DE2718707A1 - Isothiazolopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Isothiazolopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2718707A1 DE19772718707 DE2718707A DE2718707A1 DE 2718707 A1 DE2718707 A1 DE 2718707A1 DE 19772718707 DE19772718707 DE 19772718707 DE 2718707 A DE2718707 A DE 2718707A DE 2718707 A1 DE2718707 A1 DE 2718707A1
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radical
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Beecham Group PLC
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Description

"Isothiazolopyridine, Verfahren zu ihrer.Herstellung und diese Verbindungen-enthaltende ..Arzneipräparate11
beanspruchte Priorität:
28. April 1976 - Grossbritannien .- Nr. 17165/76
Die Erfindung betrifft Isothiazolopyridine, die.für die Prophylaxe und die .Therapie von Thrombose-Erkrankungen von Bedeutung.sind, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Eine arterielle Thrombose entwickelt sich .am Anfang aus der Aggregation von Blutplättchen. innerhalb der Arterie.. .Dieses Aggregat führt dann,eventuell zur Bildung.von Fibrin und .folglich
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zur Bildung eines verfestigten okklusiven Thrombus. Die bekannteste Therapie gegen Thrombose ist die Verwendung von antikoagulierenden Mitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen. Obwohl diese Antikoagulanz-Therapie bei venösen Thrombosen, bei denen sich der Thrombus hauptsächlich aus Fibrin bildet, erfolgreich ist, hat sie auf die.Plättchenaggregation keinen Einfluss und ist daher bei arteriellen Thrombosen nur begrenzt wirksam. Inzwischen ist allgemein bekannt, dass antikoagulierende Mittel bei der Behandlung von arteriellen Thrombosen nicht viel zu bieten haben.
Mit zunehmender Erkenntnis, dass bei-Thrombosen die Hauptrolle die Plättchen spielen, wird Mitteln,die die Plättchenaggregation hemmen,zunehmend Beachtung geschenkt.
Es wurde nun festgestellt, dass eine Klasse von Isothiazolopyridinen die Plättchenaggregation wirkungsvoll zu hemmen vermag.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche·Säureadditionssalze
in der R ein Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest, einem heterocyclischen Rest oder mit einem Rest der
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-Z-
Formel II substituiert ist
(ID
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten, Z der Rest eines Pyridinrings ist, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Alkylresten mit 1 bis 6. Kohlenstoffatomen, heterocyclischen Resten und gegebenenfalls substituierten Phenylresten substituiert ist.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemassen Verbindungen sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, die Hydrohalogenide, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.
Für R in Formel I geeignet ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ist R ein mit einem Arylrest substituierter
als Arylrest Alkylrest, so ist/ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom, insbesondere mit einem Chloratom, substituierter Phenylrest geeignet.
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-Jr- ^ 27187Ü7
Ist R ein mit einem heterocyclischen Ring substituierter Alkylrest, so kann dieser Ring aromatisch.oder nicht aromatisch, mono- oder polycyclisch sein und bis.zu.Λ Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,..enthalten. Die Bindung zum Alkylrest erfolgt über ein.Ringkohlenstoff- oder Ringstickstoffatom. Beispiele für derartige Reste sind Pyrimidyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Purinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolylr, Benzisothiazolonyl-, Piperidinyl-, PyrroUdinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Azabicyclo-/},2,2jnonyl-, Azabicyclo-/3,3,^7-nonyl-, Homopiperidinylr und Azabicyclo-/2,2,2T- octyl-Reste.
1 2
Für R und R in Formel II geeignet sind MethyIr,Äthyl-, n-
Propyl-, Isopropyl-, n-, sek,- oder tert.-Butyl- oder Isobutyl-
1 2 reste. Besonders geeignet für R und R sind der Methyl- oder Äthylrest.
Das Stickstoffatom des Pyridinrests Z kann sich in jeder der vier möglichen Stellungen befinden,zweekmässigerweise in Stellung 7 des Rings. Der Rest Z kann mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein. So sind erfindungsgemasse Verbindungen der Formel III und deren pharroakologisch verträgliche Säureadditionssalze besonders geeignet
(III)
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in der R , R5 und R Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind und R wie in Formel I definiert ist. R , R^ und R .bedeuten vorzugsweise Wasserstoffatome .
Eine typische Verbindung der:Formel III, in der R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ist 2-n-Butylisothiazolo-3»*-b7-pyridin-3-on.
Ein spezielles Beispiel einer Verbindung der.Formel III, in der R ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest ist, ist 2-(p-Chlorbenzyl)-isothiazolo-/5,Jt-b7-pyridin-3-on.
Typische Verbindungen der Formel III,. in der R ein Alkylrest mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der mit einem heterocyclischen
Ring substituiert ist, sind
2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo-£^,i»-b7-pyridin-3-on, 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl ) -isothiazolo-Zijjll-bT-pyridin^-on dihydrochlorid,
2- (3-Morpholin-l-ylpropyl) -isothiazolo-/5, l»-b_7-pyridin-3-on, 2-/2-(3-Azabicyclo- /J,2,2j-non-3-yl) -äthylJ-isothiazolo-^, H-b_7- pyridin-3-on,
2-_/2"-(i|-Methylthiazol-2-yl)-äthyl7-5-phenylisothiazolo-/^5,I»-b7- pyridin-3-on,
2-(2-Pyrrolidin-lryläthyl)-4,6-dimethylisothiazolo-^5,1t-b7-pyridin-
2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-i|,5,6-trimethylisothiazolo-/5,l|-b7-
pyridin-3-on und 2-(2-Pyrid-2-yläthyl)-isothiazolo-/^5,1»-b7-pyridin-3-on.
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Andere geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formeln IVA, IVB und IVC sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
(IVA) (IVB) (IVC)
Rest
Wasserstoff atome, Alkylreste mit. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
in denen R wie in Formel I definiert ist und die Reste R7 bis R.f. Wasserstoff atome Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstof heterocyclische Reste oder gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formeln IVA, IVB und IVC sind
2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo-/TT,5-b7-pyridin-3-on, 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo-/J,i»-£7-pyridin-3-on, 2-(2-Piperidin-l-yläthyl)-isothiazolo-/^~5,l|-£7-pyridin-3-on, 2-A2- (3-Azabicyclo- (3,2,2 )-non-3-yl)-äthy lj-isothiazolo=-/^, H pyridin-3-on und
2-(2-Piperidin-l-yläthyl)-isothiazoloWTf,5-£7-pyridin-3-on.
Weitere interessante erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel V und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
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co-
(V) Z Il ti - A - B - R16
in der Z wie in Formel I definiert ist,.A und B je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenreet mitΊ'bis. 6 Kohlenstoffatomen und R einen heterocyclischen Rest oder einen Rest der Formel II bedeutet.
Spezielle Beispiele für. erfindungsgemässe Verbindungen der Formel V sind
2-_/2"-(ELäthylamino)-äthy],7-5-phenyl-isothiazolo-^,1»-b7-pyridin-
2^/5-(Dimethylamine )-propy]i7-isothiazolo-/TF,5-b7-pyridin-3-on
2-^£-(Dimethylamine )-hexyjL7-isothiazolo-/5,J4-b7-pyridin-3-on.
Weitere geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel VI und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
(VI)
17 in der Z wie in Formel I definiert ist, R ein Wasserstoffatom
l8 oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R ein über ein Ringkohlenstoffatom, gebundener heterocyclischer Rest ist,
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Ein typisches Beispiel für eine Verbindung der Formel VI ist 2-(l-Methylpyrrolidin-2Tylmethyl)-?isothiazolo-/~5,l»-b7-pyridin-3-on. '
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel.I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der-;Formel YII cyclisiert
(VII) ζ \ ^NH-R
in der R und Z wie in Formel I.definiert sind.
Für diese Cyclisierung sind, im allgemeinen Verbindungen geeignet, die das Schwefelatom in Formel VII halogenieren und eine anschliessende Halogenwasserstoffabspaltung..erlauben« Vorzugsweise verwendet man Jod in Gegenwart einer Base» wie.Natriumbicarbonat oder wasserfreies Kaliumcarbonat. Chlor* Brom,.Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid sind.jedoch:ebenfalls geeignet. Die Reaktion erfolgt, zweckmässigerweise; in .-einem.Lösungsmittel, das weder mit der Zwischenverbindung noch mit.den;Reagentien reagiert, z.B..im Fall von Jod/Natriumbicarbonat, ein. niederes Alkanol, insbesondere Äthanol. Für reaktivere Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid^ muss.ein ..inerteres. Lösungsmittel verwendet werden, z.B..ein halogenierter.Kohlenwasserstoff, ein
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- sr-
1?
höherer Äther oder Dimethylformamid. Diese Reaktion erfolgt günstigerweise bei Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel VII kann man gemäss herstellen
Schema I
.SH
P2S5
Schema I
Quecksilber(II)-acetat
R.
2 Il
in dem R und Z wie in Formel I definiert sind.
Die Verbindung der Formel VII kan man in situ herstellen und sur Verbindung der Formel I cyclisieren.
Einige der in Schema I angeführten Trithione und Dithione sind neue Zwischenverbindungen.
Zur Herstellung erfindungsgemässer. Verbindungen der Formel I
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kann man aber auch eine Verbindung der Formel VIII mit einer
Base behandeln
f^ C
f 2
(VIII> Z Il XT» τ,
in der R und Z wie in Formel I.definiert sind und R ein Alkylrest ist, vorzugsweise ein niederer Alkylrest.
Geeignete Basen für diese Reaktion sind Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydroxide und Tetramethylammoniumhydroxid in niederen Alkoholen.
Die erfindungsgemassen Verbindungen der-Formel I kann man auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX
(ix)
•S.Y
in der X und Y gleich oder verschieden, sind und Chlor- oder Bromatome bedeuten und Z wie in Formel I.definiert ist, mit einem Amiη der Formel RNH2, in der R wie in Formel I definiert ist, herstellen.
Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Tetrachlorkohlenstoff und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I kann man aber auch dadurch herstellen, dass man eine diniere Verbindung der Formel X
(X)
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in der R und Z wie in Formel I definiert sind, mit Chlor oder einer Base behandelt.
Geeignete Basen für diese Reaktion sind lOprozentiges Natriumhydroxid oder andere wässrige Alkalihydroxidlösungen. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur, oder etwas höherer Temperatur. Bei Verwendung von Chlor wird.dieses, in eine Lösung der Verbindung der Formel X in einem inerten Lösungsmittel., wie Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.
Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I,;in der„R einen Alkylrest bedeutet, der entweder mit einem-stickstoffhaltigen Ring über das Ringstickstoffätom oder mit einem Rest der Formel Il substituiert ist, werden.dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel XI
- Alk - U (XI)
in der Z wie in Formel I definiert ist, Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest und U einen leicht verdrängbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel XIIA oder XIIB umsetzt >
NH Q
(XIIA) . (XIIB)
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- je -
in denen R und R wie in Formel I definiert sind und Q ein heterocyclische? Rest ist.
Für U geeignet ist das Halogenatom, z.B. das Chlor- oder Bromatom, eine substituierte Sulfonyloxygruppe., z.B. die p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe.
Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise. in* einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur, z.B. 1OG bis 1200C.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I und.deren Salze in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind.
Wie allgemein üblich werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel zur Hemmung der Plättchenaggregation oder Thrombusbildung begleitet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf jede Art verabreicht werden, die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Arzneipräparate für die orale Verabreichung.liegen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate vor, wie sterile Lösungen oder.Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als
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Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel* wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke,.Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel,.z.B. Kartoffelstärke, und Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Orale flüssige Präparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire oder Trockenpräparate, die mit. Wasser oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden.. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose,Carboxymethylcellulose , Aluminiumstearatgel und hydrierte:Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitan- monooleat oder Gummi arabicum, nicht wässrige Verdünnungsmittel ( das können auch Speiselette sein), z.B. Mandelöl,.fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie yon Glycerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können gegebenenfalls auch in ein Nahrungsmittel einverleibt werden, z.B. in Form eines Bisquits.
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Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als'Einzeldosis und ein steriles Verdünnungsmittel,- vorzugsweise Wasser.Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann, der,Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemässe Verbindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und .durch .Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder Ampulle eingefüllt und verschlossen wird.: Zweckmässigerweise setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das erfindungsgemässe Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden. Die Flasche mit dem lyophilisierten Pulver wird
verschlossen und von einer Flasche mit Wasser für Injektionen, zur Verdünnung des ..Pulvers vor der Verwendung, begleitet.
Parenterale Suspensionen werden entsprechend.hergestellt mit dem Unterschied, dass die erfindungsgeraässe Verbindung ein dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht.gelöst wird.und dass die Sterilisation, nicht durch Filtrieren.erfolgen kann. Die erfindungs· gemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren.in dem sterilen Verdünnungsmittel durch.Behandeln mit Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmässigerweise setzt man der Suspension ein. Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu,.um die.einheitliche .Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
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Je nach Verabreichungsart enthalten die erfindungsgemässen Arzneipräparate 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Wirkstoff.>Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Die Dosierung für Erwachsene.hängt von der entsprechenden Verbindung und auch vom:Blutvolumen und dem Zustand des Patienten ab; sie beträgt im allgemeinen je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung täglich 0,01 bis 30 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht.
beträgt Für einen Erwachsenen/die bevorzugte Dosis oral 10 bis 500 mg
Wirkstoff ein- bis dreimal täglich.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden.an Mensch und Tier verabreicht zur Verhinderung von Klumpenbildung, z.B. nach chirurgischen Eingriffen, um postoperative Thrombosen ZU1 verhindern, bei älteren Patienten, um. vorübergehende zerebrale ischämische Anfälle zu verhindern, und in der Langzeitprophylaxe nach myocardialen Infarkten und Herzanfällen.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden aber.auch bei der
. Lagerung von Vollblut in Blutbanken verwendet sowie bei der Lagerung von Vollblut, das-in Herz-Lungenmasehinen verwendet wird oder das vor der Transplantation durch Organe, wie Herz und Nieren., die einer Leiche entnommen wurden,durchgeleitet wird.
Wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat in Vollblut verwendet, so beträgt die Dosierung vorzugsweise 0,01 bis 50 /ig/ml Vollblut.
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-Ji-
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo-Zs,M-b7-pyridin-3-on
a) l,2-Dithiolo-/5,4-b7-pyridin-3-thion
17»£>5 g (110 mMol) 2-Mercaptonicotinsäure und I5 g (60 mMol) Phosphorpentasulfid in 15Ο ml Pyridin werden 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 7,89 g (37 %) l,2-Dithiolo-/5,M-b7-pyridin-3-thion als rote Nadeln, Pp. I85 bis l86°C.
b) 1,2-Dithiolo-/5, i»-b7-pyridin-3-on
Eine gerührte Suspension von 17,0 g (53 mMol) Quecksilber(II)-acetat in 200 ml Eisessig wird mit einer Lösung von 5 g (25 mMol) l,2-Dithiolo-/5,i»-b_7-pyridin-3-thion in 100 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit etwa 25 g Diatomeenerde versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird mit etwa 100 ml Dichlormetban versetzt. Der.Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft. Dieses Verfahren wird einige Male wiederholt. Das Produkt wird dann in 20 ml Di chlorine than aufgenommen und durch ein« kurze Kolonne, die mit- Kieselgel in Di chlorine than gefüllt ist» filtriert. Die Kolonnne wird mit genügend Dichlorine than gewaschen., um das gesamte Produkt wiederzugewinnen. Die vereinigten Filtrate werden .eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des-Rückstands aus Äthanol erhält man 3,21 g (70 %) des
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gewünschten Produkts als schwach gelbe Nadeln, Pp. 96 bis 97°C.
c) N-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-2-mercaptonicotinamid
1,5 g (9 nMol) l,2-Dithiolo-/5,1»-b7-pyridin-3-on, 1,1 g (10 mMol) N-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin und 30 ml Äthanol werden 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluss .erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Di chlorine than behandelt. Der gelbbraune Peststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, man erhält 0,75 g (3^ %) gelbbraune Prismen, Fp. 202 bis 2O5°C.
d) 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo-/5,l|-b7-pyridin-3-on
Eine gerührte Lösung von 13 g (50 mMol) N-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)> 2-mercaptonicotinamid und 8,7 g (105 mMol) Natriumbicarbonat in 130 ml Äthanol wird portionsweise mit 12,35 g (**9 mMol) Jod im Verlauf von 2 Stunden und 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Die Feststoffe vom Filter und der Rückstand aus dem Filtrat
werden in 200 ml Wasser suspendiert, dreimal mit je 60 ml Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 8,8 g Rohprodukt, das mit Kohle behandelt und.aus Diisopropylather umkristallisiert wird. Ausbeute: 4,7 g (37 %) gelbbraune Nadeln, Fp. 67 bis 69°C.
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Beispiele 2 bis
Aus der Zwischenverbindung des Beispiels lb» 1,2-Dithiolo-/5,ll-b_7-pyridin-3-on, werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ic bzw. Id folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel2 a) N-(3-Morpholin-l-y]propyl)-2-mercaptonicotinamid, Fp. 139 bis
b) 2-(3-Morpholin-l-ylpropyl)-isothiazolo-/5,i»-b7-pyridin-3-onhydrochlorid, Fp. 258 bis 259°C
Beispiel 3
a) N-p-Chlorbenzyl-2-mercaptonicotinamid, Fp. 216 bis 219°C.
b) 2-(p-Chlorbenzyl)-isoth-iazolo-/5,U-b7-pyridin-3-on, Fp. bis 162°C.
Beispiel »»
3. 129 bis 131°C. b) 2-n-Butylisothiazolo-/5,1*-ib7-pyridin-3-on, Fp. 62 bis 64°C.
a) N-n-Butyl-2-mercaptonieotinamid, Fp. 129 bis 131°C.
Beispiels
a) N-(2-Pyrid-2-yläthyl)-2-mercaptonicotinaraid, Fp. 188 bis 1900C,
b) 2-(2-Pyrid-2-yläthyl)-isothiazolo-/5,1l-b7-pyridin-3-on, Fp. 85 bis 86°C.
Beispiel 6
a) N-/2-(3-Azabicyclo-f3,2,2_}-non-3-yl)-äthyl.7-2-mercaptonicotinamid-hydrochlorid, Fp. 237 bis 2l|0°C.
709845/1016
b) 2-/2-(3-AzBbICyClO- /3,2,27-non-3-yl)-äthyl7-isothiazolo-/J,4-b7-pyridin-3-on, Pp. 133 bis 135°C
Beispiel 7
a) lt2-Dithiolo-/5,1>-c7-pyridin-3-thion t Fp. 155 bis 1560C, wird geraäss der Arbeitsweise von Beispiel la hergestellt.
ri
b) l>2-Dithiolo-/5»1<-c7-pyridin-3-on» Pp.-142 bis 142,5°C, wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ib hergestellt.
c) 2-(2-Piperidin-l-yläthyl)-isothiazole-/^,4-c7-pyridin-3-on
Eine Lösung von 1,4 g (11 mMol) N-(2-Piperidin-l-yl)-äthylamin in 50 ml Äthanol wird mit 1,69 g (10 mMol),1,2-Dithiolo-/5,M-cZ-pyridin-S-On versetzt und solange am Rückfluss erhitzt, bis die Lösung vollständig ist (etwa 15 Minuten). Das Gemisch wird auf 25°C abgekühlt und mit 2 g.(14 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,54 g ClO mMol) Jod in 15 ml Methanol im Verlauf von 1 Stunde versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen» dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und .dreimal mit je -50 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 50 ml einer lOprozentigen Natriumthiosulfatlösung und mit 50 ml gesättigter.Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels erhält man einen gummiartigen Feststoff, der über.Kieselgel mit lOprozentigem Methanol/Dichlormethan chromatographiert wird. Nach dem
709845/1016
Umkristallisieren aus Dichlormethan/Diisopropylather erhält man 0,78 g (29 %) der reinen Verbindung, Pp. 101 bis 103°C.
Beispiele 8 und 9
Aus l,2-Dithiolo-/5,i|-c7-pyridin-3-on (Beispiel 7b) werden gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 7c. folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiele
2-(2-Eyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo-/5,i|-£7^pyridin-3-on, Pp. 75 bis 77°C.
Beispiel 9
2-./2-(3-Azabicyclo-/^3,2t^7-non-3-yl)-äthyl7-isothiazolo-/5>l|-c7· pyridin-3-on, Pp. 117 bis 119°C
B e i s ρ i e:l 10
a) l,2-Dithiolo-/Tff5-b7-pyridin-3-thion, Pp. IJk bis 176°C, wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel la hergestellt.
b) l,2-Dithiolo-/?,5-b7-pyridin-3-on, Fp. 133 bis 135°C, wird aus dem Thion a) gemäss der Arbeitsweise von.Beispiel Ib hergestellt.
c ) 2- (2-Pyrrolidin- 1-yläthy 1)-risothiazoiW"!»,5-b7-pyridin-3-on, Fp. 93 bis 95°C, wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 7c aus l,2-Dithiolo-/¥,5-b7-rpyridin-3-on und.SrPyrrolidin-l-yläthylamin hergestellt.
709845/1016
Beispiel 11 2-(3-Dimethylaminopropy1)-isothiazolo-/¥,5~b7-pyridin-3~on, Pp. 59 bis 6O0C, wird gemäs3 der Arbeitsweise von Beispiel 7c aus l,2-Dithiolo-/¥,5-b7-pyridin-3-on (Beispiel-lOb) und 3-Dimethylaminopropylamin hergestellt.
Beispiel 12 a) lf2-Dithiolo-A,5-.c7-pyridin-3.-thion, Pp. 206 bis 2O8°C,
wird gemass der Arbeitsweise von Beispiel la hergestellt.
b)l,2-Dithiolo-^¥,5-^7-pyridin-3-on, Pp. 157 bis l60°C, wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ib aus dem Thion a) hergestellt.
c) 2-(2-Piperidin-l-yläthyl)-isothiazolo-^Tr,5-c7-pyridin-3-on, Pp. 96 bis 98 C1 wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus l,2-Dithiolo-A',5-£7-pyridin-3-on und 2-Piperidin-l-yläthylamin hergestellt.
Beispiel 13
a) 5-Phenyl-l,2-dithiolo-2l5",i<-b7-pyridin-3-thion, Pp. 135°C,
wird gemäss Beispiel la hergestellt.
b) 5-Phenyl-l,2-dithiolo-^,l|-b7-pyridin-3-on, Fp. 1Ί9 bis 150,5°C, wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ib hergestellt.
7098A5/1016
271870?
c) 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenylisothiazolo-/^5,i|-b7-pyridin-3-on, Fp. 85 bis 870C, wird gemäss der Arbeitsweise von
Beispiel 7c aus 5-Phenyl-l,2-dithiolo-/5,l»-b7-pyridin-3-on und 2-Diäthylaminoäthylamin hergestellt.
Beispiel ΐΊ
2-,/2-('»-Methylthiazol-2-yl)-äthy].7-5-phenylisothiazolo-/^,l»-b7-pyridin-3-on, Pp. II5 bis ll6°C, wird gemäss der Arbeitsweise
von Beispiel 7c aus 5-Phenyl-l,2-dithiolo-/5,l»-b7-pyridin-3-on (Beispiel 13b) und 2-(H-Methylthiazol-2-yl)-äthylamin hergestellt,
Beispiele 15 und 16
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel la bis Id werden folgende Verbindungen hergestellt:
B e i s ρ i e 1 15
a) M,5,6*Trimethyl-l,2-dithiolo-/^5,1«-b7-pyridin-3-thion>
Pp. 155 bis 157°C.
b) l|,5,6-Trimethyl-l,2-dithiolo-/^5,1i-b7-pyridin-3-on, Pp. 182
bis 181°C.
c) N-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-2-mercapto-i»,5,6-trimethy!nicotinamid, Pp. 158 bis 16O°C.
d) 2-(2-Pyrrolidin-l-y2äthyl)-M,5,6-trimethyl-isothiazolo-/"5,4-b7-pyridin-3-on-(
(Zersetzung).
pyridin-3-on-dihydrochlorid-monohydrat, Pp. 198 bis 2O3°C
709845/101 6
Beispiel 16
a) ^ö-Dimethyl-l^-dithiolo-^,4-b7-pyridin-3-thion, Fp. bis 1110C.
b) !»,e-Dimethyl-l^-dithiolo-^^-bZ-pyridin^-on, Fp. 168 bis 1690C
c) N-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-i»,6-dimethyl-2-mercaptonicotinamid, Fp. 181 bis 183°C.
d) 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-M,6-dimethylisothiazolo-/5,1»-b7-pyridin-3-on-dihydrochlorid, Fp. 193 bis 1960C.
Pharmakologische Versuche
Die erfindüngsgemässen Verbindungen werden in vitro auf ihre Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu hemmen, untersucht:
20 ml Humanblut werden in eine Plastikspritze aufgezogen und sofort mit 0,1 Volumen einer Lösung von 3,8 g Trinatriumcitrat- \dihydrat in 100 ml Wasser als Antikoagulationsmittel versetzt. Das plattchenreiche Plasma wird durch Zentrifugieren des mit Antikoagulationsmittel versetzten Bluts bei 180g während 12 Minuten bei Raumtemperatur hergestellt. Kollagen (aus der Rinderachillessehne) wird in 0,9prozentiger Natriumchloridlösung unter Verwendung eines herkömmlichen Emulgiermittels suspendiert. Das plättchenreiche Plasma wird mit 0,1 Volumen Natriumchloridlösung (Kontrolle) oder mit einer erfindüngsgemässen Verbindung versetzt, die in Natriumchloridlösung gelöst und vor der Zugabe zum Kollagen 3 Minuten bei 37 C inkubiert wurde. Das plättchenreiche Plasma wird mit wasserunlöslichen Verbindungen, gelöst in 0,005 Volumen Dimethylformamid, versetzt,
70984 5/1016
wobei das Lösungsmittel gegebenenfalls auch zu den Kontrollen zugegeben wird. Die Endkonzentration jeder Verbindung beträgt 100 ^uMoI.
Die durch das Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation wird photometrisch gemäss G.V.R. Born in."Nature", Band 194, Seite 927 (1962) in einem Bryston-Aggregometer, der mit einem linearen Vitatron-Schreiber verbunden ist, gemessen. Die Aktivität jeder erfindungsgemässen Verbindung wird als Prozent Hemmung der Plattchenaggregaticn angegeben, die als Anwort auf eine Dosis Kollagen ausgelöst wird, die eine gerade maximale Änderung der Lichtdurchlässigkeit in dem Kontrollplasma verursacht.
pie Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst.
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Tabelle
Verbindung des Henunung Beispiels '
1 100
2 100
3 100
4 100
5 100
6 ■ - 100
7 100
8 . 85
9 100
69 100 100
. 100
4/
70 98A5/10 1 8

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ι \λ Verbindungen der Formel I und deren pharmäkologisch verträgliche Säureadditionssalze
    (D
    in der R ein Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest, einem heterocyclischen Rest oder mit einem Rest der Formel II substituiert ist
    <■■·
    ■ 1 2
    in der R und R gleich oder verschieden sind und·Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis-6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten, Z der Rest eines Pyridinrings ist, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Alky!resten mit 1 bis 6'Kohlenstoffatomen, heterocyclischen Resten und gegebenenfalls substituierten Pheny!resten substituiert ist.
    70984571016
    ORIGINAL INSPECTED
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel III und deren pharmakologiscn verträgliche Säureadditionssalze
    (III)
    in der R , R-* und R Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind und R nach Anspruch 1 definiert ist.
    4 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2γ Formel III» in der R ,
    R- und R Wasserstoffatome sind.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, Formel III, in der R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    5. 2-n-Butylisothiazolo /5>1*"-b.7 pyridin-3-on.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, Formel III, in der R ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest ist.
    7. 2-(p-Chlorbenzyl)-isothiazolo /5,4-1)7 pyridin-3-on.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, Formel III, in der R ein mit einem heterocyclischen Ring substituierter Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    709845/1016
    9. 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo /5,^-bJ pyridin-3-on.
    10. 3-(2-Pyrrolidin -l-yläthyl)-isothiazolo ßt*\-b7 pyridin-3-on-dihydrochlorid.
    11. 2-(3-Morpholin-l-ylpropyl)-isothiazole /5*1-W pyridin-3-ron.
    12. 2-(2-Pyrid-2-yläthyl)risoth£azolo /J,i»-b7 pyridin-3-on.
    13. 2-/2-(3-Azabicyclo {3,2,2/ non-3-yl")*äthy].7-isothiazolo-
    pyridin-3-on.
    11. 2-</2-(iJ-Methylthiazol-2-yl)-äthy].7^5-phenylisothiazolo /5, i*-b7-pyridin-3-on.
    15. 2-('3-Morpholin-l-ylpropyl)-isothiazolo 0^-b7 pyridin-3-onhydrochlorid. ■ ■ .' ' —-·--·
    16. 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-i»,6-dimethylisothiazolo /ßtH-b7-pyridin-3-on.
    17. 2-(2-Pyrrolidin-r 1-yläthy 1 )riJ,5,6-trimethylisothiazolo /5,l»-t>7-pyridin-3-on.
    18. Verbindungen nach Anspruch 1,- Formel.I, in der. 1L ein Rest der Formel A, B oder-C ist
    7098A5/ 1016
    β13
    R12
    (A) (B) (c)
    in denen R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R1VuUd R15 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Reste oder gegebenenfalls substituierte .Phenylreste sind.
    19. 2-(2-Pyrrolidin-l-yläthyl)-isothiazolo A,5-b/ pyridin-3-on.
    20. 2-(2-Pyrrolidin1l-yläthyl)-isothiazolo /ßt*\-<[/ pyridin-3-on.
    21. 2-(2-Piperidin-l-yläthyl)-isothiazolo■ /[>,*»-c7 pyridin-3-on.
    22. 2-(2-Piperidin-l-yläthyl)-isothiazolo ß»5-cj pyridin-3-on.
    23. 2-/2-(3-Azabicyclo /J>t2t2j non-3-yl)-äthyl7-isothiazolo- /ßt^-cj pyridin-3-on.
    24. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel V,und deren pharma-
    kologisch verträgliche Säureadditionssalze
    70 9845/1016
    co-
    in der Z nach Anspruch 1 definiert ist, A und B je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R einen heterocyclischen Rest oder einen Rest der Formel II bedeutet.
    25. 2-/2-(Diäthylanano)-äthyi7--5-phenyl-isothiazolo /5,l»-b/-pyridin-3-on.
    26. 2-/3-(Pimethylamino)-propyl7-isothiazolo /¥,5-b7 pyridin-3-on.
    27. 2-/?>-(DimethyIamino>~hexyl7-isothiazolo /SjU-bT pyridin-3-on.
    28. Verbindungen nach Anspruch 1,; Formel VI, und deren, pharma-
    kologisch verträgliche Säureadditionssalze
    (VI)
    R18
    17 in der Z nach Anspruch 1 definiert ist, R ein Wasserstoffatom
    18 oder ein Alkylrest mit 1 bis' 3 Kohlenstoffatomen und R ein
    70984 5/1016
    über ein Ringkohlenstoffatom gebundener heterocyclischer Rest ist
    29. 2-(l-Methylpyrrolid-2-ylmethyl)-isothiazolo /5,H-b7 pyridin-3-on.
    30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 29» dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel VII eyclisiert
    Il c. ^
    NH-R (VII) SH
    in der R und Z nach Anspruch 1 definiert sind, oder b) eine Verbindung der Formel VIII
    CO2R3
    in der R und Z nach Anspruch 1 definiert sind und R ein Alkylrest ist, mit einer Base behandelt« oder c) eine Verbindung deT Formel IX
    709845/1016
    CO.X
    SC ζ II
    S.Y
    (ix)
    in der Z nach Anspruch 1 definiert ist und X und Y gleich oder verschieden sind und Chlor- oder Broinatome bedeuten, mit einem Amin der Formel RNH? umsetzt, in der R nach Anspruch 1 definiert ist, oder
    d) eine dimere Verbindung der Formel X
    CO.NH.R R.NH.CO
    (X)
    in der R und Z nach Anspruch 1.definiert sind, mit Chlor oder einer Base behandelt,.oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R einen Alkylrest bedeutet, der.entweder mit einem stickstoffhaltigen Ring über das .Ringstickstoffatom.oder mit. einem Rest der Formel II substituiert ist, eine Verbindung der Formel XI
    (χι)
    Alk - U
    709845/1016
    in der Z nach Anspruch 1 definiert ist, Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest und U einen leicht verdrängbaren Rest bedeutet-,· mit einer Verbindung der Formel XIIA oder XIIB umsetzt
    R'
    (XIIA)
    1 2
    in denen R und R nach Anspruch 1 !definiert sind und Q ein heterocyclischer Rest ist.
    31. Arzneipräparate, gekennzeichnet :durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen.und/oder Verdünnungsmitteln.
    32. Arzneipräparate nach Anspruch 31, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und Vollblut.
    33. Zwischenverbindung für die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel XIII
    (XIII)
    in der Z nach Anspruch 1 definiert ist und W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn Z ein Rest der folgenden Formeln ist
    709845/1016
    W Sauerstoff bedeutet.
    709845/1016
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