FI85484C - Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85484C FI85484C FI861820A FI861820A FI85484C FI 85484 C FI85484 C FI 85484C FI 861820 A FI861820 A FI 861820A FI 861820 A FI861820 A FI 861820A FI 85484 C FI85484 C FI 85484C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- prepared
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- -1 1,4-disubstituted piperazine Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 10
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 9
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKMZQOIASVGJQE-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CS1 KKMZQOIASVGJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKPKHEMQDJRRIE-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CS1 KKPKHEMQDJRRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUPNPBCUJHMSFZ-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC=CC2=C1C=CS2 DUPNPBCUJHMSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical group OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFPFMOXMHVQFNR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=CS2 VFPFMOXMHVQFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRTFBJOXMFAX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylthieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 RVGRTFBJOXMFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLUFFSTHXXTLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)morpholine-3,5-dione Chemical compound BrCCCCN1C(=O)COCC1=O HOLUFFSTHXXTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010001022 Acute psychosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUSFMRVHMKWVKA-UHFFFAOYSA-N CCCN1CCC(CC1)C2=NC=CC=N2 Chemical class CCCN1CCC(CC1)C2=NC=CC=N2 ZUSFMRVHMKWVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008329 Si-V Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006768 Si—V Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- FJGAJXIEIOCUFQ-UHFFFAOYSA-N Thieno[2,3-c]pyridine, 7-(1-piperazinyl)- Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC2=C1SC=C2 FJGAJXIEIOCUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- PQUHFRSGVHFXNT-UHFFFAOYSA-N pcl5 pocl3 Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl PQUHFRSGVHFXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 85484
Menetelmä antipsykoottisten, kondensoituneen renkaan sisältävien pyridinyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyk- listen yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on farmaseuttisia ja biologisesti vaikuttavia ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee menetelmää 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa toinen 10 substituentti on kaksi toisiinsa kondensoitunutta rengasta sisältävä, heterosyklinen furo-, pyrrolo-, syklopentadie-no- tai tienopyridiinisysteemi ja toinen on alkyleeniket-ju, edullisesti butyleeniketju, joka sisältää pääteasemassa syklisen imidiryhmän tai bentsyylikarbinoliryhmän, ku-15 ten jäljempänä on tarkemmin määritelty.
Viimeisten viidentoista vuoden aikana on kertynyt huomattava määrä alaan liittyvää tietoa, josta suuren osan on tuottanut Bristol-Myers Companyin tutkimusryhmä. Relevanttia alaan liittyvää tietoa, keskushermostoon vaikutta-20 via yhdisteitä, voidaan tarkastella seuraavan yleisen rakennekaavan (1) valossa: CN-alkV Vb ^0 \-/ jossa alk on alkyleeniketju, joka yhdistää piperatsiini-renkaan sykliseen imidiryhmään, ja B on heterosyklinen 30 rengas, joka mahdollisesti sisältää substituentteja.
US-patenttijulkaisuissa 3 717 634 ja 3 907 801 (Wu et ai.) sekä vastaavassa Wun et ai. julkaisussa - J. Med. Chem. 15 (1972) 447 - 476 - esitetään erilaisia psykotrooppisia atsaspiro[4.5]dekaanidioniyhdisteitä, 35 joissa B on jokin erilaisista monosyklisistä heterosykli- 2 85484 sistä ryhmistä, kuten pyridiini-, pyrimidiini- tai triat-siinirengas, jotka kaikki voivat sisältää substituentteja.
US-patenttijulkaisussa 4 305 944 Temple, Yevich ja Lobeck esittävät rauhoittavia atsaspiro[4.5]dekaanidioni-5 yhdisteitä, joissa B on 3-syaanipyridin-2-yyli- tai 3-met-oksipyridin-2-yyliryhmä.
US-patenttijulkaisussa 4 361 565 Temple, Yevich ja Lobeck kertovat rauhoittavista dialkyyliglutarimidiyhdis-teistä, joissa B on 3-syaanipyridin-2-yyliryhmä, joka voi 10 sisältää toisenkin substituentin.
US-patenttijulkaisuissa 4 367 335 ja 4 456 756 Temple ja Yeager esittävät antipsykoottisia tiatsolidiini-dioneja ja spirotiatsolidiinidioneja, joissa B on 2-pyri-dinyyliryhmä, joka on joko substituoimaton tai sisältää 15 syaanisubstituentin.
US-patenttijulkaisuissa 4 411 901 ja 4 452 799
Temple ja Yevich esittävät antipsykoottisia yhdisteitä, jotka sisältävät monenlaisia syklisiä imidi- ja bentsyyli-karbinoliryhmiä ja joissa B on joko bentsisotiatsoli- tai 20 bentsisokeatsolirengassysteemi.
Huomiota kiinnitetään myös seuraaviin, avoinna oleviin patenttihakemuksiin.
US-patenttihakemuksessa 531 519, joka on jätetty 12. syyskuuta 1983 (patentti nyt jo myönnetty), New Yevich .··. 25 kuvaavat psykotrooppisia, sukkinimidi- ja f tai imidi tyyppiä olevia yhdisteitä, joissa B on 2-pyrimidinyyliryhmä, ja ; esittävät niitä koskevia patenttivaatimuksia. Näillä yh- *·"·* disteillä on ahdistusta lievittävä vaikutus.
US-patenttihakemuksessa 583 309, joka on jätetty 30 18. joulukuuta 1984, Yevich ja Lobeck esittävät joukon antipsykoottisia 1-fluorifenyylikarbonyyli-, -karbinoli-ja -ketaalipropyyli-4-(2-pyrimidinyyli)piperateiineja.
··,··: US-patenttihakemuksessa 691 952, joka on jätetty 16. tammikuuta 1985, New, Yevich ja Lobeck kuvaavat vielä 35 joukkoa antipsykoottisia yhdisteitä, jotka sisältävät eri- 3 85484 laisia syklisiä imidiryhmiä ja joissa B on mono- tai di-substituoitu pyridiinirengas, ja esittävät niitä koskevia patenttivaatimuksia.
Vaikka edellä luetellut psykotrooppiset yhdisteet 5 ovatkin yleensä lähellä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, ne ovat kuitenkin erotettavissa keksinnön mukaisista yhdisteistä rakenteellisesti rakenne-kaavan (1) ryhmän B perusteella. Olennaista on, että tunnetuissa yhdisteissä B on tavallisesti monosyklinen hete-10 roaryylirengas ainoiden esimerkkien bisyklisistä systeemeistä ollessa bentseenirenkaaseen kondensoituneet hetero-sykliset renkaat, so. bentsisotiatsoli- ja bentsisoksatso-lirengassysteemit. Tämä erottaa nämä yhdisteet keksinnön mukaisisesti valmistettujen yhdisteistä, joissa B koostuu 15 eri ryhmiin kuuluvista, kondensoituneista, heterosyklisis-tä renkaista, so furo-, pyrrolo-, syklopentadieno- tai tienopyridiinirengassysteemeistä. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden välillä voidaan tehdä myös farmakologisesti ero psykotrooppisten vaikutus-20 ten ja sivuvaikutusprofiilien perusteella. Mitä tähän eroon tulee, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on selektiivinen antipsykoottinen (neuroleptinen) vaikutus, johon liittyy serotoniiniantagonismi, ja yllättävää kyllä, pieni affiniteetti dopamiinireseptorien suh-25 teen päinvastoin kuin edellä kuvatuilla, tähän saakka tunnetuilla antipsykoottisilla aineilla. Tässä suhteessa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet muistuttavat farmakologisesti jonkin verran erästä poikkeavaa perusneuro-leptiä, klotsapiinia (2); kts The Merck Index, 10. painos, 30 1983, s 344 ja siinä esitetyt viitteet.
Aa : „ ‘teo
H
·: ·: (2) 4 85484
Kuten voidaan havaita, klotsapiini kuuluu psykotrooppisten aineiden ryhmään dibentsodiatsepiinit, jolla ryhmällä on vain vähän rakenteellista yhtäläisyyttä keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteryhmän kanssa. Lisäksi keksin-5 nön mukaisesti valmistetuilta yhdisteiltä tuntuu puuttuvan kyky aiheuttaa haitallisia ekstrapyramidaalisia oireita, jotka nykyään käytettävien antipsykoottisten aineiden pitkäaikaiseen antamiseen. Lisäksi tietyillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on eläinmalleissa osoitit) tautunut olevan kyky kumota trifluoperatsiinin, joka on eräs perusneurolepti, antamisen seurauksena syntynyt kata-lepsia.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan piperatsinyylijohdannaisia, joilla on neuroleptisiä 15 (antipsykoottisia) ominaisuuksia ja joilla on kaava (I) R2
R1 x^V
jossa Z on jokin seuraavista ryhmistä: ;" & jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempi ; alkyyliryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä C3.6-alkylee- niketjun; R6 R 0 R5--< S- (b) » «-( 5 85484 jossa R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi al-kyyliryhmä tai A-substituoitu fenyyliryhmä A:n ollessa vety tai halogeeni tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä buty-leeniketjun ja W on S tai CH2; 5 { y- (<=) ’ \\ o 10 jossa V on O tai S; —Ον· 15 jossa G on vety, alempi alkyyli- tai alkoksyyliryhmä tai halogeeni, m on kokonaisluku 1-4 ja U on C=0 tai S02; ja 20 F—^— ^H- (β) n on kokonaisluku 2-4 sillä varauksella, että Zsn ollessa (e) n on 3; joko X tai Y on itsenäisesti CH2/ 0, S tai NR7 25 sillä edellytyksellä, että toinen niistä on aina =CH-; kumpikin ryhmistä R1 ja R7 on itsenäisesti vety tai alempi alkyyliryhmä; ja R2 on vety, alempi alkyyli-, alempi alkok-syyli-, alempi alkyylitio- tai hydroksyyliryhmä tai halogeeni; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-30 tiosuoloja.
.·.· Radikaalien määrittelyssä käytetyllä määritteellä "alempi" tarkoitetaan, että ko. radikaalissa on 1 - 4 hiiliatomia.
Edullisia yhdisteryhmiä ovat kaavan (I) mukaiset 35 yhdisteet, joissa Z on ryhmä (a); ryhmä (b) R5:n ja R6:n 6 85484 muodostaessa yhdessä butyleeniketjun ja W:n ollessa rikki-atomi? ryhmä (c) V:n ollessa happiatomi; ja ryhmä (e). Näiden edullisten ryhmien tapauksessa Y on joko happi-tai rikkiatomi ja X on metinyyliryhmä (=CH-); n on 4 pait-5 si Z:n ollessa (e), jolloin n on 3; ja R2 on vety.
On olemassa kaksi erittäin edullisten yhdisteiden ryhmää. Yhdisteryhmän, jossa Y on happiatomi, tapauksessa Z on joko (a), (c) V:n ollessa happiatomi tai (e). Yhdisteryhmän, jossa Y on rikkiatomi, tapauksessa Z on joko 10 (a), (b) tai (e).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) yhdiste, jolla on kaava (He) 15 /'"λ D N-(CIO -Q Ile v,___/ 2 n jossa n on edellä määritelty, Q on sopiva korvautuva ryh-20 mä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, fosylaatti tai mesylaatti, ja D on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava
SH H H
(a*) Cb’) (O (d<) 30 saatetaan reagoimaan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava (Illc)
:T- K1 A
7 85484 jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote; tai (b) (1) yhdiste, jolla on kaava (Ild) 5 n 10 jossa Q on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan (IIIc) mukaisen välituoteyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste jolla on kaava (If) R2 15 JTk R1 yAy 20 (2) kaavan (If) mukainen yhdiste hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ig) 25 ja (3) kaavan (Ig) mukainen yhdiste pelkistetään natriumboo- *-**: 35 rihydridillä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava (Ie) 8 85484 R2 R1 x^»y jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt.
10 Menetelmää a) toteutetaan olosuhteissa, jotka so veltuvat tertiaaristen amiinien valmistukseen sekundaarisia amiineja alkyloimalla. Reagoivia aineita kuumennetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa noin 60 - 1000 °C:ssa happoa sitovan aineen ollessa mukana. Edullisia esimerkke-15 jä orgaanisista nesteväliaineista ovat bentseeni, dimetyy-liformamidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja n-butan- oli. Edullinen happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti, mutta muitakin epäorgaanisia ja tertiaarisia emäksiä voidaan käyttää, mukaan luettuina muut alkali- ja maa-alkali-20 metallikarbonaatit, -vetykarbonaatit ja -hydridit sekä tertiaariset amiinit. Kaikkia kolmea menetelmää on kuvattu yksityiskohtaisesti edellä mainitussa patenttilähdekir jal-lisuudessa, joka sisällytetään tähän kokonaisuudessaan viitteeksi. Menetelmä a) on edullinen synteesimenetelmä 25 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tarvit-. ·: tavat välituotteet (Ile) valmistettiin viitteinä mainitui ssa patenttijulkaisuissa esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Menetelmä b) voidaan esittää seuraavalla reak-; ; . 30 tiokaaviolla: 35 «♦··*» • · * · * · · a * » * m * · 9 85484 Π> 1) alkylointi 2) ketaalin hydro- 5 ‘ (CH?),-0 + IIIc lyysi H30 ® ^ J 3) natriumboori- hydridi lid R2 10 1 ’-0-^03· 15 Ke)
Kaavojen (He) ja (IId) mukaisia välituoteyhdistei-tä kuvataan edellä viitteinä mainituissa patenttijulkaisuissa ja niissä mainituissa lähteissä; muutamia kaavan 20 (II) mukaisia yhdisteitä on myös kaupan. Kaavan (IIIc) mukaiset bisykliset pyridinyylipiperatsiinivälituoteyhdis-teet ovat joko kaupan olevia tai kemian alan kirjallisuudesta löydettävissä olevia ja siinä kuvattuja yhdisteitä. Kaavan (IIIc) mukaisten välituotteiden syntetisointiin 25 käytettäviä menetelmiä kuvataan kaaviossa I.
10 85484
Kaavio I
Bisyklisten välituotteiden (IIIc) syntetisointi
f\ ΓΛ Cj°2H
r2/\X ^ CHO > p2 Λ χ/V1 piperidiinikataly-saattori pyridiini- χχ * liuotin 90° soci2 DMF, CHC13 ^
Yjj H20-asetoni mi difen- 240° yyii- eetteri ’ f C1 / NH POCU /7^Π\
* jrfj -', /P
RZ * R1
" : VI V
--.:0 γ2 ’· ·* oi * n , \ f 20 h 120°C:ssa Γ .-Λ-Η * ·:··: IIIc * · 11 85484
Kaaviossa I furo-, pyrrolo-, syklopentadieno- tai tienopyridiinirengassysteeinien syntetisointi toteutetaan käyttämällä lähtöaineena kaavan (X) mukaista karboksalde-hydivälituotetta. 2-karboksaldehydivälituote on esitetty 5 kaaviossa I, ja se johtaa viime kädessä välituotteeseen (IIIc), kuten kaaviossa I on esitetty. Jos kaaviossa I käytetään 3-karboksaldehydivälituotetta (X'), syntyvä tuote on "käänteinen" isomeeri (IIIc'). 2 10 r1 C-? -> kaavio 1-► H-^"^-
R2 X
15 (X’> (IIIc1)
Kaaviossa I tarvittava karboksaldehydilähtöaine voidaan joko hankkia kaupallisesti tai valmistaa yksinkertaisella tavalla, esimerkiksi N-alkyylipyrrolin Vilsmeier-20 Haack-formyloinnilla, käyttäen hyväksi kemian alan kirjallisuudesta helposti löydettävissä olevia ja alan asiantuntijoille tuttuja menetelmiä. Välituotteen (X) kondensoin-ti malonihapon kanssa 100 °C:ssa, tavallisesti pyridiini-liuottimessa käyttäen katalysaattorina piperidiiniä, reak-25 tioajan ollessa noin 12 tuntia ja sitä seuraava lyhyt ref-: luksointijakso dekarboksylaation parantamiseksi johtavat :Y: vastaaviin akryylihappovälituotteisiin, joilla on rakenne- kaava (IX). Kaavan (IX) mukaisten happojen klooraus tio-nyylikloridilla kloroformissa ja katalyyttistä määrää di-30 metyyliformamidia käyttäen tuottaa tulokseksi happoklori-dijohdannaisia, joilla on rakennekaava (VIII) ja joita ei puhdisteta mutta joita voidaan käyttää puhdistamattomina kaavan (VII) mukaisten happoatsidien valmistuksessa. Nämä happoatsidit valmistetaan joko kaksifaasisessa asetoni-·:··: 35 vesi-seoksessa 5 °C:ssa käyttäen reagenssina natriumat- i2 85434 sidia tai trimetyylisilyyliatsidia palautusjäähdyttäjän alla kiehuvassa bentseenissä. Valmistetut puhdistamat-tomat, kaavan (VII) mukaiset happoatsidit lisätään mety-leenikloridiin liuotettuina pienissä erissä difenyylieet-5 teriin tai difenyylimetaaniin ja kuumennetaan 230 °C:seen Curtius-tyyppisen toisiintumisen isosyanaattien, jotka syklisoituvat välittömästi kondensoituneiksi 6-5-bisyk-lisiksi välituotteiksi, joilla on kaava (VI), kautta helpottamiseksi. Yhdisteen (VI) klooraus toteutetaan fosfori-10 oksikloridia tai fosforipentakloridi-fosforioksikloridi- seosta käyttäen, jolloin muodostuu kaavan (V) mukainen kloorisubstituoitu heterosyklinen yhdiste. Yhdisteen (V) reaktio asianmukaisen piperatsiinin, jota käytetään ylimäärin, kanssa pommissa 120-140 °C:ssa johtaa haluttuun 15 piperatsiinivälituotteeseen (IIIc). Tästä yleisestä kaavan (IIIc) mukaisten välituotteiden synteesistä on kerrottu aikaisemmin (kts. Eloy et ai., Bull. Soc. Chim. Beiges. 79 (1976) 301; J. Heterocyclic Chem. 8 (1971) 57; Helv. Chim. Acta 53 (1970) 645). Substituentin R2 tuonti molekyyliin 20 voidaan tehdä joko liittämällä se lähtöaineyhdisteeseen (X) tai jossakin reaktiosarjän myöhemmässä vaiheessa, esimerkiksi metalloimalla yhdiste (V) (X=S, R2=H) t-butyylili-tiumilla ja antamalla tuotteen reagoida sen jälkeen dime-tyylidisulfidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (V) mukai-;* 25 nen välituote, jossa R2 on SCH3.
Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, joissa ani-oni ei myötävaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen ja jotka ovat sinänsä 30 farmakologisesti ekvivalenttisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuodon kanssa. Ne ovat yleensä edullisia lääketieteelliseen käyttöön. Joissakin tapauksissa niillä on sellaisia fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivotummiksi lääkkeiden formulointiin. Sellaisia ominai-* 35 suuksia voi olla liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttumi- i3 8 5 484 nen, puristettavuue tabletteja formuloitaessa ja yhteensoveltuvuus muiden sellaisten aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat valmistetaan tavallisesti sekoittamalla kaa-5 van (I) mukainen emäs halutun hapon kanssa, edullisesti saattamalla liuokset, joissa käytetään ylimäärin tavanomaisia inerttejä liuottimia, kuten eetteriä, bentseeniä, etanolia, etyyliasetaattia, asetonitriiliä tai vettä, kosketuksiin keskenään. Suolamuoto voidaan valmistaa myös 10 jollakin muulla tavanomaisella menetelmällä, jollaisia kuvataan yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa ja jollaisia kuka tahansa alan ammattimies voi käyttää. Eräitä esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karbok-syylihapot, kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, 15 propionihappo, fumaarihappo, isetionihappo, meripihkahap- po, pamoiinihappo, syklamiinihappo, pivaliinihappo sekä vastaavat; ja epäorgaaniset hapot, kuten HC1, HBr, HI, rikkihapot, fosforihapot sekä vastaavat.
On myös huomattava, että edellä esitetyn kaavan (I) 20 mukaisten yhdisteiden määrittelyn katsotaan sulkevan sisäänsä kaikki stereoisomeerit, joita voi muodostua esimerkiksi Z:n sisältäessä asymmetrisen hiiliatomin, kuten esimerkiksi (e):ssa tai mahdollisesti (b):ssä. Eri stereoisomeerit voidaan erottaa monin eri menetelmin, jotka ovat 25 alan ammattimiehille tuttuja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmakologisina aineina, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Mitä näihin ominaisuuksiin tulee, yhdisteillä on selektiivinen keskushermostoon kohdis-30 tuva vaikutus ja on erityistä mielenkiintoa antipsykootti-sina (neuroleptisinä) aineina. Muiden tunnettujen antipsy-koottisten aineiden tavoin kaavan (I) mukaiset yhdisteet saavat aikaan tiettyjä vasteita, kun niitä tutkitaan käyttämällä tavanomaisia farmakologisia in vivo ja in vitro 35 koemalleja, joiden tiedetään korreloivan hyvin ihmisen 14 8 5 484 akuutin ja kroonisen psykoosin oireiden lievityksen kanssa .
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden jakamiseen alaryhmiin psykotrooppisen vaikutuksen ja spe-5 sifisyyden perusteella käytetään alalla tunnettua menetelmää, jossa tutkitaan sitoutumista keskushermostoresepto-reihin in vitro. On tunnistettu eräitä yhdisteitä (joita nimitetään tavallisesti ligandeiksi), jotka sitoutuvat ensisijaisesti määrättyihin, suuren affiniteetin omaaviin 10 kohtiin aivokudoksessa, jotka kohdat ovat tekemisissä psykotrooppisen aktiivisuuden tai mahdollisten sivuvaikutusten kanssa. Tällaisiin speisifisiin, suuren affiniteetin omaaviin kohtiin tapahtuvan radioaktiivisesti leimattujen ligandien sitoutumisen inhibitiota pidetään sen mittana, 15 millainen on yhdisteen kyky vaikuttaa vastaavaan keskus-hermostotoimintoon tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo. Tätä perieetetta käytetään testeissä, esimerkiksi mitattaessa [3H]-spiperonin sitoutumisen inhibitiota, joka on osoitus huomattavasta dopamiinireseptoreihin kohdistuvasta 20 sitoutumisaktiivisuudesta (ks Burt et ai., Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326; Crease et ai., Science 192 (1976) 481).
Eräitä tärkeämpiä käytetyistä sitoutumisesteistä luetellaan alla taulukossa 1.
.. 25 Taulukko 1
Reseptorisitoutumistestit
Testin Oletettu reseptori- Käytetty ligandi Spesifinen nro kohta sitoutuva _aine_ 30 252A Dopamiini/spipero- [3H]spiperoni (D)-butakla- ni/neurolepti moli . . 252B Alfa-1 [3H]-WB-4101 Fentolamiini
252E Serotoniini- [3H]-5-HT 5-HT
tyyppi 1 (5-HTO
35 2521 Serotoniini- [3H]-spiperoni D-lysergidi tyyppi 2 (5-HT2) li is 8 5 4 8 4
Kirjallisuusviitteet: 252A - annettu edellä 252B - Crews et ai., Science 202 (1978) 322
Rosenblatt et ai., Brain Res. 160 (1979) 186 5 U'Prichard et ai., Science 199 (1978) 197
Molec. Pharmacol. 12 (1977) 454 252E - Bennett ja Snyder, Molec. Pharmacol. 12 (1976) 373 2521 - Peroutka ja Snyder, Molec. Pharmacol. 16 (1979) 687 10 Edellä mainituista sitoutumistesteistä saadut tu lokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakkuudeltaan kohtalaisesta pieneen vaihteleva affiniteetti dopaminergisten reseptorien suhteen mutta paljon suurempi affiniteetti sekä serotoniini Si 15 että S2-kohtien suhteen. Nämä sitoutumisominaisuudet erottavat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet mainituista tunnetuista yhdisteistä samoin kuin useimmista niistä kliinisesti käyttökelpoisista antipsykoottisista aineista, joita nykyään käytetään. Tässä suhteessa kek-20 sinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on joitakin yhteisiä farmakologisia ominaisuuksia mainitun poikkeavan perusneuroleptin, klotsapiinin, joka on dibentsodiatsepii-niyhdiste, kanssa. Dopaminergisen sitoutumisaffiniteetin puuttumisen keksinnön mukaisesti valmistetuilta yhdisteil-25 tä arvellaan olevan yhteydessä pienentyneeseen taipumukseen aiheuttaa ei-toivottuja ektrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, jotka ovat yhteisiä useimmille nykyään käytettäville antipsykoottisille aineille.
Sitoutumisaffiniteetti alfa-l-reseptorien suhteen 30 (testi 252B) osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä luultavasti on sedatiivinen osavaiku-tus, joka on usein toivottava hoidettaessa eräitä psykoottisten potilaiden alaryhmiä.
Seuraavia in vivo-koemalleja käytetään tavanomai-*· 35 sesti psykotrooppisten aineiden luokitteluun ja erottami- ie 8 5484 seen epäspefisistä CNS-depressanteista sekä mahdollisten sivuvaikutustaipumusten, kuten katalepsiaa aiheuttavan vaikutuksen, määrittämiseen.
Taulukko 2 5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tutkimiseen käyte tyt in vivo-testit 1. Ehdollinen välttämisreaktio (Conditioned Avoidance Response, CAR - lääkkeen rauhoittavan vaikutuksen mitta, joka vaikutus 10 määritetään koulutetuilla, paastolla pidetyillä rotilla lääkkeiden aiheuttaman sähköshokinvälttämisreaktion heikentymisen avulla. Kts. Albert, Pharmacologist 4 (1962) 152; Wu et ai., J. Med. Chem. 12 (1969) 876 - 881.
2. Apomorfiinilla aiheutetun (APO) streotypian inhibitio - 15 dopaminergisen vaikutuksen salpautuksen arviointi rotilla dopamiiniagonistin, apomorfiinin aiheuttaman käyttäytymis-oireiston heikkenemisen avulla. Kts Janssen et ai., Arz-neimittel. Forsch. 17 (1966) 841.
3. Katalepsia - 20 lääkkeen aiheuttama katalepsia rotilla on prediktiivinen ihmisellä mahdollisesti esiintyvien ekstrapyramidaalisten oireiden (EPS) suhteen. Kts. Costall et ai., Psychophar-macologia 34 (1974) 233-241; Berkson, J. Amer. Statist. Assoc. 48 (1953) 565-599.
25 4. Katalepsian kumoaminen - mittaa lääkkeen kykyä kumota neuroleptin rotassa aiheuttama katalepsia.
Näillä in vivo-kokeilla osoitetun farmakologisen profiilin mukaan keksinnön mukaisesti valmistetuilla, kaa-30 vaa (I) vastaavilla yhdisteillä on lupaava antipsykootti-nen potentiaali siinä suhteessa, että ne ovat suhteellisen tehokkaita CAR-testissä ja että niiden ED-arvot ovat suun kautta niitä annettaessa alle 100 mg/kg ruumiinpainoa ja että ne estävät tehokkaasti apomorfiinin indusoiman ste-35 reotypian. Tämä apomorfiinin indusoiman stereotypian esto i7 85 484 saattaa olla osoitusta dopamiiniantagonistivaikutuksesta, ja tämä testi tunnustetaan melko spesifiseksi neurolepti-sen vaikutuksen tutkimustavaksi. Kaavan I mukaisella yhdisteryhmällä voidaan katsoa olevan selektiivinen anti-5 psykoottinen vaikutus, koska antipsykoottinen vaikutus on havaittavissa annoksilla, jotka eivät aiheuta katalepsiaa. Sen lisäksi, että kaavan I mukaiset yhdisteet eivät juuri aiheuta katalepsiaa, on vieläkin merkittävämpää, että edulliset kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät kumoamaan 10 neuroleptin aiheuttaman katalepsian ED50-arvojen ollessa alle 20 mg/kg yhdistettä suun kautta annettaessa. Näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksen merkitys katalepsian aiheuttamisen suhteen on paremmin ymmärrettävissä ajateltaessa sitä, että ryhmänä antipsykoottisten aineiden 15 tiedetään aiheuttavan ekstrapyramidaalisia reaktioita.
Taipumus näihin epätoivottaviin ekstrapyramidaalisiin reaktioihin on vakava seikka hoidossa, ja tällaisia reaktioita ovat akuutti vääntödystonia, akatesia, parkinsomis-mi ja hidasliikkeisyys. Eräitä kuvaavia biologisia in vi-20 vo-tietoja on esitetty seuraavassa taulukossa 3.
is 6 5 4 84
Taulukko 3
Tyypillisiä in vivo saatuja biologisia tietoja (mg/kg, p.a.)
Esim. CAR APO ED5q kata- ED50 katalepsian nro *^50 ^50 lepsian kumoamisessa aiheuttami- _sessa_ 11 6 40 >24 lAa) 12 11 34 >46 2
13 12 35 IA
14 10 9 >40 IA
15 >100 >100 -b) 16
16 65 - IA
17 35 - >142 IA
18 32 - >128 IA
21 43 47 - IA
22 9 18 23 IA
23 4 7 13 IA
24 3 5 11 IA
25 28 41 -
26 14 22 40 IA
•V; 27 36 63 - IA
: : 28 23 - IA
* · ·
32 60 61 IA
• * « » · · • ·
33 >100 >100 - IA
·:·*: 34 67 >100 - IA
♦ ·· (a) IA merkitsee inaktiivista, ja sitä käytetään ED,-n:n ollessa ____: alle 20 mg/kg ____; (b) - merkitsee sitä, että tiedot eivät olleet saatavissa i9 6 5484
Yhteenvetona edellä esitetystä voidaan mainita, että näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen sopiviksi käytettäviksi selektiivisinä antipsykoottisina (neurolep-5 tisinä aineina), joilla on vain pieni liikuntahäiriösivu-vaikutusten mahdollisuus. Niinpä näitä yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä sellaisen hoidon tarpeessa olevan psykoositilan parantamiseksi, jossa menetelmässä sellaiselle nisäkkäälle annetaan syteemisesti tehoava annos kaa-10 van (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antamisen ja annostusohjeiden katsotaan olevan samanlaisia kuin vertailu-yhdisteenä käytetyn klotsapiinin; kts The Merck Index, 10. 15 painos, 1983, s. 344 ja siinä esitetyt viitteet. Vaikka annostuksen ja annostusohjeiden onkin kussakin tapauksessa oltava huolellisesti määrättyjä tervettä ammatillista harkintaa käyttäen ja ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, antotie ja sairauden luonne ja vakavuusaste, yleinen 20 vuorokautinen annos on noin 0,05 - 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg, parenteraalisesti annettuna ja noin 1-50 mg/kg, edullisesti 2-30 mg/kg, suun kautta annettuna. Joissakin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan saavuttaa pienemmillä annoksilla, kun taas toisissa 25 tapauksissa vaaditaan suurempia annoksia. Tässä käytettynä ilmaus "systeeminen anto" tarkoittaa oraalista, rek-taalista ja parenteraalista, so lihakseen, laskimoon ja ihon alle, antoa. Yleensä annettaessa kaavan I mukaista yhdistettä suun kautta, joka on edullinen antotie, vaikut-: 30 tavaa ainetta tarvitaan suurempi määrä kuin saman vaiku tuksen saavuttamiseen parenteraalisesti antamalla. Hyväksi havaitun kliinisen käytännön mukaisesti näitä kaavan I *:*" mukaisia yhdisteitä on edullista antaa sellaisina pitoi- suuksina, jotka saavat aikaan tehokkaan antipsykoottisen . 35 (neuroleptisen) vaikutuksen aiheuttamatta haitallisia 20 8 5 4 84 tai epätoivottavia sivuvaikutuksia.
Terapeuttisesti keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät antipsykoottisesti tehokkaan määrän kaa-5 van (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Sellaisen hoidon saavuttamiseen tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset sisältävät pienemmän tai suuremman, esim. 0,5 - 95 %, ainakin yhtä keksinnön mukaises-10 ti valmistettua yhdistettä yhdistettynä farmaseuttiseen kantaja-aineeseen kantajaaineen koostuessa yhdestä tai useammasta kiinteästä, puolikiinteästä tai nestemäisesti laimennusaineesta, täyteaineesta tai apuaineesta, joka on myrkytön, inertti ja farmaseuttisesti hyväksyttävä. Sel-15 laiset farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annos-tusyksikkömuodossa, so. fysikaalisesti erillisinä yksikköinä, jotka sisältävät ennalta määrätyn määrän lääkettä, joka on halutun terapeuttisen vasteen aikaansaamiseksi lasketun annoksen murto-osa tai kerrannainen. Annostusyk-20 siköt voivat sisältää yhden, kaksi, kolme, neljä tai useampia yksittäisannoksia tai vaihtoehtoisesti, puolet, kolmasosan tai neljäsosan yksittäisannoksesta. Yksittäis-annos sisältää edullisesti sellaisen määrän yhdistettä, joka riittää saamaan aikaan halutun terapeuttisen vaikutu-25 ksen annettaessa yhdistettä yhdellä kertaa yksi tai useam-: pia annostusyksiköitä ennalta määrättyjen annostusohjeiden mukaisesti, annettuna tavallisesti koko vuorokausiannoksena tai puolikkaana, kolmasosana tai neljäsosana siitä kerran, kahdesti, kolmesti tai neljästi vuorokaudessa. 30 Muitakin terapeuttisia aineita voi olla mukana. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1 - 500 mg vaikuttavaa aineosaa annosta kohden, ovat edullisia, ja ne *·'" valmistetaan tavanomaisesti tablettien, pastillien, kapse- leiden, pulvereiden, vesi- tai öljysuspensioiden, siirap-: 35 pien, tinktuurojen tai vesiliuosten muotoon. Edulliset 2i 8 5 4 84 suun kautta annettavat koostumukset ovat tablettien tai kapselien muodossa ja voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvinyylipyr-5 rolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissi tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysii-niä), liukastusaineita (esim. magnesiumstearaattia, poly-etyleeniglykolia tai silikaa), hajoamista edistäviä aineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusaineita (esim. natriumit) lauryylisulfaattia). Parenteraalisiin koostumuksiin, kuten laskimoruiskeisiin tarkoitettuihin vesiliuoksiin, ja intramuskulaarisiin ruiskeisiin tarkoitettuihin öljysus-pensioihin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään tavanomaisiin farmaseuttisiin väliaineisiin yhdistettynä. Koos-15 tumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen antoon, saadaan liuottamalla 0,1 - 10 paino-% vaikuttavaa yhdistettä veteen tai väliaineeseen, joka sisältää moniarvoista alifaattista alkoholia, kuten glyserolia, propyleeniglykolia, etyleeniglyko-20 lia tai niiden seosta. Polyetyleeniglykolit koostuvat haihtumattomien, tavallisesti nestemäisten polyetyleeni-glykolien, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin liuottimiin ja joiden molekyylipaino on noin 200 - 1500, seoksesta.
25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että (a) yhdiste, jolla on kaava (Ile) 11c
: D N-(CL) -Q
30 jossa n on edellä määritelty, Q on sopiva korvautuva ryh-mä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, fosylaatti tai mesylaatti, ja D on kaksiarvoinen radikaa-35 li, jolla on kaava 22 8 5 4 8 4
3 O . f O J O
, x; ^ q - -oc (a') Cb’) (c') Cd') saatetaan reagoimaan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava (IIIc) 10 R2 R1
»A-H
15 ” jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote; tai (b) (1) yhdiste, jolla on kaava (Ild) 20 n, -O* 25 jossa Q on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan (IIIc) mukaisen välituoteyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste jolla on kaava (If) ’v’ 30 R2 f~i J1 xAc -ÖX I£ 35 * 23 8 5484 (2) kaavan (If) mukainen yhdiste hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ig)
, X
'-©*>*<5-5 10 w ^ ja (3) kaavan (Ig) mukainen yhdiste pelkistetään natriumboo-rihydridillä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava (Ie) 15 R2 R1 f-V OH r-U p==i Ie 20 ? ~0“ jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavilla esimer-25 keillä. Kaikki lämpötilat on käsitettävä Celsius-asteina annetuiksi, kun sitä ei ole mainittu. Karakteristiset ydinmagneettisella resonanssispektroskopialla (NMR) saadut tiedot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (delta) miljoo-nasosina (ppm) yleisenä referenssiaineena käytettyyn tet-30 rametyylisilaaniin (TMS) nähden. Eri siirtymäpiikeille protonispektritiedoissa (PMR) ilmoitetut suhteelliset pinta-alat vastaavat molekyylin kunkin funktionaalisuustyypin vetyatomien lukumäärää. Siirtymän luonne, mitä piikkien lukumäärään tulee, ilmoitetaan seuraavasti: leveä singlet-35 ti (bs), singletti (s), multipletti (m), dupletti (d), 24 8 5 484 kaksoisdupletti (dd), tripletti (t), kvartetti (q). Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-d6 (perdeuterodimetyylisulf-oksidi) ja CDC13 (deuterokloroformi), ja ne ovat muilta osin tavanomaisia. Infrapunaspektritiedot (IR) sisältävät 5 vain sellaisten absorptioiden aaltoluvun (cm-1), joilla on arvoa funktionaalisen ryhmän tunnistamisen kannalta. IR-määrityksissä käytettiin laimennusaineena kaliumbromidia (KBr). Kaikkien yhdisteiden alkuaineanalyysitulokset olivat tyydyttäviä.
10 Kaavan filled mukaisten välituotteiden valmistus
Seuraavat tyypilliset esimerkit kaavojen (V)-(X) mukaisista kemiallisista välituotteista valaisevat avan-välituotteen (Illc) synteesiä.
Esimerkki 1 15 N-metyylipyrroli-2-karboksaldehydi (X)
Seokseen, joka sisälsi N-metyylipyrrolia (10 g, 0,12 mol) dikloorietaanissa (80 ml) ja dimetyyliformamidia (11,3 g, 0,15 mol) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisa-roittain 5 °C:ssa fosforioksikloridia (23,6 g, 0,15 mol), 20 mikä johti eksotermiseen reaktioon ja sakan muodostumiseen. Sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia, sakka kerättiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin 3N NaOH-liuokseen (300 ml), ja suspensio uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Kloroformierät yhdistettiin, kuivattiin 25 (MgSO*), suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jol-
: loin saatiin 6,1 g (49 %) tummaa öljyä, kp 87-90 °C
22 torr'in paineessa, jonka öljyn NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta. Tätä välituotetta käytettiin yleensä puhdistamattomana seuraavassa kaavion I mukaisessa vai-30 heessa.
Esimerkki 2 3-(2-tienyyli)akryylihappo (IX) ‘ ’ Seosta, joka sisälsi 2-tiofeenikarboksaldehydiä '** ' (100 g, 0,89 mol), malonihappoa (182,5 g, 1,70 mol), pyri- ·:**: 35 diiniä (446 ml) ja piperidiiniä (8,9 ml), kuumennettiin ...·: 100 °C:8sa 12 tuntia. Sen jälkeen reaktioliuosta refluk- 25 8 5 4 8 4 soitiin 20 minuuttia ja sen annettiin jäähtyä, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (1000 ml) ja tulokseksi saatu vettä sisältävä seos tehtiin happamaksi väkevällä HClsllä. Muodostunut likaisenvalkoinen sakka kerättiin talteen suo-5 dattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-vesiseoksesta (1:1), jolloin saatiin 109 g (80 %) tuotetta, sp. 145 -148 °C.
Esimerkki 3 3-(2-tienyyli)akryloyylikloridi (VIII) 10 Suspensioon, joka sisälsi 3-(2-tienyyli)akryyli- happoa (118,9 g, 0,77 mol) ja dimetyyliformamidia (12 ml) kloroformissa (600 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pi-saroittain huoneen lämpötilassa tionyylikloridia (110,1 g, 0,93 mol). Reaktioseosta refluksoitiin sitten 2 tuntia, ja 15 se jäähdytettiin ja haihdutettiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi, joka jähmettyi seisoessaan edelleen, jolloin saatiin 131 g (99 %) alhaalla sulavaa kiinteätä ainetta, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 4 20 4-okso-4,5-dihydrotieno[3,2-c]pyridiini (VI)
Suspensioon, joka sisälsi natriumatsidia (168,6 g, 2,6 mol) p-dioksaanin (400 ml) ja veden (400 ml) seoksessa ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain 5 °C:ssa liuos, joka sisälsi 3-(2-tienyyli)akryloyylikloridia 25 (223,9 g, 1,3 mol) dioksaanissa. Tämän kaksifaasisen seok- sen dioksaanikerros erotettiin, väkevöitiin alipaineessa, ; liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml), kuivattiin (MgS0«) ja suodatettiin. Tämä metyleenikloridisuodos lisättiin pisaroittain 3-kaulaisessa pullossa, joka oli varustettu 30 kahdella ilmajäähdyttäjällä, kiehuvaan difenyylieetteriin (400 ml). Liuosta refluksoitiin vielä 1 tunti, ja se väkevöitiin alipaineessa tummaksi siirappimaiseksi aineeksi, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin rus-; keata kiinteätä ainetta, joka kerättiin talteen suodatta- 35 maila. Kiteytettäessä tämä kiinteä aine uudelleen vedestä (650 ml) saatiin 106 g (54 %) vaaleankeltaista kiinteätä 26 85484 ainetta, sp. 213 - 214 °C.
Esimerkki 5 4-klooritieno[3,2-c]pyridiini (V)
Hienojakoista 4-okso-4,5-tieno[3,2-c]pyridiiniä 5 (105,6 g, 0,69 mol) sekoitettiin, samalla kun siihen li sättiin pisaroittain O °Csssa fosforioksikloridia (321 g, 2,1 mol), Reaktioseosta refluksoitiin sitten 2,5 tuntia, ja se jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti jäämurskaan (1000 ml). Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin 30 mi-10 nuuttia, ja se uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 300 ml). Orgaaniset erät yhdistettiin, kuivattiin (MgSO*), suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetonit-riilistä (400 ml), jolloin saatiin 101 g (85 %) vaalean-15 keltaista kiinteätä ainetta, sp. 91 °C.
Esimerkki 6 4-(1-piperatsinyyli)tieno[3,2-c]pyridiini (IIIc)
Seosta, joka sisälsi 4-klooritieno[3,2-c]pyridiiniä (22,7 g, 0,13 mol) ja piperatsiinia (57,7 g, 0,67 mol), 20 kuumennettiin 24 tuntia pommissa 120 °C:ssa minimimäärän (50 ml) kanssa etanolia. Reaktioseos jäähdytettiin, sille suoritettiin partitio dikloorimetaanin ja veden kesken, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS0«), suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi. Tämän aineen 25 flash-kromatografiakäsittely (metyleenikloridi, joka si- ; sälsi 10 % metanolia ja 1 % ammoniumhydroksidia) tuotti tu-lokseksi 16 g (54 %) kullanväristä öljyä, öljyn etano-liliuoksen käsittely HCl:n etanoliliuoksella ja sitä seurannut uudelleenkiteytys etanolista tuottivat tulokseksi 1“ 30 hydrokloridisuolaa likaisenvalkoisina kiteinä, sp. 275 - 283 °C.
Esimerkki 7 7-(1-piperatsinyyli)tieno[2,3-c]pyridiinin (IIIc') :n‘ : synteesi ____: 35 Tämän yhdisteen syntetisointi toteutettiin käyttä- mällä samaa reaktiosarjaa kuin yhdisteen (IIIc) valmistuk- • · • · *.
27 8 5 4 8 4 sessa sillä poikkeuksella, että lähtöaineena (X) oli 3-tiofeenikarboksaldehydi. Paikkaisomeerin (IIIc') monivaiheinen valmistus oli kuitenkin monimutkaista sikäli, että Curtius-tyyppinen toisiintumisreaktio (esimerkki 4) tuotti 5 haluttua välituotetta (VI) pienellä saannolla tämän reaktion päätuotteen ollessa sym-triatsiinisivutuote, jota syntyi isosyanaattivälituotteen trimeroitumisen seurauksena. Kaikesta huolimatta kaaviossa I esitettyjen reaktioiden soveltaminen johti kaavan (IIIc') mukaisen tuot- 10 teen syntymiseen, joka tuote oli ruskea kumimainen aine ja joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Muuntamalla sopivalla tavalla kaavion I mukaista reaktiosarjaa ja edellä esimerkkeinä annettuja erilaisia synteesireaktioita voidaan valmistaa muita kaavan (IIIc) 15 mukaisia yhdisteitä. Eräitä tyypillisiä muita kaavan (IIIc) mukaisia yhdisteitä on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4
Muita kaavan (IIIc) mukaisia yhdisteitä 20 R2 R1 » -ÖiÖ> IIIc . . 30 Esim. R1 R2 X Y sp. (°C) 8 H H CH O >250 . 9 H SCH3 CH S 203-205 (.HC1.H20) 35 28 Ö54S4
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 10
Yleissynteesi
Kaavan (I) mukaisten tuotteiden syntetisointi to-5 teutettiin alkyloimalla asianmukaiset halogeenisubstituoi-dut imidijohdannaiset (Ile), joissa D on (a')-(d') ja E on N-(CH2)n-Q Q:n ollessa halogenidi, tai fluorifenyylibuty-rofenoni johdannaiset (Ild) sopivalla välituoteyhdiSteellä (IIIc) palautusjäähdyttäjän alla kiehuvassa asetonitrii-10 Iissä kolmen ekvivalentin kaliumkarbonaattia ollessa mukana. Karbinoli johdannaiset muodostettiin pelkistämällä vastaavat butyrofenonit natriumboorihydridillä. Reaktioajat Vaihtelivat alkyloinnissa 5 tunnista 72 tuntiin, ja syntyneet tuotteet puhdistettiin tavallisesti flash-kromatogra-15 fiakäsittelyllä (etanoli-kloroformiseos). Kaavan (I) mukaisista tuotteista muodostettiin tavallisesti hydro-kloridisuoloja testausta varten.
Esimerkki 11 4,4-dimetyyli-l-[4-[(tieno[3,2-c]pyridin-4-yyli)1-20 piperatsinyyli]butyyli]-2,6-piperidiinidioni
Seosta, joka sisälsi 4-(l-piperatsinyyli)tieno-[3,2-c]pyridiiniä (IIIc; 2,79 g, 0,012 mol), N-(4-bromibu-tyyli)-3-dimetyyliglutarimidiä (3,3 g, 0,012 mol) ja kaliumkarbonaattia (3,3 g, 0,024 mol), refluksoitiin aseto-’ : 25 nitriilissä (150 ml) 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, ja sille suoritettiin parti-tio dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgSO*) ja väkevöitiin alipaineessa kullanväriseksi öljyksi, jolle suoritettiin flash-kromato-30 grafiakäsittely (5 % etanolia kloroformissa). Kromatogra-fisesti käsitelty aine liuotettiin asetonitriiliin ja käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella, jolloin saatiin 1,3 g ' (saanto 24 %) hydrokloridisuolaa, sp 195 - 197 °C. Alku- : aineanalyysi yhdisteelle C22H3oN402S.HCl s 35 Laskettu: C 58,59, H 6,93, N 12,42 Todettu: C 58,64, H 7,02, N 12,72 29 8 5 484 PMR (DMSO-d6): 1,08 (6,s); 1,71 (4, m); 2,60 (4, s); 3,40 (10, m); 4,00 (2, m); 7,65 (2, m); 7,87 (1, m); 8,08 (1, d [5,0 Hz]; 11,75 (1, bs) IR (KBr); 715, 9,65, 1425, 1535, 1670, 1720, 2580, 5 2960 cm*1
Esimerkki 12 4-[4-(4-furo[3,2-c]pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]-butyyli]-3,5-morfoliinidioni
Liuosta, joka sisälsi 4-(1-piperatsinyyli)furo-10 [3,2-c]pyridiiniä (4,5 g, 0,022 mol), 4-(4-bromibutyyli)- 3,5-morfoliinidionia (5,5 g, 0,022 mol) ja kaliumkarbonaattia (9,1 g, 0,066 mol), refluksoitiin asetonitriilissä 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, ja sille suoritettiin partitio dikloorimetaanin ja 15 veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi, jolle suoritettiin flash-kromatografiakäsittely. Asianmukaiset kromatografiajakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös kiteytettiin isopropanolista, 20 jolloin saatiin 6,2 g (69 %) vapaata emästä, sp. 109 -110 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H24N404:
Laskettu: C 61,28, H 6,50, N 15,04 Todettu: C 60,98, H 6,60, N 15,19 25 PMR (CDC13): 1,60 (4, m); 2,40 (2, m); 2,57 (4, m); 3,74 (6, m); 4,31 (4, s); 6,78 (1, d [2,0 Hz]); 6,89 (1, d [5,8 Hz]; 7,49 (1, d [2,0 Hz]); 8,01 (1, d [5,8 Hz]) IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm*1 30 Edellä käsiteltyä menetelmää tai viitteenä maini tuissa patenttijulkaisuissa esitettyjä vaihtoehtoisia synteesimenetelmiä käyttäen voidaan saada aikaan laaja valikoima kaavan (I) mukaisia tuotteita. Taulukot 4 ja 5 si-V sältävät luettelon muista tyypillisistä kaavan (I) mukai- ____: 35 sista tuotteista. Taulukko 3 sisältää in vivo saatuja bio- ____: logisia tietoja tyypillisistä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä.
3o 85484
Taulukko 5
Kaavan (I) mukaisia tuotteita
, X
R1 X' y
Esim.z_ n R1 R2 X Y Kaava a) S .o. (2ci nro · — — nTV 4 H » CH s C?2H N4020j. 180-182 (b) 14 (e) 3 H H CH S C21H24FN3OS 115-118
Cu 15 |g_^~ 4 H Br CH S C22H2?BrN402S2.HCl 203-205 (b) ^ 16 )Q- « H Br CH S C H BrN 0SS 216-21, o 2 ··*·; (a) =.=:= Cu 17 L/‘ 4 H CH3 CH S C2^|0N4°2S2 195’197 (b) ° * · · *:*: i« $ V 4 H H CH S C H N 02S? 186-188 8 :i.fc7fi863s.o.5H2o : <c> • · - » · " 0 *
Taulukko 5 - jatkoa 3i 8 5 484
Esiir. 2 n R1 R2 X Y Kaava a) S p. (°c) 19 Oi" 4 H H CH S C22H24N4°3S2 *KC1 229-230 (d) 20 OÖ" 4 H H CH S C23H2AN4°2S -HC1 226-227 (d) 0-*° 21 V 4 H H S CH C.-H.pN.O-S- 120-122 's-/ Untl.i.l Lo 22 V- 4 H H CH O C-,H,RN.O-S 251-253 :2hci.c2h6o '0 (b) .0 23 X> 4 H H CH O C2|H^NJ°3 >25° ...' \>
. . O
00 24 ie) 3 H H CH O C^H^FN^ 205-207 25 Lr 4 " CH3 ch 0 c;jH2^i°3s I76-177 o (b) »
Taulukko 5 - jatkoa 32 85484 Z n R1 R2 X Y Kaava S.o. (°)
Esim. ~ q ~ ~ —-- 26 )Q- 4 K CH3 CH ° C^H^ci°3.5H20 321‘233 (a) 27 4 H H CH 0 C}2HaiHÄ03S 245-250 (C° 28 (e) 3 H CH3 CH 0 C^H^FN·^ 121-122 0 29 4 H H CH S ci9H24N4°3S 114-115 \\ 0 <c) 30 \ f 4 H H CH s C21H28N4°2S 173-175 !:!: r-i " / 31 Is- 4 H H CH S C20H26N4°2S 199-201 o (a)
Taulukko 5 - jatkoa 33 85484
Esin:. 2 n R1 R2 X I Kaava a) Sp. (°) nro 1" £ 33 4 H H CH NMe 144-146 M) (c) X V 4 H H CH NMe C,,H,,N,0- 192-194 34 '>—ζ Z2.IHCI 2.6H,0 0 1 (a) (a) Alkuaineiden C, H ja N analyysitulokset olivat kaikki + 0,4 %:n sisällä annetuille kaavoille lasketuista teoreettisista arvoista.
«
Claims (12)
1. Menetelmä antipsykoottisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R2 R1 jossa Z on jokin seuraavista ryhmistä: yi jossa R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempi 20 alkyyliryhmä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä C3.6-alkylee-niketjun; K» H jossa R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi al-kyyliryhmä tai A-substituoitu fenyyliryhmä A:n ollessa vety tai halogeeni tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä buty-30 leeniketjun ja W on S tai CH2; ·”*. 0 V 3= W 35 85484 jossa V on 0 tai S; 5 <d) jossa G on vety, alempi alkyyli- tai alkoksyyliryhmä tai halogeeni, m on kokonaisluku 1-4 ja U on C=0 tai S02; ja 10 --- OH F-YQV-CH- (e) n on kokonaisluku 2-4 sillä varauksella, että Z:n ollessa 15 (e) n on 3; joko X tai Y on itsenäisesti CH2, 0, S tai NR7 sillä edellytyksellä, että toinen niistä on aina =CH-; kumpikin ryhmistä R1 ja R7 on itsenäisesti vety tai alempi alkyyliryhmä; ja R2 on vety, alempi alkyyli-, alempi alkok-syyli-, alempi alkyylitio- tai hydroksyyliryhmä tai halo-20 geeni; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (Ile) Λ 25 O^"'0 jossa n on edellä määritelty, Q on sopiva korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesylaatti, ja D on kaksiarvoinen radikaa-30 li, jolla on kaava f.tf -¾ q-Mji (a') (b1) (c*) (<T) 36 8 5484 saatetaan reagoimaan välituoteyhdisteen kanssa, jolla on kaava (Illc) .. X ^ | ^ ^ ^ mc 10 jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote; tai (b) (1) yhdiste, jolla on kaava (Ild) O» F_@’X (CH2>3-3 IId jossa Q on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan 20 (IIIc) mukaisen välituoteyhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste jolla on kaava (If) f \-f N-f 30 (2) kaavan (If) mukainen yhdiste hydrolysoidaan happamassa väliaineessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ig) • · 37 85484 » Λ2 R1 ΪΓ*Χ ίο ja (3) kaavan (Ig) mukainen yhdiste pelkistetään natriumboo-rihydridillä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava (Ie) 15 r2 R1 F —0i-(CH2)3-/~^- 20 '-/ jossa R1, R2, X ja Y ovat edellä määritellyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 25 kaisla yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (a).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (b).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu-*“ kaisla yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (c).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ____ tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (d). 38 85484
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (e).
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on happiatomi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on rikkiatomi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R5 ja R6 muodostavat yhdessä bu-tyleeniketjun ja W on rikki.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa V on happiatomi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (a), (c) tai (e).
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (a), (b) tai (e). 39 85484
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73120185A | 1985-05-06 | 1985-05-06 | |
| US73120185 | 1985-05-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861820A0 FI861820A0 (fi) | 1986-04-30 |
| FI861820A7 FI861820A7 (fi) | 1986-11-07 |
| FI85484B FI85484B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85484C true FI85484C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=24938510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861820A FI85484C (fi) | 1985-05-06 | 1986-04-30 | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0753728B2 (fi) |
| KR (1) | KR940000829B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017901B (fi) |
| AT (1) | AT398572B (fi) |
| AU (1) | AU593244B2 (fi) |
| BE (1) | BE904724A (fi) |
| CA (1) | CA1278792C (fi) |
| CH (1) | CH672787A5 (fi) |
| DE (1) | DE3615180C2 (fi) |
| DK (1) | DK165745C (fi) |
| EG (1) | EG18206A (fi) |
| ES (6) | ES8801250A1 (fi) |
| FI (1) | FI85484C (fi) |
| FR (1) | FR2581385B1 (fi) |
| GB (1) | GB2174703B (fi) |
| GR (1) | GR861149B (fi) |
| HU (1) | HU195509B (fi) |
| IE (1) | IE59201B1 (fi) |
| IT (1) | IT1208607B (fi) |
| LU (1) | LU86421A1 (fi) |
| MY (1) | MY100777A (fi) |
| NL (1) | NL8601146A (fi) |
| PT (1) | PT82523B (fi) |
| SE (1) | SE465270B (fi) |
| ZA (1) | ZA862046B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| IE903410A1 (en) * | 1989-10-09 | 1991-04-10 | Novo Nordisk As | Indole derivatives, their preparation and use |
| US5272148A (en) * | 1992-09-09 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarenylpiperazines |
| FR2738822B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2738824B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 3-(omega(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin-1 -yl)alkyl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
| AR003996A1 (es) * | 1995-09-15 | 1998-09-30 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de quinolein-2 (1h)-ona, procedimiento de preparacion de dichos compuestos y medicamento y composicion farmaceutica que los contienen. |
| FR2738823B1 (fr) * | 1995-09-15 | 1997-10-31 | Synthelabo | Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
-
1986
- 1986-03-11 CA CA000503794A patent/CA1278792C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-19 ZA ZA862046A patent/ZA862046B/xx unknown
- 1986-04-29 EG EG250/86A patent/EG18206A/xx active
- 1986-04-29 AU AU56795/86A patent/AU593244B2/en not_active Expired
- 1986-04-29 GR GR861149A patent/GR861149B/el unknown
- 1986-04-30 FI FI861820A patent/FI85484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-02 KR KR1019860003445A patent/KR940000829B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-02 GB GB08610810A patent/GB2174703B/en not_active Expired
- 1986-05-05 BE BE0/216623A patent/BE904724A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 ES ES554659A patent/ES8801250A1/es not_active Expired
- 1986-05-05 CN CN86103071A patent/CN1017901B/zh not_active Expired
- 1986-05-05 DK DK207186A patent/DK165745C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 LU LU86421A patent/LU86421A1/fr unknown
- 1986-05-05 IE IE119386A patent/IE59201B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 NL NL8601146A patent/NL8601146A/nl active Search and Examination
- 1986-05-05 CH CH1830/86A patent/CH672787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 DE DE3615180A patent/DE3615180C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-05 SE SE8602061A patent/SE465270B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 FR FR8606471A patent/FR2581385B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-06 PT PT82523A patent/PT82523B/pt unknown
- 1986-05-06 HU HU861860A patent/HU195509B/hu unknown
- 1986-05-06 AT AT0121486A patent/AT398572B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 JP JP61103726A patent/JPH0753728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-06 IT IT8620313A patent/IT1208607B/it active
-
1987
- 1987-09-25 ES ES557757A patent/ES8802149A1/es not_active Expired
- 1987-10-01 MY MYPI87002712A patent/MY100777A/en unknown
-
1988
- 1988-01-28 ES ES557809A patent/ES8802614A1/es not_active Expired
- 1988-05-26 ES ES557839A patent/ES8900138A1/es not_active Expired
- 1988-11-16 ES ES557855A patent/ES8900253A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-02-27 ES ES557865A patent/ES9000005A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000566B1 (ko) | 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법 | |
| US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| FI85484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. | |
| SK78894A3 (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-yl-piperazine derivatives with 5-ht sub. 1a- antagonistic activity | |
| AU716008B2 (en) | Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists | |
| KR20130046436A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| CA1272197A (en) | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| US4619930A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use | |
| US4880930A (en) | Psychotropic acyclic amide derivatives | |
| EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| EP0749971B1 (en) | Thiopyran derivatives | |
| PL184073B1 (pl) | (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance | |
| DE10031391A1 (de) | Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie | |
| US5116970A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones | |
| SK137597A3 (en) | 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| US5206365A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| US4994569A (en) | 5,6-dihydro-4H-1,3-oxa(or thia)zine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| JPS61137871A (ja) | １，４‐ベンゾチアジン誘導体，その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |