JPH02231490A

JPH02231490A - イソチアゾロキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH02231490A
Application number: JP1051002A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Noriyuki Yagi; 八木　典幸; Toshihiko Yoshida; 敏彦吉田; Tomio Suzuki; 鈴木　登美雄
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1989-03-04
Filing date: 1989-03-04
Publication date: 1990-09-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の１本発明は優れた抗菌作用を有し医薬品として有用な新規
なインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許容
しつる酸付加塩に関するものである。

従】ＬΔ退」【ナリジクス酸からの流れを受けついで発展して来たナフ
チリジン系あるいはキノリン系の合成抗菌剤は、そのほ
とんどが７位に１−ピロリジニル基や１−ピペラジニル
基の様なアミノ置換基を有していることが特徴であり、
本発明に係る７位にアミノアルフキシ基を有するイソチ
アゾロキノリン誘導体については全く研究されていなか
った。

Ｂ　　イ　　　　　　　　゜ナフチリジン系及びキノリン系の合成抗菌剤は、ノルフ
ロキサシンの発見以来、画期的な進歩をもたらし、その
適応症は尿路感染症にとどまらずあらゆる感染症に有効
であることが示されている。

又、その作用機序は，ＤＮＡ立体化酵素であるＤＮＡジ
ャイレースの阻害作用であり、抗生物質の如きプラスミ
ドによる耐性の伝達が起こらないことも知られている。

しかしながら、近年臨床の場では着実に非感受性菌の増
加が見られてきていることも事実である。これらのこと
から、既存の合成抗菌剤が完成された薬物であるとは言
い難く、臨床上での必要性からより優れた抗菌剤の登場
が強く望まれている。

゛　一の本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、イ
ンチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許容しろ
る酸付加塩が優れた抗菌作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３．Ｒ４及びＲ５は同一もしく
は異なって水素原子又は低級アルキル基を表わすか、Ｒ
エはＲ２と結合しメチレン数３から５のアルキレン基を
表わすか、Ｒ１はＲ４と結合しメチレン数２から４のア
ルキレン基を表わすか、もしくはＲ２はＲ４と結合しメ
チレン数３から５のアルキレン基を表わし、ｎはＯから
２の整数を表わす。）で示されるインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学
的に許容しつる酸付加塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ　１　．　Ｒ２，Ｒ３
　，Ｒ４及びＲ５で示される低級アルキル基としては、
たとえば、メチル，エチル，ｎ−プロビル，イソブロビ
ル基．ｎ−ブチル基，イソブチル，　ｓｅｃ−ブチル基
，　ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たとえば、塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シ
ュウ酸，酒石酸，メタンスルホン酸等の有機酸塩が挙げ
られる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物にはイソチ
アゾロキノリン核の７位置換基に不斉炭素原子を仔する
ものが含まれ、これらは光学活性体として存在し得るた
め、これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される
。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なインチアゾ
ロキノリン誘導体は、種々の方法により製造することが
できる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一・の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、又、使用され
る溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、たとえば、メタノール，エタノール．ｎ−プロ
バノール等のアルコール類，クロロホルム，ジクロルメ
タン，１．２−ジクロルエタン，酢酸，クロルスルホン
酸等が挙げられ、反応は水冷下から２００゜の範囲で行
われる。

本発明の方法において出発原料となった前記一般式（ｎ
）で示される７−ハロゲノイソチアゾロキノリン誘導体
もまた新規な化合物であり、以下の図に示す様にして製
造され、それらを参考例に記載した。

（式中、Ｒ１　＋　Ｒ２　＋　Ｒ３　＋　Ｒ４　，Ｒ５
及びｎは、前述と同意義を表わす。）で示されるインチアゾロキノリン誘導体を直接塩素化す
ることにより製造することができる。

本発明の方法において使用される塩素化剤としては、塩
素，スルフリルクロライド等が挙げられる。

（式中、Ｒ　　　Ｒ　　　Ｒ，Ｒ．Ｒ５及びｎは前述と
同意義を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（Ｉ
ＩＩ）（Ｘは、前述と同意義を表わす。）で示サれる７−ハロゲノイソチアゾロキノリン誘導体と
、次の一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ　　　Ｒ　　　Ｒ．Ｒ．Ｒ５及びｎは、１１
　　　　２’　　　　３　　　　　　４前述と同意義を
表わす。）で示されるアルコール誘導体とを、溶媒中塩基の存在下
で反応させることにより製造することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、アセ
トニトリル，Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド．Ｎ−メチ
ル−２−ビロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサメ
チルフオスホリツクトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒が挙げられる。

本発明の方法において使用される塩基としては、たとえ
ば、ナトリウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，
ナトリウムアミド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げられ、又、反
応は水冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち％Ｒ４もしく
はＲ５が低級アルキル基である化合物は、前記一般式（
Ｉ）中、Ｒ４もしくはＲ５か水素原子である化合物と次
の一般式（■）Ｒ６−Ｙ（Ｖ）（式中、Ｒ６は低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原子を
表わす。）で示されるハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下又は非存在下で反応させるか、も
し《は次の一般式（Ｖｌ）Ｒ，−Ｃ−Ｈ　　　　　　　
　　（　Ｖｌ　）（式中、Ｒ７は水素原子又は低級アル
キル基を表わす。）で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。

本発明の方法のうちハロゲノ低級アルキルを用いる場合
、前記一般式（Ｖ）で示されるハロゲン低級アルキルと
しては、たとえば、ヨウ化メチル，臭化メチル，ヨウ化
エチル，臭化エチル，ヨウ化プロビル，臭化プロビル，
ヨウ化ブチル，臭化ブチル等が挙げられ、又、溶媒とし
ては、たとえば、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド，アセ
トン，エタノール，テトラヒド口フラン，ベンゼン，ク
ロロホルム等が挙げられ、脱酸剤としての塩基としては
、たとえば、トリエチルアミン，炭酸カリウム等が挙げ
られ、反応は水冷下から２００゜の範囲で行われる。

又、本発明の方法のうち、アルデヒド化合物を用いる場
合、前記一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒド化合物と
しては、たとえば、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒ
ド，プロビオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデ
ヒドはホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使
用することが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロ
ピオンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶
媒として用いることが好ましい。又、反応は室温から２
００”の範囲で行われる。

この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なインチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学的に許
容しつる酸付加塩は、医薬品として一般に用いられてい
る製剤添加物を用いて、常法により錠剤，散剤，カプセ
ル剤．注射剤．点眼剤，点鼻剤又は外用剤等の製剤とす
ることができ、経口又は非経口投与することにより臨床
に供される。

実ＪＬ４Ｌ以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこの実施例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１１−ンクロプロピル−８．７−ジフル才ロー１４−ジヒ
ドロ−２−メチルスルフィニル−４ーオキソキノリン−
３−カルボン酸エチル■−シクロプロピル−６．７−ジ
フルオ口−１４−ジヒドロ−２−メチルチオ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル１．ＯＯｇの塩化メ
チレン１００１溶液に８０％メタクロロ過安息香酸０．
７０ｇを加え室温で５．５時間撹拌する。

反応液に水を加え、水洗８乾燥後溶媒を減圧留去する。

残渣にエーテルを加え析出結晶をろ取し、無色結晶０．
７１ｇを得る。ベンゼンより再結晶して融点２１３〜２
１４’の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃエ，Ｈ１５Ｆ２Ｎ０４Ｓ理論値　Ｃ　，
５４．０８；　Ｈ　．　４．２５；　Ｎ　，　３．９４
実験値　Ｃ　，５４．８７；　Ｈ　，　４．３９ｉ　Ｎ
　，　３．９１参考例２１−シク口プロビル−８．７−ジフルオローｌ４−ジヒ
ドロ−２−メルカブト−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル１−シク口プロビル−６，７−ジフルオ口−１４−ジヒ
ドロ−２−メチルスルフィニル−４−オキソキノリン−
３−カルポン酸エチル０．７１ｇのテトラヒド口フラン
ｆｏｗｌ！！！ｉ液にＩＮ水硫化ナトリウム水溶液２．
２１加え３時間室温撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残
渣を炭酸水素ナトリウム０．２５ｇ及び水２０１に溶解
する。水溶液をエーテル洗浄後、水層に希塩酸を加えｐ
［ｌ３とし、析出結晶をろ取して融点９１〜９３゜の赤
色結晶０．５０ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１５８１３Ｆ２　Ｎｏ３Ｓ理論値　Ｃ　
，５５．３８；　Ｈ　，　１０３ｉ　Ｎ　，　４．３１
実験値　Ｃ　，５５．２３；　Ｈ　，　４．３５；Ｎ　
．　４．３２？考例３９−７クロブロビル−６，７−ジフルオ口イソチアゾ口
［５．４−ｂコキノリン−３．　　４　（２Ｈ９Ｈ）一
ジオン１−シクロプロピル−６．７−ジフルオ口−１４−ジヒ
ドロ−２−メルカプト−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸０．４５ｇ＋炭酸水素ナトリウムＯ、８７ｇ及び
テトラヒド口フラン５１の水２０１溶液にヒドロキシル
アミン一〇−スルホン酸０．３ｆ３ｇを加え２時間室温
撹拌する。反応液に希塩酸を加えｐＨ３とし析出結晶を
ろ取する。

得られた結晶をメタノール洗浄して融点２８２〜２８７
゜　（分解）の淡黄色結晶０．２４ｇを得る。

元素分析値　Ｃエ３Ｈ８Ｆ２Ｎ２０■Ｓ理論！Ｉ　　Ｃ
，５３．０８；　Ｈ．　２．７４；　Ｎ，　９．５２実
験値　Ｃ　，５３．０４；Ｈ　．　３．０９；　Ｎ　，
　９．３４参考例４７−（２−アミノー２−メチルブロポキシ）＝９−シク
ロプロビル−６−フルオロイソチアゾ口［５．４−ｂコ
キノリン−３．４　（２Ｈ，９Ｈ）一ジオン２−アミノー２−メチル−１−プロバノール０４５ｇの
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド５１溶液に室温撹拌下、
６０％水素化ナトリウム０．　２４ｇを加え３０分間撹
拌し調製した反応液を９−シクロプロビル−６．７−ジ
フルオ口インチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４
　（２Ｈ，９Ｈ）一ジオン０．５０ｇのＮ．Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５１懸濁液に水冷下滴下し、室屋で１時
間撹拌する。反応液に希塩酸を加えてｐＨ２とし、溶媒
を減圧留去する。残渣にメタノールを加え析出結晶をろ
取する。得られた結晶を水に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え！）１１１１とした後、希塩酸でｐＨ８
とする。析出結晶をろ取し、メタノールに懸濁後エタノ
ール性塩酸にてｐＨ２とし析出結晶をろ取する。得られ
た結晶に熱水及び希塩酸を加え溶解後、ろ過し水酸化ナ
トリウム水溶液にてｐＨ８とし、析出結晶をろ取して融
点２３３〜２３８゜の淡黄色結晶０．Ｌｏｇを得る。

元素分析値　Ｃ１７８１８Ｎ３　０３　Ｓ●Ｈ２０理論
［　　Ｃ，５３．５３；　Ｈ，　５．２９；　Ｎ，１１
．０２実験値　Ｃ　，５３．５１；　Ｈ　，　５．２１
；　Ｎ，１０．８９参考例４の方法に準拠し、参考例５
から１２の化合物を得る。

実験値　Ｃ　，５３．Ｇ３；　Ｈ　，　４．８７；　Ｎ
　．ＩＩ．Ｉｌｉ４参考例６７−　（２−アミン二トキシ）−９−シクロプロビル−
６−フルオロイソチアゾロ［５．４−ｂコキノリン−３
．４　（２Ｈ，９Ｈ）一ジオン性状　淡黄色結晶　（Ｈ
−２０より再沈）融点　２５１〜２５５’　　（分解）元素分析値　Ｃ１．５Ｈ１４ＦＮ−ｆ）３８　ｅ　３／
２Ｈ−２０理論値　Ｃ　，４９．７２；　Ｈ　，　４．
７３；　Ｎ　，ＩＩＪＯ実験値　Ｃ，４９Ｊ２；　Ｈ，
　Ｃ９２；　Ｎ，１１．４３参考例５７−（２−アミノプロボキシ）一９−シクロプロピル−
６−フルオロインチアゾＣ７　［５．　　４−ｂ］キノ
リン−３．４　（２Ｈ，　　９Ｈ）一ジオン性状　淡褐
色結晶　（Ｈ２０より再沈）融点　２５０〜２５５’　
　（分解）元素分析値　Ｃエ。Ｈエ。ＦＮ３０３Ｓ●　１／２Ｈ２
０理論値　Ｃ　，５３．Ｇ２；　Ｈ　．　４．７８；　
Ｎ．１１．７２参考例７７−（２−アミノー１−メチルエトキシ）一〇一シクロ
プ口ピル−６−フルオロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キ
ノリン−３．４　（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン性状　淡黄色結晶　（Ｈ２０より再沈）融点　２３３〜
２３７” 元素分析値　Ｃエ，Ｈエ，ＦＮ３０３Ｓ　＃　　３／２
Ｈ２０理論値　Ｃ　，５１．０Ｇｉ　Ｈ　，　５．０９
；　Ｎ　，ＩＩ．ＩＧ実験値　Ｃ　，５１．１０；　Ｈ
　，　４．９Ｇ；　Ｎ　，１１．０５参考例８トランス−７−　［　（２−アミノシク口ペンチル）オ
キシコ−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾ
口［５．４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）一ジ
オン性状　褐色結晶融点　２８１〜２８５＠　（分解）元素分析値　Ｃｌ８Ｈｌ８ＦＮ３０３　Ｓ●ＨＣＩ＠　
１／２Ｈ２０理論値　Ｃ　，５１．３７；　Ｈ　．４．７９　；　Ｎ
　．９．９８実験値　Ｃ　，５１．４８；　Ｈ　，４．
８４　；　Ｎ　，９．８０参考例９９−シクロプ口ビル−６−フルオロ−７−　〔２−（メ
チルアミン）エトキシコインチアゾロ［５４−ｂコキノ
リン−３．４　（２Ｈ．９Ｈ）一ジオン性状　白色結晶　ＣＢ２０−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０）融点
　２６９〜２７３＠　（分解）元素分析値　Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３０３Ｓ●ＨＣＩ　●　
Ｉ／４Ｈ　２０理論値　Ｃ　，４９．２３；　Ｈ　，４．５２　；　Ｎ
　，ＩＯ．７Ｇ実験値　Ｃ　，４９．１９；　Ｈ　，４
．５１　；　Ｎ　，ＩＯ．ｌｌＧ参考例１０９−シクロプロビル−７−　［２−　（ジメチルアミノ
）エトキシ］−６−フルオロインチアゾ口［５．４−ｂ
コキノリンー３．４　（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン性状　淡黄色結晶　（ＣＢＣｌ３−ＭｅＯＨ）融点　１
８４〜１８７° 元素分析値　Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３０３Ｓ１Ｉ３／２Ｈ２
ｏ理論値　Ｃ　，５２．３０；　Ｈ　，　５．４２；　
Ｎ　，１０．７８実験値　Ｃ　，５２．２８；　Ｈ　，
　５．３３；　Ｎ　，１０．４９参考例１１９−シクロプロビル−８−フルオロ−７−［（１−メチ
ル−３−ピロリジニル）オキシコインチアゾロ［：５，
４−ｂｌキノリン−３．４　（２Ｈ．９Ｈ）一ジオン性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣ　１３　−）ＩｅＯＨ　）
融点　２３５〜２３９゜元素分析値　Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３ｏ３Ｓ１１Ｈ２０理論
値　Ｃ　，５４．９５ｉ　Ｈ　，　５．＋２；　Ｎ　，
ＩＯ．［ｉ８実験（ｉＩＣ，５４．Ｇ５；　Ｈ，　５．
３１　Ｎ，１０．５５参考例１２（Ｓ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（
１−メチル−２−ピロリジニル）メトキシコインチアゾ
ロＣ５．４−ｂコキノリン−３，４　（２Ｈ，９Ｈ）一
ジオン（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール［［α
］　　　−　５０．２　（ｃ：Ｉ，ＭｅＯＨ）］を用い
、目的Ｄ化合物を得る。

性状　淡黄色結晶　（ＣＩＩＣ＋３−κＳＯＵ）融点　
２１６〜２１８° 元素分析値　Ｃエ，Ｈ２ｏＦＮ３０３Ｓ●　Ｉ／４Ｈ２
０理論値　Ｃ　，５７．９３ｉ　Ｈ　，　５．２４ｉ　
Ｎ　，ＩＯＪ７実験値　Ｃ，５７．８１；　Ｈ，　５．
３４；　Ｎ，１０．５Ｅｉ比旋光度実施例１７−（２−アミノー２−メチルプロポキシ）一８−クロ
ロ−９−シクロプロビル−６−フルオロイソチアゾロ［
５，４−ｂコキノリン−３，４（２Ｈ．９Ｈ）一ジオン
●メタンスルホン酸塩７−（２−アミノー２−メチルプ
ロポキシ）一９−シクロブ口ビル−６−フルオロイソチ
アゾ口［５．４−ｂコキノリン−３．４　（２Ｈ，９Ｈ
）ージオン０．８５ｇのクロルスルホン酸３１溶液に微
量のヨウ素片を加え水冷撹拌下、塩素ガスをパブリング
し飽和後、同温で１．５時間撹拌する。

反応液を冷水中に加え、１０％水酸化ナ｝　ＩＪウム水
溶液でｐＨ８とし、析出結晶をろ取する。得られた結晶
を、エタノールに懸濁し、メタンスルホン酸を加えｐＨ
３とする。エーテルを加え析出結晶をろ取し、メタノー
ルより再結晶して融点２７３〜２７５゜　（分解）の無
色結晶０．１９ｇを得る。

元素分析値　Ｃｌ７Ｈ１７Ｃ　Ｉ　ＦＮ３　ｏ３Ｓ●゜
ＣＨ３ＳＯ３Ｈ理論値　Ｃ　．４３．７７；　Ｈ　，　４．２９；　Ｎ
　，　８．５１実験値　Ｃ　，４３．Ｇ３；　Ｈ　，　
４．４９；　Ｎ　，　８．１５実施例１の方法に準拠し
、実施例２から９の化合物を得る。

実施例２７−（２−アミノプロポキシ）−８−クロロー９−シク
ロプロビル−６−フルオロイソチアゾ口［５．４−ｂ］
キノリン−３．４　（２Ｈ．９Ｈ）ージオン自塩酸塩性状　淡黄褐色結晶（　ＭｅＯトＥｔ２０）融点　２４
４〜２４７’　　（分解）元素分析値　Ｃ１６Ｈｌ５　Ｃ　Ｉ　ＦＮ３　０　３　
Ｓ●ＨＣＩ＠Ｈ２０理論値　Ｃ　．４３．８５；　Ｈ　，　４．＋４；　Ｎ
　，　９．５９実験値　Ｃ　，４４．Ｑ８；　Ｈ　．　
４．０７；Ｎ　，　９．３９実施例３７−（２−アミノエトキシ）−８−クロロ−９−シクロ
プロピル−６−フルオロイソチアゾ口［５．４−ｂ］キ
ノリン−３．４　（２Ｈ．９Ｈ）−ジオン●メタンスル
ホン酸塩性状　淡褐色結晶（　ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０）融点　２０
３〜２０５” 元素分析値　Ｃ　１ｓ　Ｈエ３ＣＩＦＮ３０３Ｓ●ＣＨ
３ＳＯ３Ｈ●２Ｈ２０理論値　Ｃ　，３８．２９ｉ　Ｈ　，　４．２２；　Ｎ
　．　８．３７実験値　Ｃ　，３８．４２；　Ｈ　．　
３．９１；　Ｎ　，　８．２７実施例４７−（２−アミノー１−メチルエトキシ）−８−クｏｏ
−９−’ｙクロプロビル−６−フルオロイソチアゾ口［
５．４−ｂｌキノリン−３．４（２Ｈ．９Ｈ）一ジオン
●メタンスルホン酸塩性状　淡橙色結晶　（Ｍｅ０１１
）融点　１９０〜１９３’ 元素分析値　Ｃ１６Ｈｌ５　Ｃ　Ｉ　ＦＮ　３　ｏ３Ｓ
●ＣＨ３ＳＯ３Ｈ１１Ｈ２０理論値　Ｃ，４１．旧；　Ｈ　，　４．２５；　Ｎ，　
８．４４実験値　Ｃ　．４１．Ｉ５ｉ　Ｈ　，　１３９
；　Ｎ　，　８．２９実施例５トランス−７−［（２−アミノシク口ベンチル）オキシ
］−８−クロロ−９一冫クロブロビノレ−６−フルオロ
イソチアゾ口［５．４〜ｂ］キノリン−３．４　（２Ｈ
．９Ｈ）一ジオン嗜塩酸塩性状　褐色結晶　（　ＣＢＣ
　１３　−ＭｅＯＨ　）融点　２２５〜２３０’ 元素分析値　Ｃ１８Ｈｌ７Ｃ　Ｉ　ＦＮ３　ｏ３Ｓ●Ｈ
ＣＩＩ／２Ｈ２０理論値　Ｃ　，４７，４８；　Ｈ　，　４．２］；　Ｎ
　，　９．２３実験値　Ｃ　，４７．３３；　Ｈ　．　
４．＋２；　Ｎ，　９．３３実施例６８−クロロ−９−シクロプロビル−６−フルオロー７−
　Ｃ２−　（メチルアミノ）エトキンコインチアゾロ［
５．４−ｂ］キノリン−３．　　４　（２Ｈ９Ｈ）一ジ
オンｅメタンスルホン酸塩性状　無色結晶　（１１ｅＯＨ）融点　２２７〜２３０’　　（分解）元素分析値　Ｃ１６Ｈ１５Ｃ　Ｉ　ＦＮ３　０　３　Ｓ
　＊ＣＨ３Ｓ０３Ｈ理論値　Ｃ　，４２．５４；　Ｈ　，　３．９９；Ｎ　
，　８．７Ｇ実験値　Ｃ　，４２．５３；　Ｈ　，　４
．２０；　Ｎ　，　８．５６実施例７８−クロロ−９一冫クロブロピノレ−７−　Ｃ２−（ジ
メチルアミノ）エトキノ］−６−フルオロイソチアゾ口
［５．４−ｂコキノリン−３．４（２Ｈ，９Ｈ）一ジオ
ン●メタンスルホン酸塩性状　淡褐色結晶　（ＭｅＯＨ
−Ｅｔ２０　）融点　２２３〜２２４６　（分解）元素分析値　Ｃエ７Ｈエ７ＣＩＦＮ３０３ＳＩＩＣＨ３
ＳＯ３　Ｈ理論値　Ｃ　，４３．７７；　Ｈ　，　４．２９；　Ｎ
　，　８．５１実験Ｉ’ｉｉＩＣ，４３．Ｈ；　Ｈ，　
４．５０；　Ｎ，　８．３３実施例８８−クロロ一θ−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
４（１−メチル−３−ピロリジニル）オキ／コイソチア
ゾ口［５．４−ｂコキノリン−３４　（２Ｈ．９Ｈ）一
ジオン●塩酸塩性状　淡灰色結晶　（ＥｔＯＨ）融点　１８７〜１８９＠　（分解）元素分析値　Ｃ，７Ｈ，，ＣＩＦＮ３０３Ｓ＠ＨＣＩ●
　３／２Ｈ　２０理論値　Ｃ　，４５．Ｇ７；　Ｈ　．　４．４７；　Ｎ
．　Ｌ８１）実験値　Ｃ　，４５．７２；　Ｈ　，　４
．１７；　Ｎ　，　８．７６融点　１９８〜２００’　
　（分解）元素分析値　Ｃエ，Ｈ，，Ｃ　Ｉ　ＦＮ３０３Ｓ　＠　
ＨＣ　１理論値　Ｃ　，４９．５７；　Ｈ　，　４．３
８；　Ｎ　，　９．１３実験値　Ｃ　，４９．４７；　
Ｈ　，　４．３８；　Ｎ　，　８．９７比旋光度［　αコｏ　　　−５　−　０　　”　　　（　Ｃ　”
　Ｏ　．ｌ　，Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　）允１し久文Ｕ（この様にして製造される前記一般式（１）で示される新
規なイソチアゾロキノリン誘導体、及びその薬理学的に
許容しつる酸付加塩は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に
対して広い抗菌作用を有し、医薬として極めて存用であ
る。

実施例９（Ｓ）−８−クロロ−９−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−　［　（１−メチル−２−ピロリジニル）メト
キシコインチアゾロ［５．４−ｂコキノリン−３．４　
（２Ｈ，９Ｈ）一ジオン●塩酸塩性状　淡褐色結晶　（
Ｅｔ０１１）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表
わすか、Ｒ＿１はＲ＿２と結合しメチレン数３から５の
アルキレン基を表わすか、Ｒ＿１はＲ＿４と結合しメチ
レン数２から４のアルキレン基を表わすか、もしくはＲ
＿２はＲ＿４と結合しメチレン数３から５のアルキレン
基を表わし、ｎは０から２の整数を表わす。）で示されるイソチアゾロキノリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩。