CH672787A5

CH672787A5 -

Info

Publication number: CH672787A5
Application number: CH1830/86A
Authority: CH
Inventors: James Stewart New; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-05-06
Filing date: 1986-05-05
Publication date: 1989-12-29
Also published as: GB2174703B; FI861820A0; AT398572B; FR2581385A1; FI861820A; ES8802614A1; NL8601146A; ZA862046B; ES9000005A1; DK207186A; IE861193L; ES557839A0; CN86103071A; SE8602061L; JPH0753728B2; DK207186D0; FI85484C; HUT43848A; LU86421A1; HU195509B

Description

BESCHREIBUNG Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate.

Die Erfindung betrifft disubstituierte 1,4-Piperazinylderi-vate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung dieser Verbindungen.

Bei den erfindungsgemässen 1,4-disubstituierten Pipera-zinderivaten ist ein Substituent ein bicyclisches heterocycli-sches, kondensiertes Ringsystem. Dazu zählen Furo-, Pyrro-lo-, Cyclopentadieno- und Thieno-pyridinringsysteme. Der andere Substituent ist eine Alkylenkette, vorzugsweise eine Butylenkette, die einen cyclischen Imidring oder eine benzy-lische Carbinoleinheit an ihrem Ende trägt. Als Beispiele derartiger terminaler Einheiten kann man die folgenden nennen:

bedeutet, entweder X oder Y für CH2, O, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für = CH- stehen muss;

R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nied-rigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxy-rest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel Ild

35

40

45

coy3-q

(IH)

50

mit einer Zwischenverbindung der Formel IIIc zu einer Verbindung der allgemeinen Formel If

«Azaspiroalkandion-Einheit»

«Dialkylglutarimid-Einheit»

«Thiazolidindion-Einheit»

55

1

0 0

r!

(If) 60

65

umsetzt,

(b) die Verbindung If in saurem Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig

«Succinimid-Einheit»

«Morpholindion-Einheit» (V kann für O oder S stehen)

7

672 787

N-

U

«Phthalimid-Einheit»

(U kann für C=0 oder S02 stehen)

Œ

•O*

«Benzylcarbinol-Einheit»

10

Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen Antipsy-chotika und Serotoninantagonisten dar. Als Beispiel einer typischen Verbindung mit einer selektiven antipsychotischen Aktivität kann man 4-[4-[4- (4-Furo [3,2-c]pyridinyl) -1-pipe- 15 razinyl] -butyl] -3,5-morpholindion nennen.

In den letzten 15 Jahren sind zahlreiche Veröffentlichungen erschienen, die sich mit ähnlichen Verbindungen befassen.

Der relevante Stand der Technik befasst sich mit Verbin- 20 düngen, die auf das Zentralnervensystem einwirken. Diese bekannten Verbindungen besitzen im allgemeinen die folgende allgemeine Formel (1)

25

N-alk-N N-B 0 ^^

(1)

30

worin alk eine Alkylenkette bedeutet, welche den Piperazin-ring mit der cyclischen Imidgruppe verbindet, und B einen gewünschtenfalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt.

In den US-PSen 3 717 634 und 3 907 801 von Wu et al 35 sowie in einer entsprechenden Veröffentlichung von Wu et al, J. Med. Chem. 15, 447-479 (1972) sind verschiedene Azaspiro-[4.5]-decandione beschrieben, die psychotrope Eigenschaften besitzen. Bei diesen Verbindungen bedeutet B verschiedene monocyclische Heterocyclen, wie Pyridin, Pyri- 40 midin oder Triazin, die gewünschtenfalls Substituenten aufweisen können.

Temple, Yevich und Lobeck in US-PS 4 305 944 beschreiben tranquilisierende Azaspiro[4.5]-decandion-Verbindungen, bei denen B eine 3-Cyanopyridin-2-yl oder 3-Methoxypyridin-2-yl Einheit bedeutet.

Temple, Yevich und Lobeck berichten in der US-PS 4 361 565 über tranquilisierende Dialkylglutarimid-Verbindungen, bei denen B ein 3-Cyano-pyridin-2-yl-Ring bedeutet, der gewünschtenfalls einen zweiten Substituenten aufwei- 50 sen kann.

Temple und Yeager beschreiben in den US-PSen 4 367 335 und 4 456 756 antipsychotisch wirksame Thiazoli-dindione und Spirothiazolidindione, bei denen B ein 2-Pyri-dinylring bedeutet, der entweder unsubstituiert ist oder einen 55 Cyanosubstituenten aufweist.

In den US-PSen 4 411 901 und 4 452 799 beschreiben Temple und Yevich antipsychotisch wirksame Verbindungen, die eine Vielzahl cyclischer Imid- und Benzyl-carbinol-Einheiten aufweisen, bei denen B entweder für Benzisothia- 60 zol- oder Benzisoxazolringsysteme steht.

Es wird auch noch auf die folgenden Anmeldungen verwiesen.

In der US-Anmeldung Ser. No. 531 519, eingereicht am 12.9.1983 und nunmehr erteilt, beschreiben New und Yevich 65 psychotrop wirksame Succinimid- und Phthalimidverbin-dungen, bei denen B einen 2-Pyrimidinylring bedeutet. Diese Verbindungen zeigen anxiolytische Aktivität.

Verschiedene antipsychotisch wirksame 1-Fluorphenyl-carbonyl-carbinol-, -ketal- und propyl-4-(2-pyrimidinyl)pi-perazine sind von Yevich und Lobeck in der US-Anmel-dung, Ser. No. 583 309, eingereicht am 18.12.1984, beschrieben.

Schliesslich beschreiben New, Yevich und Lobeck in der US-Anmeldung, Ser. No. 691 952, eingereicht am 16.1.1985, verschiedene antipsychotisch wirksame Verbindungen, die eine Vielzahl von cyclischen Imideinheiten aufweisen und bei denen B ein mono- oder disubstituiertes Pyridinringsystem bedeutet.

Obwohl die oben aufgeführten psychotropen Verbindungen mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandt sind, unterscheiden sie sich dennoch von diesen in struktureller Hinsicht bezüglich der Einheit B der Strukturformel (1).

Bei den Verbindungen des Standes der Technik bedeutet B gewöhnlich einen monocyclischen Heteroarylring. Die einzigen Beispiele für bicyclische Systeme sind kondensierte Benzoringheterocyclen, i.e. Benzisothiazol- oder Benzisoxazolringsysteme. Dadurch unterscheiden sich diese Verbindungen von den erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen B verschiedene Klassen kondensierter heterocyclischer Ringe bedeutet, i.e. Furo-, Pyrrol-, Cyclopentadieno- oder Thienopyridin-Ringsysteme. Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich pharmakologisch auf Basis der psychotropen Eigenschaften und der Nebenwirkungsprofile von den Verbindungen des Standes der Technik. So besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine selektive antipsychotische (neuroleptische) Aktivität, die begleitet ist von einem Serotoninantagonismus. Die Affinität der erfindungsgemässen Verbindungen für Dopamin-Rezeptoren ist überraschenderweise sehr gering. Dies steht im Gegensatz zu den oben beschriebenen antipsychotischen Mitteln des Standes der Technik. Pharmakologisch scheinen die erfindungsgemässen Verbindungen dem atypischen Standardneurolepti-kum Clozapin (2) zu ähneln, man vergleiche: The Merck Index, 10. Ausgabe 1983, Seite 344 und die dort aufgeführten Literaturstellen.

(2)

Wie man sieht, zählt Clozapin zu der Dibenzodiazepin-klasse von psychotropen Agentien, die den erfindungsgemässen Verbindungen in struktureller Hinsicht nur wenig ähneln. Es kommt hinzu, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nicht dazu zu neigen scheinen, eine adverse extrapyramidale Symptomatologie hervorzurufen, die mit der chronischen Verabreichung der derzeit eingesetzten antipsychotischen Agentien assoziiert ist. Weiterhin konnte anhand von Tiermodellen festgestellt werden, dass bestimmte erfindungs-gemässe Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die durch die Verabreichung von Trifluoperazin, einem Standardneurolep-tikum, resultierende Katalepsie umzukehren.

Gegenstand der Erfindung sind somit Piperazinylderivate mit neuroleptischen (anitpsychotischen) Eigenschaften der allgemeinen Formel (I) sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

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8

(I)

In der Formel (I) steht Z für die folgenden Reste:

0

/—K

w w 0

(c)

/ OH

'"O-"8'

(d)

(e)

Beim Rest (a) bedeuten R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Q 4-Alkylrest oder stehen gemeinsam für eine C3 bis C6-Alkylenkette. Im Rest (b) bedeuten R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest oder einen durch A substituierten Phenylrest, wobei A ein Wasserstoff- und Halogenatom bedeutet. R5 und R6 können auch zusammen eine Bu-tylenkette darstellen. Der Rest W kann ein Schwefelatom bedeuten oder für CH2 (Methylengruppe) stehen. Im Rest (c) bedeutet V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Im Rest (d) bedeutet G ein Wasserstoffatom, einen Q 4-Alkylrest, einen Cj _4-Alkoxyrest oder einen Halogenrest; m steht für 1-4 und U für C=0 oder S02. Weiterhin steht n in der Formel (I) für 2-4, mit der Massgabe, dass, falls Z einen Rest (e) bedeutet, n für 3 steht. R1 ist ein Wasserstoffatom oder ein Q 4-Alkylrest. Einer der Reste X oder Y steht für CH2, O, S oder NR7, wobei der andere Rest X oder Y dann für = CH- stehen muss. R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C^-Al-kylrest, einen C,_4-Alkoxyrest, einen C1_4-Alkylthiorest, ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest. R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Q 4-Alkylrest. Die Bezeichnung «Q 4» ist gleichbedeutend mit dem Ausdruck «niedrig».

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin Z für die Reste (a); (b), wobei R5 und R6 zusammen eine Butylenkette darstellen und W ein Schwefelatom bedeutet; (c), wobei V ein Sauerstoffatom bedeutet; und (e). Bei diesen bevorzugten Verbindungen ist Y entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, während X Methinyl (=CH-) bedeutet; n steht für 4, wobei jedoch, falls Z den Rest (e) bedeutet, n für 3 steht; R2 steht für ein Wasserstoffatom.

Es existieren zwei Klassen von am meisten bevorzugten Verbindungen. Bei der einen Klasse von Verbindungen, bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, steht Z für entweder (a), (c), wobei V ein Sauerstoffatom darstellt, oder (e). Bei der Klasse von Verbindungen, bei denen Y ein Schwefelatom darstellt, steht Z für entweder (a), (b) oder (e).

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität der Salze beiträgt. Diese Salze sind somit pharmakologische Äquivalente der Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Für medizinische Zwek-5 ke setzt man vorzugsweise diese Salze ein. In einigen Fällen besitzen sie physikalische Eigenschaften, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Zu diesen Eigenschaften zählen die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit bei der Tablet-10 tenherstellung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden. Die Salze stellt man auf übliche Weise her, indem man eine Base der allgemeinen Formel (I) mit einer ausgewählten Säure 15 vermischt, vorzugsweise indem man Lösungen davon in Kontakt bringt, wobei man einen Überschuss eines üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmittels verwendet. Zu diesen inerten Lösungsmitteln zählen Ether, Benzol, Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril und Wasser. Man kann die Salze 20 auch nach jeder anderen üblichen Verfahrensweise herstellen, die in der Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt ist. Als Beispiele nützlicher organischer Säuren kann man nennen: Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pamo-, Cyclamin-25 und Pivalinsäure. Nützliche anorganische Säuren sind: Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI, Schwefelsäuren sowie Phosphorsäuren.

Erfindungsgemäss sind auch alle Stereoisomere umfasst, die dann auftreten können, wenn der Rest Z beispielsweise 30 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält. Dies ist beispielsweise beim Rest (e) der Fall. Möglich ist dies auch beim Rest (b). Die einzelnen Stereoisomere kann man auf übliche Weise auftrennen. Die dabei eingesetzten Verfahren sind dem Fachmann gut bekannt.

35 Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützliche pharmakologische Agentien mit psychotropen Eigenschaften. Sie besitzen bei nicht-toxischen Dosen eine selektive Aktivität bezüglich des Zentralnervensystems und sind insbesondere als Antipsychotika (Neuroleptika) von Interesse. 40 Wie auch andere bekannte Antipsychotika bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in pharmakologischen in vivo- und in vitro-Standardtests bestimmte Reaktionen. Von diesen Testsystemen ist bekannt, dass die damit erzielten Ergebnisse gut mit der Linde-45 rung von Symptomen akuter und chronischer Psychosen bei Menschen korrilieren.

Für die Subklassifizierung der psychotropen Aktivität und Spezifität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde die bekannte in vitro Zentralnervensystem-Rezeptor-Bin-50 dungs-Methodologie eingesetzt. Es wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, welche sich hauptsächlich an bestimmte Stellen hoher Affinität in Hirngewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit oder das mögliche Auftreten von 55 Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet man als Massstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des Zentralnervensystems zu beeinflussen oder in 60 vivo-Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip findet Anwendung bei Tests, bei denen beispielsweise die Inhibierung der [3H]Spiperonbindung gemessen wird. Dies deutet auf eine signifikante Dopamin-Rezeptor-Bindungsaktivität hin (man vergleiche Burt et al, Molecular Pharmacology, 12, 65 800 (1976); Science, 196, 326 (1977), Crease et al, Science, 192,481 (1976).

Einige der wichtigeren eingesetzten Bindungstests sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.

9

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Tabelle 1

Rezeptor-Bindungstests

Test Mögliche Rezeptorstellen eingesetzter Ligand spezifisches

Nr. Bindungsagens

252A Dopamin/Spiperon/ [3H]Spiperon D(+)-Butaclamol neuroleptisch

252B ct-1 [3H]WB-4101 Phentolamin

252E Serotonin Typ 1 (5-HT,) [3H] 5-HT 5-HT

2521 Serotonin Typ 2 (5-HT2) [3H]Spiperon D-Lysergide

Literaturstellen:

252A - siehe oben

252B - Crews et al, Science, 202:322,1978, Rosenblatt et al, Brain Res., 160:186, 1979; U'Prichard et al., Science 199:197,

1978; Molec. Pharmacol., 13:454, 1977.

252E - Bennet und Snyder, Molec. Pharmacol., 12:373,1976 2521 - Peroutka und Snyder, Molec. Pharmacol., 16:687,1979.

Die aus obigen Bindungstests erhaltenen Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine geringe bis niedrige Affinität für dopaminerge Rezeptoren, jedoch wesentlich grössere Affinitäten für sowohl Serotonin Sj als auch S2-Stellen besitzen. Diese Bindungseigenschaften unterscheiden die erfindungsgemässen Verbindungen von den Verbindungen des genannten Standes der Technik sowie von den meisten der klinisch nützlichen, derzeit eingesetzten Antipsychotika. Diesbezüglich haben die erfindungsgemässen Verbindungen einige pharmakologische Eigenschaften mit dem atypischen Standardneuroleptikum, Clozapin, einem Dibenzodiazepin-Derivat, gemeinsam. Das Fehlen der dop-aminergen Bindungs-Affinitäten bei den erfindungsgemässen Verbindungen scheint die Neigung zu reduzieren, unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen zu induzieren, die durch die meisten der derzeit eingesetzten Antipsychotika hervorgerufen werden.

Die Bindungsaktivität bezüglich des arRezeptors (Test 252B) zeigt an, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine sedierende Komponente aufweisen, was bei der Behandlung von Untergruppen psychotischer Patienten oft wünschenswert ist.

Die folgenden in vivo-Testsysteme sind übliche Testverfahren, die zur Klassifizierung eines psychotropen Mittels herangezogen werden. Anhand dieser Tests kann ein psychotropes Mittel von einem nicht-spezifischen ZNS-Depres-sivum (ZNS=Zentralnervensystem) unterschieden werden. Mit diesen Tests können auch mögliche Neigungen zu Nebenwirkungen, beispielsweise kataleptische Aktivität, festgestellt werden.

Tabelle 2

Zur Bewertung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzte in vivo-Tests

1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR):

Fälligkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mussten. Literaturstelle: Albert Pharma-cologist, 4,152 (1962); WU et al, J. Med. Chem., 12,

876-881 (1969).

2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:

Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Dopamin-Agonisten «Apomorphin» verursachten Verhal-25 tenssyndroms.

Literaturstelle: Janssen et al, Arzneimittel Forsch. 17, 841 (1966).

3. Katalepsie:

30 Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Katalepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen treffen.

Literaturstelle: Costali et al, Psychopharmacologia 34, 233-241 (1974); Berkson J. Amer. Statist. Assoc. 48, 35 '565-599 (1953).

4. Katalepsie-Umkehr:

Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neurolepti-kum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.

40

Gemäss dem pharmakologischen Profil, das mit Hilfe der oben genannten Tests entwickelt wurde, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da sie in 45 dem CAR-Test verhältnismässig wirksam sind, wobei sie ED50-Werte < 100 mg/kg Körpergewicht besitzen, und da sie die durch Apomorphin-induzierte Stereotypie wirksam blok-kieren. Diese Blockade der durch Apomorphin-induzierten Stereotypie kann die Dopamin-Antagonist-Aktivität wieder-50 spiegeln und wird als verhältnismässig spezifisches «screen» für eine neuroleptische Aktivität angesehen. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine selektive antipsychotische Aktivität besitzen, da sie zu einer antipsychotischen Aktivität bei Dosen 55 führen, die keine Katalepsie hervorrufen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nicht nur bezüglich der Katalepsie-Produktion verhältnismässig inaktiv. Vielmehr, was sogar noch signifikanter ist, besitzen bevorzugte erfindungsge-mässe Verbindungen die Fähigkeit, eine neuroleptisch-indu-60 zierte Katalepsie umzukehren, wobei die ED50-Werte < 20 mg/kg sind, oral verabreicht. Die Signifikanz der Wirkungen dieser erfindungsgemässen Verbindungen auf die Katalepsie-Induktion und -Umkehr ist sogar noch grösser, wenn man betrachtet, dass antipsychotisch wirksame Agen-65 tien als Klasse bekanntermassen extrapyramidale Reaktionen hervorrufen. Diese unerwünschten extrapyramidalen Reaktionen sind für eine Behandlung sehr nachteilig. Dazu zählen eine akute Torsionsdystonie, Akathäsie, Parkinsonis-

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mus und tärdive Dyskinäsie. Einige repräsentative biologische in vivo-Daten sind in der nachstehenden Tabelle 6 zu-sammengefasst.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen über psychotrope Eigenschaften verfügen, aufgrund derer sie insbesondere zur Verwendung als selektive Antipsychotika (Neuroleptika) geeignet sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen führen zudem nur zu sehr geringen Bewegungsstörungs-Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden auf die gleiche Weise verabreicht und dosiert, wie die Referenzverbindung Clozapin, man vergleiche Merck Index, 10. Auflage, (1983), Seite 344 und die dort aufgeführten Literaturstellen. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfaltig unter Heranziehung des Fachwissens des therapierenden Arztes gewählt werden müssten, wobei das Alter, das Gewicht, der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/k bei parenteraler Verabreichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die entsprechende Dosis etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg. In einigen Fällen kann man einen ausreichenden therapeutischen Effekt bei niedrigeren Dosen erzielen, während es in anderen Fällen erforderlich ist, grössere Dosen zu wählen. Der hier benutzte Ausdruck «systemische Verabreichung» bezeichnet orale, rektale und parenterale (i.e. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichungswege. Verabreicht man eine erfindungsgemässe Verbindung oral (bevorzugte Verabreichungsart), dann ist im allgemeinen eine grössere Wirkstoffmenge erforderlich, um denselben Effekt hervorzurufen wie bei einer kleineren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, die zu wirksamen antipsychotischen (neuroleptischen) Wirkungen führt, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Wirkungen hervorzurufen.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht. Diese enthalten eine wirksame antipsychotische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer solchen Behandlung enthalten einen Haupt- oder Nebenbestandteil, z.B. von 95 bis 0,5%, mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. Bei dem Träger kann es sich um ein oder mehrere Feststoffe, semi-Feststoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvan-tien handeln, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d.h. es handelt sich um physikalisch diskrete Einheiten, die eine vorherbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, welche einem Teil oder einem vielfachen derjenigen Dosis entspricht, von der berechnet wurde, dass sie zu dem gewünschten therapeutischen Ansprechen führt. Die Dosierungseinheiten können eine, zwei, drei, vier oder mehrere einzelne Dosen enthalten. In alternativer Weise können sie '/2, V3 oder '/4 einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und zwar nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten nach dem vorherbestimmten Dosierungsplan, gewöhnlich eine '/i, lh, xh oder '/4 einer täglichen Dosierung,

die 1 x, 2 x, 3 x oder 4 x täglich verabreicht wird. Es können auch andere therapeutische Agentien vorhanden sein. Pharmazeutische Mittel, welche etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis bereitstellen, sind bevorzugt. Die phar-5 mazeutischen Mittel werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wässrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wässrigen Lösungen bereitgestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipienten !" enthalten. Dazu zählen Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika), disintegrierende Mittel (z.B. '5 Stärke), und Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern setzt man für parenterale Mittel ein, beispielsweise eine wässrige Lösung für eine intravenöse Injektion 20 oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion. Derartige Mittel, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für eine parenterale Anwendung aufweisen, erhält man, indem man 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem Träger löst. Der Träger besteht aus ei-25 nem aliphatischen Polyalkohol, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol oder Polyethylenglykole oder Mischungen davon. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung nicht-flüchtiger, im allgemeinen flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten 30 löslich sind und deren Molekulargewicht etwa 200 bis 1500 beträgt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für die Reste (a) bis (e) steht, erhält man nach Verfahren, bei denen Piperazinyl- oder «Imid»-Zwi-35 schenverbindungen alkyliert werden. Diese Verfahren entsprechen denen, die von Wu et al. in den oben genannten Patentschriften oder von Tempie et al. in den oben genannten Patentschriften beschrieben sind, auf die hier Bezug genommen wird. Diese Verfahren können zu einem Einheitsverfah-40 ren zusammengefasst werden, das zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angewandt wird. Die Verfahren können variiert werden, um andere erfindungsgemäss umfasste Verbindungen zu erhalten, die nicht spezifisch offenbart sind. Auch Abänderungen 45 dieser Verfahren, die zu denselben Verbindungen auf etwas unterschiedliche Art führen, sind für den Fachmann offensichtlich. Bestimmte Beispiele sind nachstehend näher erläutert.

50 Einheitsverfahren

In diesem Schema besitzen R', R2, X und Y die zuvor im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutun-65 gen. Das Symbol D steht entweder für die divalenten Strukturen der Reste (a) bis (d), wie dies in den nachstehenden Teilstrukturen (a') bis (d') wiedergegeben ist, oder für den ebenfalls unten gezeigten Rest (e').

11

672 787

W—^ 0

(b')

CCH2)3-

<d')

(e')

In den Resten (a') bis (e') besitzen alle Symbole die zuvor mid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat. Das zugeordneten Bedeutungen. Das Symbol «E» im obigen 20 Symbol <(J>> kann ffir h2N_(CH?) Q_(CH2)n-; f" 0"; Schema kann für O; N-H; oder N-(CH2)n-Q stehen. Das . ^

Symbol «n» besitzt die zuvor angegebenen Bedeutungen. Q °der stehen. Die Beziehung zwischen E und J ist wie bezeichnet eine geeignete Austrittsgruppe, wie Chlorid, Bro- folgt:

Methode Nr.-

Falls E steht für:

)> (Ha)

^TH (IIb)

W(CH2)n-Q (Ile)

Darai bedeutet J:

H2N-(CH2) rìdila)

X-(CH_) -oder _©

c

• (Illb) (Illb1)

H-(IIIc)

Methode A

D Ò + H2N-(CH2)n-N

IIa

Methode B 1)

D N-H

+ N

Illb

A

trockenes Lösujigsm. j -1^0

2)

IIb +

R.

R1

+ N

nr\

\_V

Illb'

(Illb' ist ein spezieller Fall, bei dem n fixiert ist auf 4)

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12

Methode C (bevorzugte Methode)

K

1

-+ I

Ile

IIIc

Bei der Methode A führt man die Kondensation durch, indem man die Reaktanten in einem trockenen, inerten Reaktionsmedium, beispielsweise Pyridin oder Xylol, am Rückfluss erhitzt. Bei den Methoden B und C führt man die Umsetzung bei Reaktionsbedingungen durch, die für die Herstellung von tertiären Aminen über die Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktanten erhitzt man in einer geeigneten organischen Flüssigkeit auf Temperaturen von etwa 60° bis etwa 100 °C in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels. Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte Beispiele für derartige flüssige organische Reaktionsmedien. Als Säure-bindendes Mittel setzt man vorzugsweise Kaliumcar-bonat ein, man kann jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwenden. Dazu zählen weitere 15 Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride sowie die tertiären Amine. Alle drei Methoden sind in den oben erwähnten Patentschriften näher beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird. Die Methode C stellt das bevorzugte Syntheseverfahren zur Herstellung der erfin-20 dungsgemässen Verbindungen dar. Die erforderlichen Zwischenverbindungen Ile stellt man nach Methoden her, die in den Patentschriften näher beschrieben sind, auf die Bezug genommen wurde.

25

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z den Rest (e) bedeutet, setzt man die nachstehend beschriebene, abgewandelte Methode C ein.

Nachstehend ist ein Beispiel für eine abgeänderte Methode zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf eine etwas andere Weise erläutert, wobei man ein mit Z substituiertes Alkylpiperazin-4

/■n

Z-(CH„) -N N-H +

w

IV

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

50 mit einem geeigneten kondensierten bicyclischen Pyridinsy-stem 5 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, z.B.

R2

V

(I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) eine Zwischenverbindung der Formel IIa

13

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D 0

(IIa)

worin das Symbol «D» eine divalente Struktur der Formeln a'-d' bedeutet

(Illb')

Ca')

S

Cb'>

10

worin Q, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin n für die ganze Zahl 4 steht; oder (d) eine Verbindung der Formel Ile

15

(C)

N-(CH2)n-Q

(He)

(G).

m

20

mit einer Zwischenverbindung der Formel IIIc u-

Cd')

mit einer Zwischenverbindung der Formel lila

Ï

u

./*vK

25

30

Î

R1 X/"',Y

(IIIc)

worin D, n, Q, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen (lila) Formel I umsetzt; oder

35 (e) eine Verbindung der Formel IV

lynciyn-

worin R1, R2, n, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutun- 40 gen besitzen, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt;

oder

(b) eine Verbindung der Formel

A-\

Z-CCH^-N N-H

(IV)

D N-H

mit einer Zwischenverbindung der Formel Illb

(IIb)

45 mit einer Zwischenverbindung der Formel V

K2 t

X'"**Y

Rz

50

55

(V)

(Illb) worin Z, n, R1, R2, Q, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder

(f) (i) eine Verbindung der Formel Ild

60

O 0

(Ild)

worin Q eine geeignete Austrittsgruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat,

und D, R1, R2, n, X und Y die zuvor angegebenen Bedeu- p tungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen For- 65 mei I umsetzt; oder

(c) eine Verbindung der Formel IIb mit einer Zwischen- mit einer Zwischenverbindung der Formel IIIc zu einer Ver Verbindung der Formel Illb' bindung der allgemeinen Formel If

(CH^-Q

672 787

14

/ 1

0 0

-o*

f

R1 x..«..y

(If)

R

k

X*' -Y

(le)

umsetzt, (ii) die Verbindung If in saurem Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig

^ Ca)2)3-H

10 reduziert.

Die Zwischen Verbindungen der Formeln (II) oder (IV) sind in den oben genannten Patentschriften und den dort genannten Literaturzitaten, auf die Bezug genommen wurde, in geeigneter Weise beschrieben. Verschiedene Verbindungen 15 der Formel (II) sind auch im Handel erhältlich. Die bicyclischen Pyridinylpiperazin-Zwischenverbindungen der Formel (Ig) (III) sowie die als Ausgangsverbindungen eingesetzten bicyclischen Heterocyclen (V) sind entweder im Handel erhältlich, in der chemischen Literatur beschrieben oder in den 20 vorliegenden Unterlagen näher erläutert. Die zur Synthese der Zwischenverbindungen der Formel (III) eingesetzten Methoden sind im Schema I näher erläutert.

hydrolysiert und (iii) die Verbindung der Formel Ig mit Na- Schema I

triumborhydrid zu einer Verbindung der Formel Ie 25 Synthese der bicyclischen Zwischenverbindungen III:

CH2(C02H)

Piperidinkatalysator

* r\ i

CO„H

R* ^ CHO Pyridinlösungsmittel _2

90°

X

X)J' .

VII

Biphenyl ether

240

,zv>

VI

NaN.

I^O-Acetcm

P0C1.

IX

SOCI,

DMF, CHC1.

JJJ

0

If

Ç-C1

R2'

VIII

• R'

20 h in 120°-Baröe

15

672 787

Thieno-pyridin-Ringsysteme gemäss Schema I geht man von der Carboxaldehyd-Zwischenverbindung der Formel (X) aus. Die 2-Carboxyaldehyd-Zwischenverbindung ist im Schema I gezeigt und führt unmittelbar zu der Zwischenver-111 c 5 bindung (IIIc), ebenfalls im Schema I gezeigt. Setzt man die 3-Carboxaldehyd-Zwischenverbindung (X') gemäss Schema I ein, dann ist das erhaltene Produkt das «umgekehrte» Isomer (IIIc').

Zur Synthese der Furo-, Pyrrolo-, Cyclopentadieno- oder io

JJ

CHO

Schema 1

aK

H=N Tî

v_y

(X')

(IIIC)

Die allgemeine Struktur (III) (worin J = H) des oben erläuterten Einheitsverfahren gibt im allgemeinen die Strukturen der beiden Zwischenverbindungen (IIIc) und (IIIc') wieder.

Das im Schema I gezeigte, als Ausgangsverbindung erforderliche Carboxyaldehyd kann man entweder im Handel erhalten oder auf einfache Weise herstellen, z.B. durch Vils-meier-Haack-Formylierung eines n-Alkylpyrrols, wobei man Methoden anwendet, die in der chemischen Literatur beschrieben sind und dem chemischen Fachmann gut bekannt sind. Die Kondensation der Zwischenverbindung (X) mit Malonsäure bei 100 °C führt man gewöhnlich in Pyridin als Lösungsmittel durch, wobei man Piperidin als Katalysator einsetzt. Man setzt im allgemeinen 12 h um und erhitzt danach kurze Zeit zum Rückfluss, um die Decarboxylierung zu begünstigen. Man erhält die entsprechenden Acrylsäure-Zwi-schenverbindungen der Formel (IX).

Die Säuren der Formel IX chloriert man mit Thionyl-chlorid in Chloroform und einer katalytischen Menge Dime-thylformamid zu den Säurechloridderivaten der Formel VIII, die man nicht reinigt, sondern in Rohform zur Herstellung der Säureazide der Formel VII einsetzt. Diese Säureazi-de stellt man entweder in einer Zweiphasen-Mischung von Aceton in Wasser bei 5° mit Hilfe von Natriumazid oder mit Trimethylsilylazid in am Rückfluss kochenden Benzol her. Die ungereinigten Präparationen der Säureazide der Formel VII in Methylenchloridlösungen gibt man portionsweise entweder zu Diphenylether oder Diphenylmethan und erhitzt auf 230°, wodurch die Curtius-Umlagerung über Isocyanate erleichtert wird, welche unmittelbar zu den kondensierten 6-5 bicyclischen Zwischenverbindungen der Formel VI zy-klisieren. Die Verbindung VI chloriert man, indem man Phosphoroxychlorid oder eine Phosphorpentachlorid-Phos-phoroxychlorid-Mischung zur Erzeugung des durch Chlor substituierten Heterozyklus der Formel V einsetzt. Die Umsetzung von V mit einem Überschuss eines geeigneten Piper-azins in einer Bombe bei 120-140 °C bei unterschiedlich langen Reaktionszeiten führt zu den gewünschten Piperazinzwi-schenverbindungen IIIc. Diese allgemeine Synthese zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel IIIc ist bereits früher beschrieben worden, man vergleiche Eloy, et al., Bull. Soc. Chim. Beiges., 79, 301 (1976); J. Heterocyclic Chem., No. 8, 57 (1971); Helv. Chim. Acta., 53,645 (1970) ). Den Substituenten R2 kann man dann einführen,

25 indem man ihn entweder der Ausgangsverbindung X einverleibt oder später im Reaktionsablauf einführt, z.B. durch Methylierung von V (X=S, R2=H) mit t-Butyllithium und anschliessende Umsetzung mit Diethyldisulfid, wobei man eine Zwischenverbindung der Formel V erhält, worin 30 R2=SCH3 ist.

Die. Verwendung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III in dem oben beschriebenen Einheitsverfahren und der Einsatz der Methoden A-C, vorzugsweise C, führt zu den antipsychotisch wirksamen Verbindungen der 35 allgemeinen Formel I.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist. Die NMR-Spektral-Daten bezeichnen die chemischen Verschie-40 bungen (5), die ausgedrückt sind als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen beim 'H-NMR-Spektrum angegebene relative Fläche entspricht der Anzahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im Mole-45 kül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich Multiplizität ist wie folgt angegeben: Breites Singulett = bs, Singulett = s, Multiple« = m, Dublett = d, Dublett von Dubletten = dd, Triplett = t, Qartett = q. Es werden folgende Abkürzungen benutzt: DMSO-d6 = Perdeuterodimethylsulfoxid, CDC13 50 = Deuterochloroform. Ansonsten werden übliche Abkürzungen benutzt. Von den IR-Spektren sind nur die Wellenzahlen (cm-1) solcher Absorptionen angegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen Bedeutung besitzen. Die IR-Aufnahmen wurden unter Verwendung von Kalium-55 bromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Alle Verbindungen ergaben befriedigende Elementaranalysen. Die nachstehenden repräsentativen Beispiele für die chemischen Zwischenverbindungen der Formeln V-X erläutern die Synthese der Schlüssel-Zwischenverbindung IIIc, die unter 60 Einsatz bekannter Umsetzungen, wie sie beispielsweise in den genannten Patentschriften beschrieben sind, in andere synthetische Zwischenverbindungen, wie lila oder Illb, umgewandelt werden können.

65 Beispiel 1

N-Methylpyrrol-2-carboxaldehyd (X)

Eine gerührte Mischung aus N-Methylpyrrol (10 g; 0,12 Mol) in Dichlorethan (80 ml) und Dimethylformamid

672 787

16

(11,3 g; 0,15 Mol) ersetzt man tropfenweise bei 5° mit Phos-phoroxychlorid (23,6 g; 0,15 Mol). Dies führt zu einer exothermen Reaktion, bei der sich ein Präzipitat bildet. Man rührt weitere 15 Minuten und filtriert das Präzipitat ab, suspendiert es in 300 ml 3 N NaOH-Lösung und extrahiert mit 3 x 100 ml Chloroform. Die Chloroformportionen vereinigt man, trocknet über MgS04, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 6,1 g (49%) eines dunklen Ols erhält, Siedepunkt 87-90° bei 22 Torr. Das NMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur überein. Diese Zwischenverbindung wurde im allgemeinen ungereinigt in der nächsten Stufe des Schemas 1 eingesetzt.

Beispiel 2 3-(2-Thieno)acrylsäure (IX)

Eine Mischung aus 2-Thiophencarboxaldehyd (100 g; 0,89 Mol); Malonsäure (182,5 g; 1,70 Mol); Pyridin (446 ml) und Piperidin (8,9 ml) erhitzt man 12 Stunden auf 100°. Man erhitzt die Reaktionslösung 20 Minuten am Rückfluss, lässt abkühlen, giesst sie in 1000 ml Wasser und säuert die erhaltene wässrige Mischung mit konz. HCL an. Man filtriert das erhaltene grau-weisse Präzipitat ab und kristallisiert es aus Äthanol-Wasser (1:1), wobei man 109 g (80%) des Produkts erhält, Schmelzpunkt 145-148°.

Beispiel 3

3-(2-Thieno)acryloylchlorid (VIII)

Eine gerührte Suspension aus 3-(2-Thieno)acrylsäure (118,9 g; 0,77 Mol) und 12 ml Dimethylformamid in 600 ml Chloroform versetzt man tropfenweise bei Raumtemperatur mit Thionylchlorid (110,1 g; 0,93 Mol). Man erhitzt die Reaktionsmischung dann 2 Stunden am Rückfluss, kühlt und engt im Vakuum zu einem braunen Öl ein, das sich beim Stehen verfestigt. Man erhält so 131 g (99%) eines niedrig schmelzenden Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 4

4-Oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin (VI)

Eine gerührte Suspension aus Natriumazid (168,6 g; 2,6 Mol) in einer Mischung aus 400 ml p-Dioxan und 400 ml Wasser versetzt man tropfenweise mit einer Lösung aus 3-(2-Thieno)-acryloylchlorid (223,9 g; 1,3 Mol) in Dioxan bei 5°. Man isoliert die aus dieser zweiphasigen Mischung erhaltene Dioxanschicht, engt im Vakuum ein, löst in 500 ml Methylenchlorid, trocknet und filtriert. Das Methylenchloridfiltrat tropft man zu am Rückfluss kochenden Diphenylether (400 ml), der sich in einem Dreiheilskolben befindet, der mit zwei Luftkühlern ausgestattet ist. Man erhitzt die Lösung eine weitere Stunde am Rückfluss, kühlt und engt im Vakuum zu einem dunklen Sirup ein, den man aus Acetonitril kristallisiert, wobei man einen braunen Feststoff erhält, den man abfiltriert. Nach Umkristallisation des Feststoffes aus 650 ml Wasser erhält man 106 g (54%) eines schwach-gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 213-214°.

Beispiel 5 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin (V)

Fein verriebenes 4-Oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c] -pyridin (105,6 g; 0,69 Mol) rührt man, wobei man Phosphoroxy-chlorid (321,5 g; 2,1 Mol) bei 0° zutropft. Man erhitzt die Reaktionsmischung dann 2,5 Stunden am Rückfluss, kühlt und giesst vorsichtig auf 1000 ml gestossenes Eis. Die erhaltene Lösung rührt man 30 Minuten und extrahiert mit 3 x 400 ml Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Anteile, trocknet über MgS04, filtriert und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 101 g (85%) eines hellgelben Feststoffs erhält, Schmelzpunkt 91 °C.

Beispiel 6

5 4-(l-Piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin (IIIc)

Eine Mischung aus 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin (22,7 g; 0,13 Mol) und Piperazin (57,7 g; 0,67 Mol) erhitzt man in einer Bombe mit einer minimalen Menge Ethanol (50 ml) 24 Stunden auf 120 °C. Man kühlt die Reaktion, verteilt zwi-io sehen Dichlormethan und Wasser und isoliert die organische Schicht, die man über MgS04 trocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl einengt. Nach Flash-Chromatographie (Methylenchlorid-10% Methanol-1% Ammoniumhydroxid) dieses Materials erhält man 16 g (54%) eines goldfarbenen 15 Öls. Nach Behandeln einer Ethanol-Lösung dieses Öls mit ethanolischer HCl und anschliessender Umkristallisation aus Ethanol erhält man das Hydrochloridsalz in Form grau-weisser Kristalle, Schmelzpunkt 275-283 °C.

20 Beispiel 7

Herstellung von 7-(l-Piperazinyl)thieno[2,3-c]pyridin (IIIc') Diese Verbindung stellt man her, indem man die gleichen Reaktionsschritte durchführt wie bei der Herstellung der Verbindung IIIc, wobei man jedoch als Ausgangsverbindung 25 X 3-Thiophencarboxaldehyd einsetzt. Die Mehrstufenherstellung des Stellungsisomers IIIc' ist jedoch kompliziert, da die Curtius-Umlagerung (Beispiel 4) die gewünschte Zwischenverbindung VI nur in niedriger Ausbeute liefert. Das Hauptprodukt dieser Umsetzung ist ein Sym-triazin-Neben-30 produkt, das aus der Trimerisierung der Isocyanatzwischen-verbindung resultiert.

Nichtsdestoweniger führt die Anwendung der im Schema 1 gezeigten Umsetzungen zur Herstellung des Produkts IIIc', bei dem es sich um ein braunes gummiartiges Material han-35 delt, das man ohne weitere Reinigung einsetzt.

Durch geeignete Modifizierungen der im Schema 1 gezeigten Reaktionsschritte und der verschiedenen, oben erläuterten Synthesereaktionen kann man weitere Verbindungen IIIc synthetisieren. Einige weitere repräsentative Verbindun-40 gen IIIc sind in der Tabelle 3 aufgelistet.

Tabelle 3

Weitere Verbindungen der Formel IIIc

IIIc

60

65

Bei

spiel

R1

R2

x

Y

8

H

CH

N-CH3

9

H

CH

o

10

H

CH

CH,

11

H

N-CH

,CH

12

H

O

CH

13

CH3

h

CH

s

14

H

ch3

CH

N-CH,

15

ch3

och3

CH

o

16

H

sch3

CH

s

Schmp. 0 C

> 250

203-205 (.Hcl.H20)

17

672 787

Tabelle

3 (Fortsetzung)

Analyse.

C22H30N4O2S HCl: C % H % N %

Bei

berechnet: 58,59 6,93 12,42

spiel

R1

R2 X

Y

Schmp. 0 °C

gefunden: 58,64 7,02 12,72

5

17

ch3

Cl O

CH

'H-NMR:

18

H

Br S

CH

1,08 (6, s); 1,71 (4, m); 2,60 (4, s); 3,40 (10, m); 4,00 (2, m);

19

H

OH CH

ch2

7,65 (2, m); 7,87 (1, m); 8,08 (1, d [5,0 Hz] ); 11,75 (1, bs).

20

H

C2H5 CH

S

21

H

H S

CH

10 IR (KBr):

22

H

SCH3 CH

S

715, 965,1425,1535, 1670, 1720, 2580, 2960 cm"1.

Nachstehend ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben.

Beispiel 23

Allgemeine Synthese

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I synthetisiert man, indem man durch geeignete Halogen-Substituenten substituierte Imidderivate (Ile) alkyliert, bei denen D für (a'-d') und E für N-(CH2)n-Q stehen, wobei Q ein Halogenid bedeutet. Man kann auch das Fluorphenylbutyrophenonde-rivat (Ild) mit einer geeigneten Zwischenverbindung IIIc in am Rückfluss kochenden Acetonitril umsetzen, wobei drei Äquivalente KaKumcarbonat zugegen sind. Die Carbinolde-rivate erzeugt man durch Reduktion des entsprechenden Bu-tyrophenons mit Natriumborhydrid. Die Reaktionszeiten für die Alkylierung liegen zwischen 5 und 72 Stunden. Die erhaltenen Produkte reinigt man im allgemeinen mit Flash-Chromatographie in einer Äthanol-Chloroform-Mischung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden für Testzwecke im allgemeinen in die Hydrochloridsalze überführt.

Beispiel 24

4,4-Dimethyl-l- [4-[4 (thieno [3,2-c] pyridin -4-yl) -1-pipe-razinyl] butyl] -2,6-piperidindion

Eine Mischung aus 4-(l-Piperazinyl)thieno [3,2-c]pyridin (IIIc; 2,79 g, 0,012 Mol), N-4-Brombutyl) -3-dimethylgluta-rimid (3,3 g, 0,012 Mol) und Kaliumcarbonat (3,3 g, 0,024 Mol) erhitzt man 24 Stunden in 150 ml Acetonitril am Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt im Vakuum ein und verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Man isoliert die organische Schicht, trocknet über MgS04 und engt sie im Vakuum zu einem goldenen Öl ein, das man flash-chromatographiert (5% Ethanol-Chloroform). Das chromatographierte Material löst man in Acetonitril und behandelt mit ethanolischer HCl, wobei man 1,3 g (24% Ausbeute) des Hydrochloridsalzes, erhält, Schmelzpunkt 195-197 °C.

Beispiel 25

4-[4-[4- (4-Furo [3,2-c] pyridinyl) -1-piperazinyl] butyl] -3,5-morpholindion

Eine Mischung aus 4-(l-Piperazinyl)furo [3,2-c] pyridin (4,5 g; 0,022 Mol), 4-(4-Brombutyl) -3,5-morpholindion (5,5 g; 0,022 Mol) und Kaliumcarbonat (9,1 g; 0,066 Mol) erhitzt man 24 Stunden am Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt im Vakuum ein und verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Man isoliert die organische Schicht, trocknet über MgS04 und engt im Vakuum zu einem gelben Öl ein, das man flash-chromatographiert. Man vereinigt die geeigneten chromatographischen Fraktionen, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus Isopropanol, wobei man 6,2 g (69%) der freien Base erhält, Schmelzpunkt 109-110°.

Analyse für CI9H24N404; C% H% N% berechnet: 61,28 6,50 15,04

gefunden: 60,98 6,60 15,19

>H-NMR (CDC13):

1,60 (4, m); 2,40 (2, m); 2,57 (4, m); 3,74 (6, m); 4,31 (4, s); 6,78 (1, d [2,0 Hz] ); 6,89 (1, d [5,8 Hz] ); 7,49 (1, d [2,0 Hz] ); 8,01 (1, d [5,8 Hz] ).

IR (KBr):

760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm"1.

Gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise oder nach alternativen Syntheseverfahren, die in den oben erwähnten Patentschriften offenbart sind, können weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. In den nachstehenden Tabellen 4 und 5 sind weitere repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgelistet. In der Tabelle 6 sind biologische in vivo-Daten für repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt.

20

25

30

35

40

45

Tabelle 4

Verbindungen der allgemeinen Formel I

Z-tCH 1 -N £ n

Ile 4

Bsp.

Nr.

26

27

28

29

30

31

32

34

36

37

^K

H

(b)

(a)°

S-4o

(b)

r~$

S fl-

y \\

0

<c)

0

2

<d)

18

R1 R2 X Y Formel3'

4 H H CH S C22H22N4O2O2.

S-^ 1,4 HCl

(b)

(e) 3 H H CH S C21H24FN3OS

H Br CH S C22H27BrN402S2HCl

N_ 4 H Br CH S C2,H,9BrN402S

•HCl-0,5 H20

H CH, CH S C23H30N4O2S2-HCl

H H CH S Ci9H24N402S,

• 1, 1C7H803S-0,5H20

H H CH S C22H24N403S2HC1

0

4 H H CH S C23H24N402S*HC1

w %

4 H H S CH C22H,8N402S2 I yj_ -2HCH,8H,0

H

(b)°

cu°

N- 4 H H CH O C22H28N403S

S J -2 HC1C2H60 O

(b)

19

672 787

Tabelle 4 (Fortsetzung) Z

38

Bsp. Nr.

x>

39

40

41

42

44

45

46

47

49

*

(a)

(e)

.(b)

jr-

<»>

rJ

s K-

w

(c)°

43 (e)

r\

S K-

\\

(O

(»)

(•)

<^K

1 N-

.H

0 N

M>

(c)

N-

(*)

R1 R1 X Y Formel3'

H H CH O C22H3ON403

•1,4 HCl

Fp.(°C) > 250

H H CH O C21H24FN302-HC1 205-207

H CH3 CH O C23H30N4O3S-l,2 HCl 176-177

H CH3 CH O C23H32N403

•1,2 HCl-0,5 H20

H H CH O

CI9H24N403S •2HC10,5 H20

H CH3 CH O C22H26FN302HC1

H H CH S C19H24N403S

H H CH S C21H28N402S

H H CH S C20H26N4O2S

4 H H CH

NMe C23H3IN502S-2 HCl ■1,6 H20

H H CH NMe C20H27N5O3

H H CH NMe C23H33N502

•2,1 HCl-2,6 H20

321-233

245-250

121-122 114-115

173-175

199-201

148-150

144-146

192-194

a) Die Elementaranalysen für C, H und N lagen alle innerhalb von ± 0,4% der theoretischen Werte für die angegebenen Formeln.

672 787

20

Tabelle 5

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I

R1 xA,

aK

Z-tCH,] -H N

w

Bsp.

Nr. Z

33

35

DQ

» Xj

* ^

51

52

'-Q-

He

fi V

lî-

53

54

55

°-Q$

ö

56

57

<-

n R1 R2 X Y 4 H H CH S

4 CH3 H CH S

4 CHj OH CH N-CH3

4 H SCH, CH S

4 H H CH O

4 H OMe S CH

N- 4 H OH CH S

SÓ„

4 H SCH3 CH S

4 H SCH, CH S

21

Tabelle 6

Repräsentative biologische in vivo-Daten (mg/kg, p.o.)

Bei

CAR

APO

Katalepsie-

spiel edjo ed50

Induktion

Umkehr ed50

Nummer

ed50

24

6

40

> 24

lAa)

25

11

34

> 46

2

26

12

35

-

1A

27

10

9

> 40

1A

28

> 100

_b)

16

29

65

-

1A

30

35

-

> 142

1A

31

32

-

> 128

1A

36

43

47

-

1A

37

9

18

23

1A

38

4

7

13

1A

39

3

5

11

1A

40

28

41

-

41

14

22

40.

1A

42

36

63

-

1A

43

23

-

1A

47

60

61

-

1A

48

> 100

-

1A

49

67

> 100

-

1A

a) 1A bedeutet inaktiv und wird verwendet, falls der ED50-Wert > 20 mg/kg ist.

b) Der Gedankenstrich bedeutet, dass der entsprechende Wert nicht yerfügbar ist.

Claims

672 787

PATENTANSPRÜCHE 1. Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate der allgemeinen Formel I

Z-[CH2]n~N

(I)

V_/

worin Z einen der folgenden Reste bedeutet:

(a)

worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen für eine C3-C6-Alkylenkette stehen:

(b)

N-

W —^

worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A-substituier-ten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, oder R5 und R6 zusammen für eine Bu-tylenkette stehen, und W für S oder CH2 steht;

(c)

worin V für O oder S steht;

(d)

rA

\_J

\\ 0

<G).

10

15

20

25

N-

worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C = 0 oder S02 steht;

und

(e)

-O-*

n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, wobei, falls Z den Rest (e) bedeutet, n für 3 steht; entweder X oder Y für CH2, O, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für = CH- stehen muss; R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niedrigal-kyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxyrest bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z den Rest (b) bedeutet und R5 und R6 zusammen für eine Butylenkette stehen und W ein Schwefelatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z den Rest (c) bedeutet und V ein Sauerstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z den Rest (a), (c) oder (e) bedeutet und Y ein Sauerstoffatom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z den Rest (a), (b) oder (e) bedeutet und Y ein Schwefelatom bedeutet.
6. l-[4- [4- (Furo [3,2-c] pyridin-4- yl) -l-piperazinyl]-bu-tyl] -4,4-dimethyl -2,6-piperidindion,

4,4-Dimethyl-l-[4- [4- (2-methylfuro [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -2,6-piperidindion,

4,4-Dimethyl-l-[4- [4 -(thieno [3,2-c) pyridin-4- yl)-1-piperazinyl] -butyl] -2,6-piperidindion,

4,4-Dimethyl-l- [4-[4- (1-methyl-lH-pyrrolo [3,2-c] pyri-din-4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -2,6-piperidindion,

4,4-Dimethyl-l- [4-[4-(2-bromothieno [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -2,6-piperidindion,

1-[4-[4- (Thieno [3,2-c] pyridin -4-yl -1-piperazinyl] -bu-30 tyl]-1,6-piperidindion oder

4-Methyl-l- [4-[4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -1,6-piperidindion, als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest (a) bedeutet.
7. 3-[4-[4- (Furo[3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl] -bu-35 tyl] -1-thia -3-azaspiro [4.4]nonan -2,4-dion,

3-[4-[4- (2-Methylfuro [3,2-c] pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -1-thia -3-azaspiro [4.4]nonan -2,4-dion,

3-[4-[4-(Thieno [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -bu-tyl]-l- thia -3-azaspiro [4.4]nonan 2,4-dion oder

3-[4-[4-(l-Methylpyrrolo [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazi-nyl]-butyl] -1-thia -3-azaspiro [4.4]nonan-2,4-dion,

3-[4-[4- (2-Bromothieno [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -1-thia -3-azaspiro [4.4]nonan-2,4-dion,

3-[4-[4- (2-Methylthieno [3,2-c] pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -1-thia -3-azaspiro[4.4] nonan-2,4-dion,

3-[4-[4- (Thieno [2,3-cjpyridin -7-yl) -1-piperazinyl] -bu-tyl] -1-thia -3-azaspiro[4.4]nonan -2,4-dion, als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest (b) bedeutet.

4-[4-[4- (4-Furo [3,2-c]pyridinyl) -1-piperazinyl] -butyl] 50 -3,5-morpholindion,

4-[4-[4- (1-Methyl-lH-pyrrolo [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -3,5-morpholindion,

4-[4-[4- (4-Thieno [3,2-c]pyridinyl) -1-piperazinyl] -butyl] -3,5-thiomorpholindion oder

4-[4-[4- (4-Thieno [3,2-c]pyridinyl) -1-piperazinyl] -butyl] -3,5-morpholindion, als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest (c) bedeutet.
9. 2-[4-[4- (Thieno [3,2-c]pyridin-4-yl -1-piperazinyl] -butyl] -lH-isoindol -l,3-(2H)-dion oder

2-[4-[4- (Thieno[3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinyl] -butyl] -1,2-benzisothiazol -3(2H)-on -1,1-dioxid als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest (a) bedeutet.
10. a-(4-Fluorphenyl) -4-(furo [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-pi-perazinbutanol,

65 a-(4-Fluorphenyl) -4-(2-methylfuro [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-piperazinbutanol oder a-(4-fluorphenyl) -4-(thieno [3,2-c]pyridin -4-yl) -1-pipe-

40

45

55

60

3

672 787

razinbutanol als Verbindung nach Anspruch 1, worin Z den Rest (e) bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 1 als Mittel zur Linderung eines unerwünschten psychotischen Zustandes bei einem Säuger.
12. Pharmazeutisches Mittel in Form einer zur systemischen Verabreichung an ein Säugetier geeigneten Dosierungseinheit, das einen pharmazeutischen Träger und 1-500 mg einer wirksamen Verbindung gemäss Anspruch 1 enthält.
13. Verfahren zur Herstellung der disubstituierten 1,4-Pi-perazinylderivate der allgemeinen Formel I

2-[CH.] -N 2 n

10

15

(I)

worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C=0 oder S02 steht;

n für eine ganze Zahl von 2 oder 4 steht;

entweder X oder Y für CH2, O, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für = CH- stehen muss;

R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nied-rigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxy-rest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zwischenverbindung der Formel IIa

/^\

20 worin das Symbol «D» eine divalente Struktur der Formeln a'-d' bedeutet worin Z einen der folgenden Reste bedeutet:

(a)

worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen für eine C3-C6-AIkylenkette stehen:

3 0

35

Cb')

r~X w:

CO

(b)

40

-K

V-

worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A-substituier-ten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt oder R5 und R6 zusammen für eine Bu-tylenkette stehen und W für S oder CH2 steht;

(c)

worin V für O oder S steht;

0

/ K

V N-

v_/

\\

0

(d)

Cd')

mit einer Zwischenverbindung der Formel lila

45

50

/"h

X

»•"•Y

worin R1, R2, n, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und 55 die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung der disubstituierten 1,4-Pi-perazinylderivate der allgemeinen Formel I

60

2-[CH.] -N 2 n

(I)

672787

worin Z einen der folgenden Reste bedeutet;

(a)

worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen für eine C3-C6-Alkylenkette stehen:

(b)

v-

worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A-substituier-ten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, oder R5 und R6 zusammen für eine Bu-tylenkette stehen, und W für S oder CH2 steht;

(c)

worin V für O oder S steht;

. 0

r-K

V N-

v_y w

0

(d)

<C)

N-

R2

8-1 ihl

(nib)

10

oder

15

20

(HIb')

worin Q Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat und D, R1, R2, n, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebe-25 nenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung der disubstituierten 1,4-Pi-perazinylderivate der allgemeinen Formel I

30

35

Z-tCH,] -N 2 n

(I)

\_/

40

worin Z einen der folgenden Reste bedeutet;

worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C=0 oder S02 steht;

n für eine ganze Zahl von 2 oder 4 steht, entweder X oder

Y für CH2, O, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder

Y dann für =CH- stehen muss;

R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nied-rigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxy-rest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

45 (a)

worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-50 atom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen für eine C3-C6-Alkylenkette stehen:

55

(b)

J/

60

tf-

(Hb)

mit einer Zwischenverbindung der Formel worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-65 atom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A-substituier-ten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt oder R5 und R6 zusammen für eine Bu-tylenkette stehen und W für S oder CH2 steht;

672 787

(c)

worin V für O oder S steht;

r~K

V N-

W • 5

V\ 0

(d)

N-(CH-) -Q 2 n mit einer Zwischenverbindung der Formel IIIc worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen 10 für eine C3-C6-Alkylenkette stehen:

(b)

15

worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C=0 oder S02 steht;

n für eine ganze Zahl von 2 oder 4 steht; entweder X oder Y für CH2, O, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für =CH- stehen muss;

R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nied-rigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxy-rest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ile

K-

20 worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-atom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A-substituier-ten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt oder R5 und R6 zusammen für eine Bu-tylenkette stehen, und W für S oder CH2 steht;

25

0

(c)

30

\\ 0

worin V für O oder S steht;

(He)

35

(d)

(G).

N-

r yy **Y

40 worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

(IIIc) m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C=0 oder S02 steht; und

45

Z-[CH,] -N 2 n

(e)

worin D, n, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und Q Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylàt bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung der disubstituierten 1,4-Pi-perazinylderivate der allgemeinen Formel I

n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, wobei Z den Rest (e) 50 bedeutet, wenn n für 3 steht;

entweder X oder Y für CH2, O, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für =CH- stehen muss;

R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und 55 R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nied-rigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxy-rest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

60

(I)
ä.

A

65

Z-COiO-H N-H

7n \ r

(IV)

worin Z einen der folgenden Reste bedeutet;

mit einer Zwischenverbindung der Formel V

672 787

6

R2

tÀy fj (V)

worin Z, n, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und Q Chlor, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung der disubstituierten 1,4-Pi-perazinylderivate der allgemeinen Formel Ie

-O^

(CH2)3-N

10

15

hydrolysiert und

(c) die Verbindung der Formel Ig mit Natriumborhydrid zu einer Verbindung der Formel Ie reduziert, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

20

25

(le)

worin Z

30