JP4729742B2

JP4729742B2 - イソチアゾロピリジン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP4729742B2
Application number: JP2006032147A
Authority: JP
Inventors: 政男清水
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2006-02-09
Publication date: 2011-07-20
Anticipated expiration: 2026-02-09
Also published as: JP2007210938A

Description

本発明は、イソチアゾロピリジン化合物の新規な製造方法に関するものである。

イソチアゾロピリジン化合物の誘導体には種々の生理活性があることが報告されている。例えば、窒素に結合している置換基を有する化合物の誘導体は、抗菌作用（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２）、血小板凝集阻害作用（特許文献２）、抗座瘡作用（特許文献３、特許文献４、特許文献５）等を有していることが知られている。これらの化合物の出発原料となるイソチアゾロピリジン化合物の必要性が注目されており、そのための製造方法の研究が期待されている。

従来から知られているイソチアゾロピリジン化合物を製造する方法には、塩化２−クロロチオニコチニル化合物とアミン類を反応させる方法（非特許文献３）、２−メルカプトニコチンアミド化合物をヨウ素やフェロシアン化カリウムにより酸化する方法（非特許文献２、非特許文献４）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メルカプトニコチンアミド化合物とオキサジリジン化合物を反応させる方法（非特許文献５）、２−メルカプトニコチノニトリルと硫酸を反応させる方法（非特許文献６），２−メルカプトニコチン酸とアジド化合物を反応させる方法（非特許文献７）等が一般的に知られている。
これらのうち塩化２−クロロチオニコチニル化合物を用いる方法では、原料の塩化２−クロロチオニコチニル化合物を合成する際に塩素ガスを用いなければならず、その製造工程では塩素ガスは使用するために、取り扱いに困難さを有しており、できれば使用したしたくない反応とされる。又、酸化反応を利用する反応の場合には、硫黄原子など部位が酸化される可能性がある。又、オキサジリジン化合物を用いる反応においては、原料化合物であるオキサジリジンを製造することができないので、工業的な方法として確立することはできない。２−メルカプトニコチノニトリルと硫酸を反応させる方法では、濃硫酸中で１００℃に加熱するという過酷な反応条件を克服する必要がある。２−メルカプトニコチン酸とアゾ化合物を反応させる方法では、アジド化合物は爆発性を有するため、反応に際して危険を伴うことが指摘されている。

このようなことから、安全で、確実な方法によるイソチアゾロピリジン化合物を製造する方法が望まれている。

アメリカ国特許３９６５１０７号。ドイツ国特許２７１８７０７号。ドイツ国特許３３１３７７８号。ドイツ国特許３３４２５３８号。フランス国特許２５５５４５０号。 W. Malinka等，Farmaco, 53, 504-512 (1998). M. Pregnolato等, Pharmaco,55, 669-679 (2000). V. Martinez-Merino等, Heterocycles,38, 333 (1994). W. Schaper, Synthesis, 1985, 861-867. S. Andreae, J. Prakt. Chem., 339, 152-158 (1997). T. Zawisza andW. Malinka, Farmaco Ed. Sc., 40, 124-132 (1985). T. Chiyoda等, Synlett,2000, 1427-1428.

本発明の課題は、イソチアゾロピリジン化合物の新規な製造方法を提供することである。

本発明者らは、イソチアゾロピリジン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、２−スルフェナモイルニコチン酸エステル化合物を塩基の存在下に処理すると、Ｓ原子に結合しているアミノ基によるアミド結合が形成されて環化反応が進行し、イソチアゾロピリジン化合物を製造することができることを見いだして、本発明を完成させたものである。

本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表される２−スルフェナモイルニコチン酸エステル化合物を塩基の存在下に処理することを特徴とするイソチアゾロピリジン化合物の製造方法。

（式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４から９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。）

（式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４から９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
（２）前記塩基が水酸化カリウムであることを特徴とするイソチアゾロピリジン化合物の製造方法。

本発明の方法によれば、２−スルフェナモイルニコチン酸エステル化合物を塩基存在下に処理することにより、イソチアゾロピリジン化合物を得ることができる。従来法である塩素ガスを用いる塩化スルフェニル化合物を経由する製造方法に比べ、塩素を直接使用しないので製造工程には、塩素を使用することに伴う危険性はない。又、他の製造方法に比較して目的物質の選択性もよく、製造方法として良好なものである。

本発明の方法は、下記一般式（Ｂ）で表されるスルフェンアミド化合物を塩基の存在下に処理して下記一般式（A）で表されるイソチアゾロピリジン化合物を製造する方法である。

（上記二つの式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４から９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）

前記式中のＲ^１の鎖状アルキル基は炭素数１から８であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｔ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｔ−オクチル基等が挙げられる。
同じく、Ｒ^１の環状のアルキル基は炭素数３〜８であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
前記式中、Ｒ^１の鎖状アルコキシ基は炭素数１〜８であり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、ペンチロキシ基を挙げることができる。
同じく、Ｒ^１の環状アルコキシ基は炭素数３〜８であり、シクロプロピロキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
前記式中、Ｒ^１の鎖状アルコキシカルボニル基は炭素数２〜１２であり、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル基を挙げることができる。
同じく、Ｒ^１の環状アルキロキシカルボニル基は炭素数４〜９であり、具体的には、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチロキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカリボニル、メチルシクロヘキシロキシカルボニル、シクロヘプチロキシ、シクロオクチロキシ基を挙げることができる。

前記式中、Ｒ^２の鎖状アルキル基は炭素数１〜６であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔ−ヘキシル基を挙げることができる。

上記処理に際して用いられる原料物質である一般式（Ｂ）で表される２−スルフェナモイルニコチン酸エステル化合物は公知物質である。
（Ｂ）の製法の一例を挙げれば、２−メルカプトニコチン酸エステル化合物のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸によるＳ−アミノ化反応による製造方法を挙げることができる。

前記処理に際して用いられる反応条件は以下のとおりである。
反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、異常な分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は、１０℃〜１００℃の範囲であることが好ましい。

この反応は、反応溶媒中行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒の形で使用してもかまわない。

反応時間は、採用される反応温度、及び存在させる前記溶媒の種類により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５〜２０時間である。

この反応に用いる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウム、ｔ−ブトキシドから選ばれる塩基物質である。

本発明の方法では、溶媒を減圧下留去させ反応混合物に水を加え生成物を塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出することにより分離され、生成物として得ることができる。反応生成物は原料物質に対して高収率で得られる。

本発明で得られる一般式Ａで表されるイソチアゾロピリジン化合物は、除草剤、殺菌剤の原料として用いられる。
イソチアゾロピリジン化合物の具体例について例示すると以下の化学式（１）〜（２）で示される化合物である。しかしながら、これらの化合物に限定されるものではない。

次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。また、製造された化合物（１）〜（２）は、前記で示した化合物（１）〜（２）に対応するものである。

内容積２００ｍｌのガラス製容器中に２−スルフェナモイルニコチン酸メチル（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（１００ｍｇ）を加えて、室温で４５分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去させ反応混合物に水を加え生成物を塩化メチレンで抽出し生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：１０：２）で精製した後、目的生成物である化合物（１）のイソチアゾロピリジンを得た（収率：８２％）。さらにメタノールを溶媒として再結晶でさらに精製することができた。融点２２２．０−２２３．５℃（文献値：２２２−２２４℃）。

内容積２００ｍｌのガラス製容器中に２−スルフェナモイルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（１００ｍｇ）を加えて、室温で４５分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去させ反応混合物に水を加え生成物を塩化メチレンで抽出し生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：１０：２）で精製した後、目的生成物である化合物（１）のイソチアゾロピリジンを得た（収率：９２％）。

内容積２００ｍｌのガラス製容器中に６−メチル−２−スルフェナモイルニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（１００ｍｇ）を加えて、室温で４５分間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去させ反応混合物に水を加え生成物を塩化メチレンで抽出し生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：１０：２）で精製した後、目的生成物である化合物（２）のイソチアゾロピリジンを得た（収率：６９％）。

Claims

下記一般式（Ａ）で表されるイソチアゾロピリジン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるスルフェンアミド化合物を塩基存在下に処理することを特徴とするイソチアゾロピリジン化合物の製造方法。

（式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４から９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。）

（式中、置換基Ｒ^１は、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数３〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８の鎖状又は炭素数3〜８の環状アルコキシル基、炭素数２〜１２の鎖状又は炭素数４から９の環状アルコキシカルボニル基、フェニル基、及びハロゲン原子から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは、０又は１〜３の整数である。Ｒ^２は、エチル基を示す。）
前記塩基が水酸化カリウムであることを特徴とするイソチアゾロピリジン化合物の製造方法。