JP4982790B2

JP4982790B2 - イソチアゾロピリジン−３−オン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP4982790B2
Application number: JP2006260785A
Authority: JP
Inventors: 政男清水
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2006-09-26
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2026-09-26
Also published as: JP2008081416A

Description

本発明は、イソチアゾロピリジン−3−オン化合物の新規な製造方法に関するものである。

イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の誘導体には種々の生理活性があることが報告されている。例えば、抗菌作用（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２）、血小板凝集阻害作用（特許文献２）、抗座瘡作用（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６）等を有していることが知られている。そのため、これらイソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造方法の研究が期待されている。

従来から知られているイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法には、塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物とアミン類を反応させる方法（非特許文献３）、２−メルカプトニコチンアミド化合物をヨウ素やフェロシアン化カリウムにより酸化する方法（非特許文献２、非特許文献４）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メルカプトニコチンアミド化合物とオキサジリジン化合物を反応させる方法（非特許文献５）、２−メルカプトニコチノニトリルと硫酸を反応させる方法（非特許文献６）、２−メルカプトニコチン酸とアジド化合物を反応させる方法（非特許文献７）等が一般的に知られている。
これらの中、塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物を用いる方法では、原料の塩化（２−クロロチオ）ニコチニル化合物を合成する際に塩素ガスを用いなければならず、その製造工程では塩素ガスは使用するために、取り扱いに困難さを有しており、できれば使用したしたくない反応とされる。又、酸化反応を利用する反応の場合には、硫黄原子など部位が酸化される可能性がある。又、オキサジリジン化合物を用いる反応においては、原料化合物であるオキサジリジンを製造することができないので、工業的な方法として確立することはできない。２−メルカプトニコチノニトリルと硫酸を反応させる方法では、濃硫酸中で１００℃に加熱するという過酷な反応条件を克服する必要がある。２−メルカプトニコチン酸とアジド化合物を反応させる方法では、アジド化合物は爆発性を有するため、反応に際して危険を伴うことが指摘されている。

このようなことから、塩素ガスを用いることなく、イソチアゾロピリジン-3-オン化合物を安全で、確実な方法により製造する方法が切望されている。

アメリカ国特許３９６５１０７号。ドイツ国特許２７１８７０７号。ドイツ国特許３３１３７７８号。ドイツ国特許３３４２５３８号。フランス国特許２５５５４５０号。日本国特許特公平４−６８３１８号。 W. Malinka等，Farmaco, 53, 504-512 (1998). M. Pregnolato等, Farmaco,55, 669-679 (2000). V.Martinez-Merino等, Heterocycles, 38, 333(1994). W. Schaper, Synthesis, 1985, 861-867. S. Andreae, J. Prakt. Chem., 339, 152-158 (1997). T. Zawisza andW. Malinka, Farmaco Ed. Sc., 40, 124-132 (1985). T. Chiyoda等, Synlett,2000, 1427-1428.

本発明の課題は、イソチアゾロピリジン−3−オン化合物の新規な製造方法を提供することである。

本発明者らは、イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、２−（Ｎ−置換スルフェナモイル）ニコチン酸エステル化合物を塩基の存在下に処理すると、Ｓ原子に結合しているアミノ基によるアミド結合が形成されて環化反応が進行し、イソチアゾロピリジン−3−オン化合物を製造することができることを見いだして、本発明を完成させたものである。

本発明によれば、以下の発明が提供される。
下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−（Ｎ−置換スルフェナモイル）ニコチン酸エステル化合物を塩基の存在下に処理することを特徴とするイソチアゾロピリジン−3−オン化合物の製造方法。

（式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４〜９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。置換基Ｒ^２は、炭素数１〜８の鎖状アルキル基、炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を表す。）

（式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４〜９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。置換基Ｒ^２は、炭素数１〜８の鎖状アルキル基、炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を表す。Ｒ^３は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）

本発明の製法で得られるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物は、除草剤や殺菌剤として用いることができる。イソチアゾロピリジン−3−オン化合物の誘導体からなる除草剤や殺菌剤を製造するための中間体として用いることができる。
本発明の製法によれば、２−（Ｎ−置換スルフェナモイル）ニコチン酸エステル化合物を塩基存在下に処理することにより、イソチアゾロピリジン−３−オン化合物を得ることができる。従来のイソチアゾロピリジン−3−オン化合物を製造する場合には、塩素ガスを使用して製造した塩化スルフェニル化合物を反応中間物質として用いる。
本発明の方法では、塩素を直接使用しないので、塩素を使用することに伴う危険性はない。又、他の製造方法に比較して目的物質の選択性もよい。本発明は従来の製造方法と比較して良好なものである。

本発明の方法は、下記一般式（Ｂ）で表される２−（Ｎ−置換スルフェナモイル）ニコチン酸エステル化合物を塩基の存在下に処理して下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン−3−オン化合物を製造する方法である。

（上記二つの式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４〜９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。置換基Ｒ^２は、炭素数１〜８の鎖状アルキル基、炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を表す。Ｒ^３は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）

前記式中のＲ^１の鎖状アルキル基は炭素数１〜８であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｔ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｔ−オクチル基等が挙げられる。
同じく、Ｒ^１の環状のアルキル基は炭素数３〜８であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
前記式中、Ｒ^１の鎖状アルコキシ基は炭素数１〜８であり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ基を挙げることができる。
同じく、Ｒ^１の環状アルコキシ基は炭素数３〜８であり、シクロプロピロキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
前記式中、Ｒ^１の鎖状アルコキシカルボニル基は炭素数２〜１２であり、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル基を挙げることができる。
同じく、Ｒ^１の環状アルキロキシカルボニル基は炭素数４〜９であり、具体的には、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチロキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカリボニル、メチルシクロヘキシロキシカルボニル、シクロヘプチロキシ、シクロオクチロキシ基を挙げることができる。

前記式中のＲ^２の鎖状アルキル基は炭素数１〜８であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｔ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｔ−オクチル基等が挙げられる。
同じく、Ｒ^２の環状のアルキル基は炭素数３〜８であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
前記式中、Ｒ^２のアラルキル基は炭素数７〜１２であり、具体的には、ベンジル、フェネチル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ^２の芳香族基は炭素数６〜１２であり、具体的には、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、アニシル、クロロフェニル基を挙げることができる。

前記式中、Ｒ^３の鎖状アルキル基は炭素数１〜６であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔ−ヘキシル基を挙げることができる。

上記処理に際して用いられる原料物質である一般式（Ｂ）で表される２−（Ｎ−置換スルフェナモイル）ニコチン酸エステル化合物は公知物質である。
（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、Ｎ−（３−アルコキシカルボニル−２−ピリジンスルフェニル）ベンゾトリアゾール化合物とアミン化合物の反応による製造方法を挙げることができる。

前記処理に際して用いられる反応条件は以下のとおりである。
反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、１０℃〜１００℃の範囲であることが好ましい。

この反応は、反応溶媒中行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。

反応時間は、採用される反応温度、及び存在させる前記溶媒の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は１〜１０時間である。

この反応に用いる塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれる塩基物質である。

本発明の方法では、溶媒を減圧下留去させ反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離され、生成物として得ることができる。反応生成物は原料物質に対して高収率で得られる。

本発明で得られる一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-3-オン化合物は、除草剤、殺菌剤及びイソチアゾロピリジン-3-オン化合物誘導体を製造するための中間体として用いることができる。

イソチアゾロピリジン-3-オン化合物の具体例について例示すると以下の化学式（１）〜（４）で示される化合物である。しかしながら、これらの化合物に限定されるものではない。

次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。また、製造された化合物（１）〜（４）は、前記で示した化合物（１）〜（４）に対応するものである。その物性値としては、融点、核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，^１３Ｃ−ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の順にそれぞれ記した。

内容積５０ｍｌのガラス製容器中に２−（Ｎ−フェニルスルフェナモイル）ニコチン酸エチル（２７４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、環流下３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した後、目的生成物である化合物（１）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：７３％）。さらにメタノールを溶媒として再結晶でさらに精製することができた。融点１３６．１−１３６．８℃（文献値：１３４−１３６℃）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ7.35 (1H, tt, J=7.6, 1.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 4.8 Hz), 7.49 (2H, tt, J=7.6, 2.1 Hz), 7.70 (2H, ddd, J=8.5, 3.4, 2.1 Hz), 8.35 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 8.81 (1H, dd, J=4.8, 1.7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃)δ119.7, 121.0, 124.8, 127.4, 129.5, 135.2, 136.6, 154.0, 161.9, 162.5; IR (KBr)ν_max 1659, 1564, 1395, 1310, 758, 693, 501 cm^-1.

実施例１において、２−（Ｎ−フェニルスルフェナモイル）ニコチン酸エチル代わりに２−［Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）スルフェナモイル］ニコチン酸エチルを用いて同様な操作を行うことにより、目的生成物である化合物（２）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：８４％）。融点１４４．９−１５４．４℃（文献値：１４１−１４３℃）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ2.40 (3H, s), 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 4.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.34 (1H, dd, J=7.9, 1.6 Hz), 8.80 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃)δ21.1, 119.7, 120.9, 124.9, 130.0, 133.9, 135.2, 137.6, 153.9, 161.9, 162.5; IR (KBr)ν_max 1677, 1508, 1395, 1333, 803, 757 cm^-1.

実施例１において、２−（Ｎ−フェニルスルフェナモイル）ニコチン酸エチル代わりに２−（Ｎ−ベンジルスルフェナモイル）ニコチン酸エチルを用いて同様な操作を行うことにより、目的生成物である化合物（３）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：８２％）。融点８９．７−９０．８℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ5.03 (2H, s), 7.33-7.37 (6H, m), 8.30 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.73 (1H, dd, J=4.9, 1.8 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃)δ47.4, 119.2, 120.6, 128.4, 128.9, 134.8, 135.6, 153.6, 162.3, 163.6; IR (KBr)ν_max 1659, 1585, 1397, 1321, 1190, 758, 702 cm^-1.
C₁₃H₁₀N₂OSとしての元素分析値（％）
測定値：C, 64.39; H, 4.08; N, 11.69.
計算値：C, 64.44; H, 4.16; N, 11.56.

実施例１において、２−（Ｎ−フェニルスルフェナモイル）ニコチン酸エチル代わりに２−（Ｎ−フェネチルスルフェナモイル）ニコチン酸エチルを用いて同様な操作を行うことにより、目的生成物である化合物（４）のイソチアゾロピリジン-3-オンを得た（収率：９６％）。融点９８．５−９９．４℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ3.09 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.16 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.23-7.32 (5H, m), 7.35 (1H, dd, J=7.9, 5.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 8.74 (1H, dd, J=5.0, 1.7 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃)δ35.5, 45.2, 119.3, 120.6, 126.9, 128.7, 128.8, 134.7, 137.4, 153.5, 162.2, 163.5; IR (KBr)ν_max 1656, 1585, 1396, 1188, 754, 700, 502 cm^-1.
C₁₄H₁₂N₂OSとしての元素分析値（％）
測定値：C, 65.65; H, 4.62; N, 10.93.
計算値：C, 65.60; H, 4.72; N, 10.93.

Claims

下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン-３-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２-（Ｎ-置換スルフェナモイル）ニコチン酸エステル化合物を塩基存在下に処理することを特徴とするイソチアゾロピリジン-３-オン化合物の製造方法。

（式中、置換基Ｒ¹は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４〜９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ¹が複数ある場合は、各Ｒ¹は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。置換基Ｒ²は、炭素数１〜８の鎖状アルキル基、炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を表す。）

（式中、置換基Ｒ¹は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４〜９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ¹が複数ある場合は、各Ｒ¹は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。置換基Ｒ²は、炭素数１〜８の鎖状アルキル基、炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を表す。Ｒ³は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）