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Die vorliegende Erfindung betrifft die neue optisch aktive Verbindung (-) - (3R)-3-Methyl-4-{4- [4-( 4-pyridyl ) piperazin-1 -yl ] phenoxy} buttersäure, [ nachfolgend (-) -(3R) bezeichnet ] und phar- mazeutisch zulässige Salze, Ester, Amide oder Solvate hievon Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindung, sie enthaltende pharmazeutische Mas- sen und ihre Verwendung zur Inhibierung zellulärer Adhäsion, zum Beispiel Plättchenaggregation.
Organische Verbindungen können in optisch aktiven Formen vorliegen Solche Verbindungen besitzen die Eigenschaft, die Ebene linear polarisierten Lichts entweder in einer rechtsdrehenden [Präfix (+) ] oder linksdrehenden [Prafix (-) ] Weise drehen zu können Typischerweise besitzt eine optisch aktive Verbindung ein asymmetrisches oder chirales Atom, wie ein tetraedrisches Kohlenstoffatom, das an vier verschiedene Atome oder Gruppen gebunden ist Die vier verschiedenen Atome oder Gruppen können um das asymmetrische Kohlenstoffatom in zwei Weisen angeordnet sein, um zwei chirale Verbindungen zu ergeben, die zueinander strukturell als Spiegelbilder voneinander stehen Solche Verbindungen werden Stereoisomere oder Enantiomere genannt Enantiomere haben identische physikalische und chemische Eigenschaften mit der Ausnahme,
dass sie die Ebene linear polarisierten Lichts in gleichem Ausmass, aber in entgegengesetzte Richtungen drehen. Eine racemische Mischung ist eine Mischung gleicher Mengen eines enantiomeren Paares Eine solche Mischung verursacht keine Drehung der Ebene linear polarisierten Lichts
Die stereochemische Reinheit einer organischen Verbindung kann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie und Pharmakologie von Bedeutung sein. Viele Makromoleküle, wie die Enzyme und Rezeptoren in Warmblütern, die mit der Erhaltung von Leben involviert sind, werden aufgebaut aus chiralen Bausteinen, wie die chiralen Aminosäuren. Die einzelnen Enantiomären, die zusammen eine racemische Mischung einer pharmakologisch-aktiven Zusammensetzung bilden, können in verschiedenen Ausmassen mit einem chiralen Makromolekül, wie einem Enzym oder Rezeptor wechselwirken.
Die einzelnen Enantiomere konnen daher verschiedene Wirkungen als Enzyminhibitoren oder Rezeptorantagonisten besitzen. Überdies können die beobachtete Geschwindigkeit und das Ausmass von Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung, wenn ein Enantiomer einem Warmblüter verabreicht wird, von denjenigen differieren, die beobachtet werden, wenn die spiegelbildliche Form so verabreicht wird, d. h. die Enantiomeren können verschiedene pharmakokinetische Eigenschaften besitzen Überdies kann die stereochemische Reinheit einer organischen Verbindung auch von Bedeutung sein, auf die Art und das Ausmass der Nebenwirkungen, die erhalten werden können, wenn eine pharmakologisch aktive Verbindung verabreicht wird So kann ein Enantiomeres eine brauchbare Verbindung sein, wogegen das andere Enantiomere schädliche Nebenwirkungen oder Toxizität hervorrufen kann.
Es wurde beispielsweise darauf hingewiesen, dass eines der Enantiomeren von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum war, wogegen das andere Enantiomere die teratogene Nebenwirkung der racemischen Mischung steuerte
Die optisch aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein optisches Isomer der racemischen Mischung ( 3RS ) -3- Methyl -4-{4-[4-( 4-pyridyl ) piperazin-1-yl ]-phenoxy } Säure [nachfolgend die (3RS) -racemische Mischung], die geoffenbart ist als das Trifluoroessigsäuresalz in Beispiel 132 der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/22834 und Beispiel 203 der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/22835.
Es ist hierin geoffenbart, dass solche Verbindungen nutzlich zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten sind, die Zelladhäsion mit sich bringen, wie die Bildung von Blutthromben als Folge von Plättchenaggregation Blutthromben können zu Krankheiten führen, wie Thrombose, Schlag, thrombotische Vorkommnisse in Begleitung instabiler Angina, Myocardinfarkt, Arteriosklerose, Thromboembolie und Reocclusion während oder nach Thrombolysetherapie
Die anti-Plättchenaggregationswirkung der Verbindungen wird dadurch erklärt, dass die Verbindungen die Fähigkeit haben, die Adhäsionsbindung von Molekülen, wie Fibrinogen und von
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Membran jedes Plättchens gehalten wird. Dadurch tritt die notwendige Aktivierung und Dimerisation von z B. plättchenführendem Fibrinogen nicht auf und Vorgänge, wie Thrombusbildung und Plättchenaggregation werden inhibiert.
Als mögliche Hilfe bei der Suche nach Verbindungen mit einem verbesserten therapeutischen
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Quotienten würde es wünschenswert sein, eine Verbindung mit erhöhter Wirkung gegenüber den in den internationalen Patentanmeldungen Nr WO 94/22834 und WO 94/22835 geoffenbarten Verbindungen zu finden
Es ist auch bekannt, dass es verschiedene Klassen von Adhäsionsmolekülen, wie die Integrine, Selectine und Cadherine gibt Integrine werden an Leukozyten und Plättchen und Selectine an Leukozyten, und Endothelzellen gefunden. Innerhalb jeder Klasse von Adhäsionsmolekülen gibt es viele Mitglieder. Die Integrin-Familie umfasst z. B GP 11b/111a, das Fibrinogen bindet, das Integrin Óvss3, das Vitronectin bindet und das Integrin Ó5ss1, das Fibronectin bindet.
Es wird angenommen, dass die nützlicheren therapeutischen Plättchenaggregationsinhibitoren eine Selektivität von inhibitorischer Wirkung zwischen Klassen von Adhasionsmolekülen und zwischen Familienmitgliedern jeder Klasse von Adhasionsmolekulen besitzen So würde es wünschenswert sein, eine Verbindung zu finden, die diese Selektivität besitzt oder die eine grössere Selektivität als bekannte Plättchenaggregationsinhibitoren besitzt.
Uberdies ist es bekannt, dass es verschiedene Klassen von GP 11b/111a Antagonisten gibt.
Beispielsweise wurden monoclonale Antikörper Antagonisten zu GP 11b/111a aufgezeigt.
Desweiteren sind kleine Moleküle, die die Bindung von Adhäsionsmolekülen an GP 11b/111a inhibieren, ebenso bekannt, z B. aus den US-Patenten Nr 5,039,805 und 5,084,446, den kanadischen Patentanmeldungen Nr 2,008,161,2,037,153 und 2,061,661 und aus Alig und Mitarb, J med Chem., 1992,35,4393 Üblicherweise basieren die Strukturen dieser Verbindungen auf den Bindungsbereichen der Adhasionsmoleküle, z. B. die Aminosäuresequenz RGD (Arginylglycylaspartat) innerhalb der Struktur des Fibrinogens Es wird angenommen, dass solche Verbindungen verwendet werdet konnen, um Plattchenaggregation und z B.
Thrombusbildung für eine ausreichende Zeit zu inhibieren, um die Heilung von beschädigtem Gewebe ohne die schädlichen Folgen von überstarken Plättchenaggregationsvorgängen zu erlauben. Es ist eine theoretische Sache bezüglich der verschiedenen Klassen von GP 11b/111a Antagonisten, dass die Inhibierung von Plättchenaggregation zu einer Abnahme der Geschwindigkeit der Blutgerinnung und daher einer Zunahme von Blutungsfällen- und Zeiten führen kann. Obwohl eine geringfügige Zunahme von Blutungszeiten akzeptierbar sein kann, können bestimmte klinisch relevante Blutungsfälle, wie intracranielle Blutung lebensbedrohend sein
So wäre es wünschenswert, eine Verbindung mit dem Vorteil der potenten GP 11b/111a Antagonistaktivität zu finden, wie sie für die Verbindung des Beispieles 132 der internationalen Patentanmeldung Nr.
WO 94/22834 geoffenbart ist, die nicht oder zu einem geringeren Ausmass die Nachteile von erhöhten Blutungszeiten und/oder schädlichen klinisch relevanten Blutungsfällen verbunden mit den bekannten GP11b/111a Antagonisten besass
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist Gegenstand die optisch aktive Verbindung (-)-(3R)-3- methyl-4-{4-[4-( 4-pyridyl ) piperazin-1-yl ]-phenoxy } Buttersäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Ester, Amid oder Solvat hievon, im wesentlichen frei von dem (+)-(3S) Stereoisomer.
Die (-) -(3R) Verbindung besitzt eine wesentlich bessere Wirkung als GPllblllla Antagonist als das entsprechende (+)-(3S) Isomer als ( > 10-fach wirksamer). Die (-) -(3R) Verbindung besitzt auch eine Selektivität der Inhibitorwirkung zwischen Klassen von Adhäsionsmolekülen und zwischen Familienmitglieder dieser Klassen. Die Verbindung besitzt z. B. eine Aktivität gegen die Bindung
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kleiner als 4) oder die Bindung von Ó5ss1 Fibronectin (plC50 kleiner als 4).
Demgemäss ist die (-) -(3R) Verbindung ein neuer, wirksamer und selektiver Fibrinogenrezeptorantagonist, die die Neigung oder Möglichkeit wesentlich verringert, gegenteilige Wirkungen zu erhalten, wie übermässige Blutung verbunden mit der Verabreichung von anderen Fibrinogenrezeptorantagonisten, wie die (3RS) -racemische Mischung Die Verwendung der (-)-(3R) Verbindung eliminiert auch die Neigung oder Möglichkeit, gegenteilige Auswirkungen in Verbindung mit der Verabreichung der therapeutisch weniger wirksamen (+) -(3S) Verbindung zu erhalten, die ein Bestandteil der (3RS) -racemischen Mischung ist. Die Verwendung der (-)-(3R) Verbindung gestattet eine klarere Struktur-Aktivität-Toxizitätanalyse und liefert einen verbesserten therapeutischen Quotienten.
Es ist daher wünschenswert, die (-) -(3R) Verbindung der vorliegenden Erfindung eher als die (3RS) -racemische Mischung des Beispieles 132 der internationalen
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Patentanmeldung Nr WO 94/22834 zu verwenden.
Besondere pharmazeutisch zulässige Salze der (-) -(3R) Verbindung der Erfindung umfasst z B Salze mit physiologisch zulässigen Anionen liefernden Säuren, wie Salze mit anorganischen Sauren, z.B Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Trifluoressigsaure Andere pharmazeutisch zulassige Salze umfassen, z. B. Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, z. B.
Natriumsalze, Ammoniumsalze, und Salze mit organischen Aminen und quatemären physiologisch zulässige Katione bildenden Basen, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperizm, Äthanolamin, Triäthanolämin, N-Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid
Besondere pharmazeutisch zulässige Ester der (-)-(3R) Verbindung der Erfindung umfassen z B Esterderivate der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Erfindung, z.B Ester, gebildet mit Alkoholen, wie (1-6C)Alkoholen (z B Methanol, Äthanol, Propanol und tert.Butanol), Indanol, Adamantol, (1-6C)Alkanoyloxy-(1-4C )alkoholen (z. B. Pivaloyloxymethanol) und (1-4C)Alkoxycar- bonyl-(1-4C)alkoholen (z B Methoxycarbonylmethanol).
Besondere pharmazeutisch zulässige Amide der (-) -(3R) Verbindung der Erfindung umfassen z B Amidderivate der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Erfindung, z B. Amide gebildet mit Aminen, wie Ammoniak, (1-4C)Alkylaminen (z. B Methylamin), Di-(1-4C)alkylaminen (z. B Dimethylamin, N-Äthyl-N-Methylamin und Diäthylamin), (1-4C)Alkoxy-(2-4C)Alkylaminen (z.B 2- Metho-xyäthylamin), Phenyl-(1-4C)alkylaminen (z. B Benzylamin) und Aminosäuren (z. B Glyzin oder ein Ester hievon) So umfassen besondere Amide der (-) -(3R) Verbindung der Erfindung N- Methyl, N,N-Dimethyl-, N-Äthyl-N-methyl- und N,N-Diäthyl-Butyramide.
Besondere pharmazeutisch zulässige Solvate der (-)-(3R) Verbindung der Erfindung umfassen z. B. Hydrate, z. B. ein Hemi-hydrat, Mono-hydrat, Dihydrat oder Trihydrat oder eine alternative Menge hievon
Der Ausdruck "im wesentlichen frei von dem (+) -(3S) Stereoisomeren", wie oben verwendet, bedeutet, dass zumindest 90 Gew-% des (-)-(3R) Isomeren und 10 Gew -% oder weniger des entsprechenden (+)-(3S) Isomeren vorhanden sind Vorzugsweise sind mindestens 95 Gew-% des (-)-(3R) Isomeren und 5 Gew -% oder weniger des (+)-(3S) Isomeren vorhanden Vorzugsweise liegen vor mindestens 99 Gew.
-% des (-)-(3R) Isomeren und 1 Gew -% oder weniger des (+)-(3S) Isomeren
Die ( -)-(3R) Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Ester, Amid oder Solvat hievon kann hergestellt werden nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Her- stellung einer solchen Verbindung Geeignete Verfahren umfassen asymmetrische Synthese, die ein zugehöriges chirales Zwischenprodukt und eine Auflösung der (3RS) -racemischen Mischung einschliesst. Solche Verfahren stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar und umfassen folgendes : a) Umsetzung von 4-[4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]phenol oder einem reaktiven Derivat hievon, mit dem chiralen Zwischenprodukt (3R)-4-Hydroxy-3-methylbuttersäure oder einem Ester hievon oder einem reaktiven Derivat hievon
Die Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart einer starken Base, wie (einem Alkalimetallhydrid, z. B.
Natriumhydrid, ausgeführt Geeignete Lösungsmittel umfassen Amide, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung wird geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 C ausgeführt.
Geeignete Ester des chiralen Zwischenproduktes (3R)-4-Hydroxy-3-rnethylbuttersäure umfassen z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und tert.-Butylester. Geeignete Reaktionsderivate hievon umfassen z.B. (3R)-4-Halogen-3-methylbuttersäure oder einen Ester hievon (z.
B. ein Methyl- oder Äthylester) wie die 4-Chlor-und 4-Bromderivate, (3R)-4-Alkansulfonyloxy-3-methylbuttersäure oder ein Ester hievon (z.B. ein Methyl- oder Äthylester) wie das 4-Methansulfonyloxyderivat oder (3R)-4- Arylsulfonyloxy-3-methyl-buttersäure oder ein Ester hievon (z.B. ein Methyl- oder Äthylester) wie das 4-(p-Toluolsulfonyloxy)derivat b) Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin L ein abgehendes Atom oder eine abgehende Gruppe ist, mit dem chiralen Zwischenprodukt
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Beispiele für Bedeutungen von L umfassen Halogen, wie Chlor oder Brom, und Cyano.
Beispiele von Saureadditionssalzen von (3R)-3-Methyl-4-[4-(piperazin-1-yl)- phenoxy]buttersäure umfassen, z.B. die Hydrochloride.
Die Umsetzung kann geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von-10 bis 120"C, vorzugsweise von 10 bis 100 C ausgefuhrt werden Geeignete Lösungsmittel umfassen z B Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Alkohole, wie Äthanol und Wasser
Unter gewissen Umständen, beispielsweise wenn ein Saueadditionssalz von (3R)-3-Methyl-4- [4-(piperazin-1-yl)phenoxy]buttersäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Umsetzung vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base ausgeführt werden Beispiele geeigneter Basen umfassen tertiäre Amine, wie Triäthylamin, und Alkalimetallhydroxide, -carbonate und-bicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat c) Aufspaltung eines Esters der Formel ll
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worin R eine Carboxylschutzgruppe ist.
R kann irgendeine herkömmliche Carboxylschutzgruppe sein, die ohne Beeinträchtigung mit anderen Teilen des Moleküls entfernt werden kann Beispiele von Carboxylschutzgruppen umfassen (1-6C)Alkylgruppen (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder t-Butyl), Phenyl und Benzyl, wobei der Phenylteil in einer derselben gegebenenfalls 1 oder 2 Halogeno, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy oder Nitro aufweisen kann
Die Aufspaltung kann ausgeführt werden unter Verwendung irgendeines der herkömmlichen Reagenzien und bekannter Bedingungen zur Umwandlung von Carbonsäureestem in Carbonsäuren. So kann beispielsweise die Aufspaltung durchgeführt werden, mittels Basen, katalysierter Hydrolyse, z. B. unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, oder eines tertiären Amines, wie Triathylamin in Gegenwart von Wasser.
Die basenkatalysierte Hydrolyse kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol oder Äthanol, oder eines Äthers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan Alternativerweise kann die Aufspaltung ausgeführt werden durch Säure katalysierte Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von wässeriger Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur ist geeigneterweise im Bereich von-10 bis 100 C, z.B von 10 bis 50 C Wenn der Alkoholrest t-Butyl ist, kann dieser durch Erwärmen beseitigt werden, z.B. bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 150 C, allein oder in Gegenwart eines geeigneten Diluenten, wie Diphenyläther oder Diphenylsulfon.
Eine Benzylgruppe kann entfernt werden durch katalytische Hydrierung, z B durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100 C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol oder Äthanol d) Auflosung der (3RS)-racemischen Mischung, (3RS)-3-Methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl ] phenoxy} Buttersäure.
Die Auflösung des Buttersäurederivats der (3RS) -racemischen Mischung kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, z.B. mittels Salzbildung unter Verwendung einer optisch aktiven Base, gefolgt vor einer Abtrennung, z. B. mittels fraktionierter Kristallisation der zwei so gebildeten Salze und Regenerierung der abgetrennten (-) -(3R) und (+) -(3S) Verbindungen durch Ansäuerung der abgetrennten Salze.
Die Auflösung des Buttersäurederivats der (3RS) -racemischen Mischung kann auch durchgeführt werden, auf herkömmliche Weise unter Bildung eines diastereoisomeren Paares von Estern durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Alkohol, Trennung der Ester, z B. mittels Chromatographie, und Regenerierung der abgetrennten (-)-(3R) und (+)-(3S) Verbindungen mittels Hydrolyse der abgetrennten Ester. Ein analoger Weg, der die Herstellung eines diastereoisomeren Paares von Amiden einschliesst, kann ebenfalls angewendet werden.
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Die Herstellung der (-) -(3R)-Verbindung und der chiralen Zwischenprodukte sind in den anschliessenden, nicht einschränkenden Beispielen beschrieben, die lediglich zu Erläuterungszwecken vorgesehen sind
Einige der oben angegebenen chiralen Zwischenprodukte sind neu, so dass nach einem weiteren Aspekt der Erfindung Gegenstand derselben die Verbindung tert -Butyl-(3R)-3-methyl-4- hydroxybu-tyrat oder ein reaktives Derivat hievon, im wesentlichen frei von dem (3S) Stereoisomeren, ist. Ein besonderes reaktives Derivat, das angeführt werden kann, ist tert.-Butyl- (3R)-3-methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)butyrat
Der oben verwendete Ausdruck "im wesentlichen frei von dem (3S) Stereoisomeren" hat die gleiche Bedeutung, wie sie im Zusammenhang mit der (-)-(3R) Verbindung der Erfindung angegeben ist.
Wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz der (-) -(3R) Verbindung der Erfindung erforderlich ist, kann es erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung der besagten Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens. Wenn ein pharmazeutisch zulässiger Ester oder ein Amid der (-) -(3R) Verbindung der Erfindung benötigt wird, können diese erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung besagter Verbindung mit einem geeigneten Alkohol oder Amin, das sich eignet, unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens
Die Fähigkeit der (-)-(3R) Verbindung der Erfindung, Plättchenaggregation zu inhibieren und die Bindung von Fibrinogen an GP 11b/111a zu inhibieren, kann gezeigt werden an Hand der Ver- wendung, der in der internationalen Patentanmeldung Nr.
WO 94/22834 geoffenbarten Standardtestverfahren (a) und (b), welche Testverfahren unter Bezugnahme auf diese Bestandteile hierin sind
Die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung besitzt eine Aktivität gegen das Adenosindiphosphat (ADP), das die Aggregation von humanen Plättchen mit einem pA2 = 7. 3, induziert, und gegen die Bindung von Fibrinogen an GP 11b/111a mit einem plC50 = 7.65.
Wie oben angegeben, kann die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung in der Therapie oder Prävention von Krankheiten verwendet werden, in welchen Zelladhäsion (insbesondere Plättchenaggregation) auftritt, z B. venöse oder arterielle Thrombose (z.B. Lungenembolie, Schlag und thrombotische Vorkommnisse in Begleitung von instabiler Angina und transitorischer ischemischer Attacke), Myocardinfarkt, Arteriosklerose, Thrombembolie und Reocclusion während und nach Thrombolysetherapie. Die Verbindungen können auch nützlich sein zur Prävention von Reocclusion und Restenose in der Folge von percutaner transluminaler Coronarangioplastie (PTCA) und aorto-coronarer Bypass-Transplantation.
Es sei auch angemerkt, dass die Verbindungen nützlich sein können bei der Behandlung von anderen Krankheiten, die mit der Bindung von Adhäsionsmolekülen an GPllblllla in Zusammenhang stehen, z. B. Krebs
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der Gegenstand die Verwendung der (-)-(3R) Verbindung oder eines pharmazeutisch zulässiger Salzes, Esters, Amids oder Solvats hievon, im wesentlichen frei von dem (+)-(3S) Stereoisomeren, als Pharmazeutikum.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist Gegenstand derselben die Verwendung der (-) -(3R) Verbindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, Esters, Amids oder Solvats hievon, im wesentlichen frei von dem (+)-(3S) Stereoisomeren, zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention oder Behandlung einer Plättchenaggregation mit sich bringenden Krankheit
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist Gegenstand derselben die Verwendung der (-) -(3R) Verbindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, Esters, Amids oder Solvats hievon, im wesentlichen frei von dem (+) -(3S) Stereoisomeren, zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention oder Behandlung einer die Bindung von Fibrinogen an GPllblllla mit sich bringenden Krankheit.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist Gegenstand derselben die Verwendung der (-) -(3R) Verbindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, Esters, Amids oder Solvats hievon, im wesentlichen frei von dem (+)-(3S) Stereoisomeren, zur Herstellung eines Medikamentes für die Prävention oder Behandlung von thrombotischen Vorkommnissen in Begleitung von instabiler Angina.
Im allgemeinen wird die (-)-(3R) Verbindung der Erfindung für diesen Zweck auf oralem,
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rektalem, topischem, intravenösem, subkutanem, intramuskularem oder Inhalationsweg verabreicht, so dass eine Dosis im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg Korpergewicht gegeben sein wird, in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten unter Schwere des zu behandelnden Zustandes.
Die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung wird im allgemeinen verwendet werden, in Form einer pharmazeutischen Masse, die die (-) -(3R) Verbindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Ester, Amid oder Solvat hievon, im wesentlichen frei von dem (+)-(3S) Stereoisomeren, unter Beimengung eines pharmazeutisch zulässigen Diluenten oder Trägers enthält. Eine solche Masse betrifft ein weiteres Merkmal der Erfindung und kann sein in einer Vielzahl von Dosierungsformen.
Beispielsweise kann sie sein in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung ; in Form von Creme oder Salben oder eines transdermalen (Haut) Lappens zur topischen Verabreichung ; in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung ; Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung mittels intravenöser oder intramuskulärer Injektion; in Form eines Aerosols, einer Zerstauberlösung oder -suspension zur Verabreichung durch Inhalation;
und in Form eines Pulvers zusammen mit pharmazeutisch zulässigen inerten festen Diluenten, wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation
Abhangig von der Verabreichungsweise kann die Masse z B 0,1 bis 99,9 Gew -% der (-)-(3R) Verbindung der Erfindung enthalten
Die pharmazeutischen Massen können erhalten werden mittels herkömmlicher Verfahren unter Verwendung an sich bekannter pharmazeutisch zulässiger Diluenten und Träger.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können geeigneterweise mit einer enterischen Beschichtung, die z B Zelluloseacetatphthalat enthält, hergestellt werden, um den Kontakt der (-)-(3R) Verbindung der Erfindung mit Magensäuren zu minimieren
Die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung kann mitverabreicht oder mitformuliert werden, mit einem oder mehreren Mitteln, die für zu behandelnde Krankheiten und Zustände als wertvoll bekannt sind, z B ein bekannter Plattchenaggregationsinhibitor (z.
B Aspirin, ein Thromboxanantagonist oder ein Thromboxansynthaseinhibitor), ein hypolipidemisches Mittel, ein anti-hypertensives Mittel, ein thrombolytisches Mittel (wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, ein Gewebsplasminogenaktivator oder Derivate hievon), ein Beta-Blocker oder ein Vasodilator an vorteilhafterweise auch in einer pharmazeutischen Masse gemäss der Erfindung bei der Behandlung von Herz- oder Gefässerkrankung oder-zuständen vorhanden sein
Zusätzlich zur Verwendung in der therapeutischen Medizin ist die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung auch vorteilhaft als pharmakologisches Hilfsmittel bei der Entwicklung und Standardisie- rung von Testsystemen zur Beurteilung der Auswirkungen von Adhäsionsmolekülen in Laboratoriumstieren, wie Katzen, Hunden, Hasen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Forschung nach neuen therapeutischen Mitteln Die (-)
-(3R) Verbindung der Erfindung kann auch
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Hilfsmittel zur Lagerung von Blut und zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefassen in Warmblütern (oder Teilen hievon), die einem künstlichen extrakorporalen Kreislauf unterworfen sind, z B während Gliedmassen- oder Organtransplantationen Bei Verwendung für diesen Zweck wird die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung in allgemeinen so verabreicht, dass eine Steady-State-Konzentration im Bereich von beispielsweise 0,1bis 10 mg pro Liter im Blut erhalten wird
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert, worin, abgesehen anders lautender Angaben- i) Konzentrationen und Evaporationen mittels Drehverdampfung im Vakuum ausgeführt werden ;
ll) die Verfahren bei Umgebungstemperatur ausgeführt werden, d. i im Bereich von 18-26 C; iii) Säulenchromatographie an Silikagel (Merck 7736), erhältlich von E Merck und Co.,
Darmstadt, Deutschland, iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht notwendigerweise das bei umsichtiger Verfahrensführung erreichbare Maximum sind, v) die NMR-Protonenspektren normalerweise bei 200 MHz oder 250 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard bestimmt werden und als chemische
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Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen pro Million bezogen auf TMS unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen für die Bezeichnung der Haupt-Peaks ausgedrückt werden : s,Singlett; m, Multiplett; t Triplett;
br, breit, d Doublet, und vi) die folgenden Abkürzungen für die einzelnen organischen Losungsmittel verwendet wurdenTHF für Tetrahydrofuran, DMF fur N,N-Dimethylformamid und DMSO fur Dimethylsulfoxid Beispiel 1
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Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 2,44 g) wurde einer gerührten Suspension von 4- [4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl]phenol (15,5 g) in trockenem DMF (120 ml) zugesetzt und die Mischung 45 min lang gerührt Tert-Butyl(3R)-3-methyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)butyrat (20 g) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 20 Stunden gerührt Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, durch ein Phasentrennpapier (Whatman IPS)
gefiltert und eingedampft Der Rückstand wurde unter Diäthyläther vermahlen Der so erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um tert -Butyl(-)-(3R)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxy}-butyrat (10,6 g) zu erhalten
Fp 112-113 C, [alpha]D ' 5.5 (Konz. = 1g/100 ml Methanol, 20 C);
NMR (CDC13) 8 8,3(2H,d), 6,89 (4H,m), 6,7 (2H,m), 3,79(2H,d), 3,46(4H,m), 3,28 (4H,m), 2,31-2,53(2H,m), 2,08-2,21(1H,m), 1,44(9H,s), 1,07 (3H,d).
Eine Mischung von tert.-Butyl(-)-(3R)-3-methyl-4-{4-[-4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl] phenoxy} butyrat (10,53 g) und 1 N wässerige Salzsäure (250 ml) wurden 44 Stunden gerührt. Eine 1 N wässerige Natriumhydroxidlösung (250 ml) wurde zugesetzt und die Mischung auf 5 C gekühlt Die Mischung wurde gefiltert und das Filtrat abgedampft. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Precipitat wurde abgetrennt und wiederholt mit Wasser, Aceton und Diäthyläther gewaschen Das so erhaltene Material wurde mit 1 N wässeriger Salzsäure (25 ml) 16 Stunden verrührt.
Die Mischung wurde auf 5 C abgekühlt und gefiltert Der so erhaltene Feststoff wurde wiederholt mit Wasser, Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, um (-)-(3R)-3-Methyl- 4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxy}buttersäurehydrochlorid (7,9 g) zu erhalten
Fp 203-205 C, [alpha]D = -6,2 (Konz. = 1g/100 ml Methanol; 20 C);
NMR (d6DMSO) 5 13,8(1H,br), 12,1 (1H,br), 8,27 (2H,d), 7,28(2H,d), 6,9 (4H,m), 3,8(6H,m), 3,18(4H,t), 2,45(1H,m), 2,23(1H,m), 2,12(1H,m), 1,0 (3H,d); m/e 356(M+H)+,
Berechnet für C20H25N3O3. HCI. H20. C, 58,5, H, 6,8, N, 10,2,
Gefunden.
C, 58,3, H, 6,9; N, 10,2%;
Das erforderliche chirale Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Natriumbis(trimethylsilyl ) amid (1M in THF, 170 ml) wurde tropfenweise einer Lösung von (4S)- 4-lsopropyl-3-propionyloxa-zolidin-2-on (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2127; 28,4 g) in trockenem THF (500 ml) zugesetzt, die auf -70 C gekühlt und unter einer Argonatmosphare gehalten wurde.
Die Zusetzgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über -67 C anstieg. Die erhaltene Lösung wurde bei -70 C 30 min. gerührt. Tert.-Butyl-bromacetat (42,3 g) wurde tropfenweise zugesetzt und die Lösung bei -70 C 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, durch Phasentrennpapier (Whatman IPD) gefiltert und abgedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan bei -40 C vermahlen, um einen Feststoff (21,6 g) zu ergeben.
Eine zweite Ausbildung eines Feststoffes (4,4 g) wurde erhalten durch Abdampfen der Hexanlösung und Reinigung des Rückstandes mittels Filterchromatographie auf Silikagel beginnend mit Hexan und fortschreitend mit bis 1/10 Äthylacetat[Hexan. Die zwei Feststoffchargen wurden vereinigt und aus
EMI7.2
pyloxazolicin-2-on (22,5 g) zu erhalten.
Fp 64-65 C;
NMR (CDC13) 8 4,41(1H,m), 4,21(2H,m), 4,12(1H,m), 2,79(1H,m), 2,28-2,4 (2H,m), 1,41(9H,s), 1,16(3H,d), 0,9(6H,m).
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Wasserstoffperoxid (30%, 44 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (6,38 g) wurden wiederholt einer gerührten Mischung von (4S)-3-[(2R)-3-tert -Butoxycarbonyl-2-methylpropionyl]-4-isopro- pyloxazolidin-2-on (22,5 g), Wasser (280 ml) und THF (800 ml) zugesetzt, die auf 5 C gekühlt wurde Die erhaltene Mischung wurde bei 5 C 3- Stunden gerührt. Eine gesättigte wässerige Natriummetabisulfitlösung wurde zugesetzt, um den Uberschuss an Wasserstoffperoxid zu zerstoren, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Ruckstand wurde mit Dichlormethan extrahiert Die wässerige Lösung wurde mittels Zugabe einer wässerigen Zitronensäurelösung angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und durch Phasentrennpapier gefiltert Das Filtrat wurde eingedampft, um 1-tert.- Butyl(3R)-3-methylsuccinat als öl (12,9 g) zu erhalten
NMR (CDC13) 82,9(1H.m). 2,64(1 H,m), 2,37(1 H,m), 1,4(9H,s), 1,23(3H,d).
Ein Boran-dimethylsulfitkomplex (10M, 10,3 ml) wurde über 15 min. einer gerührten Mischung von 1-tert -Butyl(3R)-3-methylsuc-cinat (12,9 g) und THF (200 ml) zugesetzt, die auf -10 C abge- kühlte und unter einer Argonatmosphäre stehen gelassen wurde. Die Mischung wurde bei -10 C 30 min gerührt Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt.
Die Mischung wurde wiederum auf 5 C abgekühlt und Methanol (50 ml) wurde chargenweise zugesetzt Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 min gerührt Die Mischung wurde eingedampft und der Ruckstand zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt Die organische Phase wurde durch Phasentrennpapier gefiltert und abgedampft, um (tert -Butyl(3R)-4-hydroxy-3-methylbutyrat als Öl (11 g) zu erhalten.
NMR (CDCI3) 8 3,55(2H,m), 2,1-2,4(3H,m), 1,46(9H,s), 0,98 (3H,d) p-Toluolsulfonylchlorid (13,2 g) wurde chargenweise einer gerührten Mischung von tert - Butyl(3R)-4-hydroxy-3-methylbutyrat (11 g), Triathylamin (21 ml) und Dichlormethan (120) ml) zugesetzt und die Mischung wurde 20 Stunden gerührt Die Mischung wurde wiederholt mit Wasser und verdünnter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Die organische Losung wurde durch Phasentrennpapier gefiltert und eingedampft, um tert.-Butyl(3R)-3-methyl-4-( p- toluolsulfonyloxy ) butyrat als öl (20 g) zu erhalten
NMR (CDC13) 5 7,6 (2H,d), 7,33 (2H,d), 3,92 (2H,d), 2,45 (3H,s), 2,18-2,47 (2H,m), 2,0- 2,15(1H,m). 1,42(9H,s), 0,95 (3H,d)
Beispiel 2
Erläuternde pharmazeutische Dosierungsformen, geeignet für den Einsatz der Verbindung der Erfindung zur therapeutischen oder -prophylactischen Verwendung schliessen die nachfolgend angegebenen ein, die mittels herkömmlicher, an sich bekannter Verfahren erhalten werden können :
EMI8.1
<tb> a) <SEP> Tablette <SEP> I <SEP> mglTablette
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 1,0
<tb> Lactose <SEP> Ph <SEP> Eur. <SEP> 93,25
<tb> Croscarmellose <SEP> natrium <SEP> 4,0
<tb> Maisstärkepaste <SEP> 0,75
<tb> (5 <SEP> % <SEP> Gew <SEP> Nol <SEP> wässerige <SEP> Paste)
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0
<tb>
<tb> b) <SEP> Tablette <SEP> II <SEP> mg/Tablette
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 50
<tb> Lactose <SEP> Ph. <SEP> Eur. <SEP> 223,75
<tb> Croscarmellosenatrium <SEP> 6,0
<tb> Maisstärke <SEP> 15,0
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 2,25
<tb> (5 <SEP> % <SEP> Gew <SEP> -Nol.
<SEP> wässerige <SEP> Paste)
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb> c) <SEP> Tablette <SEP> 111 <SEP> mg/Tablette
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 182,75
<tb> Croscarmsllose <SEP> natrium <SEP> 12,0
<tb> Maisstärkepaste <SEP> 2,25
<tb> (5 <SEP> % <SEP> Gew <SEP> -Nol <SEP> wässerige <SEP> Paste)
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3,0
<tb>
<tb> c) <SEP> Kapsel <SEP> mg/Kapsel
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> 10
<tb> Lactose <SEP> Ph <SEP> Eur <SEP> 488,5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,5
<tb>
<tb> e) <SEP> Injektion <SEP> mg/ml
<tb> Aktiver <SEP> Bestandteil <SEP> (Säureadditionssalz) <SEP> 1,0
<tb> Natriumchlorid <SEP> 9,0
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 1,0 <SEP> ml
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb>
Das folgende ist eine Beschreibung einer Studie der Wirkungen der (-)
-(3R) Verbindung der Erfindung und der entsprechenden (3RS)-racemischen Mischung bei der Ratte. Vier Gruppen von zehn Alderley Park Wistar-Ratten (jede Gruppe umfasst 5 männliche und 5 weibliche Ratten) wurden oral die (3RS) -racemische Mischung in täglichen Dosen von 0,25,100 oder 500 mg/kg verabreicht Die Verabreichung erstrecke sich über insgesamt sieben Tage. Die Tiere wurden getötet und untersucht Nachteilige Auswirkungen wurden in der Leber von sechs der Gruppen von zehn Ratten bei einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag vermerkt
Vier Gruppen von zehn Alderley Park Wistar-Ratten (jede Gruppe umfasst 5 mannliche und 5 weibliche Ratten) wurden oral die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung in täglichen Dosen von 0,50, 250 und 1000 mg/kg verabreicht. Die höchste Dosis wurde nicht vertragen Nach vier oder fünf Tagen wurden vier der Tiere aus dieser Gruppe getötet.
Den restlichen sechs Tieren wurden Dosierungen von 500 mg/kg/Tag über die restliche Dauer der Studie hin verabreicht Die Verabreichung erstreckte sich über insgesamt vierzehn Tage Die Tiere wurden getötet und untersucht. Keine nachteiligen Auswirkungen wurden bemerkt in der Leber der Gruppe von Ratten bei einer Dosierung von 250 mg/kg/Tag Die sechs Tiere, denen eine Dosierung von 1000 mg/kg/Tag für drei oder vier Tage und dann von 500 mg/kg/Tag für zehn oder elf Tage verabreicht wurden, zeigten auch keine nachteiligen Auswirkungen an der Leber.
Basierend auf solchen Beobachtungen ist zu sehen, dass die (-) -(3R) Verbindung der Erfindung keine signifikante nachteilige Auswirkung auf die Rattenleber bei 500 mg/kg/Tag verursacht.
Daraus ist zu folgern, dass die (-)-(3R) Verbindung weniger toxisch ist als die (3RS)-racemische Mischung
Patentansprüche:
1 Die optisch aktive Verbindung (-)-(3R)-3-Methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-
1yl]phenoxy)buttersäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Ester, Amid oder Solvat hievon, im wesentlichen frei von dem (+)-(3S)Stereoisomeren.