Rezeptor mit EC50-Werten von weniger als 1 μM aktivieren.
  • BEISPIELE FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
  • Als eine spezielle Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden 5 mg von Beispiel 169 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
  • Als eine weitere spezielle Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 10 mg von Beispiel 174 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
  • Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und veranschaulicht wurde, werden die Fachleute erkennen, dass verschiedene Änderungen, Modifizierungen und Substitutionen darin durchgeführt werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, anders als die hierin oben angegebenen bevorzugten Dosen, als Folge von Schwankungen im Ansprechverhalten des Säugers, der gegen schwere, durch Resorption verursachte Knochenstörungen oder gegen andere Indikationen behandelt wird, für die oben angegebenen Verbindungen der Erfindung zur Anwendung kommen. Ähnlich können die speziellen beobachteten pharmakologischen Reaktionen gemäß und in Abhängigkeit von der speziellen ausgewählten Wirkverbindung oder davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie von der Art der Formulierung und dem eingesetzten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfasst. Es ist daher vorgesehen, dass die Erfindung nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche limitiert wird, und dass solche Ansprüche so breit wie angemessen interpretiert werden.

Claims (21)

  1. Eine Verbindung der Strukturformel I:
    Figure 01030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei r 1 oder 2 ist, s 0, 1 oder 2 ist, n 0, 1 oder 2 ist, p 0, 1 oder 2 ist, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amidino, C1-4-Alkylimidoyl, C1-10-Alkyl, (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl und (CH2)n-Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Pyridinyl, (2) Furyl, (3) Thienyl, (4) Pyrrolyl, (5) Oxazolyl, (6) Thiazolyl, (7) Imidazolyl, (8) Pyrazolyl, (9) Isoxazolyl, (10) Isothiazolyl, (11) Pyrimidinyl, (12) Pyrazinyl, (13) Pyridazinyl, (14) Chinolyl, (15) Isochinolyl, (16) Benzimidazolyl, (17) Benzofuryl, (18) Benzothienyl, (19) Indolyl, (20) Benzthiazolyl und (21) Benzoxazolyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Pyridinyl, (2) Furyl, (3) Thienyl, (4) Pyrrolyl, (5) Oxazolyl, (6) Thiazolyl, (7) Imidazolyl, (8) Pyrazolyl, (9) Isoxazolyl, (10) Isothiazolyl, (11) Pyrimidinyl, (12) Pyrazinyl, (13) Pyridazinyl, (14) Chinolyl, (15) Isochinolyl, (16) Benzimidazolyl, (17) Benzofuryl, (18) Benzothienyl, (19) Indolyl, (20) Benzthiazolyl und (21) Benzoxazolyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC3-7-Cycloalkyl, Halogen, OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC≡N, CO2R4, C(R4)(R4)N(R4)2, NO2, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, CF3, CH2CF3, OCF3 und OCH2CF3, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und (CH2)n unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl und (CH2)nC3-7-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält, jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl und (CH2)nC3-7-Cycloalkyl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, Cycloalkyl und (CH2)n unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, oder wobei zwei R5-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 8gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, (CH2)nC3-8-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC≡N, (CH2)nCON(R5)(R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOR5, (CH2)nNR5C(O)R5, (CH2)nNR5CO2R5, (CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (CH2)nNR5SO2R5, (CH2)n(O)pR5, (CH2)nSO2N(R5)(R5), (CH2)nOR5, (CH2)nOC(O)R5, (CH2)nOC(O)OR5, (CH2)nOC(O)N(R5)2, (CH2)nN(R5)(R5) und (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5), wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, (CH2)n, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, (CH2)nC3-8-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl und (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, (CH2)n, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)0-1C3-6-Cycloalkyl und (CH2)0-1-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 Phenyl oder Thienyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei R2 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  5. Die Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CN2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC(O)N(R5)(R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nS(O)pR5, (CH2)n)OR5, (CH2)nNR5C(O)R5 und (CH2)nNR5SO2R5, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Alkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und die (CH2)n-Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R4, Halogen, S(O)pR4, N(R4)2 und OR4.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Heteroaryl, (CH2)0-1-Heterocyclyl, (CH2)0-1NHC(O)R5, (CH2)0-1CO2R5 und (CH2)0-1C(O)N(R5)(R5), wobei Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl.
  8. Die Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, (CH2)C3-8-Cycloalkyl, (CH2)-Phenyl, (CH2)-Naphthyl, (CH2)-Heterocyclyl und (CH2)-Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und (CH2), Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkyl und Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei Y Cyclohexyl oder C1-6-Alkyl ist, wobei die Cyclohexyl- und Alkylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  11. Die Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei r 1 oder 2 ist und s 1 ist.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel IIa oder IIb mit der angegebenen relativen stereochemischen trans-Konfiguration:
    Figure 01090001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei r 1 oder 2 ist, n 0, 1 oder 2 ist, p 0, 1 oder 2 ist, R1 Wasserstoff, Amidino, C1-4-Alkylimidoyl, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, (CH2)0-1-Phenyl oder (CH2)0-1-Heteroaryl ist, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, R2 Phenyl oder Thienyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC3-7-Cycloalkyl, Halogen, OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC≡N, CO2R4; C(R4)(R4)N(R4)2, NO2, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, CF3, CH2CF3, OCF3 und OCH2CF3, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und (CH2)n unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-6-Alkenyl, (CH2)0-1C3-8-Cycloalkyl, (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Naphthyl und (CH2)0-1-Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl, (CH2) und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel IIIa oder IIIb mit der angegebenen relativen stereochemischen trans-Konfiguration:
    Figure 01140002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei r 1 oder 2 ist, R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder (CH2)0-1-Phenyl ist, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, Y Cyclohexyl oder Phenyl ist und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01150001
  14. Die Verbindung nach Anspruch 13, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem zweiten Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Insulin-Sensibilisator, einem Insulin-Mimetikum, einem Sulfonylharnstoff, einem α-Glucosidase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, einem serotonergen Mittel gegen Fettleibigkeit, einem β3-Adrenorezeptor-Agonisten, einem Neuropeptid-Y1- oder -Y5-Antagonisten, einem Pankreas-Lipase-Inhibitor und einem Kannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten oder inversen Agonisten, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verabreichung.
  17. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem zweiten Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem cyclisches GMP-selektiven Typ-V-Phosphodiesterase-Inhibitor, einem α2-adrenergen Rezeptorantagonisten und einem dopaminergen Mittel, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verabreichung.
  18. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers durch Therapie.
  19. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Störungen, Erkrankungen oder Zuständen, die auf die Aktivierung des Melanocortin-Rezeptors ansprechen, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, männlicher oder weiblicher sexueller Dysfunktion oder erektiler Dysfunktion.
  20. Die Verwendung einer Kombination nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
  21. Die Verwendung einer Kombination nach Anspruch 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes oder Fettleibigkeit.
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