DE3342538A1

DE3342538A1 - Anti-akne-mittel

Info

Publication number: DE3342538A1
Application number: DE19833342538
Authority: DE
Inventors: Jean 93290 Tremblay-les-Gonesse Maignan; Braham 06600 Antibes Shroot
Original assignee: LOreal SA; Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: LOreal SA; Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1982-11-26
Filing date: 1983-11-24
Publication date: 1984-05-30
Also published as: IT8323898A1; CH658189A5; LU84491A1; GB2131295B; US4548942A; CA1229792A; IT8323898A0; GB8331526D0; BE898315A; GB2131295A; NL8304063A; IT1167026B

Description

Die Erfindimg betrifft ein neues Anti-Akne-Mittel, welches als aktive Komponente ein Derivat des (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-ons enthält.

Akne manifestiert sich im allgemeinen im Gesicht, jedoch auch am Hals und unter Umständen am Rücken oder der Brust. Hierbei treten Bläschen, Mitesser oder Pusteln auf. Diese Manifestation der Akne rührt im wesentlichen von einer Hyperkeratinisierung der Talgdrüsengänge her.

Das führt dazu, daß das Sebum nicht frei abfließen kann. In der Folge bildet sich ein für die Bakterien-Proliferation günstiges Milieu, was zu bestimmten Entzündungsformen führt. Die Bakterien können tatsächlich die Talgdrüsengänge zerstören, was zur Freisetzung reizerzeu-

20 gender Fettsäuren führt.

Um diese Reizphänomene zu vermeiden, ist es wesentlich, bestimmte Substanzen anzuwenden. Diese Substanzen müssen zu einer wirksamen Behandlung der Hauptkeime des Akne-Spektrums geeignet sein, insbesondere bei Corynebacterium acnes und Propionibacterium granulosum.

Wenn man die Aktivität dieser Keime inhibiert, vermeidet man die hydrolytische Spaltung der normalen Sebumtriglyceride. Hierdurch läßt sich die Bildung langkettiger Fettsäuren vermeiden, deren Gegenwart bekanntlich zu den typischen Entzündungsphänomen der Akne-Läsionen führt.

M/24 256

Die aktiven Verbindungen des erfindungsgemäßen Mittels 5 sind in dieser Hinsicht ausgezeichnete Anti-Akne-Mittel, da sie sich als besonders selektiv im Hinblick auf die zwei Hauptkeime des Akne-Spektrums, nämlich Corynebacterium acnes und Propionibacterium granulosum, erwiesen haben.

Mit den aktiven Verbindungen durchgeführte Untersuchungen nach der Diffusionsmethode in Form von Kugelchen haben diese Spezifität auf die beiden Keime belegt und bestätigt.

Die Erfindung betrifft somit als neues, gewerbliches Produkt ein Anti-Akne-Mittel, welches in einem Träger für topische Applikation mindestens eine aktive Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (I) enthält:

(D

^•N^ ^ S ^ \

worin

R-J. für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der nachstehenden Formel (II) steht:

M/24 256 &

(II)

A₂ ^

worin:

η für O oder 1 steht,

m 1,2 oder 3 bedeutet,

R₂ ein Wasser stoff atom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

FU ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, einen -CF^-Rest oder ein Halogenatom darstellt, sowie deren Salze mit einer Mineralsäure oder organisehen Säure.

Bei den Salzen handelt es sich insbesondere um solche mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.

Bei den geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen handelt es sich vorzugsweise um Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Octyl- oder Nonylreste.

Beim Cycloalkylrest handelt es sich vorzugsweise um den Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Bei dem Rest der allgemeinen Formel (II) handelt es sich vorzugsweise um einen der folgenden Reste: Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, 2·,^'-Dichlorphenyl, 2¹,4'-Dichlorphenyl, 4'-Chlorphenyl, 4'-Nitrophenyl, 4'-Methylbenzyl, 4'-Nitrobenzyl, 4'-Chlorbenzyl, 2',4'-Dichlorbenzyl und 2^f, 5^f-Dichlorbenzyl.

M/24 256 Jf

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungs-5 gemäßen Mittels enthält dieses eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher der Rest R,. für einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlen-10 stoffatomen steht.

Von den aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (i) im erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere die folgenden zu erwähnen:
15 (1) 2-Methyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(2) 2-Ethyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(3) 2-Isopropyl-(5_f4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(4) 2-0ctyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(5) 2-(2-Hydroxypropyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(6) 2-(i ,2-Dihydroxypropyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

(7) 2-Cyclohexyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(8) 2-Benzyl-(5t^t>)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(9) 2-(p-Chlorphenyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(10) 2-(2,5-Dichlorphenyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on.

Im erfindungs gemäßen Mittel liegt die Konzentration an aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen zwischen 0,05 und 10 Gew.#, vorzugsweise zwischen 0,3 und 3 Gew.%, bezogen auf· das Gesamtgewicht des Mittels.

M/24 256 J$

Das Mittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, welehe für die topische Applikation auf dem jeweiligen Hautbereich geeignet sind. Hierbei handelt es sich insbesondere um Lotionen, Pomaden, Pulver, Milch, Cremes, Gele oder Aerosole.

Bei den Lotionen handelt es sich um wäßrige oder wäßrigalkoholische Flüssigkeiten, welche auch bestimmte Suspendier- oder Dispergiermittel enthalten können, z.B. Cellulosederivate, Gelatinederivate, Gummis sowie Glycerin oder Propylenglykol.

Bei den Gelen handelt es sich um halbfeste Zubereitungen, welche durch Gelierung einer Lösung oder einer Suspension einer aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (i) mit Hilfe von Geliermitteln erhalten wurden.

Bei diesen Geliermitteln handelt es sich beispielsweise um "Bentone Gel" (von der N.L.Industries) für die Fettphase oder um vernetzte Polyacrylsäure für die wäßrige Phase, wie sie z.B. von der Firma Goodrich unter der Handelsbezeichnung "Carbopol" vertrieben

25 wird. Man verwendet sie in neutralisierter Form.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Mittel in Form einer Creme vor, d.h. in Form einer Emulsion des Typs Wasser-in-Öl oder Ölin-Wasser.

M/24 256 JS

ΛΟ

Unter den verschiedenen Ölen, welche zur Bildung der Ölphase geeignet sind, lassen sich verschiedene Produkte wählen, beispielsweise:

tierische Öle, wie Pferdeöl, Schweineöl, Lanolin, pflanzliche öle, wie Mandelsüßöl, Avokadoöl, Rizinusöl, Olivenöl, Traubenkernöl, Mohnsamenöl, Rüböl, 10 Erdnußöl, Maisöl, Haselnußöl, Jojobaöl, Cartamöl und Getreidekeimöl,

Kohlenwasserstofföle, wie Paraffinöl, Purcellinöl, Perhydrosquälen sowie Lösungen von mikrokristallinem Wachs in diesen Ölen,

Mineralöle, insbesondere solche, deren anfänglicher Destillationspunkt unter atmosphärischem Druck bei etwa 250°C liegt und deren Endpunkt in der Größenordnung von 41O⁰C liegt, und

Silikonöle, welche in den anderen Ölen löslich ·.-.sind.

Man kann auch andere bestimmte, synthetische Produkte verwenden, z.B. gesättigte Ester, insbesondere Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Butylmyristat und Cetylmyristat, Hexadecylstearat, Ethylpalmitat, sowie Triglyceride von Octansäuren, Decansäuren und Cetylricinoleat.

Die Ölphase der Emulsionen kann auch bestimmte Wachse enthalten, insbesondere Carnaubawachs, Bienenwachs, Ozokerit oder Candellilawachs.

M/24 256

Als Emulgiermittel kann man emulgierende Mittel oder deren Mischungen verwenden, z.B. solche, welche einen mittleren Gesamt-HLB-Wert zwischen 1 und 14 (insbesondere zwischen 3 und 13) aufweisen, beispielsweise eine Mischung aus Triethanolaminstearat und ethoxylierter Stearinsäure, zu 10 Mol Ethylenoxid ethoxyliertem Oleinalkohol und Glycerinmonostearat, und dergl.

In diesen Emulsionen liegt das Emulgiermittel im allgemeinen in einem Anteil zwischen 1 und 12 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vor.

Das Mittel in Form einer Creme kann auch andere Bestandteile enthalten, z.B. Konservierungsmittel, Parfüms, Farbstoffe, Sonnenfilter, Pigmente, Feuchtigkeitsmittel, andere Zusätze, wie Talkum, pulverförmiges Nylon,

20 Stärke und Polyethylen.

Um die Anti-Akne-Wirksamkeit der aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu verstärken, kann man erfindungsgemäß bestimmte Antibiotika verwenden. Hierbei

25 handelt es sich beispielsweise um Tetracycline, wie

Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin, oder um Macrolide, wie Erythromycin, Aminoside, wie Neomycin, SuIfamide (SuIfanylamide), synergistische Zusätze, A.B-polypeptidische Substanzen oder um Chloramphenicol.

Die Behandlung der Akne mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels besteht darin, daß man zwei- oder dreimal täglich eine ausreichende Menge auf die zu behandelnden Hautbereiche aufbringt und diese Behandlung während eines Zeitraums durchführt, der zwischen 1 und 6 Wochen liegen kann.

M/24 256

Al

10

15

Einige der aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel

(I) sind bekannt. Es handelt sich insbesondere um Verbindungen, in denen der Rest R^ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der allgemeinen Formel

(II) steht.

Die Verbindungen, in denen der Rest R₁ für einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sind neu. Diese Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema I erhalten werden.

SCHEMA I

COOH

SOCl.

COCl

(2)

CONHR.

Cl (3)

1) KSH

CONHR,

(4)

S'
(D

Die Verbindungen, in denen der Rest R₁ einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest darstellt, werden vorzugsweise nach dem folgenden Reakt ions schema II hergestellt.

M/24 256

-9"

SCHEMA II

+ R

-»■

-Λ

CH₂CHOH-R

(5)

Die allgemeine Methode zur Herstellung der aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I)'umfaßt eine erste Stufe, bei der ein 2-Chlornicotinamid (3) hergestellt wird, indem man einen Überschuß eines Amins (R₁NH₂) mit dem Säurechlorid der 2-Chlo!nicotinsäure (2) in Lösung in 1,2-Dichlorethan, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, reagieren läßt.

Die 2-Mercapto-nicotinamide (4) werden durch Reaktion von Kaliumsulfhydrat mit 2-Chlornicotinamiden (3), die in Methyl- oder Ethylcellosolve gelöst sind, hergestellt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und fällt das 2-Mercapto-nicotinamid (4) durch Zugabe von Essigsäure, bis man einen pH von etwa 4 erhält. Anschließend reinigt man durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.

M/24 256

Die (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-one werden dann erhalten, indem man die 2-Mercapto-nicotinamide (4) mit auf saurer Tonerde fixiertem Natrium-metaperjodat oxidiert. Dieses Oxidationsmittel ist von Kwang Ting Liu und Yung Chien Tong, J.Org.Chem 1978, 4£, S.2717, beschrieben.
10

Mit Hilfe dieses Reagens lassen sich in selektiver Weise die (5>4b)-Isothiazolo-pyridin-3-one erhalten.

Die Oxidationsreaktion mit dem Metaperjodat wird bei 15 Normaltemperatur durchgeführt, indem man in einer Charge 1 Äquiv.Oxidationsmittel auf der Tonerde zu einer alkoholischen Lösung von 2-Mercapto-nicotinamid (4) zugibt.

Die Reaktion erfolgt sehr schnell (einige Minuten), anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, die Tonerde mit Ethanol gewaschen und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Dieses wird über eine Silikagel-Chromatographiesäule gereinigt, um das im Laufe der Reaktion freigesetzte Jodid zu entfernen.

Die aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen der Rest R^ für einen Mono- oder PoIyhydroxyalkylrest (5) steht, werden, ausgehend von (5,4t»)-Isothiazolo-pyridin-3-on [oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin],hergestellt, indem man dieses, wie im Schema II dargestellt, mit einem Epoxid umsetzt.

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Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden ohne jeglichen limitierenden Charakter mehrere Beispiele für die Herstellung der aktiven Verbindungen sowie für erfindungsgemäße Anti-Akne-Mittel gegeben.

Beispiel 1

Herstellung von (5,4b)-Isothiazolo-pyridyn-3-onen nach dem Reaktionsschema I

(1) Herstellung des Säurechlorids der 2-Chlor-1-nicotinsäure (2)

15 Zu 17,2 g (0,11 Mol) 2-Chlor-nicotinsäure (1), die bei Umgebungstemperatur unter Luftfeuchtigkeitsabschluß gerührt wird, gibt man .70 ecm reines Thionylchlorid. Dann wird die Reaktionsmischung bis zum Siedepunkt des Thionylchlorids erwärmt, und man hält bei dieser Tem-

20 peratur, bis man ein homogenes Milieu erzielt hat (hierzu sind ungefähr 1 h und 30 min erforderlich). Dann wird das Thionylchlorid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Anschließend kristallisiert das Hydrochlorid des Säurechlorids bei Umgebungstempe-

ratur in quantitativer Ausbeute.

(2) Herstellung von 2-Chlor-nicotinamiden der Formel (3)

CONHR. "

Cl (3)

M/24 256 & _Δ ζ

Zu einer Lösung des Hydrochlorids des nach Beispiel 1 erhaltenen Säurechlorids in 1,2-Dichlorethan, welche auf O⁰C abgekühlt ist, gibt man tropfenweise unter Rühren einen Überschuß an Amin (R₁NH₂) entweder in wäßriger Lösung oder in 1,2-Dichlorethanlösung zu. Nach der Zugabe läßt man das Reaktionsmilieu 2 h bei Umgebungstemperatur stehen, dekantiert dann die organische Phase, wäscht mit einer minimalen Menge Eis-Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Konzentrieren unter verringertem Druck wird der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Man gibt das Amin in wäßriger Lösung zu, und konzentriert die durch Dekantation abgetrennte, wäßrige Phase zur Trockene. Der Niederschlag wird mit Toluol wieder aufgenommen. Hierdurch läßt sich ein Teil des in Wasser etwas löslichen Amids isolieren.

Die 2-Chlor-nicotinamide der Formel (3), die auf diese Weise erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.

ω cn

co ο

fco
cn

cn

Tabelle 1

Verbindung
Nr.

R₁NH₂

Lösungsmittel

Ausbeute Fp. (#) (⁰C)

Analyse C(Ji) E(%)

-CH.

-C₂H₅

-n

1,2-Di chlo rethan
und Wasser

dito

dito
1,2-Dichlorethan

ber. gef.

lll(ii) 40

38

t31(iv) 119(iv)

205(v)

46,02
46,33

49,28
49,32

52,04
51,85
54,41
54,19

62,56
62,35

60,38
60,54

63,29
63,03

53,95
53,97

47,79
47,62

3,22 3,61

4,14 4,42

4,91 5,09 5,58 5,75

7,87 8,17

6,33 6,26

4,49 4,79

3,02 3,30

2,34 2,57

22,64 22,64

20,78 20,74

19,20 19,10 17,85 17,98

13,19 13,32

14,85

14,37 14,35

26,55 26,34

35,27 35,37

17,89 17,84

16,42 16,59

15,17 14,97 14,10 14,33

10,42 10,63

11,73 12,37

11,35 11 ,28

10,49 10,48

9,29 9,46

CO CO -ΪΓ--IV)

cn

CO OD

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Bemerkungen zu Tabelle 1:

⁺ Lösungsmittel für die Kristallisation (i) Benzol-Isopropanol
(ii) Benzol
(iii) Benzol-Hexan
(iv) Toluol
(v) Benzol-Chloroform .

(3) Herstellung von 2-Mercapto-nicotinamiden der Formel (4)

^v. CONHR₁ ^r' ^

(4)

Zu einer Lösung von 0,05 Mol eines 2-Chlornicotinamids, wie in Stufe (2) erhalten, in Methyl- oder Ethylcello-

20 solve gibt man bei Umgebungstemperatur unter Rühren eine zuvor hergestellte Lösung von Kaliumsulfhydrat. Diese Lösung wird erhalten, indem man unter Rühren und Abkühlen auf O⁰C einen Schwefelwasserstoffstrom in eine Lösung von 0,11 Mol Kaliumhydroxid in 50 ecm Methylcellosolve

einleitet, bis sich Phenolphthalein nicht mehr färbt. Die erhaltene Mischung wird 4 h bei 125°C gehalten und dann unter verringertem Druck konzentriert. Man rührt den Rückstand in 400 ecm Wasser, das danach mit Essigsäure bis auf einen pH von etwa 4 angesäuert wird. Das gewünschte 2-Mercapto-nicotinamid fällt aus, wird abgesaugt und getrocknet. Die 2-Mercapto-nicotinamide der Formel (4), welche nach diesem Verfahren erhalten werden, sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

co CT	ω O	fcO CT	fcO M O CT	260 (i) ber. gef.	I-¹ O	c%	CT	18,16 18,15	1—'	S%	S
			Tabelle 2	217(ii)		. 46,74 46,73		16,65 16,65		20,79 20,96	rv> -P- IV) vn σ>
Verbindung - Nr. •	^Rl		Ausbeute F°c (%) +	200(ii)	49,98 50,12	ANALYSE H% N%	15,37 15,49	19,06 19,20
(4) a	H		82	178(iii)	52,71 52,50	3,92 4,12	14,27 14,42	17,59 17,69
(4)b	-CH₃		70	112(iv)	55,08 54,90	4,79 4,85	10,51 10,37	16,34 16,37
(l)c	-C₂H₅ CH-		75	194(v)	63,12 63,25	5,53 5,40	11,85 12,00	12,03 12,19
(4Jd	-CH^ ^J ^CH3		76	176 (i) _.	60,99 60,90	6,16 6,00	11,47 11,54	13,57 13,67
(l)e	- η C₈H₁₇ Ό		93	63,90 63,80	8,32 8,33	13,12 13,02
(l)f	-CH₂-C₆H₅		92		6,92 6,96
(£)g		80		4,95 4,92

+ Lösungsmittel für die Kristallisation

(i) Ethanol

(ii) Benzol-Ethanol

(iii) Benzo1-Ethanol-Hexan

(iv) Benzol-Hexan

(v) Toluol

CaJ OO

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(4) Herstellung von (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-onen 5 der Formel (I)

Zu einer gerührten Lösung von 2-Mercapto-nicotinamid, welches in Beispiel 3 erhalten wurde, in Ethanol oder

Methanol gibt man bei Umgebungstemperatur in einer Charge 1 Äquiv. Natrium-metaperjodat, das auf Tonerde fixiert ist (dieses Reagens wird gemäß Kwang Ting Liu und Yung Chien Tong, J.Org.Chem., 1978, 4£, S.2717,hergestellt) . Nach dem Verbrauch des 2-Mercapto-nicotinamids, der im allgemeinen sehr schnell erfolgt, chromatographiert man auf Dünnschicht. Die Reaktionsmischung wird filtriert, die Tonerde mit Methanol gewaschen- und anschließend das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Man löst den erhaltenen Rückstand in der minimalen Menge Chloroform auf und gibt die Chloroformlösung auf eine Chromatographiesäule mit Silikagel auf, um das im Verlauf der Reaktion freigesetzte Jod zu entfernen. Dann kristallisiert man das (5,4b)-Isothiazolopyridin-3-on aus einem geeigneten Lösungsmittel um, saugt ab und trocknet. Die nach dieser Arbeitsweise erhaltenen aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

co co cn o	-CH₃	to to cn ο	cn	Tabelle 3	F⁰C	h-¹ O	C%	cn	16,85 16,98	s%	IV) -P- VJI
	-^C2^H5	Ausbeute	133 (i) ber. gef.		50,58 50,34		15,54 15,64	19,29 19,25
Verbindung Nr.	-^CI<CH	50	81(ii)	53,31 53,26	ANALYSE ■ H% N%	14,42 14,46	17,79 17,76
1	-n CgH₁ <}	60	66 (iii)	55,64 55,88	3,64 3,92	10,59 10,59	16,51 16,52
2		3 81	45 (iii)	63,59 63,66	4,47 4,38	11,95 12,19	12,13 12,28	ι > t } 1 > "T^ » ι > »
3	*-FX*	83	137 (iii)	61,51 61,45	5,19 5,22	11,56 11,62	13,68 13,45	>
4	Ci^=⁷	30	75(iv)	64,44 64,47	7,62 7,64	10,66 10,85 9,43 9,20	13,23 13,09	t ϊ
7		5 ⁴⁰	196-198(v) 177-178(v)	54,86 54,71 48,50 48,71	6,02 5,98		12,20 12,46 10,79 10,86	) ) 1 1 1 I » * i ) *
8	für die	— Cl 72 Cl 65			4,16 4,20
9 10	(i) Benzol-Hexan				2,68 2,96 2,03 2,28			CO
	(ii) Methanol					(iv) Benzol-Petrolether (v) Aceton		CO .
		Kristallisation
+ Lösungsmittel	(iii) Hexan					cn CO OO

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χι

Beispiel 2

Herstellung von (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-onen nach dem Reaktionsschema II

(1) Herstellung von 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolopyridin

IO Zu einer bei Umgebungstemperatur gerührten Lösung von 3 g 2-Mercapto-nicotinamid in 75 ecm Essigsäure gibt man tropfenweise 7,3 ecm 9⁽%iges Wasserstoffperoxid. Das Reaktionsmilieu wird hierbei nach und nach homogen. Nach 1 stündiger Reaktionszeit läßt sich im Reaktions-

milieu kein 2-Mercapto-nicotinamid mehr feststellen. Dann konzentriert man die Mischung unter verringertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Methanol um. Das 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin (2,7 g) liegt in Form gelber Nadeln vor, Fp.220°C.

Analyse: CgH^N₂OS

berechnet: C 47,36% H 2,6596 N 18,41% S 21,07% gefunden : 47,42 2,83 18,66 21,25.

(2) Herstellung von 2-(2-Hydroxypropyl)-(5,4b)-isothiazolo-pvridin-3-on (Verbindung Nr. 5)

Man läßt bei Umgebungstemperatur unter Rühren und Luftfeuchtigkeitsausschluß eine Mischung aus 1 g 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin in 10 ecm Propylenoxid in 30 Gegenwart von 2 Tropfen 1,5-Diaza-bicycIo[5.4.0]-5-undecen(D.B.U) stehen. Nach 10 Tagen wird der Überschuß an Propylenoxid unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und

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auf eine Silikagelsäule aufgegeben. Dann eluiert man die gewünschte Verbindung mit Ethylacetat und kristallisiert anschließend in diesem Lösungsmittel, wobei man eine Ausbeute von 30% Produkt erhält. Es liegt in Form weißer Kristalle vor, Fp. 112⁰C, Analyse: CqH₁₀N₂O₂S

10 berechnet: C 51,41% H 4,79% N 13,32% S 15,25% gefunden : 51,46 4,92 13,51 15,31

(3) Herstellung von 2-(i ,2-Dihydroxypropyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on (Verbindung Nr. 6)

Man läßt bei der Siedetemperatur von tetrahydrofuran eine Mischung aus 1 g 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolopyridin (6,6 χ 10"* Mol), 1 ecm Glycidol und 2 Tropfen D.B.U 42 h stehen. Dann konzentriert man die Reaktionsmischung, nimmt in der minimalen Menge Chloroform auf und gibt die erhaltene Lösung auf eine Silikagelsäule auf. Die gewünschte Verbindung wird mit Aceton eluiert und anschließend aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert. Das Produkt, welches in einer Ausbeute von 67% erhalten wird, liegt in Form eines weißen Pulvers vor, Fp. 125°C.

Analyse: C₉H₁₀N₂O₃S

berechnet: C 47,78% H 4,46% N 12,28% S 14,17% ₃₀ gefunden t 47,49 4,76 12,36 14,14.

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Beispiele für Anti-Akne-Mittel Beispiel A

Erfindungsgemäß wird eine Anti-Akne-Milch hergestellt, indem man die nachstehenden Bestandteile vermischt.

Ι O 2-Methyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin 3-on 0,5 vernetzte Polyacrylsäure (»Carbopol 934") 0,375 Isopropylester von Lanolinfettsäuren 1

ethoxyliertes Lanolin 2,5

ethoxylierter Cetylstearylalkohol 3

substituiertes Alkylamid 20 Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1

Wasser bis zu 100

20 In diesem Beispiel läßt sich die verwendete, aktive Verbindung vorteilhaft durch 2 g 2-Ethyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on ersetzen.

Beispiel B
25

Erfindungsgemäß wird eine Anti-Akne-Milch hergestellt, indem man die nachfolgenden Bestandteile vermischt.

2-Isopropyl-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on 1

vernetzte Polyacrylsäure ("Carbopol 934") 0,375

Isopropylester von Lanolinfettsäuren 1

ethoxyliertes Lanolin 2,5

ethoxylierter Cetylstearylalkohol 3

substituiertes Alkylamid 20

5 Butylhydroxytoluol 0,5

Wasser bis zu 100

M/24 256 ^T

Beispiel C
5

Erfindungsgemäß wird ein Anti-Akne-Gel hergestellt, in dem man die folgenden Bestandteile vermischt.

2-Isopropyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on 1 10 Carboxyvinylharz 1,5

Dinatrium-tetracemat 0,05

Propylenglykol :' 5

destilliertes Wasser bis zu 100

15 In diesem Beispiel läßt sich die aktive Verbindung vorteilhaft durch 0,5 g 2-Methyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on ersetzen.

Beispiel D
'

Erfindungsgemäß wird eine Anti-Akne-Creme hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile vermischt.

2-Methyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on 1

ethoxylierter Cetylstearylalkohol 9

Stearinsäure 1

Isopropylmyristat 5

Diethylenglykol-stearat 10

Butylhydroxytoluol 1

Wasser bis zu 100

In diesem Beispiel läßt sich die aktive Verbindung vorteilhaft durch 3 g 2-Benzyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on ersetzen.
35

2t

M/24 256 3T

Beispiel E
5

Erfindungsgemäß wird eine Anti-Akne-Lotion hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile vermischt.

2-Methyl-(5 f4b)-isothiazolo-pyridin-3-on 0,5 95#iges Ethanol 60

Wasser bis zu 100

Beispiel F

2-Isopropyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on 2

Propylenglykol 30

95%iges Ethanol bis zu 100

Beispiel G

2-Methyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on 1

Propylenglykol 400 10

Butylhydroxytoluol 0,5

Ethanol bis zu 100.

Claims

M/24 256 * - 10 Patentanspruch

1. Anti-Akne-Mittel, dadurch gekennzeich net, daß es in einem Träger für topische Applikation mindestens eine aktive Verbindung der nachstehenden, allgemeinen Formel (I) enthält:

(ι)

worin

R₁ für einen linearen oder verzweigten Alkylrest

mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder PoIyhydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo-

alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen

Rest der nachstehenden Formel (II) steht:

-(CH) </^> (II)

R₂

worin:

M/24 256 2

η für O oder 1 steht,
m 1, 2 oder 3 bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, einen -CF-*-Rest oder ein Halogenatom darstellt, sowie deren Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure vorliegt.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Rest R₁ für einen Mono- ©der PoIyhydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) ausgewählt ist unter den folgenden:

(1) 2-Methyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on, (2) 2-Ethyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

M/24 256 3

(3) 2-Isopropyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on, 5 (4) 2-0ctyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(5) 2-(2-Hydroxypropyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(6) 2-(i,2-Dihydroxypropyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,

(7) 2-Cyclohexyl-^,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(8) 2-Benzyl-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,

(9) 2-(p-Chlorphenyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on, (10) 2-(2,5~Dichlorphenyl)-(5,4b)-isothiazolo-

pyridin-3-on.
15

5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,05 und 10 Gew.<&, insbesondere zwischen 0,3 und

20 3 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, \^ror liegt.

6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem kosmetisehen Träger um eine alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung handelt, wobei der Alkohol insbesondere Ethanol oder Isopropanol ist.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem kosmetischen Träger um eine Emulsion des Typs Wasser-in-Öl oder Öl-in-Wasser handelt.

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8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem Zusätze enthält, insbesondere Konservierungsmittel, Parfüms, Farbstoffe, Sonnenfilter, Pigmente, Feuchtigkeitsmittel, sowie andere Zusätze, insbesondere Talkum, Nylonpulver, Stärkepulver oder Polyethylenpulver.

9. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Antibiotika, insbesondere Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Erythromycin, Neomycin, SuIfamide, synergistische Mittel,

15 A.B-polypeptidische Verbindungen oder Chloramphenicol, enthält.