DE69232665T2 - Neue 4-arylpiperazine und 4-arylpiperidine - Google Patents
Neue 4-arylpiperazine und 4-arylpiperidineInfo
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description
- Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verbindungen, die antipsychotische Wirkungen mit minimalen oder reduzierten Nebenwirkungen, wie z. B. extrapyramidaler Symptomatik und gesteigerter Säurestabilität, relativ zu einigen im Stand der Technik bekannten Verbindungen, kombinieren.
- Antipsychotische Medikamente sind dafür bekannt, daß sie die Symptome mentaler Erkrankungen wie z. B. Schizophrenie lindern. Beispiele solcher Medikamente umfassen Phenothiazinderivate wie z. B. Promazin, Chlorpromazin, Fluphenazin, Thioridazin und Promethazin, Thioxanthene wie z. B. Chlorprothixen, Butyrophenone wie z. B. Haloperidol und Clozapin. Während diese Wirkstoffe bei der Behandlung von Schizophrenie wirksam sein können, rufen alle mit Ausnahme von Clozapin extrapyramidale Nebenwirkungen hervor, wie z. B. Gesichtszucken oder Tardive Dyskinesie. Da Antipsychotika für Jahre oder Jahrzehnte einem Patienten verabreicht werden, können solche ausgeprägten Nebenwirkungen die Genesung erschweren und das Individuum weiter von der Gesellschaft isolieren.
- Verbindungen, die einige strukturelle Ähnlichkeiten mit denen der vorliegenden Erfindung haben, sind in EP-A-0074768, EP-A-0312345 und EP-A-0395313 ebenso beschrieben, wie in den US-Patenten Nrn. 4,772,604; 4,782,061; 4,362,738; 3,988,371; 4,666,924; 4,931,443; und 4,922,441. Andere ein wenig ähnliche Verbindungen sind im J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1988, 26, 105 und J. Med. Chem., 1991, 34, 2133 enthüllt.
- EP-A-0233051 beschreibt Verbindungen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit der Formel:
- oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, wobei "Het" ausgewählt ist aus (a) einer 3- oder 4-Pyridinylgruppe, wahlweise durch einen oder zwei Substituenten substituiert, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Amino, (b) eine 2-Pyridinylgruppe, substituiert durch eine Aminogruppe, (c) eine 2-Imidazolylgruppe, wahlweise substituiert durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und (d) eine 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe, substituiert durch eine Nitrogruppe oder ein N-Oxid desselben, oder eine 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe, substituiert durch eine Gruppe der Formel -NHCOO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl);
- R ist ausgewählt aus (a) NHSO&sub2;R³, wobei R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder -NR¹R² ist, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, (b) -SO&sub2;NR¹R² ist, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, (c) Nitro, (d) Amino und (e) Acetamid sind;
- und X ist eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)m-, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, -CO(CH&sub2;)n- oder - CH(OH)(CH&sub2;)n -, wobei n 1, 2 oder 3 ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen zur Verfügung, wie sie hierin später definiert sind, die wirksame antipsychotische Mittel sind, verwendbar zur Behandlung psychotischer Krankheiten wie z. B. Schizophrenie bei Tieren und Menschen. Viele dieser Verbindungen zeigen eine verringerte Neigung, extrapyramidale Nebenwirkungen zu induzieren und/oder, im Vergleich mit Verbindungen des Standes der Technik, eine verbesserte Säurestabilität. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung anderer Beschwerden des Zentralen Nervensystems, wie z. B. Beklemmungen und Aggression, verwendet werden. Zusätzlich sind bestimmte Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Verstopfung, Durchfall, Erbrechen und Bluthochdruck nützlich. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch andere weitreichende therapeutische Verwendungen haben.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verfügung:
- wobei:
- A N oder CH ist;
- W C oder SO ist;
- R¹ und R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
- n = 0-4;
- R³ und R&sup4; entweder beide H sind oder einer der beiden H ist und der andere C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Hydroxyl ist, oder beide als Sauerstoff zusammengenommen sind, um eine Carbonylgruppe zu bilden, unter der Bedingung, daß, wenn n = 0, R³ und R&sup4; nicht als Sauerstoff zusammengenommen sein können;
- R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Alkoxy, Nitro, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Dialkylamino oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylamido;
- R&sup7; O oder S ist, wenn W C ist; R&sup7; O ist, wenn W SO ist;
- R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;- Aminoalkyl, Phenyl- oder Naphthylalkyl, wobei der Alkylteil C&sub1;-C&sub8; ist, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, C&sub3;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl; oder -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen sein können, um einen Ring zu bilden, der 4-10 Ringatome hat, wobei dieser Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein oder mehrere S-, O- oder N-Atome, zusätzlich zu dem Ring-N im Ring, enthalten kann; oder der Ring mit einem 2-4-gliedrigen Kohlenstoffanteil verbunden sein kann, um einen fusionierten, bicyclischen Ring zu bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, oder der Ring mit einem 4-gliedrigem Anteil verbunden sein kann, der mindestens zwei Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus S oder O, um ein spirocyclisches Ringsystem zu bilden; welches gesättigt oder ungesättigt sein kann; und der Ring, fusionierte bicyclische Ring oder das spirocyclische Ringsystem mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, substituiertem Phenyl (wobei Phenyl mit irgendeinem der Substituenten substituiert ist, die für R¹&sup0;- oder R¹¹-substituiertes Phenyl unten aufgeführt sind), Hydroxy, Phenyl- oder Naphthyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Oxo oder Thioxo substituiert sein können; und
- Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrrol, Furan, Thiophen, Triazolyl und Thiazolyl und die Aryl- oder Heteroarylgruppe wahlweise mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, Naphthyloxy, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub8;-Haloalkyl, Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Dialkylamino substituiert ist;
- aber keine Verbindungen umfaßt sind, in denen: A N ist; W SO ist; R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; H sind; R&sup7; O ist; R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind; n 0-3 ist; und Ar ausgewählt ist aus (a) einer 3- oder 4-Pyridinylgruppe, wahlweise substituiert durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und -Amino, (b) einer 2-Pyridinylgruppe, substituiert durch eine Aminogruppe, (c) einer 2- Imidazolylgruppe, wahlweise substituiert mit ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, und (d) einer 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe, substituiert durch eine Nitrogruppe;
- und die pharmazeutisch akzeptablen Säure-Additionssalze derselben.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen zur Verfügung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach der Erfindung umfassen.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung psychotischer Krankheiten zur Verfügung. Bevorzugt sind R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;- Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Nitro, Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylamido.
- In bevorzugten Ausführungsformen ist Ar Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, und NR&sup8;R&sup9; sind zusammengenommen, um einen gesättigten Ring zu bilden, der 4-8 Kohlenstoffatome hat, wobei das N das einzige Heteroatom des Rings ist.
- In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist Ar Phenyl, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub8;- Alkoxygruppe, bevorzugt Isopropoxy, und A ist N, n = 0 und R¹, R², R³ und R&sup4; sind H. In diesen Ausführungsformen ist es besonders bevorzugt, daß R&sup6; und R&sup7; H sind, und daß W C ist, mit R&sup5; = O oder S, oder daß W SO ist, mit R&sup5; = 0.
- Bevorzugt sind R&sup5; und R&sup9; als -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen, um einen Ring zu bilden, der 4- 8 Ringatome hat, wobei dieser Ring bevorzugt gesättigt ist und bis zu einem oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus einem von N, O oder S, zusätzlich zu dem N. Besonders bevorzugt ist das zusätzliche Heteroatom N oder O, noch mehr bevorzugt O und ganz besonders bevorzugt gibt es kein zusätzliches Heteroatom. Bevorzugt ist der 4-8-gliedrige Ring nicht substituiert.
- In anderen bevorzugten Ausführungsformen bilden -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommenen einen 4-10-gliedrigen, gesättigten Ring, der mit einem 2-4-gliedrigem Kohlenstoffanteil verbunden ist, um einen fusionierten Ring zu bilden.
- In noch anderen bevorzugten Ausführungsformen bildet -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommenen einen Ring, der 4-10, bevorzugt 4-8, Ringatome hat, und dieser Ring ist mit einem viergliedrigen Anteil verbunden, der mindestens zwei Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus S und O, aber bevorzugt O, um ein spirocyclisches Ringsystem zu bilden. Bevorzugt enthält der viergliedrige Anteil zwei Sauerstoffatome, getrennt durch zwei Kohlenstoffatome. Bevorzugt ist das spirocyclische Ringsystem gesättigt.
- Beispiele bevorzugter fusionierter Ringsysteme für -NR&sup8;R&sup9; sind durch die Formeln III und IV dargestellt:
- Wie hierin zur Definition von -NR&sup8;R&sup9; verwendet, ist ein Spiroringsystem ein 2-Ringsystem, die Einheit, die durch ein einzelnes Atom gebildet wird, das das einzige gemeinsame Mitglied der zwei Ringe ist. Ein besonders bevorzugter spirocyclischer Ring ist in der Formel V dargestellt:
- Wie hierin verwendet, es sei denn, es ist anderweitig vermerkt, beinhalten Alkyl und Alkoxy, ob alleine oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerader und verzweigter Ketten. Zum Beispiel beinhalten Alkylradikale Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methyl-3-butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n- Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl. Alkoxyradikale sind Sauerstoffether, gebildet aus den vorher beschriebenen Alkylgruppen der geraden oder verzweigten Ketten. Natürlich müssen, wenn der Alkyl- oder Alkoxysubstituent verzweigt ist, mindestens 3 Kohlenstoffatome vorhanden sein.
- Unter Bezugnahme auf die Substituenten bedeutet der Begriff unabhängig, daß, wenn mehr als ein solcher Substituent möglich ist, die Substituenten gleich oder verschieden voneinander sein können.
- Verbindungen entsprechend dieser Erfindung haben eine 1,2-, 1,3- oder 1,4-Verknüpfung des Substituenten W mit der -C(R³)(R&sup4;)-Gruppe auf dem W-tragenden Phenylting. Bevorzugte Verbindungen haben eine 1,2- oder 1,3-Verknüpfung dieser zwei Gruppen. Die R&sup5;- und R&sup6;- Substituenten können in einer der anderen nicht-substituierten Ringpositionen lokalisiert sein.
- Besonders bevorzugte Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind solche nach der Formel (Ia):
- wobei R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert und R¹² und R¹³ von einem von H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl ausgewählt sind. Bevorzugt werden R&sup8; und R&sup9; mit dem N zusammengenommen, um einen gesättigten Ring zu bilden, der 5-8 Ringatome hat, und einer von R¹² und R¹³ ist C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy und der andere ist H. Die am meisten bevorzugte C&sub1;-C&sub8;- Alkoxygruppe ist i-Propoxy oder Methoxy.
- Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen beinhalten:
- 1-[3-[[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]-piperidinsuccinat;
- Hexahydro-1-[3-[[4-[2-(1-methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]-1H-azepinmonohyrochlorid;
- 1-[2-[[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]piperidin-dihydrochlorid;
- 1-[3-[[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]-2,6-dimethylpiperidinhydrochlorid (3 : 2); und
- 1-[3-[[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1-piperidinyl]methyl]benzoyl]piperidinmonohydrochlorid.
- Die Erfindungsdefinition der Formel I beinhaltet Racemate und einzelne Isomere, z. B. wie durch die Anwesenheit eines stereogenen Carbons, als ob ein Substituent z. B. 2-Butyl sein würde. Ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sind Verbindungen der Erfindung in Form von Hydraten und anderen löslichen Formen.
- Charakteristische Salze der Verbindungen nach Formel I, die verwendet werden können, beinhalten solche, wie sie mit Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsufonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2- Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure hergestellt werden können oder ein Salz, hergestellt mit Saccharin. Solche Salze können durch das Reagieren der freien Base der Formel I mit der Säure hergestellt und gewonnen werden.
- Die Verbindungen der Formel I können entsprechend dem Reaktionsschema 1 hergestellt werden: Reaktionsschema 1
- Wie gezeigt, können die 1,2-, 1,3- und 1,4-disubstituierten Benzamide oder Sulfonamide durch eine aufeinanderfolgende Reaktion mit dem geeigneten Haloalkylbenzoylhalogenid oder Haloalkylbenzolsulfonylhalogenid hergestellt werden. Die erste Kondensation mit dem erforderlichen Amin wird in einem nicht-protonischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran (THF) unter Kühlung (z. B. im Bereich von -78ºC bis 5ºC) ausgeführt, wobei darauf zu achten ist, daß die Lösung nicht exotherm wird, um die Reaktion der Haloalkylfunktionalität zu verhindern. Die bei der Reaktion vorhandene Base (zum Entfernen des gebildeten HX) ist typischerweise ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder es kann ein molarer Überschuß (mindestens) des Aminreaktionsteilnehmers (z. B. R&sup8;R&sup9;NH) vorhanden sein. Das somit gebildete Zwischenprodukt Haloalkylbenzamid kann dann direkt durch Reaktion mit dem Arylpiperazin oder Arylpiperidin zu dem Produkt führen, oder es kann nach einer extrahierenden Aufarbeitung und/oder Chromatographie isoliert werden. Wenn das Zwischenprodukt in situ weiter zum Produkt in THF geführt wird, ist für eine vollständige Reaktion im allgemeinen eine Erwärmung (30ºC-67ºC) notwendig. Wenn das Zwischenprodukt isoliert ist und dann getrennt mit dem Arylpiperazin oder Arylpiperidin reagiert, sind die optimalen Lösungsmittel dipolare protonenfreie Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon. Die in diesem späteren Schritt verwendete Base kann ein tertiäres Amin oder Kalium- oder Natriumcarbonat sein. Wird das Zweischrittverfahren verwendet (d. h. Isolieren des Zwischenproduktes), kann das Produkt in einigen Fällen nach der Rückkristallisierung als ein Salz, ohne zur Chromatographie greifen zu müssen, erhalten werden.
- 1,2- und 1,3-Halogenmethylbenzoylhalogenide, verwendet, wenn m = 1 im Reaktionsschema 1, stehen kommerziell von Fluka, Carbolabs oder Pfaltz und Bauer zur Verfügung oder können durch Verfahren aus der Literatur oder Modifikationen derselben hergestellt werden.
- (Siehe z. B.: Ger. Offen. 2,835,440, 28. Feb. 1980; und J. Johnson und I. Pattison J. Hetero. Chem. 1986, 23, 249). Halogenmethylbenzoylhalogenide, die Substituenten tragen, sind auch in der Literatur beschrieben worden, wie z. B. im Methoxy-Substituierten-Fall, zitiert bei R. Quelet et al. Bull. Soc. Chem., France 1969, 1669. 1698. Die Endprodukte werden typischerweise über Chromatographie gereinigt, um Reinheit zu erreichen und dann in eine akzeptable Salzform umgewandelt.
- Die 1,3- oder 1,4-disubstituierten Analoga können in der gleichen Art und Weise hergestellt werden, wie die oben gezeigten Derivate. Es gibt Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs. Zum Beispiel können sie durch eine Palladium-vermittelte Kopplung eines Bromarylderivats mit Kohlenmonoxid und Piperidin synthetisiert werden (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327), wie im Reaktionsschema 2 für einen 1,4-disubstituierten Fall zeigt. Reaktionsschema 2
- Die Herstellung der Sulfonamidanaloga (W = SO, R&sup7; = O und n = 0 in I) benötigt die Herstellung der notwendigen Halogenmethylsulfonylhalogenide durch Halogenierung der entsprechenden Toluolsulfonylhalogenide in der Methylposition des Benzyls mit N- Bromsuccinimid, vermittelt durch Benzoylperoxid. Die Halogenmethylsulfonylhalogenide wurden im allgemeinen in derselben Art und Weise verwendet, wie für den Benzoylhalogenid-Fall (siehe z. B. Reaktionsschema 1).
- Viele Arylpiperazine stehen kommerziell bei Aldrich Chemical Company zur Verfügung oder können durch Standardverfahren, bekannt im Stand der Technik, hergestellt werden (siehe z. B. G.E. Martin et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1052). Diese Piperazine (VII, A = N) können entsprechend des folgenden Reaktionsschemas 3 erhalten werden, wo Ar wie in Verbindung mit Formel I beschrieben ist und Z eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen (z. B. Chlor) ist: Reaktionsschema 3
- In Ausführung des Reaktionsschemas 3 wird ein Amin XII mit einem Anillin oder einem aromatischen, heterocyclischen, primären Amin XI auf ungefähr 50 bis 150ºC in einem Lösungsmittel wie n-Butanol bei Erhalt des Piperazins VII (A = N) erhitzt.
- Das bei der Herstellung der Verbindungen Nr. 15 und 38-41 verwendete Piperidin wurde durch das in Reaktionsschema 4 gezeigte Verfahren hergestellt. Reaktionsschema 4
- Das für die Synthese der Verbindungen Nr. 78-80 verwendete Piperazin wurde wie in Reaktionsschema 5 gezeigt synthetisiert. Reaktionsschema 5
- Die zum Herstellen der 2-Fluorpiperazinylverbindungen Nr. 9 und 10 notwendigen Piperazine wurden durch nucleophile Verdrängung von 1,2-Difluorbenzol mit dem erforderlichen Piperazin, wie z. B. in der Reaktion von 2,5-Dimethylpiperazin mit 1,2-Difluorbenzol, unter Anwesenheit von Natriumamid hergestellt.
- Alternativ können bestimmte Verbindungen der Erfindung durch das in Reaktionsschema 6 gezeigte Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema 6
- Arylpiperazine VII (A = N) können mit Verbindungen XXII, in denen Y eine Abgangsgruppe, geeignet für eine Verdrängungsreaktion (z. B. Halogen, p-Toluolsulfonat, Trifluormethansulfonat) darstellt, kondensiert werden, um die Verbindungen XXIII zu ergeben. Die Verdrängungsreaktion wird typischerweise in einem dipolaren, protonenfreien Lösungsmittel wie z. B. DMSO oder DMF unter Verwendung von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins [z. B. Triethylamin oder Di(isopropyl)ethylamin] als die Base, im allgemeinen unter Erwärmen (30-80ºC für 2 h bis 4 Tage) ausgeführt. Das erhaltene Keton (XXIII) kann durch die Aminocarbonylierungsreaktion, beschrieben für Reaktionsschema 2, in ein Amin XXIV umgewandelt werden. Die Reduktion der Carbonylgruppe von XXIV durch die Verwendung von Natriumborhydrid in alkoholischen Lösungsmitteln (EtOH, iPrOH) bei Raumtemperatur (2-30 h) kann den Alkohol XXV ergeben. Eine weitere Reduktion von XXV durch das Verfahren der katalytischen Hydrierung (H&sub2;, Palladium/Kohlenstoff) in alkoholischen Lösungsmittel (z. B. EtOH) bei Anwesenheit von zugefügter Mineralsäure (z. B. HCl), um die Reaktion zu erleichtern, kann die Verbindungen XXVI bieten.
- Verbindungen der Erfindung können auch durch die in Reaktionsschema 7 dargestellte Chemie hergestellt werden. Reaktionsschema 7
- Die Carbonylverbindung XXVII reagiert mit den Verbindungen VII in einer reduktiven Aminierungsreaktion, um die Verbindungen XXVIII zu ergeben. Diese Reaktion kann unter Verwendung von Natriumborhydrid in Titanisopropoxid ausgeführt werden. Sie kann auch durch Bildung eines Imins aus VII und XXVII und des dann anschließenden katalytischen Reduzierens mit Wasserstoff bei Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators (z. B. Palladium oder Platin) ausgeführt werden. Die Hydrolyse der Nitrilfunktionalität von XXVIII, um XXIX zu ergeben, wird unter Anwesenheit von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgeführt, üblicherweise unter Rückfluß in einem alkoholischen Lösungsmittel. Die Verbindung XXIX wird dann mit R&sup8;R&sup9;NH, um das Amid XXX zu bilden, unter Verwendung einer der Standardreaktionen verbunden, um die Umwandlung wie die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol durchzuführen.
- Die antipsychotische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung kann durch den "Block of Conditioned Avoidance Responding (Rat)"-Test (CAR) bestimmt werden, mit den Referenzen Cook, L. und E. Weidley in Ann. N.Y. Acad. Sci., 1957, 6, 740-752, und Davidson, A.B. und E. Weidley in Life Sci., 1976, 18, 1279-1284. Dieser Test wurde für Verbindungen, in dieser Erfindung offenbart, durchgeführt und die Daten in den Tabellen 1-5 aufgeführt. Ein Meßwert von -20% im CAR-Test wurde im allgemeinen genommen, um einen Minimalwert für eine Verbindung darzustellen, um als bei einer gegebenen Dosis aktiv ausgewiesen zu werden. Zusätzlich wurde die Affinität der Verbindungen für verschiedene Rezeptoren, gefunden im Zentralnervensystem, ermittelt; die Affinität für die D-2 (Dopamin-2)-Rezeptoren ist ebenfalls in den Tabellen 1-5 aufgeführt. Während eine Modulation dieses Rezeptors im allgemeinen als vorteilhaft bei der Behandlung von Schizophrenie (G.P. Reynolds Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, 116) erachtet wird, gibt die Affinität für diesen Rezeptor die mögliche Brauchbarkeit dieser Verbindungen an. Eine D-2-Affinität von 1000 nM oder weniger ist als prädiktiv für antipsychotische Aktivität genommen worden. Als Klasse zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswert niedrige kataleptische Reaktion bei Ratten. Der Katalepsietest wird durchgeführt, um die Verantwortlichkeit von Antipsychotika bei der Erzeugung extrapyramidaler Nebenwirkungen zu bewerten. Maßgebliche Daten für verschiedene der bevorzugten Verbindungen bei einer einzelnen Dosis sind in Tabelle 6 dargestellt. Die einzigen Verbindungen, die bis heute keine mögliche antipsychotische Aktivität in einer der Untersuchungen gezeigt haben, in denen sie getestet wurden, sind Verbindungen Nr. 8, 20, 24, 27, 36, 37, 47, 48, 65 und 87. Von diesen haben nur die Verbindungen Nr. 8, 20, 24, 47 und 48 keine Aktivität in irgendeiner der anderen nicht-antipsychotischen Untersuchungen gezeigt, in denen sie bis heute getestet wurden.
- Es wurde herausgefunden, daß die Verbindungen Nr. 53 und 54 besonders wirksame Inhibitoren bei Apomorphin-induziertem Erbrechen bei Hunden waren, und diese Daten sind in Tabelle 7 gezeigt. Dieser letzte Test wurde in vorklinischen Untersuchungen von Antipsychotika verwendet, und er gibt auch an, daß die Verbindungen für die klinische Behandlung von Erbrechen verwendet werden können.
- Bestimmte dieser Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben auch gezeigt, daß sie bei der Behandlung von Verstopfung und bei der Behandlung von Durchfall und/oder Reizdarm (irritable bowel syndrome), wie in Tabelle 8 gezeigt, nützlich sind. Dieser Test, verwendet, um diese Aktivität zu bestimmen, ist ein Ratten-Glaskügelchen-Test, wie unten beschrieben.
- Die Verbindungen Nr. 37 und 87 wurden auch bei völlig erholten, nicht betäubten, nicht unterdrückten spontan hypertonischen Ratten (SHR-Modell), wie später hierin beschrieben, untersucht. Sie wurden als aktiv angesehen, da sie bei einer Dosis von 30 mg/kg p.o. einen Abfall im Druck der Hauptarterie verursachten. Für die Verbindung Nr. 37 betrug der Abfall 26 mm Quecksilber mit einem Beginn nach einer halben Stunde und einer Dauer von 3,5 Stunden. Für die Verbindung Nr. 87 betrug der Abfall 37 mm Quecksilber mit einem Beginn nach 0,25 Stunden und einer Dauer von 5,75 Stunden.
- Ausrüstung: Es wurden in diesem Test operationaler Rattenkammern, ausgestattet mit lärmvermindernden Kabinen, beide von Capden Instruments Ltd., verwendet. Die Testkammer (8" H · 90-3/8" W · 9" D) besteht aus Aluminium und Plexiglas mit Bodengitterstäben aus rostfreiem Stahl (1/8" O. D.) in regelmäßigen Abständen von 9/16". Eine Arbeitsvorrichtungsebene aus rostfreiem Stahl, 1-1/2" breit, ragt 3/4" in die Kammer hinein und befindet sich 2-2/8" oberhalb des Gitterbodens. Der Schockstimulus wird über den Gitterboden durch einen Halbleitermodul von Coulbourn Instruments abgegeben. Die Parameter des Tests und das Sammeln von Daten werden automatisch kontrolliert.
- Training: Männliche, Fischer 344-Raffen, erhalten von Charles River (Kingston, NY) mit einem Gewicht von mehr als 200 g, wurden einzeln mit Futter und Wasser, nach Belieben zur Verfügung stehend, gehalten. Die Ratten wurden für zwei Wochen trainiert, um Kriterienlevel in dem Vermeidungstest (90% Vermeidungsrate) zu erreichen. Die einstündigen Trainingssitzungen fanden zu ungefähr derselben Zeit jeden Tag für vier oder fünf Tage die Woche statt. Die Trainingssitzung besteht aus 120 Versuchen, wobei die konditionierenden Stimuli alle 30 Sekunden präsentiert werden. Ein Versuch beginnt mit der Präsentation des konditionierenden Stimulus (ein Licht und ein Ton). Wenn die Ratte durch Herunterdrücken des Operant-Hebels während der 15-sekündigen Präsentation des konditionierenden Stimulus reagieren, wird der Versuch beendet und das Tier mit einem CAR belohnt. Antwortfehler während des konditionierenden Stimulus rufen die Präsentation des unkonditionierten Stimulus (UCS), ein 0,7 mA Schock, der durch ein Licht und einen Ton für 5 Sekunden begleitet wird, hervor. Wenn die Ratte den Hebel innerhalb der 10-Sekundenspanne herunterdrückt, werden der Schock und der Versuch beendet und eine Fluchtreaktion aufgezeichnet. Wenn die Ratte es nicht schafft, den Hebel während der TJCS (Schock) herunterzudrücken, wird der Versuch nach 10 Sekunden des Schocks beendet und das Fehlen einer Antwort wird als ein Fluchtfehler gewertet. Das Drücken des Hebels zwischen den Versuchen hat keine Auswirkung. Wenn eine Ratte das bei 90% CAR-Level für zwei Wochen ausführt, läuft sie dann zweimal in der Woche auf der Testliste (siehe unten), bis sich das Grundlinienverhalten stabilisiert. Bevor irgendein Medikament verabreicht wird, sind zwei Wochen CAR bei einer Ratte von 90% oder besser notwendig.
- In einer einstündigen Sitzung an zwei aufeinanderfolgenden Tagen zur selben Zeit und in derselben Testkammer jeden Tag, werden zwei trainierte Ratten verwendet. Die Sitzungen bestehen aus 60 Versuchen, einer in jeder Minute. Die konditionierten Stimuli dauern 15 sec (Maximum) und die unkonditionierten Stimuli 5 sec (Maximum). An Tag 1 wird den Ratten eine Arzneistoffträgerlösung zu einer dem Testlauf vorausgehenden Zeit verabreicht, entsprechend zu der Vorbehandlungszeit der Testverbindung. Der Weg der Verabreichung und das Volumen des Arzneistoffträgers sind ebenfalls dem der Testverbindung angepaßt. Nur Tieren, die mehr als 90% CAR an Tag 1 zeigten, wurde die Testverbindung an Tag 2 verabreicht.
- Statistischen Berechnungen: ED&sub5;&sub0;-Werte (die Dosis, die notwendig ist, um die Mittelanzahl von CARS auf 50% der Kontrollmittel zu reduzieren) werden in der folgenden Weise bestimmt. Die prozentuale Veränderungen der CAR auf den Tag der Behandlung mit dem Medikament, verglichen zum Tag der Arzneistoffträgervorbehandlung, ist der Schlüsselwert. Die prozentuale Veränderung (% Änderung) bei CAR wird unter Verwendung der folgenden Formel bestimmt:
- % Änderung CAR = ((% CAR für Tag 2/% CAR für Tag 1) · 100)-100
- Eine negative Zahl gibt eine Blockade des CAR an, wohingegen eine positive Zahl ein Ansteigen des CAR anzeigen würde. Die Testergebnisse werden als die mittlere prozentuale Änderung für die Gruppe von Ratten angezeigt. Fluchtfehler, ein Maß des allgemeinen beruhigenden Potentials der Verbindung, wurde für jedes Tier wie folgt bestimmt:
- % Fehler = Anzahl der Fluchtfehler/ Anzahl der Versuche
- Die % Fehler, nämlich Fluchtverlust, sind auch als ein Gruppenmittel angezeigt. Fluchtfehler werden genau überwacht und eine Sitzung ist dann beendet, wenn zehn Fehler stattgefunden haben. Die ED&sub5;&sub0;-Werte und 95% Vertrauensgrenzen werden unter Verwendung linearer Regressionsanalysen berechnet. Die Ergebnisse des CAR-Tests sind in den Tabellen 1-5 gezeigt.
- In den Tabellen und Formeln ist OiPr Isopropoxy, Me ist Methyl, MeO ist Methoxy, Et ist Ethyl, Ph ist Phenyl, n-Bu ist gewöhnliches Butyl, cC&sub6;H&sub1;&sub1; ist Cyclohexyl, BOC ist t- Butyloxycarbonyl, Ac ist Acetyl und NT ist nicht in diesem speziellen Test untersucht worden. Die Fluchtverlustzahlen sind bei CAR 5 mg/kg gezeigt, es sei denn es ist anderweitig vermerkt. Wo die "Salt Form"-Säule mit Bindestrichen ausgefüllt ist, gibt das an, daß die Verbindung als die freie Base ausgewertet wurde. Wo die M.p.-Säule mit Bindestrichen ausgefüllt ist, gibt das an, daß die Verbindung bei Raumtemperatur ein Öl war.
- Die Bindungsaktivität von Dopamin D&sub2; der Verbindungen wurde unter Verwendung einer P&sub2;- Fraktion (synaptosomale Membranen), präpariert aus männlichen Wistar-Ratten, bestimmt.
- Der D&sub2;-Test verwendete eine P&sub2;-Fraktion des Striatums, den Liganden ³H-Spiperon in einer Konzentration von 0,05 nM und 1 mM Haloperidol als eine Nullbestimmungsgröße. Die Inkubation wurde in 3 mM Kaliumphosphatpuffer für 45 Minuten bei 37ºC durchgeführt. Unter diesen Bedingungen macht eine spezifische Bindung 75% der Gesamtbindung aus und die KI- Werte für einige bekannte Medikamente waren: 0,37 nM für Haloperidol und 82 nM für Clozapin.
- Die Daten dieses Tests wurden durch Berechnen der prozentualen Inhibition der Bindung des mit Tritium behandelten Liganden bei gegebenen Konzentrationen der Testverbindung analysiert. KI-Werte, wenn gegeben, wurden durch die Logit-Analysen der Konzentrationsinhibitionskurven erhalten.
- Der Katalepsie-Test wurde, wie bei Clineschmidt, B.V.; McKenry, M.A.; N.L.; Papp, N.L.; Pflueger, A.B., Stone, C.A.; Totaro, J. A.; Williams, M. J. Parm. Exp. Therap. 1979, 208, 406-476 beschrieben, durchgeführt. Die Vorderpfoten von männlichen Sprague-Dawley-Ratten, erhalten von Charles River (170-240 g), wurden vorsichtig auf schwarzen Kork (3,5 cm hoch) gelegt und die Zeit, bis die Vorderpfote weggezogen wurde, wurde aufgezeichnet. Jeder Ratte wurden drei Versuche gewährt, mit einer maximalen Zeit von 60 sec auf dem Korken. Die Summe der drei Versuche wurde als der Punktestand für jede Ratte genommen. Prozent Katalepsie wurde definiert, als das Prozent von 180 sec (maximale Zeit), die eine Ratte ihre Vorderpfote auf dem Korken beläßt. Vorbehandlungszeiten von 60 min und 240 min wurden auf einer Routinebasis verwendet. Bei jeder Testsitzung wurden zwei Kontrollgruppen verwendet; Tiere, behandelt mit Salzlösung (oder Arzneistoffträger) dienten als negative Kontrolle, und Tiere, behandelt mit Haloperidol, waren eine Positivkontrolle. Das Verhältnis von Dosis und Antwort für eine Verbindung wurde zum Zeitpunkt der maximalen Katalypsie (60 oder 240 min) bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 6 gezeigt.
- Dieses Verfahren wurde von dem bei Jannsen, P.A.J.; Niemegeers, C.J.E.; Schellekens, K. Arzn.-Forch. 1965, 15, 1196-1206 Beschriebenen verändert. Die Tiere wurden mit einer Testdosis von Apomorphin-HCl behandelt, um ein Würgen hervorzurufen und die Wirksamkeit einer Testverbindung beim Blockieren des Würgens wurde bestimmt. Diese Wirksamkeit ist normalerweise eine Folge des Dopamin-Antagonismus (Niemegeers, C. J.; Janssen, P.A.J. Life Sciences. 1976, 24, 2201-2216). Den Tieren wurde mindestens 16 h vor dem Testen die Nahrung entzogen, aber es wurde ihnen freier Zugang zum Wasser erlaubt. Im Anschluß an eine von verschiedenen Vorbehandlungen wurde eine Dosis, die zu einer Reaktion führt, von 1 mg/kg Apomorphin-HCl s.c. verabreicht und die Anzahl von Würgereaktionen, die während der folgenden Zeitspanne von 20 min stattfand, wurden aufgezeichnet. Zu Beginn der Serien und nach einer Woche des Testens, wurden alle Hunde mit Salzlösung vorbehandelt, bevor die Dosis Apomorphin-HCl, die zu einer Reaktion führt, verabreicht wurde. Alle mit Salzlösung vorbehandelten Tiere würgten. Während des Ablaufs der Studie wurde jeder Hund zwischen 5 und 11 mal mit 2-21 Tagen zwischen den Tests, getestet. Die Daten wurden analysiert, um die ED&sub5;&sub0;-Dosis zum Blockieren Apomorphin-HCl-induzierten Erbrechens zu bestimmen. Die berechnete Dosis, um das Erbrechen bei 50% der Tiere und die 95%-igen Vertrauensgrenzen zu blockieren, wurde mit der PROBIT-Analyse bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 7 gezeigt.
- Der Ratten-Glaskügelchen-Test wird verwendet, um die Wirkung der Verbindungen auf die propulsive Beweglichkeit des distalen Darms zu bewerten. Männliche Charles-River-Ratten, mit einem Gewicht von 50-90 Gramm, fasteten für mindestens 18 Stunden in Einzelkäfigen, wobei Wasser zur Verfügung stand. Rattengruppen wurden dann über den angezeigten Weg zur geeigneten Vorbehandlungszeit behandelt. Eine 4 mm Glaskugel wird dann 3,5 cm in den distalen Darm durch den Anus unter Verwendung eines Glasstabs mit einem Durchmesser von 4 mm eingeführt. Die Ratten wurden dann in ein oben offenes Glasgefäß gesetzt und für 60 Minuten beobachtet. Die Zeit bis zum Austreiben der Kugel wurde für jede Ratte notiert. Bei Ratten, die die Kugel nach 60 Minuten nicht ausgestoßen hatten, wurde eine Leichenöffnung vorgenommen und das Vorhandensein der Kugel im Darm sichergestellt. Ablaufzeiten von 0-15 min kennzeichnen eine mögliche Verwendung zur Behandlung von Verstopfung. Werte von 40-60 min schlagen die Verwendung bei der Behandlung von Durchfall vor. Werte von 16-39 werden genommen, um die Inaktivität in diesem Test zu zeigen. Die Daten werden als mittlere Austreibungszeiten und Standardfehler der Mittelwerte in Tabelle 8 dargestellt. Eine statistische Analyse wird unter Verwendung einer Einweganalyse der Varianz und dem Fischer LSD-Vergleich gemacht. Eine Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.
- Adulte, männliche 350-450 g SHR [Tac:N(SHR)FBR], Taconic Farms, Germantown, New York, wurden für eine direkte Messung des arteriellen Drucks, gehalten in Einzelkäfigen, vorbereitet und eine konstante intraarterielle Infusion aufrechterhalten, um die Katheterdurchgängigkeit sicherzustellen. Den Ratten wurde eine 7-tägige, postoperative Erholungsphase ermöglicht, um die vollständige Wiederherstellung des Salz/Wasser-Gleichgewichts und Körpergewichts zu ermöglichen. Die Ratten wurden den Arzneistoffträger- oder den Medikament-Behandlungsgruppen (n = 3/Gruppe) zugeordnet. Die Medikamente wurden gleichmäßig in 1% Methylcellulose-Arzneistoffträger suspendiert und oral über eine Sonde verabreicht. Es wurden kontinuierlich von den Ratten, die bei Bewußtsein und nicht eingeschränkt waren, Parameter untersucht und alle 15 Minuten für die ersten zwei Stunden und dann stündlich während 24 Stunden nach dem Behandeln gemittelt. Um tägliche Veränderungen in Betracht zu ziehen, die nicht auf das Medikament zurückzuführen sind, wurden 24-stündige Zeitkurven für jeden Parameter bei mit Medikament behandelten SHR gemacht und mit denen von der laufenden Kontrollgruppe verglichen. Da der durchschnittliche Standardfehler zwischen den Versuchstieren ungefähr 5 mm Quecksilber der arteriellen Druckparameter beträgt und ungefähr 11 bpm für die Herzrate, wurden Unterschiede von der übereinstimmenden Kontrolle größer als 10 mm Quecksilber und 22 bpm (2 SEM) als mit dem Medikament in Beziehung stehende Aktivität in Erwägung gezogen. Beginn und Dauer wurden von jedem Muster berechnet, das eine maximale Differenz erreicht, die diese Kriterien trifft.
- Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung oder Salze derselben als der aktive Bestandteil sorgfältig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, entsprechend der herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungstechniken, wobei der Träger eine Vielzahl von Formen, in Abhängigkeit von der gewünschten Herstellungsform zur Verabreichung, z. B. oral oder parenteral, einnehmen kann. Während der Vorbereitung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform kann jedes der herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsmittel eingesetzt werden. Demnach beinhalten für flüssige orale Zubereitungen, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Zusatzstoffe Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches; für feste orale Zubereitungen, wie z. B. Puder, Kapseln und Tabletten, beinhalten geeignete Träger und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, körnige Agenzien, Gleitmittel, Bindemittel, zersetzende Agenzien und ähnliches. Aufgrund ihrer Einfachheit bei der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosisform, in deren Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden, dar. Falls erwünscht, können Tabletten mit Hilfe von Standardtechniken mit Zucker oder enterisch beschichtet sein. Zur parenteralen Verabreichung wird der Träger üblicherweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, z. B. zu Zwecken wie Unterstützen der Löslichkeit oder zum Haltbarmachen, beinhaltet sein können. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei in diesen Fällen geeignete flüssige Träger, suspendierende Agenzien und ähnliches verwendet werden können. Die hierin dargestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden bevorzugt pro Dosiseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches, von ungefähr 50 bis ungefähr 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten, obwohl andere Dosiseinheiten verwendet werden können.
- Bei therapeutischer Verwendung als ein antipsychotisches Agens können die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 5 mg/kg pro Tag verabreicht werden und besonders bevorzugt 1-3 mg/kg pro Tag. Die Dosis kann jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der verwendeten Verbindung variieren. Die Bestimmung optimaler Dosen für spezielle Situationen liegt innerhalb der Möglichkeiten des Standes der Technik.
- Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, sollen aber nicht als begrenzend aufgefaßt werden. Beispiele 1, 6 und 10-19 beschreiben die Herstellung von spezifischen Verbindungen, aufgelistet in den Tabellen, die den Beispielen folgen, wohingegen die anderen Beispiele die Herstellung von Zwischenprodukten, beschrieben in den Reaktionsschemata, beschreiben.
- Eine Lösung von 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid (6 ml, 42,3 mMol) in 70 ml THF wurde mit Diisopropylethylamin (33,1 ml, 0,19 Mol) behandelt. Diese Lösung wurde in einem Aceton/Trockeneisbad abgekühlt und mit Piperidin (4,18 ml, 42,3 mMol) über einen Zeitraum von 2 Minuten behandelt. Nach 5 Minuten wurde das Eisbad entfernt und es wurde der Lösung ermöglicht, sich auf Umgebungstemperatur anzuwärmen. Nach insgesamt einer Stunde wurde N-(2-Isopropoxyphenyl)piperazinfumarat (14,45 g, 43 mMol) zugefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann bei Rückfluß für 7 Stunden gerührt. Der Lösung wurde es ermöglicht, auf die Umgebungstemperatur abzukühlen, dann mit Wasser und Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde abgenommen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Produkt wurde auf Kieselgel (EtOAc/Hexan, 6 : 4) gereinigt, in iPrOH gelöst, mit konzentrierter HCl (ca. 2,5 ml) behandelt und dann mit Ethylether pulverisiert. Der erhaltene Feststoff wurde aus iPrOH/Ethylether zurückkristallisiert, um 9,1 g (45%) weißes Pulver, mp 222-227ºC, zu ergeben. Die ¹H NMR in CDCl&sub3; unterstützte die zugewiesene Struktkur.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;·1,5HCl: C, 65,57; H, 7,72; N, 8,82; Cl, 11,17. Gefunden: C, 65,77; H, 7,89; N, 8,78; Cl, 11,07.
- Verbindungen Nr. 2-16, 18-23, 25-27, 29, 32, 35-44, 46-65, 68-72, 74-85, 87-96 und 98 wurden unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens, beschrieben für Beispiel 1, oder leichten Abänderungen desselben, mit den notwendigen Veränderungen in der Wahl des anfänglichen Amin-Ausgangsmaterials, (3-Chlormethyl)benzoylchlorid und Arylpiperazin oder Arylpiperidin, hergestellt. Insbesondere wurde Verbindung Nr. 2 durch Ersetzen von Piperidin durch ein Gemisch aus cis- und trans-2,5-Dimethylpyrrolidin hergestellt. Die Synthese für die Verbindung Nr. 3 beinhaltete das Ersetzen von N-(2-Isopropoxyphenyl)piperazin (IPP) durch N-(2- Cyanophenyl)piperazin und von Piperidin durch cis-2,6-Dimethylpiperidin. Verbindung Nr. 4 erforderte ein Gemisch aus cis- und trans-(Hexahydro)indolin anstelle von Piperidin. Die Herstellung von Verbindung Nr. 5 verwendete Indolin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 6 erforderte N-(2-Pyrimidinyl)phenylpiperazin anstelle von IPP, 2-Methoxy-5- (chlormethyl)benzoylchlorid anstelle von (3-Chlormethyl)benzoylchlorid und cis-2,6- Dimethylpiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 7 verwendete 2-Nitro-5- (chlormethyl)benzoylchlorid anstelle von (3-Chlormethyl)benzoylchlorid. Verbindung Nr. 8 verwendete N-(Phenyl)-2-methylpiperazin anstelle von IPP. Die Herstellung der Verbindungen Nr. 9-11 verwendete entsprechend N-(2-Fluorphenyl)-2-methylpiperazin, N-(2- Fluorphenyl)-cis-2,5-dimethylpiperazin und N-(2-Pyrimidinyl)piperazin anstelle von IPP und cis-2,6-Dimethylpieridin anstelle von Piperidin. Die Synthese der Verbindungen Nr. 12 und 13 verwendete entsprechend 2,2,6,6-(Tetramethyl)piperidin und (S)-2- (Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 14 verwendete N-(3,4- Dichlorphenyl)piperazin anstelle von IPP und cis-2,6-Dimethylpiperidin anstelle von Piperidin. Die Herstellung der Verbindung Nr. 15 verwendete 4-[2-(Isopropoxy)phenyl]piperidin (XVII) anstelle von IPP, 2-Methoxy-5-(chlormethyl)benzoylchlorid anstelle von (3- Chlormethyl)benzoylchlorid und cis-2,6-Dimethylpiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 16 erforderte (S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 18 erforderte N-(2-Methylphenyl)piperazin anstelle von IPP und 2-Carbethoxypiperidin anstelle von Piperidin. Die Synthese der Verbindung Nr. 19 verwendete 2- Carbethoxypiperidin anstelle von Piperidin. Die Herstellung der Verbindung Nr. 20 verwendete N-(2-Pyrimidinyl)piperazin anstelle von IPP und (S)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin anstelle von Piperidin. Die Synthese der Verbindung Nr. 21 erforderte die Verwendung von 2- (Hydroxymethyl)piperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 22 wurde unter Verwendung von N-(2-Fluorphenyl)piperazin anstelle von IPP synthetisiert. Verbindung Nr. 23 wurde unter Verwendung von N-(2-Pyrimidinyl)piperazin anstelle von IPP und Indolin anstelle von Piperidin hergestellt. Verbindung Nr. 26 wurde unter Verwendung von 2- (Hydroxymethyl)pyrrolidin anstelle von Piperidin hergestellt. Verbindung Nr. 27 wurde mit N-[2-[MeCH(OH)CH&sub2;O]Ph]piperazin anstelle von Piperidin synthetisiert. Verbindung Nr. 29 wurde durch Ersetzen von (3-Chlormethyl)benzoylchlorid durch 2-Methoxy-5- (chlormethyl)benzoylchlorid hergestellt. Verbindung Nr. 32 verwendete 3-(N- Piperazinyl)benzothiazol anstelle von IPP. Verbindung Nr. 35 wurde mit 1-(N- Piperazinyl)naphthalin anstelle von IPP synthetisiert. Verbindung Nr. 36 erforderte N-[3,4- (Methylendioxy)phenyl]piperazin anstelle von IPP. Die Herstellung von Verbindung Nr. 37 verwendete 2-(N-Piperazinyl)pyrimidin anstelle von IPP. Verbindung Nr. 38 erforderte die Verwendung von XVII anstelle von IPP. Verbindung Nr. 39 erforderte die Verwendung von XVII anstelle von IPP und Homopiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 40 erforderte die Verwendung von XVII anstelle von IPP und cis-2,6-Dimethylpiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 41 erforderte die Verwendung von XVII anstelle von IPP und Morpholin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 42 erforderte die Verwendung von 4- Carbethoxypiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 43 erforderte die Verwendung von N-(Methyl)phenethylamin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 45 erforderte die Verwendung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4, 5]decan anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 46 erforderte die Verwendung von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP. Verbindung Nr. 47 erforderte die Verwendung von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP und Pyrrolidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 48 erforderte die Verwenung von N-(2,6-Dimethoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP. Verbindung Nr. 49 erforderte die Verwendung von N-(3-Nitrophenyl)piperazin anstelle von IPP. Verbindung Nr. 50 erforderte die Verwendung von IPP anstelle von Piperidin. Verbindungen Nr. 51, 52, 54, 55 und 56 erfordern das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch Azacyclobutan, Pyrrolidin, Homopiperidin, Azacyclooctan und Morpholin. Verbindungen Nr. 57, 58, 59, 60 und 61 erfordern das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch 3,3-Dimethylpiperidin, 4-Methylpiperidin, cis- 2,6-Dimethylpiperidin, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-(dimethoxy)isochinolin und ein Gemisch aus cis- und trans-Perhydroisochinolin. Verbindungen Nr. 62, 63 und 64 benötigen das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch N-(Phenyl)piperazin, N-(Carbethoxy)piperazin und N- (Benzyl)piperazin. Verbindung Nr. 65 erforderte die Verwendung von N-(3- Trifluormethylphenyl)piperazin anstelle von sowohl IPP als auch Piperidin. Verbindungen Nr. 68, 69, 70, 71 und 72 erforderten das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch Diethylamin, Dibutylamin, N-(Methyl)butylamin, Cyclohexylamin und N- (Methyl)cyclohexylamin. Verbindungen Nr. 74, 75, 76 und 77 erforderten das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch N-(Methyl)benzylamin, 4-Fluoranilin, 2-Aminomethyl-N- ethylpyrrolidin und Ammoniak. Verbindung Nr. 78 erforderte die Verwendung von XXI anstelle von IPP. Verbindung Nr. 79 erforderte die Verwendung von XXI anstelle von IPP und Homopiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 80 erforderte die Verwendung von XXI anstelle von IPP und Morpholin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 81 erforderte die Verwendung von N-(2-Propylphenyl)piperazin anstelle von IPP. Verbindung Nr. 82 erforderte die Verwendung von N-(2-Propylphenyl)piperazin anstelle von IPP und Homopiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 83 erforderte die Verwendung von N-(2- Ethoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP und Homopiperidin anstelle von Piperidin. Verbindung Nr. 84 erforderte die Verwendung von N-(2-Methoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP. Verbindung Nr. 85 erforderte die Verwendung von N-(2-Methoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP und Homopiperidin anstelle von Piperidin. Verbindungen Nr. 87, 88, 89, 90, 91 und 92 erforderten das entsprechende Ersetzen von IPP durch N-(4-Chlorphenyl)piperazin, N-(2- Trifluormethylphenyl)piperazin, N-(2-Chlorphenyl)piperazin, N-(2-Cyanophenyl)piperazin, N-(3-Chlorphenyl)piperazin und N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin. Verbindung Nr. 93 erforderte die Verwendung von N-(2-Chlorphenyl)piperazin anstelle von IPP und Homopiperidin anstelle von Piperidin. Verbindungen Nr. 94 und 95 erforderten das entsprechende Ersetzen von IPP durch N-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin und Phenylpiperazin. Verbindungen Nr. 96 und 98 erforderten das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch 3- Azabicyclo[3.2.2]nonan und N-(t-Butyloxycarbonyl)-1,6-diaminohexan.
- Zusätzlich wurde die Verbindung Nr. 24 aus der Verbindung Nr. 19 durch eine Standardverseifungsreaktion zur Hydrolyse eines Esters hergestellt. Verbindung Nr. 97 wurde aus Verbindung Nr. 98 durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol in einer Standardsolvolysereaktion zum Entfernen der t-Butyloxycarbonylgruppe hergestellt. In einer ähnlichen Art und Weise wurde die Verbindung Nr. 44 durch saures solvolytisches Entfernen der Ketalgruppe von Verbindung Nr. 45 hergestellt. Verbindung Nr. 17 wurde durch eine Standardreduktionsreaktion der aromatischen Nitrogruppe der Verbindung Nr. 7 hergestellt. Zusätzlich wurde die Verbindung Nr. 28 durch eine Standardacylierung des aromatischen Amins der Verbindung Nr. 17 synthetisiert.
- Ein Gemisch aus 2-Bromphenol (23,2 ml, 0,20 Mol), Kaliumcarbonat (33,2 g, 0,24 Mol) und 2-Brompropan (28,0 ml, 0,30 Mol) in Dimethylformamid (200 ml) wurde in einem vorgeheizten Ölbad (60ºC) für 5 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Ether und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde mit reichlichen Mengen Wasser, 3 N wäßriger NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und im Vakuum konzentriert, um 39,3 g (91%) von XIV als ein blaßgelbes Öl zu liefern, das ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde. Die Struktur wurde durch GC/MS und 90 MHz ¹H NMR abgesichert.
- Zu einer suspendierten Lösung von Mg-Chips (10,07 g, 0,414 Mol) in wasserfreiem Ether (150 ml) bei 22ºC unter Argon wurden ca. 0,15 ml 1,2-Dibromethan zugegeben. Dann wurden 43,7 g (0,200 Mol) XIV in 200 ml Ether tropfenweise zugegeben. Nachdem 50% des Arylhalogenids zugegeben waren, erwärmte sich die Reaktion stark. Die Flasche wurde in einem Eisbad gekühlt. Nachdem die Erwärmung etwas abgeklungen war, wurde das Eisbad entfernt und das verbleibende Arylhalogenid über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugefügt. Das erhaltene Grignard-Reagenz wurde in einem Trockeneis/Ether-Bad für 2 Stunden abgekühlt und dann mit 34,0 ml (0,221 Mol) eines 98%-igen 1-Carbethoxy-4-piperidons behandelt. Bis zur vollständigen Zugabe des Ketons wurde das Reaktionsgemisch auf 22ºC erwärmt und für zwei Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit kaltem, wäßrigen Ammoniumchlorid abgeschreckt, was zu einer Emulsion führte. Der Zusatz von 1 M wäßriger HCl- Lösung trennte die zwei Phasen. Die wäßrige Phase wurde mit zusätzlichem Ether extrahiert und die vereinte organische Lösung wurde mit 10% wäßrigen Natriumbisulfit, 1,0M HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Filtration und Konzentration führte zu 56,36 g XV in Form eines gelben, viskosen Öls, das ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wurde. Die Struktur dieses Öls wurde durch ¹H NMR bestätigt.
- Eine unverarbeitete Lösung von XV (36 g), 10% Palladium oder Kohlenstoff (1,80 g), S ml konzentrierte HCl und 125 ml MeOH wurden auf einem Parr-Apparat bei 55,5 psig Wasserstoff bei 22ºC für 3 Tage geschüttelt. Die Reaktion wurde über Celite gefiltert und zu einem Rest konzentriert. Dieses Material wurde zwischen Ether und Wasser geteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um 29,34 g XVI als ein leicht gelbes Öl zu erhalten, was ohne zusätzliche Reinigung weiter verwendet wurde. Die Struktur wurde durch MS und ¹H NMR bestätigt.
- Ein Gemisch aus unverarbeitetem XVI (29,3 g) und Natriumhydroxidplättchen (6,12 g, 0,106 Mol) in DMSO (100 ml) wurde in einem vorgeheizten Ölbad bei 100ºC für 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (200 ml) geschüttet und das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 21,34 g eines unverarbeiteten, dunkelbraunen Öls zu erhalten. Dieses Öl wurde in 1 N wäßriger HCl-Lösung gelöst und mit Ether gewaschen. Die saure, wäßrige Lösung wurde mit 3 N NaOH basisch gemacht und das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um 13,34 g eines halbfesten Stoffes zu erhalten. Dieses Material wurde in iPrOH gelöst und auf einen pH von 3 mit konzentrierter HCl angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Ether verdünnt, was zur Präzipitation des Monohydrochloridsalzes führte, was durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, um 11,21 g von XVII als beiges Pulver zu erhalten. Die Struktur wurde durch MS bestätigt.
- Ein suspendiertes Gemisch aus XVII (3,75 g, 0,0146 Mol), N-[3- (Chlormethyl)benzoyl]piperidin (3,45 g, 0,0145 Mol) und Triethylamin (4,50 ml, 0,0322 Mol) in N-Methylpyrrolidinon (15 ml) wurde in einem vorgeheizten Ölbad (80ºC) für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit reichlichen Mengen an Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um 5,90 g eines braunen Öls zu erhalten. Eine Flash-Chromatographie dieses Materials mit Kieselgel unter Verwendung von 4% MeOH in Chloroform und die Umwandlung in sein entsprechendes HCl-Salz, lieferte 2,66 g der Verbindung Nr. 38 in Form cremefarbener Nadeln. Die Struktur wurde durch ¹H NMR, MS und IR bestätigt.
- Elementenanalyse. Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2;·HCl: C, 70,95; H, 8,16; N, 6,13; Cl, 7,76. Gefunden: C, 70,69; H, 7,91; N, 5,71; Cl, 7,70.
- Ein suspendiertes, orangefarbenes Gemisch aus 5-Fluor-2-nitrophenol (XVIII, 10,0 g, 63,6 mMol), Kaliumcarbonat (8,84 g, 64,0 mMol) und 2-Brompropan (6,00 ml, 63,6 mMol) in Dimethylformamid (63,0 ml) wurde bei 22ºC unter Argon gerührt. Nach einem Tag wurden zusätzlich 2,0 ml 2-Brompropan zugefügt und das erhaltene Gemisch für einen Tag auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Methylenchlorid und 3 N NaOH geteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die basische wäßrige Phase mit zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinte organische Lösung wurde mit Wasser (5 · 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 12,02 g (95%) eines orangefarbenen Öls, nach GC 95% rein, zu liefern, was ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Die Struktur wurde durch MS und 90 MHz ¹H NMR bestätigt.
- Eine Lösung von XIX (9,50 g, 45,3 mMol) und 10% Palladium oder Kohlenstoff (0,50 g) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde auf einem Parr-Apparat mit 53 psi Wasserstoff bei 22ºC für 2 Stunden geschüttelt. Die Reaktion wurde über Celite gefiltert, mit Chloroform verdünnt, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 8,37 g eines pupurfarbenen Öls, nach GC 97% rein, zu erhalten, was ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Die Struktur wurde durch GC/MS und ¹H NMR bestätigt.
- Eine unverarbeitete Lösung von XX (8,35 g, 47,9 mMol), bis-(2- Chlorethyl)aminhydrochlorid (12,83 g, 71,9 mMol) und Triethylamin (10,00 ml, 71,7 mMol) in Chlorbenzol (70 ml) wurde unter Rückfluß für 25 Stunden erhitzt. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde dann zwischen 3 N NaOH und Methylenchlorid geteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 15,9 g eines braunen Öls zu erhalten. Diese unverarbeitete freie Base wurde in MeOH gelöst, mit Fumarsäure (5,25 g) behandelt und mit Ether verdünnt. Das Monofumaratsalz wurde präzipitiert und durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um 11,38 g eines braunen Feststoffes zu liefern, der ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Die Struktur wurde durch MS und 90 MHz ¹H NMR bestätigt.
- Eine Lösung aus 2-Piperidinon (10,0 g, 0,101 Mol), Pyridin (16,35 g, 0,207 Mol) und Benzol (300 ml) wurde auf einem Eisbad gekühlt und tropfenweise über 5 Minuten mit einer Lösung von 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid (19,2 g, 0,102 Mol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde dann Wasser (300 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde getrennt, mit 1 N HCl (200 ml) und dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet (NaSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 16,5 g eines gelben Öls zu ergeben. Die Zugaben von Ether unter Kühlung ergaben 7,25 g eines cremefarbenen, kristallinen Feststoffes. Die ¹H NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Ein Gemisch der oben hergestellten Zwischenprodukte (6,25 g, 0,025 Mol), N-(2- Methylethoxyphenyl)piperazin-fumarat (8,40 g, 0,025 Mol), Kaliumiodid (4,50 g, 0,027 Mol), Triethylamin (9,57 g, 0,095 Mol) und N-Methyl-2-pyrrolidinon (50 ml) wurde für 5, 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Wasser (250 ml) behandelt und mit Ethylether (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (NaSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 6,3 g eines orangefarbenen Öls zu ergeben. Dieses Material wurde mit 200 g eines Flash-Kieselgels gereinigt (EtOAc/Methylenchlorid, 1 : 1), um 3,40 g der Verbindung Nr. 66 als ein klares Öl zu ergeben. Die Behandlung des Öls mit Fumarsäure (0,90 g) in iPrOH (20 ml) ergab einen weißen Feststoff, der aus iPrOH rekristallisiert wurde, um 1,80 g (13%) der Verbindung Nr. 66 als ein weißes Pulver, mp 131,5-133ºC, zu ergeben. Die ¹H NMR in DMSO-d&sub6; stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein.
- Elementenanalyse. Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;· C, 65,32; H, 6,76; N, 7,62. Gefunden: C, 65,28; H, 6,87; N, 7,41.
- In einer ähnlichen Art und Weise wurden die Verbindungen Nr. 67, 73 und 86 durch Veränderung des Amid-Ausgangsmaterials oder der Arylpiperazin-Komponente der Reaktion hergestellt. Insbesondere erforderte die Herstellung der Verbindung Nr. 67 die Verwendung von 2-Azacyclooctanon anstelle von Piperidinon. Verbindung Nr. 73 erforderte die Verwendung von N-(Methyl)acetamid anstelle von Piperidinon. Verbindung Nr. 86 erforderte die Verwendung von N-(2-Methoxyphenyl)piperazin anstelle von IPP und 2-Azacyclooctanon anstelle von Piperidinon.
- Eine Lösung von 20 g N-(2-Methylethoxyphenyl)piperazin-fumarat wurde zwischen wäßriger NaOH und Methylenchlorid geteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und die wäßrige Phase dreimal zusätzlich mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 12,5 g der freien Base des Piperazins, nach TLC rein, zu ergeben. Dieses Öl wurde mit THF (100 ml), 4-Brombenzylbromid (16,3 g, 65,3 mMol) und Triethylamin (9,1 ml, 65,3 mMol) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit EtOAc behandelt, mit Wasser gewaschen, dann das Produkt mit 1 N HCl (3mal) extrahiert, wobei Hexan zu der organischen Phase zugegeben wurde, um die Extraktion zu erleichtern. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden basisch gemacht (ca. pH 10, NaOH), und das Produkt wurde dann in Methylenchlorid (2mal) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um 20,5 g eines gelben Öls (89%) zu ergeben. "Fast-atom-bombardment-MS": m/e 389 (M + 1).
- Ein Gemisch des oben hergestellten Öls (7 g, 18 mMol) und 5,36 ml (54 mMol) Piperidin wurden mit Cl&sub2;Pd(PPh&sub3;)&sub2; (0,81 mMol, 4,5 Mol%) behandelt und auf 95-105ºC unter 1 atm. C0 für eine Zeitdauer von 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Wasser und Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das auf zwei Waters Prep 500 HPLC-Säulen (EtOAc/Hexan; 45 : 55) gereinigt wurde und 3,35 g eines gelben Öls, nach TLC rein, ergab. Dieses Öl wurde in iPrOH gelöst, durch einen Millipore-Filter filtriert, mit konzentrierter, wäßriger HCl (1,5 ml) behandelt und dann mit Ether pulverisiert. Das erhaltene weiße, feste Präzipitat wurde mit Methylenchlorid/Ether rekristallisiert, über Nacht bei 70ºC unter Vakuum getrocknet und ergab 2,9 g (32%) der Verbindung Nr. 103 als weißes Pulver, m.p 205-208ºC. Die ¹H NMR in CDCl&sub3; bestätigte die zugewiesene Struktur.
- Elementenanalyse. Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;·2HCl·0,25H&sub2;O: C, 62,59; H, 7,51; N, 8,42; Cl, 14,21; H&sub2;O, 0,90. Gefunden: C, 62,67; H, 7,83; N, 8,16; Cl, 13,87; H&sub2;O, 2,82.
- In einer ähnlichen Art und Weise wurde Verbindung Nr. 99 unter Verwendung von 4- Bromphenethylbromid anstelle von 4-Brombenzylbromid in der Reaktionsabfolge hergestellt.
- Eine Lösung von 2-(Brommethyl)benzoylbromid (12,03 g, 43,28 mMol) in THF (100 ml) wurde auf -78ºC unter Stickstoff abgekühlt. Die Lösung wurde mit Piperidin (4,28 ml, 43,3 mMol) und Triethylamin (27,2 ml, 195 mMol) behandelt. Dies führte zu einem beachtlich weißen Präzipitat. Die Lösung wurde langsam erwärmt. Als die Temperatur der Lösung ca. 0ºC betrug, wurde N-(2-Methylethoxyphenyl)piperazin-fumarat (27,2 ml, 195 mMol) zugefügt. Die Lösung wurde in einem Ölbad bei 70ºC für eine Stunde erwärmt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser und mit Methylenchlorid behandelt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, um 24 g eines braunen Öls zu ergeben. Das Öl wurde durch eine Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (Hexan/Et&sub3;N, 9 : 1) gereinigt. Dieses Lösungssystem ergab eine Fraktion, die 2,5 g des Produkts, nach TLC hochrein, enthielt. Diese wurde in iPrOH gelöst, durch einen Millipore-Filter filtriert und mit konzentrierter, wäßriger HCl (1,13 ml) behandelt, und das Produkt wurde mit Ether pulverisiert. Der erhaltene Feststoff wurde mit iPrOH/Ether rekristallisiert, um 1,7 g der Verbindung Nr. 111 als ein weißes Pulver (8%), mp 192,5-196ºC, zu ergeben. Die ¹H NMR in DMSO-d&sub6; stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;·2HCl; C, 63,15; H, 7,54; N, 8,50; Cl, 14,34. Gefunden: C, 63,16; H, 7,65; N, 8,63; Cl, 13,92.
- In einer ähnlichen Art und Weise wurden die Verbindungen Nr. 108-110, 112 und 113 durch Veränderung der anfänglichen Aminkomponente in der Reaktionsabfolge hergestellt. Insbesondere erforderte die Herstellung der Verbindungen Nr. 108, 109, 110, 112 und 113 das entsprechende Ersetzen von Piperidin durch 4-(Carbethoxy)piperidin, 3,3-(Dimethyl)piperidin, Morpholin, N-(Methyl)cyclopentylamin und Homopiperidin.
- N-Bromsuccinimid (6,27 g, 0,035 Mol), m-Toluolsulfonylchlorid (6,72 g, 0,035 Mol) und Benzoylperoxid (0,67 g, 0,0019 Mol) wurden in CCl&sub4; (40 ml) vereinigt und unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit CCl&sub4; gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um m-Brommethylbenzolsulfonylchlorid, 9,74 g, als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben.
- Ein Gemisch aus m-Brommethylbenzolsulfonylchlorid (2,50 g, 0,0093 Mol), wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0-5ºC in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin (0,99 g, 0,0097 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Evaporation ergaben 3,16 g des Öls. Eine Lösung dieses Materials, N-(2-Isopropoxyphenyl)piperazin (2,14 g, 0,0097 Mol), N,N- Diisopropylethylamin (1,32 g, 1,78 ml, 0,01 Mol) und THF (40 ml) wurden unter Rückfluß unter Argon für 12 Stunden erhitzt, abgekühlt und evaporiert. Der Rest wurde zwischen Methylenchlorid und 3 N Natriumhydroxidlösung geteilt und die organische Phase abgetrennt. Das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und die Evaporation ergaben ein Öl, das durch Chromatographie auf Flash-Kieselgel unter Verwendung von Methanol : Ethanol : Methylenchlorid (1 : 1 : 98) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 1-[3[[4[2-(1- Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]phenylsulfonyl]-4-hydroxypiperidin (CP Nr. 107) zu ergeben. Dieses Material wurde in Diethylether gelöst und zu einer Lösung wasserfreier Salzsäure und Diethylether gegeben. Der erhaltene Brei wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und in THF für 1,5 Stunden gerührt. Die Filtration und das Trocknen bei 65ºC in vacuo ergaben 1,90 g (33%) des Hydrochloridsalzes, m.p. 127-130ºC, dessen Struktur durch ¹H NMR und MS bestätigt wurde.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;·2HCl·H&sub2;O·0,75 Tetrahydrofuranoat: C, 54,36; H, 7,33; N, 6,79; H&sub2;O, 2,90. Gefunden: C, 54,45; H, 7,53; N, 6,45; H&sub2;O, 2,97.
- Eine Lösung aus 1-[3[[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]piperidin (CP Nr. 36, 3,86 g, 0,0092 Mol) und Toluol (50 ml) wurde mit 2,4-bis(4-Methoxyphenyl)- 1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (2,22 g, 0,0055 Mol) behandelt und das erhaltene Gemisch wurde für eine Stunde auf 90ºC erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, gefolgt durch das Hinzufügen von Toluol (50 ml) und gründlich mit einem Überschuß an 3 N Natriumhydroxidlösung durchmischt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rest konzentriert. Die Chromatographie dieses Materials mit Flash-Kieselerde unter Verwendung von 1,5-2,5% Methanol in Methylenchlorid, ergab Verbindung Nr. 1, die mit etherischer Salzsäure in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, 3,61 g (77%), m.p. 221-224ºC (dec, nicht korrigiert). Die Strukturzuweisung wurde durch ¹H NMR, chemischer Ionisations-MS und durch IR-Daten bestätigt.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;OS·HCl: C, 61,60; H, 7,30; N, 8,23. Gefunden: C, 61,48; H, 7,47; N, 8,28.
- Die freie Base von 2-Isopropoxyphenylpiperazin wurde durch Behandlung des Fumaratsalzes mit wäßrigem Bicarbonat, gefolgt von der Extraktion mit Chloroform, hergestellt, um ein braunes Öl (30,6 g, 139 mMol) zu liefern, das in 200 ml wasserfreiem DMSO gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde 4-Bromphenethylbromid (44,0 g, 167 mMol), Natriumiodid (4,85 g, 37,5 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (73,6 g, 570 mMol) zugefügt. Diese Lösung wurdc unter Argon für 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gesättigte, wäßrige Bicarbonatlösung gegeben, welche mehrere Male mit Ether extrahiert wurde. Die Etherextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit wäßriger Bicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen klebrigen braunen Feststoff zu liefern. Dieses Material wurde auf einem Waters Delta Prep 3000 LC-Apparat (35% Hexan- Dichlormethan bis zu reinem Dichlormethan) gereinigt, um 34,9 g (62%) des erwünschten Aralkylpiperazins als leicht braunen Feststoff zu erhalten. Ein Gemisch dieses Materials (5,0 g, 12,4 mMol), Piperidin (3,17 g, 37,2 mMol) und Cl&sub2;Pd(PPh&sub3;)&sub2; (0,39 g, 0,558 mMol) wurden unter einer Atmosphäre aus Kohlenmonoxid auf 100ºG für 3 Tage erhitzt. Die TLC-Analyse gab eine ca. 40%ige Umwandlung in ein neues Produkt an. Ein Zusatz von 0,39 g Palladiumkatalysator wurden zu dem Reaktionsgemisch dazugegeben, was weitere 4 Tage erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu dem erhaltenen schwarzen Feststoff wurden Chloroform und Wasser gegeben. Die Phasen wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um ein dunkelbraunes Öl zu liefern, welches auf einem Flash-Kieselgel (10% Hexan-Chloroform bis zu reinem Chloroform) gereinigt wurde, um 1,13 g des reinen 110 (freie Base) als einen grünen Feststoff zu liefern. Dieses Material wurde in Aceton aufgelöst und Oxalsäure (0,33 g) wurde zugefügt. Bei Hinzufügen von Diethylether und Hexan fiel aus der Lösung ein cremefarbenes Präzipitat aus. Dieser Feststoff wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert, um 0,69 g (13%) der Verbindung Nr. 99, mp 202-205,5ºC, zu liefern. Die ¹H NMR in DMSO-d&sub6; bestätigte die zugewiesene Struktur.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;·1,1C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C, 66,27; H, 7,48; N, 7,99. Gefunden C, 66,00; H, 7,67; N, 7,84.
- Die freie Base von 2-Isopropoxyphenylpiperazin wurde durch Behandlung des Fumaratsalzes mit wäßrigem Bicarbonat, gefolgt durch Extraktion mit Chloroform, hergestellt, um ein braunes Öl (41,0 g, 186 mMol) zu liefern, das in 435 ml wasserfreiem DMSO gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden 4'-Brom-4-chlorbutyrophenon (58,4 g, 223 mMol), Natriumiodid (6,48 g, 50,2 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (98,6 g, 763 mMol) gegeben. Diese Lösung wurde unter Argon für 7 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Bicarbonatlösung geschüttet, welche mehrere Male mit Ether extrahiert wurde. Die Etherextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit wäßriger Bicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um einen klebrigen, braunen Feststoff zu liefern. Dieses Material wurde mit einem Waters Delta Prep 3000 LC-Apparat (45% Hexan- Dichlormethan bis zu reinem Dichlormethan) gereinigt, um 19,0 g (23%) des erwünschten Halogenbutyophenonpiperazins als einen leicht braunen Feststoff zu erhalten. Ein Gemisch von diesem Material (5,0 g, 11,2 mMol), Piperidin (2,87 g, 33,7 mMol) und Cl&sub2;Pd(PPh&sub3;)&sub2; (0,35 g, 0,505 mMol) wurde unter einer Atmosphäre aus Kohlenmonoxid auf 100ºC für 20 Stunden erhitzt. Die TLC-Analyse gab eine 60%ige Umwandlung in ein neues Produkt an. Ein Zusatz von 0,35 g Palladiumkatalysator wurde zu dem Reaktionsgemisch dazugegeben, welches weitere 20 Stunden erhitzt wurde. Das Reakionsgemisch wurde abgekühlt, und zu dem erhaltenen schwarzen Feststoff wurde Chloroform und Wasser zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform mehrere Male extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um ein dunkelbraunes Öl zu erhalten, das auf Flash-Kieselgel (Chloroform zu 1% Methanol-Chloroform) gereinigt wurde, um 1,25 g der reinen freien Base des Produktes als ein goldbraunes Öl (Verbindung Nr. 100 freie Base) zu ergeben. Dieses Material wurde in Aceton gelöst und Fumarsäure (0,30 g) wurde zugegeben. Als Diethylether und Hexane zugegeben wurden, fiel aus der Lösung ein flockiges, weißes Präzipitat aus. Dieser Feststoff wurde aus Aceton/Ether rekristallisiert, um 0,74 g (11%) des Arylpiperazinoxobutylbenzamids Nr. 100, mp 154-155,5ºC, zur Verfügung zu stellen. Die ¹H NMR in DMSO-d&sub6; bestätigte die zugewiesene Struktur.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;·1,1C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C, 66,27; H, 7,23; N, 5,31. Gefunden C, 66,26; H, 7,09; N, 6,77.
- Zu einer oben beschriebenen Lösung der Verbindung 100 (4,98 g, 10,4 mMol) in 200 ml absolutem Ethanol wurde Natriumborhydrid (0,47 g, 12,5 mMol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden unter Argon gerührt und dann auf Eis gekühlt. Gekühlte 1 N Salzsäure (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Minute gerührt und dann mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um einen grünen Schaum zur Verfügung zu stellen, der auf Flash- Kieselgel (1% Methanol-Chloroform zu 5% Methanol-Chloroform) gereinigt wurde, um 1,25 g des reinen Alkohols als einen gelben Schaum zu ergeben. Diese Verbindung wurde in heißem Methanol aufgelöst und Oxalsäure (0,33 g) zugefügt. Als Ether und Hexane zugefügt wurden, bildete sich ein weißes Präzipitat. Dieser Feststoff wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert, um 0,44 g (9%) der Verbindung 101, mp 141-144,5ºC, zu ergeben. Die ¹H NMR in DMSO-d&sub6; bestätigte die zugewiesene Struktur.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub3;·2C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C, 60,08; H, 6,88; N, 6,37. Gefunden C, 60,32; H, 6,99; N, 6,56.
- Ein Gemisch aus Verbindung 101 (3,20 g, 6,67 mMol), 20% Palladiumhydroxid mit Aktivkohle (1,00 g) und konzentrierter Salzsäure (1,7 ml, 20,0 mMol) in 100 ml 95% Ethanol wurde in einer Parr-Flasche vereinigt. Das Gemisch wurde unter 60 psi Wasserstoff bei 50ºC für 8 Tage geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Dicalite gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen olivgrünen Schaum zu liefern. Zu diesem Material wurde gesättigte, wäßrige Bicarbonatlösung und Chloroform zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde durch Dicalite gegeben und die erhaltenen Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um ein leicht braunes Öl zu liefern, das auf einem Flash-Kieselgel (1% Methanol-Chloroform) gereinigt wurde, um 2,46 g der reinen Verbindung 102 (freie Base) als ein goldbraunes Öl zu ergeben. Diese Verbindung wurde in heißem Methanol gelöst und konzentrierte HBr (1,1 ml) zugegeben. Wenn Ether und Hexane zugegeben wurden, bildete sich ein hellbraunes Präzipitat. Dieser Feststoff wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert, um 1,36 g (32%) der Verbindung 102, mp 197,5-198,5ºC, zu ergeben. Die ¹H NMR in DMSO-d&sub6; bestätigte die zugewiesene Struktur.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub2;· 2,0 HBr: C,55,69; H, 6,93; N, 6,72; Br, 25,55. Gefunden C, 55,44; H, 7,11; N, 6,49; Br, 24,68.
- Ein Gemisch aus 1-[2-(Methylethoxy)phenyl]piperazin (IPP, 7,28 g, 0,033 Mol), 3- Acetylbenzonitril (4,80 g, 0,033 Mol) und Titanisopropoxid (11,74 g, 0,041 Mol) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, für mehrere Minuten auf 80ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch erhitzt, um die meisten festen Bestandteile aufzulösen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid (2,27 g, 0,060 Mol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Rotationsevaporator konzentriert, und der Rest wurde zwischen 3 N NaOH/CH&sub2;Cl&sub2; geteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und zu einem öligen Rest evaporiert, der durch "flash grade"-Kieselerde, unter Verwendung von 4 : 1 Hexan : EtOAc als Elutionsmittel gegeben wurde, um 3-[1-[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1- piperazinyl]ethyl]benzonitril als ein Öl (1,55 g, 13,5%) zu ergeben.
- Eine Lösung dieses Materials (1,55 g, 4,4 mMol), 10 N NaOH (10 ml) und EtOH (10 ml) wurden für 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Evaporation konzentriert und der Rest in Wasser (50 ml) gelöst. Der Zusatz von Essigsäure (5 ml) verursachte die Bildung eines weißen Präzipitats, was gefiltert wurde, um 3-[1-[4-[2-(1-Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]benzoesäure als einen weißen Feststoff, 1,26 g (77%), zu ergeben.
- Dieses Material wurde in DMF (11 ml) gelöst und portionsweise bei Raumtemperatur mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,32 g, 0,002 Mol) behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann mit Piperidin (0,314 g, 3,7 Mol) behandelt. Nach weiterem Rühren für zusätzlich 2 Stunden wurde Wasser (105 ml) zugefügt und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Ether-Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrennt, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), gefiltert und evaporiert, um die Verbindung Nr. 25 (freie Base) als ein gelbes Öl (0,60 g) zu ergeben. Dieses Material wurde in EtOH gelöst und mit Oxalsäure (0,17 g, 0,0019 Mol) behandelt. Der Zusatz von Ether führte zur Präzipitation eines Feststoffes, der durch Filtration gesammelt wurde und die Verbindung Nr. 25 (Oxalatsalz) als einen weißen Feststoff (0,123 g, 14%), m. p. 124-130ºC, ergab. H-1 NMR und Massenspektralanalyse bestätigten die zugewiesene Struktur.
- Elementenanalyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;·H&sub2;O: C, 64,07; H, 7,60; N, 7,73; H&sub2;O, 3,31. Gefunden: C, 64,29; H, 7,37; N, 7,64; H&sub2;O, 1,22. Tabelle 1
- Hinweis 1: Wo Solvate durch H-1 NMR-Analyse und Elementaranalyse in den Tabellen 1-5 identifiziert wurden, werden sie in Klammern angegeben. Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6
- Hinweis 1: IP-Verabreichung Tabelle 7
- Die ED&sub5;&sub0; (mg/kg)-Werte und 95% Vertrauensgrenzen sind für die orale Verabreichung (1 h und 4 h Vorbehandlung) und die intravenöse Verabreichung (1 h und 4 h Vorbehandlung) und die intravenöse (IV) Verabreichung dargestellt. Hinweis: a. ED&sub5;&sub0; wurde unter Verwendung linearer Regression geschätzt, 95% Vertrauensgrenzen wurden nicht bestimmt. b. ED&sub5;&sub0; wurde mit PROBIT berechnet, 95% Vertrauensgrenzen wurden nicht bestimmt. Tabelle 8
Claims (25)
1. Verbindung, dargestellt durch die Formel I:
wobei
A N oder CH ist.
W C oder SO ist.
R¹ und R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind.
n = 0-4.
R³ und R&sup4; entweder beide H sind oder einer der beiden H ist und der andere C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
Hydroxyl ist, oder beide als Sauerstoff zusammengenommen sind, um eine Carbonylgruppe
zu bilden, unter der Bedingung, daß, wenn n = 0, R³ und R&sup4; nicht als Sauerstoff
zusammengenommen sein können.
R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Nitro, Halogen, Haloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder
-Dialkylamino oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylamido.
R&sup7; O oder S ist, wenn W C ist; R&sup7; O ist, wenn W SO ist.
R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub8;-Aminoalkyl, Phenyl, Phenyl- oder Naphthylalkyl, wobei der Alkylteil
C&sub1;-C&sub8; ist, C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl,
C&sub3;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl; oder -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen sein können, um einen
$ing zu bilden, der 4-10 Ringatome hat, wobei dieser Ring gesättigt oder ungesättigt sein
kann und ein oder mehrere S-, O- oder N-Atome, zusätzlich zu dem Ring-N im Ring,
enthalten kann; oder -NR&sup8;R&sup9; mit einem 2-4-gliedrigen Kohlenstoffanteil verbunden sein
kann, um einen fusionierten bicyclischen Ring zu bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein
kann, oder NR&sup8;R&sup9; mit einem 4-gliedrigen Anteil verbunden sein kann, der mindestens zwei
Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus S oder O, enthält, um ein
spirocyclisches Ringsystem zu bilden; welches gesättigt oder ungesättigt sein kann; und der
Ring, fusionierte bicyclische Ring oder das spirocyclisches Ringsystem mit einem oder
mehreren C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, substituiertem Phenyl (wobei Phenyl mit
irgendeinem der Substituenten substituiert ist, die für R¹&sup0;- oder R¹¹-substituiertes Phenyl
unten aufgeführt sind), Hydroxy, Phenyl- oder Naphthyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Oxo oder Thioxo
substituiert sein kann; und
Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyrimidinyl,
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrrol, Furan, Thiophen, Triazolyl und
Thiazolyl und die Aryl- oder Heteroarylgruppe wahlweise mit einem oder mehreren von C1-
C&sub8;-Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy, Naphthyloxy, Hydroxyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub8;-Haloalkyl,
Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Dialkylamino substituiert ist;
aber keine Verbindungen umfaßt sind, in denen: A N ist; W SO ist; R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;
H sind; R&sup7; O ist; R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind; n 0-3
ist; und Ar ausgewählt ist aus (a) einer 3- oder 4-Pyridinylgruppe, wahlweise substituiert
durch ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl und -Amino, (b) einer 2-Pyridinygruppe, substituiert durch eine Aminogruppe, (c) einer
2-Imidazolylgruppe, wahlweise substituiert mit ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, und (d)
einer 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe, substituiert durch eine Nitrogruppe; und die
pharmazeutisch akzeptablen derselben Säure-Additionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl ist, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub8;-
Alkoxygruppe; A N ist; n = 0; und R¹, R², R³ und R&sup4; H ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Alkoxygruppe i-Propoxy ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup8;R&sup9; als -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen sind, um einen
Ring zu bilden, der 4-8 Ringatome hat, dieser Ring gesättigt ist und bis zu einem weiteren
Heteroatom enthält, ausgewählt aus einem von N, O der S, zusätzlich zu dem N.
5. Verbindung nach Anspruch 8, wobei der 4-8-gliedrige Ring nicht substituiert ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der 4-8-gliedrige Ring mit einem oder mehreren von
C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, Hydroxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder
Naphthyl-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Oxo oder Thio substituiert ist, wobei Phenyl mit einem oder mehreren
von C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Dialkylamino,
worin jedes Alkyl C&sub1;-C&sub8;, C&sub1;-C&sub8;-Alkylamino, Nitro oder Mono- oder Dialkylaminosulfonyl
ist, worin jedes Alkyl C&sub1;-C&sub8; ist, substituiert sein kann.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen den 4-10-gliedrigen Ring
bildet, und der Ring gesättigt ist und mit dem 2-4-gliedrigen Kohlenstoffanteil kombiniert ist,
um einen fusionierten Ring zu bilden.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei NR&sup8;R&sup9; mit einer 4-gliedrigen Gruppe kombiniert ist,
die zwei Sauerstoffatome, getrennt durch zwei Kohlenstoffatome, enthält, um das
spirocyclische Ringsystem zu bilden.
9. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W C ist, wobei R&sup5; O ist und wobei jeweils R&sup6; und R&sup7; H
sind.
10. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W SO ist, wobei R&sup5; O ist und wobei jeweils R&sup6; und R&sup7; H
sind.
11. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W C ist, wobei R&sup5; S ist und wobei jeweils R&sup6; und R&sup7; H
ist.
12. Verbindung nach Anspruch 4, wobei NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen sind, um einen
gesättigten Ring zu bilden, der 4-8 Ringatome hat.
13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Phenyl ist, und mit einem oder
mehreren von C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Halogen, C&sub1;-C&sub8;-
Haloalkyl, Trifluormethyl, Amino, oder Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub8;-Alkylaminio substituiert ist.
14. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Ar Phenyl ist, substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;-
C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub8;-Haloalkyl und wobei NR&sup8;R&sup9;
zusammengenommen sind, um einen gesättigten Ring zu bilden, der 4-8 Kohlenstoff-
Ringatome hat und wobei N das einzige Heteroatom in dem Ring ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I(a):
wobei R¹² und R¹³ ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;,
Halogen, C&sub1;-C&sub8;-Haloalkyl, Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Dialkylamino.
16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R¹² C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy ist.
17. Verbindung nach Anspruch 15, wobei -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen sind, um einen Ring zu
bilden, der 5-7 Kohlenstoffatome enthält.
18. Verbindung nach Anspruch 15, dargestellt durch die Formel 1-[3-[[4-[2-(1-
Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]piperidinsuccinat.
19. Verbindung nach Anspruch 15, dargestellt durch die Formel Hexahydro-1-[3-[[4-[2-(1-
methylethoxy-phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]-1H-azepinmonohydrochlorid.
20. Verbindung nach Anspruch 15, dargestellt durch die Formel 1-[3[[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-
1-piperazinyl]methyl]benzoyl]piperidinperchlorat (5 : 7).
21. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel 1-[2-[[4-[2-(1-
Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl] benzoyl]piperidin-dihydrochlorid.
22. Verbindung nach Anspruch 15, dargestellt durch die Formel 1-[3-[[4-[2-(1-
Methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]methyl]benzoyl]-2,6-dimethylpiperidinhydrochlorid.
23. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei die Verbindung in einer therapeutisch
wirksamen Menge vorhanden ist.
24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer
Zusammensetzung zur Behandlung psychotischer Krankheiten.
25. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
wobei;
A N oder CH ist;
W C oder SO ist
R¹ und R² H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
n = 0-4;
R³ und R&sup4; entweder beide H sind oder einer der beiden H ist und der Andere C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
Hydroxyl ist, oder beide als Sauerstoff zusammengenommen sind, um eine Carbonylgruppe zu
bilden, unter der Bedingung, daß, wenn n = 0, R³ und R&sup4; nicht als Sauerstoff zusammengenommen
sein können;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy,
Vitro, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Amino, C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder
-Dialkylamino oder C&sub1;-C&sub8;-Alkylamido;
R O oder S ist, wenn W C ist; R&sup7; O ist, wenn W SO ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem von H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-
Aminoalkyl, Phenyl C&sub3;- bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl; oder -NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen sein können, um
einen Ring zu bilden, der 4-10 Ringatome hat, dieser Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und
zusätzlich zu dem Ring-N innerhalb des Rings ein oder mehrere S-, O- oder N-Atome enthalten
kann; oder der Ring mit einem 2-4-gliedrigen Kohlenstoffanteil verbunden sein kann, um einen
fusionierten bicyclischen Ring zu bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, oder der Ring mit
einem 4-gliedrigen Anteil verbunden sein kann, der mindestens zwei Kohlenstoffatome und bis zu
zwei Heteroatome, ausgewählt aus S oder O, enthält, um ein spirocyclisches Ringsystem zu bilden;
welches gesättigt oder ungesättigt sein kann; und der Ring, fusionierte bicyclische Ring oder das
spirocyclisches Ringsystem mit einem oder mehreren von C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyl,
substituiertes Phenyl (wobei Phenyl mit irgendeinem der Substituenten substituiert ist, die für R¹&sup0;-
oder Rll-substituiertes Phenyl unten aufgeführt sind), Hydroxy, Phenyl- oder Naphthyl-C&sub1;-C&sub8;-
Alkyl, Oxo oder Thioxo substituiert sein kann; und Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl,
Pyrrol, Furan, Thiophen, Triazolyl und Thiazolyl und die Aryl- oder Heteroarylgruppe wahlweise
mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Phenyloxy,
Naphthyloxy, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C&sub1;-C&sub8;-Alkylthio, Halogen, Nitro,
C&sub1;-C&sub8;-Haloalkyl, Amino oder C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Dialkylamino substituiert ist;
zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung psychotischer Krankheiten.
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