PT99700A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de novas 4-aril-piperazinas e 4-aril-piperidinas - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de novas 4-aril-piperazinas e 4-aril-piperidinas Download PDF

Info

Publication number
PT99700A
PT99700A PT99700A PT9970091A PT99700A PT 99700 A PT99700 A PT 99700A PT 99700 A PT99700 A PT 99700A PT 9970091 A PT9970091 A PT 9970091A PT 99700 A PT99700 A PT 99700A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ring
phenyl
group
compound
methyl
Prior art date
Application number
PT99700A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen B Reitz
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of PT99700A publication Critical patent/PT99700A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Descrição referente à patente de invenção de McNeilab, Inc, norte -americana, industrial e comercial, estabelecida em Welsh & McKean Roads Springhouse, Penn-sylvania, Estados Unidos da América, (inventor: Allen B. Reitz, residente nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A preparaçAo de COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE NOVAS 4-ARIL-PIPERAZINAS E 4-A-RIL-PIPERIDINAS».
Descrição
Os fármacos antipsicóticos são conhecidos pelo facto de aliviarem os sintomas de doenças mentais tais como a esquizofrenia. Como exemplos desses fármacos refere-se os derivados de fenotiazina tais como a promazina, a clorpromazina, a flufe-nazina, a tioridazina e a prometazina, os tioxantenos tais como o clorprotixeno, os butirofenóis tais como o haloperidol e a clozapina. Embora esses agentes possam ser eficázes para o tratamento da esquizofrenia, virtualmente todos eles com excepção da clozapina produzem efeitos secundários bastantes importantes tais como contracções faciais ou dis.guinesia tardia. Uma vez que os antipsicóticos podem eventualmente ser administrados a um paciente durante anos ou décadas, esses efeitos secundários acentuados podem complicar a sua recuperação e contribuir para isolarem ainda mais o indivíduo da sociedade.
Existem diversos compostos que possuem uma fórmula estrutural idêntica à dos compostos da presente invenção e que se encontram descritos no pedido de patente europeia 88309581.2 - ít -
e nos pedidos de patentes norte americanas números 4772604; 478206(1; 4362738; 3988371; 4666924; 4931443; e 4992441. Existem outros compostos idênticos que se encontram descritos em J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1988, 26 105 e J. Med. Chem. 1991, 34, 2133. A presente invenção descreve novos compostos que combinam os seus efeitos antipsicóticos com efeitos secundários mínimos ou reduzidos tais como a sintomologia extraordinária e exibem ainda uma estabilidade acrescida aos ácidos em relação a alguns dos compostos da técnica conhecida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção descreve compostos de fórmula geral I
em que os símbolos Ar, W, A, , R£, R^> e R5 possuem as significações adiante definidas, os quais são poderosos agentes antipsicóticos úteis para o tratamento de estados psicóticos tais como a esquizofrenia em animais e seres humanos. Muitos desses compostos exibem uma tendência reduzida para a indução de efeitos secundários extraordinários e/ou exibem uma melhor estabilidade aos ácidos quando comparados com os compostos da técnica anterior. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis para o tratamento de outras doenças do sistema nervoso central tais como a ansiedade e a agressão. Por outro lado, alguns dos compostos representados pela fórmula geral I são úteis para o tratamento de obstipação, diarreia, vómitos e hipertensão. Os compostos da presente invenção também podem possuir outras utilizações terapêuticas de maior abrangência. 2 S»r5i
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção visa compostos representados pela fórmula geral I:
em que o símbolo A representa N ou CH, o símbolo W representa C ou SO, o radical R^ representa 0 ou S no caso de o símbolo W representar C; o radical Rg representa 0 no caso de o símbolo W representar SO.
Os radicais e R2 são seleccionados independentemente entre H, alquilo(C^-Cg), fenilo, fenilo substituído, aralquilo em que o radical alquilo possui entre í e 8 átomos de carbono, aciloíC^-Cg), ciolo-alquilo possuindo entre 3 e ílO á-tomos de carbono; ou o grupo -NR^R^ pode ser considerado con-juntamente para formar um anel possuindo entre 4 e ítO átomos no anel, de preferência entre 4 e 8 átomos no anel, podendo esse anel ser eventualmente saturado ou insaturado, de preferência saturado, substituído ou insubstituído, e podendo conter um ou vários heteroátomos para além do átomo N do anel tais como os átomos S, 0 ou N acoplados ao anel; ou o grupo -NRjjRg pode ser considerado conjuntamente para formar um sistema em anel fundido contendo entre 8 e Í12 átomos no anel e podendo eventualmente conter um ou vários heteroátomos para além do átomo N do anel, tais como os átomos de S, 0 ou N, podendo esse anel eventualmente ser saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído; ou o grupo NRfjR2 Pode ser considerado conjuntamente para formar um sistema em anel espiral o qual pode eventualmente ser saturado ou insaturado, de preferência saturado, substituído ou insubstituído , e podendo conter eventualmente um ou vários hete- - 3 - roátomos para além do átomo N do anel, tais como os átomos S, 0 ou N acoplados ao anel.
Os radicais e R,- são seleccionados independentemente entre H, alquilo(C^-Cg), alcoxiíC^-Cg), nitro, halogéneo, halo-alquilo, alquil(Cí)-Cg)-tio, amino ou mono- ou di-alquil- •7
0 símbolo Ar representa o grupo fenilo, heteroarilo ou fenilo substituído em que o radical fenilo pode ser independentemente substituído com um ou vários grupos alquilo(C^-Cg),. ciclo-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi(C^-Cg), ariloxi, hidro-xilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxi, ciano, alquilíC^-Cg)--tio, halogéneo, nitro, halo-alquilo(C^-Cg), amino ou mono- ou di-alquil(Cjj-Cg)-amino. Actualmente considera-se um grupo alco-xi tal como um grupo i-propoxi ou metoxi como substituinte preferencial. Como substituinte halogéneo utiliza-se preferêncial-mente átomos de flúor, cloro ou bromo. Facultativamente os. grupos hidroxilo ou hidroxi-alquilo presentes podem ser esterifi-cados ou eterifiçados. Como exemplos de anéis heteroarilo adequados refere-se os anéis pirimidinilo, piridinilo, piridazini-lo, pirazinilo, imidazilo, pirrol, furano, tiofeno, triazolilo e tiazolilo. 0 símbolo Ar pode representar também um sistema em anel fundido de fórmula geral II:
II em que o radical B em conjunto com 2 átomos de carbono do grupo fenilo forma um grupo cíclico total ou parcialmente insaturado possuindo entre 5 e 7 átomos no anel, podendo esse anel conter entre 0 e 3 heteroátomos seleccionados entre o grupo constituí- - 4 -
do f5or 0, S e N com a condição de a soma de o número de átomos de oxigénio e de átomos de enxofre ser no máximo 2 e ainda com a condição de os átomos de azoto no anel poderem eventualmente ser substituídos com radicais Rg seleccionados entre H, alqui-lo(C^-Cg)> hidroxi-alquilo ou acilo(C^-Cg);
Os radicais Rg e R^ podem ser seleccionados independentemente entre grupos alquilo, ciclo-alquilo, facultativamente fenilo, fenilo substituído ou heteroarilo substituído, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, alcoxi, alquil-tio, aril-tio, mono- ou di-alquil -amino, mono- ou di-aril-amino, hidroxilo, amino, alquil-, alcoxi-, amino-, ou mono- ou di-alquil-amino-carbonilo, nitro, ciano, halogéneo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxi, amino ou mono- ou di-alquil-amino-sulfonilo. 0 radical R^ também pode representar um grupo oxo ou tioxo. A variável m possui um valor compreendido entre 0 e 3 e a variável p possui um valor compreendido entre 0 e 2.
As significações mais preferenciais para o radical de fórmula geral II são: 0 radical B forma conjuntamente com 2 átomos de carbono do grupo fenilo um anel total ou parcialmente insaturado constituído por 5 átomos, possuindo esse anel pelo menos um á-tomo de oxigénio. Os radicais Rg e R^, representam grupos alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, halogéneo ou trifluoro--metilo. 0 radical Rg está preferincialmente na posição meta ou na posição orto em relação ao grupo piperazina. As variáveis m e p possuem, valores compreendidos entre 0 e 2. Como subconjunto particular desses compostos refere-se aquele em que os símbolos m e p possuem ambos o valor 0 (zero).
No caso de qualquer dos radicais Rg ou representar um grupo alquilo, este será preferêncialmente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono. No caso de representarem um grupo ciclo-alquilo, qualquer dos radicais Rg ou R^, é constituído por um sistema em anel possuindo entre 3 e 7 átomos no anel e não mais do que 10 átomos de carbono incluindo quaisquer substituintes, globalmente. \ Mo caso de qualquer dos radicais Rg ou R^ representar um grupo 5
hidroxi-alquilo, esse grupo é constituído preferencialmente por ít a 5 átomos de carbono. No caso de representar um átomo de ha-logéneo, qualquer dos radicais Rg ou R^ representa preferênci-almente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Os grupos hidroxilo ou hidroxi-alquilo facultativamente presentes podem eventualmente ser esterifiçados ou eterifiçados.
No caso de qualquer dos radicais R^ ou R2 representar um grupo fenilo substituído, este pode eventualmente ser substituído com um ou vários grupos alquiloíC^-Cg) , alcoxi(C^-Cg), halogéneo, trifluoro-metilo, alquiKC^-CgOtio, dialquil-amino (em que cada radical alquilo possui entre í e 8 átomos de carbono) , alquil(C^-Cg)-amino, nitro ou mono- ou di-alquil-amino--sulfonilo (em que cada radical alquilo possui entre íl e 8 átomos de carbono).
No caso de o grupo -NR,jR2 ser considerado em conjunto para formar um anel, um sistema em anel fundido ou um sistema em anel espiral, esses anéis podem ser substituídos com um ou vários grupos alquiloíC^-Cg), alcoxKC^-Cg), fenilo, fenilo substituído (em que o radical fenilo pode ser substituído com •qualquer um dos substituintes enumerados para o grupo fenilo substituído com radicais R^ ou Rg) , hidroxi, aralquilo tal como o grupo benzilo, em que o radical alquilo possui entre I e 8 átomos de carbono, oxo ou tioxo.
Como exemplos de sistemas em anel preferenciais em que o grupo -NR^R2 é considerado conjuntamente para formar o anel que possui entre 4 e rtO átomos no anel refere-se os sistemas da pirrolidina, piperidina, hexa-hidro-azepina, octa-hidro--azocina, oxazina e 2,6-dimetil-piperidina.
Como exemplos de sistemas em anel fundidos preferenciais representados pelo grupo —NR^ R2 refere-se os sistemas de fórmulas gerais III e IV:
6
III
Tal como agora utilizado para a definição do grupo -NR^R^» um anel espiral é um sistema de 2 anéis cuja união é efectuada por um único átomo o qual constitui o único componente comum aos 2 anéis. Como anel espiral preferencial refere-se o anel representado pela fórmula geral V:
V
Salvo quando especificado de outro modo o termo "alquilo” agora utilizado significa grupos alquilo de cadeia linear e ramificada. No que diz respeito aos substituintes, esse termo significa independentemente que nos casos em que é possível mais do que um desses substituintes, então os referidos substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Nos compostos de acordo com a presente invenção a relação entre o substituinte W e o grupo -CH2- é de tipo d,2-, 1,3- ou 1,4- no anel fenilo que suporta o substituinte W. Nos compostos preferenciais a relação desses dois grupos é do tipo d,2- ou 1,3-.
Os substituintes R^ e R^ podem estar localizados em qualquer das outras posiçSes insubstituidas no anel.
Como subconjunto particularmente preferencial de com postos de fórmula geral I refere-se os compostos de fórmula geral (Ia)s
/ \
Ri Ia R2 - 7 -
em que os radicais R^ e R^ possuem as significações anterior-mente definidas e os radicais R^ e R possuem as significações definidas para os radicais Ar na fórmula geral I. De preferência os radicais R^ e R^ são agrupados conjuntamente com o átomo de azoto para formarem um anel saturado possuindo entre 5 e 8 átomos do anel e um dos radicais R^ ou R^ representa um grupo alcoxKC^-Cg) e o outro representa o átomo de hidrogénio. 0 grupo alcoxKC^-Cg) mais preferencial é o grupo i-propo-xi.
Como exemplos de compostos particularmente preferenciais refere-se: succinato de íl-[3-[[^-[2-(íl-metil-etoxi)fenil]-íl--piperazinil]metil]benzoil]piperidina; monocloridrato de hexa-hidro-íl-[3-[ [^-[2-( 1-metil--etoxi) f enil ]-íl -piperazinil]metil]-benzoil]-ílH-azepina$ perclorato de íl — [3— [ [4-(íi ,4-benzodioxan-5-il)-ít--piperazinil]metil]benzoil]piperidina (7:5); dicloridrato de í-[2-[[4-[2-(íl-metil-etoxi)fenil]-ít--piperazinil]metil]benzoil]piperidina; cloridrato de ϋ — [3— C[4-[2-(íf-metil-etoxi)fenil]-í--piperazinil]metil]-benzoil]-2,6-dimetil-piperidina (2:3); e monocloridrato de íl-[3“[[4-[2-(íl-metil-etoxi)fenil]-íl-piperi-dinil]metil]benzoil]-piperidina.
De acordo com a presente invenção a definição da fórmula geral I engloba os racematos e os isómeros individuais, por exemplo, originados pela presença de um átomo de carbono estereogénico tal como sucede no caso de um substituinte eventualmente ser o grupo 2-butilo. Ainda no âmbito da presente invenção consideram-se englobados os compostos da presente invenção sob a forma de hidratos e sob outras formas de solvatos.
Como sais representativos dos compostos de fórmula geral I que é possível utilizar refere-se aqueles que são obtidos com ácidos tais como os ácidos clorídrico , bromídrico, io-dídrioo, perclórioo, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, . maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâ- - 8 -
mico, mandélico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, hidroxi--etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, jD-tolueno-sulfónico, ciclo -hexano-sulfâmico, salicíclico, p-amino-salicíclico, 2-fenoxi--benzóico, 2-acetoxi-benzóico ou um sal feito com sacarina. É possível preparar esses sais fazendo reagir a base livre de fórmula geral I com o ácido e recuperando depois o sal. É possível preparar compostos de fórmula geral I em conformidade com o seguinte esquema I de reacção:
Esquema il de Reacção
Conforme indicado, os compostos í!,2-, <\ ,3- e íl,4-ben-zamidas ou sulfonamidas dissubstituídas podem ser preparados segundo uma reacção sequencial com o adequado haleto de halome-til-benzoílo ou com o adequado haleto de halometil-benzeno-sul-fonilo. A primeira condensação com a amina adequada efectua-se num solvente não prótico tal como o tetra-hidrofurano (THF) sob arrefecimento (por exemplo, no intervalo de temperaturas compre endido entre -78°C e 5°C), tomando as devidas precauções para que não ocorra qualquer isotermia na solução de modo a evitar a reacção da funcionalidade halometilo. A base presente na reacção (para a remoção do grupo HX formado) é tipicamente uma amina terciária tal como a trietil-amina ou a di-isopropil--etil-amina, ou pode ser também um excesso molar (pelo menos) do reagente amina (por exemplo, R^R^NH), 0 composto intermediário halometil-benzamida assim formado pode ser utilizado depois • directamente para a obtenção do produto pretendido por reacção - 9 -
com uma aril-piperazina, ou pode ser isolado após um processamento extractivo e/ou cromatografia. No caso do intermediário ser preparado in situ para proporcionar o produto em THF, é geralmente necessário recorrer a aquecimento (30°C-67°C) para completar a reacção. No caso de se isolar o intermediário e se fazer reagir depois separadamente com o composto aril-piperazina os solventes óptimos são os solventes apróticos dipolares tais como a dimetil-formamida (DMF) ou a N-metil-2-pirrolidino-na. A base utilizada neste último passo pode ser eventualmente uma amina terciária ou o carbonato de potássio ou o carbonato de sódio. Utilizando o método dos dois passos (isto é, isolamento do intermediário), é possível em alguns casos obter o produto puro após recristalização sob a forma de um sal sem que haja necessidade de recorrer a cromatografia.
Os haletos de íl,2- e 1,3-halo-metil-benzoilo encontram-se comercialmente disponíveis em Fluka, Carbolabs ou "Pfaltz e Bauer" ou podem ser preparados em conformidade com os métodos descritos na literatura ou suas modificações (veja-se, por exemplo: Ger. Offen. 2,835440, 28 Feb., Π980; e J. Johnson e I. Pattison J. Hetero. Chem. íl986. 23, 249). Os haletos de halo -metil-benzoílo que suportam substituintes também se encontram descritos na literatura, tal como sucede no caso do composto substituído por metoxi citado em E. Quelet e_t al. Buli. Soc, Chem. França 1969, 1698). Os produtos finais são tipicamente purificados por cromatografia e depois são convertidos numa forma aceitável de sal.
Os análogos 1,3- ou 1,4-dissubstituídos podem ser preparados conforme descrito antes. Todavia esses métodos constituem alternativas para a preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, podem sintetizados através de um processo por tratamento com paládio para acoplamento de um derivado de bromo--benzilo com monóxido de carbono e piperidina (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327) conforme representado no esquema 2 de reacção no caso de um composto 1,4-dissubstituído. 10
Esquema 2 de Reacção
Ar —A W \_f Ή = H CO,R,R NH t 2 0 R-j -* Ar -r-ANCH0£Vc„/
Pd(0) w 2V/" •R = CH2(4-Br)Ph
IX A preparação de análogos de sulfonamida exige a preparação do necessário haleto de halometil-benzeno-sulfonilo por halogenação dos adequados haletos de tolueno-sulfonilo na posição do radical benzil-metilo com N-bromo-succinimida por tratamento oom peróxido de benzoílo. Os haletos de halometil-benzeno -sulfonilo foram utilizados genericamente conforme descrito para o caso dos haletos de benzoílo.
Os compostos aril-piperazina encontram-se comercialmente disponíveis em "Aldrich Chemical Company” ou podem ser preparados por métodos normalizados conhecidos na especialidade (por exemplo, veja-se G. E. Martin et al. J. Med. Chem. )1989, 32, 1052). Essas piperazinas (VII) podem ser obtidas em conformidade com o seguinte esquema 3 de reacção em que o símbolo Ar possui as significações anteriormente definidas para a fórmula geral I e o símbolo 1 representa um grupo removível tal como um grupo halo (por exemplo o átomo de cloro):
Esquema 3 de Reacção Z.
NH
ArNH
XI
XII
VII
Para se proceder em conformidade com o esquema 3 de reacção, aquece-se uma amina de fórmula geral XII com uma anilina ou com uma amina primária heterocíclica aromática de fór- - 11 - mula geral XI a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 50 e 150°C num solvente tal como o n-butanol com recuperação da piperazina de fórmula geral VII.
As piperazinas de fórmula geral VII em que o radical Ar representa um grupo de fórmula geral II encontram-se representadas pela fórmula (2) e descritas na patente norte americana n2 478206íl inicialmente publicada com as referências EPO 185429 e EPO it90472 em 15 de Junho de 1986 e 13 de Agosto de 1986, respectivamente, considerando-se esses documentos aqui incorporados por referência. Existem outras piperazinas de fórmula geral VII em que o símbolo Ar representa um radical de fórmula geral II que se encontram representadas pela fórmula 29 e descritas na patente EPO 138280 publicada em 24 de Abril de I985 a qual se considera aqui incorporada por referência. A piperazina utilizada para a preparação dos compostos números 3 e 4 referidos no quadro 3 foi preparada pelo método de I. van Wijingàarden et al. (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934). A piperidina utilizada para a preparação dos compostos números 22-25 foi preparada pelo método indicado no esquema 4 de reacção.
Esquema 4 de Reacção
1.NaOH
2.HC1
12
A piperazina utilizada para a síntese dos compostos números 62-64 foi sintetizada conforme indicado no esquema 5 de -reacção.
Esquema 5 de Reacção
OH
OiPr
XIX
OiPr
OiPr
A actividade antipsicótica dos compostos da presente invenção pode ser determinada pelo teste do Bloqueio da Resposta de Rejeição Condicionada (no Rato) (RRC), indicando-se como referências Cook, L. e E. Weidley em Ann. N.Y. Acad. Sei., Í1957, 6 , 740-752, e Davidson, A. B. e E. Weidley em Life Sei., 4 976, ιίδ, -7279—1284. Este teste foi efectuado com os compostos revelados na presente invenção e os resultados obtidos encontram-se enumerados nos quadros 7 —6. álém.disso, avaliou-se a afinidade dos compostos para diversos receptores existentes no sistema nervoso central; a afinidade para os receptores D-2 (dopamina-2) também se encontra representada nos quadros íl-6. Sabendo-se que a modulação deste receptor é benéfica no tratamento da esquizofrenia, a afinidade para este'receptor indica uma potencial utilidade para os compostos em causa. Recorreu-se à afinidade da D-2 na concentração de ÍÍ25 nM ou inferior como referência para a actividade antipsicótica. Considerados como classe, os compostos da presente invenção exibem também uma notavelmente fraca resposta oataleptogénica nos ratos. Recorre-se ao teste da catalepsia para avaliar a capacidade dos anti-psi- 13 - * t
coticos no sentido de produzirem efeitos secundários extraordinários.
Os resultados representativos para diversos compostos preferenciais administrados em dose única encontram-se indicados no quadro 8. Os únicos compostos que até ao presente não exibiram actividade anti-psicótica em nenhum dos rastreios nos quais foram testados são os compostos números 9, 10, 31, 32, 34 e 49. De entre esses compostos apenas os compostos números 31 e 32 não exibiram actividade em nenhum dos outros rastreios não anti-psicóticos nos quais foram testados até ao presente.
Descobriu-se que os compostos números 36 e 37 são particularmente poderosos e inibidores dos vómitos induzidos pela apomorfina nos cães encontrando-se os correspondentes resultados indicados no quadro 7. Utiliza-se este último teste na avaliação préclínica de anti-psicótieos e isso implica também que esses compostos podem ser utilizados clinicamente para o tratamento de vómitos.
Demonstrou-se também que alguns dos compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de obstipação e para o tratamento de diarreia e/ou no caso do síndroma do intestino irritável conforme se mostra no quadro 9. 0 teste utilizado para determinar este tipo de actividade é o teste das contas de vidro em ratos, adiante descrito. A actividade dos compostos números 10 e 71 foi também avaliada em ratos expontâneamente hipertensos,, não restringidos, não anestesiados e completamente recuperados (modelo RHE) que adiante se descreve. Admitiu-se que eram activos uma vez que para doses de 30 mg/kg p.o. provocaram uma queda no valor médio da pressão arterial. No caso do composto ns 10 essa queda foi de 26 mm de mercúrio com um início decorridos 0.5 horas e com uma duração de 3.5 horas. No caso do composto ns 71 essa queda foi de 37 mm de mercúrio com um início decorridas 0.25 horas e com uma duração de 5.75 horas.
Bloqueio da Resposta de Rejeição condicionada (Rato) . Aparelho: Neste teste utilizou-se câmaras para expe- 14 -
riincias com ratos instaladas em recintos relativamente insono-rizados, fornecidas por "Capden Instruments Ltd.". A câmara de teste (8"H x 90-38” W x 9" D) é feita de alumínio e "plexiglass" sendo o chão feito de uma grelha de barras de ácido inoxidável (>1/8" O.D.) distanciadas (15 mm. Existe uma alavanca feita em ácido inoxidável com a largura de 38 mm que se projecta a (19 mm para o interior da câmara e que está colocado aproximadamente 57 mm acima da grelha que constitui o chão. 0 choque estimulante é aplicado através da grelha que constitui o chão recorrendo a um módulo constituído por semi-condutores da ”Coulbourn Instruments". Os parâmetros do teste e a recolha de dados são controlados automáticamente.
Experiências: Utilizou-se 344 ratos da estirpe Fis-cher obtidos em "Charles River" (Kingston, NY) pesando mais de 200 g, os quais foram alojados individualmente dispondo de dieta alimentar e água ad libitum. Os ratos foram treinados durante duas semanas com o objectivo de se aproximarem dos valores do critério no teste de rejeição (taxa de rejeição correspondente a 90%). Foram efectuadas sessões de treino de uma hora mais ou menos à mesma hora de cada dia durante 4 ou 5 dias por semana. Essas sessões de treino consistiram em 120 ensaios sendo o estímulo condicionador administrado em cada 30 segundos. Cada ensaio começa com a administração do estímulo condicionador (uma luz e um som). Se o rato responder accionando a alavanca de accionamento durante o período de (15 segundos correspondente à duração do estímulo condicionador, termina-se o ensaio e considera-se o animal apto em conformidade com a RRC.
Se não houver resposta durante a duração do estímulo condicionador aplica-se um estímulo não condicionador (ENC) que consiste num choque eléctrico com uma corrente de 0.7 mA o qual é acompanhado por uma luz e um som durante 5 segundos. Se o rato accionar a alavanca no período subsequente de (10 segundos, interrompe-se o choque e o ensaio e regista-se uma resposta de fuga. Se o rato não accionar a alavanca durante o ENC (choque), termina-se o ensaio decorridos (10 segundos de choque e classi-. fica-se essa ausência de resposta como um insucesso de fuga. Os * accionamentos da alavanca interexperiências não produzem qual- (15
quer efeito. No caso de um rato atingir o nível de 90$ na RRC durante 2 semanas é então submetido duas vezes por semana em conformidade com o calendário dos testes (veja-se adiante) até se obter uma linha de referência de comportamento estabilizada. Antes da administração de qualquer fármaco é necessário que decorram duas semanas de RRC numa proporção de 90$ ou melhor.
Determinação dos valores DE^q
Procedeu-se ao treino de ratos durante uma secção de uma hora em dois dias consecutivos à mesma hora de cada dia e na mesma câmara de teste em cada dia. Essas sessões consistiram em 60 ensaios à razão de il por minuto. 0 estímulo condicionador foi aplicado durante (15 segundos (máximo) e o estímulo não condicionador foi aplicado durante 5 segundos (máximo). No primeiro dia administrou-se aos ratos uma solução contendo apenas veículo no instante anterior ao ensaio correspondente ao momento de pré-tratamento com o composto de ensaio. A via de administração e o volume de veículo foram também ajustados de acordo com o composto de ensaio. Apenas os animais que exibiram valores de RRC superiores a 90$ no primeiro dia receberam composto de ensaio no segundo dia. Cálculos estatísticos: Os valores DE^Q (dose necessária para reduzir o número médio de RRC a 50$ do valor médio de controlo) foram determinados conforme se descreve a seguir.. A percentagem de variação dos valores de RRC no dia de tratamento com o fármaco comparada com os correspondentes valores no dia de pré--tratamento com o veículo constitui a medição fundamental. A percentagem de variação ($ de variação) dos valores de RRC determina-se recorrendo à fórmula seguinte: $ de variação = (($ de RRC no 22 dia/$de RRC no ífs dia)xií00_) -(100 0 valor negativo significa um bloqueio da RRC ao passo que um valor positivo indicaria um acréscimo da RRC. Os re-, sultados dos testes são apresentados sob a forma de variação percentual média para o grupo de ratos. De um modo geral consi- (16 -
dera-se um valor de -20$ como mínimo para que um composto possa ser considerado activo, segundo uma dose determinada, no teste de RRC. Cálculou-se o insucesso de fuga para cada animal do modo seguintes $ de insucessos = ne de insucessos de fuga/ns de ensaios A percentagem de insucessos, ou seja, ausência de fuga, também I apresentada sob a forma de valor médio para o grupo. Os insucessos de fuga são eriteriosamente observados e in-terrompè-se uma sessão se ocorrerem Í10 insucessos. Os valores DEj-q e os limites de confiança a 95$ são calculados recorrendo à análise de regressão linear. Os resultados dos testes de RRC encontram-se representados nos quadros íl-6.
Nos diversos quadros, i-Pr representa isopropilo, Et representa etilo, Ph representa fenilo, n-Bu representa n-buti-1°, eCgH^ representa ciclo-hexilo, BOC representa t-butil-oxi--carbonilo e Ac representa acetilo. Os números de insucessos de fuga estão indicados para a RRC correspondente a 5 mg/kg salvo quando especificado de outro modo.
Ensaio de Ligação ao Receptor
Determinou-se a actividade dos compostos de ligação à dopamina D2 utilizando uma fracção (membranas sinaptossómi-cas) preparadas a partir de ratos machos da estirpe Wistar. Nesse ensaio D0 utilizou-se uma fracção P« obtida a partir do corpo estriado, o ligando H-espirenona numa concentração de 0.05 nM e haloperidol íl mM como determinante virgem. A incubação foi efectuada em tampão de fosfato de potássio 3 mM durante 45 minutos à temperatura de 37°C. Nestas condições, a ligação específica constituiu 75$ do valor da ligação total e os valores de alguns fármacos conhecidos foram: 0.37 nM para 0 haloperidol e 82 nM para a clozapina.
Os resultados destes ensaios foram analisados calculando 0 valor da inibição percentual da ligação dos ligandos tritiados em função de concentrações determinadas do composto íl 7 -
de ensaio. Os valores » quando apresentados, foram obtidos por análise "logit" das curvas concentração-inibição.
Bloqueio dos Vómitos Induzidos pela Apomorfina em Cães
Este procedimento constituí uma variante modificada do procedimento descrito em Janssen, P.A.J.; Niemegeers, C.J.E. Schellekens, K. Arzn.-Forch. >1965 , Í15, il íl 96—Π206. Os animais foram tratados com uma dose de ensaio de cloridrato de apomorfina para produzir um esforço para vomitar e depois determinou--se a eficácia do composto de ensaio para bloquear esse esforço de vomitar. Esta eficácia é normalmente uma consequência do antagonismo da dopamina (Niemegeers, C. J.; Janssen, P. A. J.
Life Sciences, il976, 24, 220*1-2216)." Os animais foram privados de alimentos durante pelo menos íl 6 horas antes dos testes mas permitiu-se-lhes livre acesso à água. Após decorrido um de vários pré-tratamentos, administrou-se uma dose estimulante de cloridrato de apormofina correspondente a íl mg/kg s.c. e procedeu-se ao registo do número de esforços para vomitar que Ocorreram no período subsequente de 20 minutos. Após o início das séries e decorrida uma semana de testes todos 'os cães foram pré-tratados com solução salina fisiológica antes de se lhes administrar uma dose estimulante de cloridrato de apomorfina. Todos os animais pré-tratados com essa solução salina vomitaram. No decurso do estado cada um dos cães foi testado cerca de 5 a íli1 vezes com intervalos de 2-2íl dias entre testes. Procedeu-se à análise dos resultados para determinação da dose DE,-q que bloqueia os vómitos induzidos pelo cloridrato de apomorfina. A dose calculada para bloquear o esforço para vomitar em 50% dos animais e dentro de limites de confiança a 95% foi determinada recorrendo à análise "Probit".
Teste da Catalepsia em Ratos
Efectuou-se o teste da catalepsia conforme descrito em Clineschmidt, B. V.; MeKenry, M. A.; Papp, N. L.; Pflueger, A.B.j Stone, C. A.; Totaro, J. A.: Williams, M. J. Pharm. Exp. ,18 -
TheRap. Π 979 , 208, 406-476. Utilizou-se ratos macho da estripe Sprague-Dawley obtidos em Charles River (170-240 g) cujas patas anteriores foram colocadas cuidadosamente sob cortiça negra (3-5 cm de altura) e procedeu-se ao registo do tempo decorrido até a pata anterior ter sido retirada. Cada rato foi submetido a 3 ensaios com um tempo máximo de 60 segundos sobre a cortiça. A soma dos valores dos 3 ensaios foi considerada como classificação para cada rato. Definiu-se o valor percentual da catalep-sia como sendo o valor percentual tomando como base os 180 segundos (tempo máximo) que um rato permitiu que a sua pata anterior ficasse sob a cortiça. Os tempos de pré-tratamento de 60 minutos e de 240 minutos foram utilizados como base de rotina. Em cada sessão de teste foram utilizados dois grupos de controlo; os animais tratados com solução salina (ou veículo) serviram como controlo negativo e os animais tratados com halo-peridol serviram como controlo positivo. A relação dose-respos-ta para um composto foi determinada no momento da catalepsia máxima (60 ou 240 minutos). Os resultados deste teste encontram-se representados no quadro 8.
Teste das Contas de Vidro no Rato
Recorreu-se ao teste das contas de vidro no rato para avaliar a acção dos compostos da presente invenção sobre a mo- . tilidade propulsora do cólon distai. Utilizou-se ratos macho da estirpe Charle.s-River com uma massa compreendida entre 50 e 90 gramas os quais foram mantidos em jejum durante pelo menos 18 horas em gaiolas individuais.dispondo livremente de água. Os grupos de ratos foram então doseados pela via indicada no momento de pré-tratamento adequado. Depois inseriu-se uma esfera de vidro com 4 mm de diâmetro colocando-a a 3.5 cm no interior do cólon distai através do ânus utilizando uma vareta de vidro com o diâmetro de 4 mm. Os ratos foram depois colocados em tinas de vidro com a parte superior aberta e foram observados durante 60 minutos. Registou-se para cada rato o tempo decorrido até à expulsão da esfera. Os ratos que não expeliram a esfera | decorridos 60 minutos foram sacrificados e procedeu-se à eonfi^. 19 - mação da presença da esfera no cólon. A expiração de períodos de tempo compreendidos entre 0 e í!5 minutos significa a utilização potencial no tratamento da obstipação. Valores compreendidos entre 40 e 60 minutos sugerem a utilidade no tratamento da diarreia. Valores compreendidos entre Íl6 e 39 minutos são considerados demonstrativos de uma relativa inactividade no teste. Os resultados são apresentados sob a forma de tempos de expulsão médios e correspondentes erros padrão das mídias no quadro 9. Efectuou-se uma análise estatística recorrendo a uma forma de análise da variança e comparação dos valores de desvio padrão (VDP) segundo Fisher. Considera-se estatisticamente significativa uma probabilidade inferior a 0.05.
Teste em Ratos Expontâneamente Hipertensos (RSH)
Utilizou-se ratos macho RSH adultos com uma massa compreendida entre 350 e 450 gramas [Tac:N(SHR)FBR], Taconic Farms, Germantown, Nova Iorque os quais foram preparados para medição directa da pressão arterial, alojados em gaiolas individuais e mantidos sob infusão intrarterial constante de modo a garantir a desobstrução do catlter. Permitiu-se aos ratos um período de recuperação pós-operatório de 7 dias para completo restabelecimento do equilíbrio sal/água e restabelecimento da massa corporal. Os ratos foram divididos por grupos de tratamento com veículo ou com fármaco (n=3/grupo). Com os fármacos preparou-se uma suspensão uniforme em ít# de veículo constituído por metil-celulose e procedeu-se à administração por via oral por entubação. Efectuou-se a amostragem dos parâmetros de modo contínuo de ratos conscientes não restringidos e caleulou-se as médias em cada quinze minutos durante as primeiras 2 horas e depois de hora a hora nas 24 horas subsequentes ao doseamento. Também se tomou em consideração as modificações diurnas não associadas ao fármaco e para isso procedeu-se à comparação das curvas de evolução para 24 horas correspondentes a cada parâmetro nos REH tratados com o fármaco tomando como referência o grupo de controlo concorrente. Uma vez que o erro médio de leitura corresponde a 5 mm de leitura para os parâmetros de pres- 20
são arterial e corresponde a eerca de M bpm para o ritmo cardíaco, considerou-se que diferenças em relação ao grupo de controlo concorrente superiores a *10 mm de mercúrio e 22 bpm ( 2 x EPM) constituem a actividade associada ao fármaco. 0 início e a duração foram calculados a partir de qualquer configuração dia-gramática que satisfaça uma diferença mínima em conformidade com estes critérios.
Para a preparação de composições farmacêuticas de a-cordo com a presente invenção mistura-se intimamente um ou vários compostos ou correspondentes sais em conformidade com a presente invenção, os quais constituem o ingrediente activo, com um veículo farmacêutico recorrendo a técnicas de composição farmacêutica convencionais, podendo o veículo assumir uma ampla variedade de formas consoante o tipo de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica. Para a preparação de composições sob a forma de dosagem oral é possível utilizar qualquer dos meios farmacêuticos habituais. Deste modo, no caso das preparações orais no estado líquido tais como, por exemplo, as suspensões, os elixires e as soluções, os veículos e aditivos adequados englobam a água, os glicóis, os óleos, os alcoóis, os agentes aromatizantes, os agentes conservantes, os agentes corantes e semelhantes; no caso das preparações orais no estado sólido tais como, por exemplo, os pós, as cápsulas, e os comprimidos, os veículos e aditivos adequados englobam os a-midos, os açúcares, os diluentes, os agentes de granulação, os lubrificantes, os ligantes, os agentes de desintegração e semelhantes. Devido à sua facilidade de administração os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosagem oral mais vantajosas, utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos no estado sólido. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com um revestimento entérico recorrendo a técnicas normalizadas. No caso das formas para administração parentérica o veículo será normalmente constituído por água esterilizada, embora possam ser incorporados também outros ingredientes, por exemplo, auxiliares de solubili dade ou conservantes. Também é possível preparar suspensões in-jectáveis utilizando-se nesse caso veículos líquidos apropria- 2.1
dos agentes de suspensão adequados e semelhantes. As composi- çSes farmacêuticas agora referências contêm preferêncialmente, por unidade de dosagem, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma dose de pó, uma injecção, uma colher de chá e semelhantes, aproximadamente entre 50 e í!00 mg de ingrediente activo embora se possa praticar outras dosagens, unitárias.
Na sua utilização terapêutica como agentes anti-psi-cóticos, os compostos da presente invenção podem ser administrados em quantidades compreendidas entre aproximadamente entre 0.5 e 5 mg/kg por dia e mais preferêncialmente entre il e 3 mg/ kg por dia. Todavia essas podem variar consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e ainda com o composto que vai ser aplicado. A determinação das doses óptimas para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não constituem qualquer limitação. Os exemplos 0,6 e 00-04 descrevem a preparação de compostos específicos enumerados nos quadros representados após os exemplos ao passo que os outros exemplos descrevem a preparação de intermediários indicados nos esquemas de reaoção. EXEMPLOS ESPECÍFICOS: EXEMPLO 0
Cloridrato de Π — [3 — [[4-[2-(Íl-metil-etoxi)fenil]-0-piperazinil}-metil]benzoil]piperidina (2:3)(composto nS 32) • Preparou-se uma solução de cloreto de 3-(cloro-metil2 benzoilo (6 ml, 42.3 mmol) em 70 ml de. THF e tratou-se com di--isopropil-etil-amina (33.ml, 0.ÍÍ9 mol); Arrefeceu-se esta solução em banho de acetona/gelo seco e tratou-se com piperidi-na (4.il8 ml, 42.3 mmol) durante um período de 2 minutos. Decorridos 5 minutos removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a solução aquecer .até à temperatura ambiente. Decorrido um pe- - 22 -
ríodo total de íl hora adicionou-se fumarato de N-(2-isopropoxi--fenil)piperazina 014.45 g, 43 ramol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite e depois ao refluxo durante 7 horas. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e depois tratou-se com água e com cloreto de metileno. Removeu-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e filtrou-se. Purificou-se o produto sobre gel de silica (EtOAc/hexano, 6:4), dissolveu-se em iPrOH, tratou-se com HC1 concentrado (cerca de 2.5 ml) e depois triturou-se com éter etílico. 0 sólido resultante recristalizou-a partir de iPrOH/éter etílico para proporcionar 9.1 g (45¾) de um pó branco, p.f. 222-227°C. Os valores de RMN- H em CDCl^ confirmam a estrutura especificada.
Análise elementar: Calculado para C2(.H^N^02.1.5HC1: C, 65.57; H, 7.72; N, 8.82; Cl, 11.17. Encontrado C, 65.77; H, 7.89; N, 8.78; Cl, 11.07.
Os compostos números 2-10, 22-27, 29-49, 52-56, 58—69, 71-80 e 82 foram preparados utilizando o método geral descrito no exemplo 1 ou introduzindo-lhe ligeiras alterações, com as necessárias modificações no que diz respeito à substituição da amina de partida inicial, do cloreto de G-cloco-metil)benzoilo e dos compostos de aril-piperazina ou de aril-piperidina. Espe-cifieamente, os compostos n2 2. foi preparado substituindo o cloreto de (3-oloro-metil)benzoilo por cloreto de 2-metoxi-5--(cloro-metil)benzoilo. Mo caso do composto ns 3 foi necessário utilizar 7-(N-piperazinil)benzofurano em vez de N-(2-isopropoxi -fenil)piperazina (IPP), No caso do composto na 4 foi necessário utilizar 7-(N-piperazinil)benzofurano e homopiperidina em vez de IPP e piperidina. No caso do composto na 5 utilizou-se 3-(N-piperazinil)benzotiazol em vez de IPP. Para a preparação do composto ns 6 recorreu-se à utilização de 5-(N-piperazinil)--benzodioxano em vez de IPP. No caso do composto na 7 utilizou--se 5-(N-piperazinil)benzodioxano em vez de IPP e utilizou-se homopiredina em vez de piperidina. 0 composto na 8 foi preparado utilizando 1-(N-piperazinil)naftaleno em vez de IPP. 0 composto na 9 foi preparado utilizando N—[3,4-(metileno-dioxi)fe-• nil]-piperazina em vez de IPP. Na preparação do composto na 10 - 23 -
utilizou-se 2-(N-piperazinil)pirimidina em vez de IPP. 0 compos to n2 22 foi preparado utilizando o composto de fórmula XVII em vez de IPP. Na preparação do composto n2 23 utilizou-se o composto de fórmula XVII em vez de IPP e utilizou-se homopiperidi-na em vez de piperidina. Na preparação do composto ne 24 utilizou-se o composto de fórmula XVII em vez de IPP e utilizou-se cis-2,6-dimetil-piperidina em vez de piperidina. 0 composto na 25 foi preparado utilizando o composto de fórmula XVII em vez de IPP e utilizando morfolina em vez de piperidina. 0 composto n2 26 foi preparado utilizando 4-carbetoxi-piperidina em vez de piperidina. Na Preparação do composto n2 27 utilizou-se N-(me-til)fenetil-amina em vez de piperidina. 0 composto nQ 29 foi preparado utilizando 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano em vez de piperidina. 0 composto ns 30 foi preparado utilizando N-(2,5--dimetoxi-fenil)piperazina em vez de IPP. Para a preparação do composto ns 3f| utilizou-se N-(2,5-dimetoxi-fenil)piperazina em vez de IPP e utilizou-se pirrolidina em vez de piperidina. Para a preparação do composto ns 32 utilizou-se N-(2,6-dimetoxi-fe-nil)piperazina em vez de IPP. 0 composto ns 33 foi preparado utilizando N-(3-nitro-fenil)piperazina em vez de IPP. 0 composto n2 34 foi preparado utilizando IPP em vez de piperidina. Os compostos números 35, 37, 38, 39 e 40 foram preparados substituindo a piperidina por pirrolidina, homopiperidina, azaciclo--butano, azaciclo-octano e morfolina respectivamente. No caso dos compostos números 4ít, 42, 43, 44 e 45 substituiu-se a piperidina por 3,3-dimetil-piperidina, 4-metil-piperidina, cis-2,6--dimetil-piperidina, 1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-(dimetoxi)isoqui-nolina e per-hidro-isoquinolina respectivamente. No caso dos compostos números 46, 47 e 48 substituiu-se a piperidina por N-(fenil)piperazinaN-(carbetoxi)piperazina..e N-(benzil)piperazina respectivamente. -Para a preparação do composto na 49 utilizou-se N-(3“trifluoro-metil-fenil)piperazina em vez de IPP e piperidina. No caso dos compostos números 52, 53, 54, 55 e 56 substituiu-se a piperidina por dietil-amina, dibutil-amina, N-(metil)butil-amina, ciclo-hexil-amina e N-(metil)ciclo-hexil--amina respectivamente. No caso dos compostos números 58, 59, 60 e 6íl substituiu-se a piperidina por N-(metil)benzil-amina, - 24 -
4-fluoro-anilina, 2-amino-metil-N-etil-pirrolidina e amónia respeetivamente. Para a preparação do composto n2 62 utilizou--se o composto de fórmula XXI em vez de IPP. Para a preparação do composto n2 63 utilizou-se o composto de fórmula XXI em vez de IPP e utilizou-se homopiperidina em vez de piperidina. Para a preparação do composto n2 64 utilizou-se o composto de fórmula XXI em vez de IPP e utilizou-se morfolina em vez de piperidina. Para a preparação do composto n2 65 utilizou-se N-(2-pro-pil-fenil)piperazina em vez de IPP. 0 composto n2 66 foi preparado utilizando N-(2-propil-fenil)piperazina em vez de IPP e utilizou-se homopiperidina em vez de piperidina. 0 composto n2 67 foi preparado utilizando N-(2-etoxi-fenil)piperazina em vez de IPP e utilizando homoperidina em vez de piperidina. Prepa-rou-se o composto n2 68 utilizando N-(2-metoxi-fenil)piperazina em vez de IPP, 0 composto n2 69 foi preparado utilizando N-(2--metoxi-fenil)piperazina em vez de IPP e utilizando homopiperidina em vez de piperidina. Para a preparação dos compostos números 7^, 72, 73j 74, 75 e 76 substituiu-se o composto IPP com N-(4-cloro-fenil)piperazina, N-(2-trifluoro-metil-fenil)pipera-zina, N-(2-cloro-fentl)piperazina, N-(2-ciano-fenil)piperazina, N-(3-cloro-fenil)piperazina e N-(3-trifluoro-metil-fenil)pipe-razina respeetivamente. 0 composto n2 77 foi preparado utilizando N-(2-cloro-fenil)piperazina em vez de IPP. Os compostos números 78 e 79 foram preparados substituindo o composto IPP com N—(6,5-dicloro-fenil)piperazina e -fenil-piperazina respec-tivamente. Os compostos números 8.0 e 82 foram preparados substituindo a piperidina com 3-azabiciclo[3.2.2]nonano e N-(t-bu-til-oxi-carbonil)-ít ,6-diamino-hexano respeetivamente.
Além disso, o composto n2 84 foi preparado a partir do composto n2 82 por tratamento com ácido p-tolueno-sulfónico em metanol em conformidade com uma reacçâo de solvolise normalizada para a remoção do grupo t-butil-oxi-carbonilo. Por um processo idêntico preparou-se o composto n2 82 por um processo de remoção solvolítica ácida do grupo cetal do composto n2 29. - 25 EXEMPLO 2 í]-bromo-2-( ít-metil-etoxi)benzeno (XIV)
Preparou-se uma mistura de o-bromo-fenol (23.2 ml, 0.20 mol), de carbonato de potássio (33.2 g, 0.24 mol) e de 2--bromo-propano (28.0 ml, 0.30 mol) em dimetil-formamida (200 ml e agitou-se em banho de óleo préviamente aquecido (60°C) durante 5 horas. Depois arrefeeeu-se a mistura de reacção e repartiu-se entre éter e água. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa eom éter. A solução orgânica combinada foi submetida a lavagem com quantidades abundantes de água e com uma solução aquosa de NaOH 3N e depois secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar 39.3 g (9<\%) do composto de fórmula XIV com o aspecto de um óleo amarelo ténue o qual foi utilizado sem purificação adicional. A Λ estrutura foi confirmada por CG/EM e por RMN-1 H a 90 MHz. EXEMPLO 3 íl-carbetoxi-4-[2-n-metil-etoxi)fenil]-4-piperidinol (XV)
Preparou-se uma suspensão de aparas de magnésio (rt0.07 g, 0.4Π4 mol) em éter anidro (150 ml) à temperatura de 22°C sob uma atmosfera de argon e adicionou-se-lhe cerca de 0.15 ml de 1,2-dibromo-etano. Depois adicionou-se gota a gota 43.7 g (0.200 mol) de uma solução do composto de fórmula XIV em 200 ml de éter. A seguir adicionou-se mais 50$ de haleto de arilo e a reacção iniciou um refluxo vigoroso. Arrefeceu-se 0 balão em banho de gelo. Depois de 0 refluxo ter abrandado remo-veu-se 0 banho de gelo e acrescentou-se a parte restante do haleto de arilo durante o período de 1.5 horas. Arrefeceu-se o neagente de Grignard resultante em banho de gelo seco/éter durante 2 horas e depois tratou-se com 34.0 ml (0.221 mol) de ít-carbetoxi-4-piperidona a 98$. Depois de se completar a adição da cetona, deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura de 22°C e agitou-se durante 2 horas. A seguir temperou--se a mistura de reacção com uma solução aquosa de cloreto de - 26 -
amónio fria tendo-se formado uma emulsão. A adição de uma solução aquosa de HC1 ilM proporcionou a separação das duas camadas.
Extraiu-se a fase aquosa adicionando mais éter e submeteu-se a solução orgânica combinada a lavagem com uma solução aquosa de bissulfito de sódio a íl0%, com HC1 íl.OM e com uma solução aquosa saturada de NaHCO^ e depois secou-se (K^cO^). A filtração e a concentração proporcionaram 56.36 g de composto de fórmula XV com o aspecto de um óleo viscoso amarelo o qual foi utilizado lem purificação adicional. A estrutura deste óleo foi confirma- A. da por RMN-H. EXEMPLO 4 il-carbetoxi-4-[2-( il-metil-etoxi)fenil]piperidina (XVI)
Preparou-se uma solução em bruto do composto de fórmula XV (36 g), de Π 0% de paládio-em-carvão (íl.80 g) e de 5 ml de uma solução metanólica de HC1 concentrada e efectuou-se a sua agitação num aparelho de Parr sob uma atmosfera de hidrogé-nio à pressão aproximada de 3.8 x Í10 Paea temperatura de 22°C durante 3 dias. Filtrou-se a mistura de reacção sobre ce·? lite e concentrou-se para proporcionar um resíduo. Repartiu-se este material entre éter e água. Submeteu-se a solução orgânica a secagem (MgSO^) e depois filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 29.34 g do composto de fórmula XVI eom o aspecto de um óleo amarelo claro 0 qual foi utilizado a seguir sem purifi- Λ cação adicional. A estrutura foi confirmada por EM e por RMN-H. EXEMPLO 5
Cloridrato de 4-[2-(íl-metil-etoxi)fenil]piperidina (XVII)
Preparou-se uma mistura de composto de fórmula XVI impuro (29.3 g) e de grânulos de hidróxido de sódio (6.Í12 g, 0.ít06 mol) em DMSO (íl00 ml) e agitou-se em banho de óleo prl--aquecido à temperatura de íf00°C durante 4 dias. Depois verteu--se a mistura de reacção em água (200 ml) e extraiu-se o produ-• to impuro com cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de ! metileno foram submetidos a secagem sobre MgSO^ e depois fil- - 27 -
trou-se e concentrou-se para proporcionar 21.34 g de um óleo castanho escuro impuro. Dissolveu-se este óleo numa solução a-quosa de HC1 1N e depois lavou-se com éter. Alcalinizou-se a solução ácida aquosa utilizando NaOH 3N e depois extraiu-se o produto com cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de me-tileno combinados foram submetidos a secagem (MgSO^) e depois filtrou-se e concentrou-se para proporcionar ^3-3^ g de um semi -sólido. Dissolveu-se este material em iPrOH e acidificou-se para um valor de pH 3 utilizando HC1 concentrado. Diluiu-se com éter a solução ácida originando a precipitação do sal monoclo-ridrato o qual foi recolhido por filtração e depois secou-se no vácuo para proporcionar 11.21 g do composto de fórmula XVII com o aspecto de um pó de cor beje. A estrutura foi confirmada por EM. EXEMPLO 6
Cloridrato de 1-[3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)fenir]-1-plperidinil]-metil]benzoil]piperidina (composto n^ 22)
Preparou-se uma suspensão constituída por uma mistura do composto de fórmula XVII (3.75 g, 0.0146 mol), por M-C3--(cloro-metil)benzoil]piperidina (3.45 g, 0.0145 mol) e por trietil-amina (4.50 ml, 0.0322 mol) em N-metil-pirrolidinona (15 ml) e agitou-se em banho de óleo pré-aquecido (80°C) durante 18 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre cloreto de metileno e água. Efectuou-se a separação das fases. Lavou-se a camada orgânica com quantidades abundantes de água e depois secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 5.90 g de um óleo castanho. A cromatografia intermitente desta substância sobre gel de sílica utilizando uma mistura de 4·% de MeOH em clorofórmio e posterior conversão no seu correspondente sal de HC1 proporcionaram 2.66 g do composto n^ 22 com o aspecto de agulhas de cor branco sujo. A estrutura foi confirmada por RMN-^H, EM e IV.
Análise elementar: Calculado para C2J^36^2^2*HC1: c> 70.95; H, 8.16; N, 6.13; Cl, 7.76. Encontrado: C, 70.69; H, 7.91; N,5.71; Cl, 7.70. - 28
EXEMPLO 7 4-fluoro- Ί-metil-etoxi-1-nitrobenzeno (XIX)
Preparou-se uma suspensão alaranjada constituída por uma mistura de 5-fluoro-2-nitro-fenol (XVIII, 10.0 g, 63.6 mmol), por carbonato de potássio (8.84 g, 64.0 mmol) e por 2--bromo-propano (6.00 ml, 63.6 mmol) em dimetil-formamida (63-0 ml) e agitou-se a temperatura de 22 C sob uma atmosfera de ar-gon. Decorrido o período de um dia adicionou-se-lhe mais 2.0 ml de 2-bromo-propano e aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 60°C durante 1 dia. Depois repartiu-se a mistura de reacção entre cloreto de metileno e NaOH 3N. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa alcalina com mais cloreto de metileno. Submeteu-se a solução orgânica combinada a lavagem com água (5 x 200 ml) e depois secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 12,02 (95$) de um óleo cor de laranja cuja pureza foi de 95$ determinada por CG, o qual foi utilizado sem purificação adicional. A estrutura foi íí confirmada por EM e por RMN- H a 90 MHz. EXEMPLO 8 4-fluoro-2-metil-etoxi-anilina (XX)
Preparou-se uma solução do composto de fórmula XIX, (9.50 g, 45.3 mmol) e de 10$ de paládio-em-carvão (0.50 g) em etanol absoluto (100 ml) e agitou-se num aparelho de Parr sob 5 uma atmosfera de hidrogénio e à pressão de 3.6 x 10 Pa e a temperatura de 22°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção sobre celite, diluiu-se com clorofórmio, secou-se (MgSOjj), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 8.37 g de um óleo de cor púrpura com uma pureza de 97$ determinada por CG, o qual foi utilizado sem purificação adicional. A estrutura foi confirmada por CG/EM e por RMN- H.
- 29 -
EXEMPLO 9 i1-(4-fluogo-2-metil-etoxi-fenil)piperazina (XXI)
Preparou-se uma solução de composto de fórmula XX impuro (8.35 g, 47.9 mmol), de cloridrato de bis-(2-cloro-etil2 amina (Π2.83 g, 71.9 mmol) e de trietil-amina (d0.00 ml, 7d.7 mmol) em cloro-benzeno (70 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 25 horas. Depois repartiu-se a mistura de reacção de cor castanho escuro entre NaOH 3N e cloreto de metileno. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 15.9 g de um óleo castanho. Dissolveu-se em MeOH esta base livre impura, tratou-se com ácido furaárico (5.25 g) e diluiu-se com éter.-Precipitou-se o sal monofumarato e depois recolheu-se por filtração e secou-se em estufa de vácuo à temperaturade 60°C para proporcionar 11.38 g de um sólido castanho o qual foi utilizado sem purificação adicional. A estru-tura foi confirmada por EM e por RMN- H a 90 MHz. EXEMPLO 10
Fumarato de 1-[3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)fenil]-1-piperazinil]-metil]benzoil]-2-piperldona (composto n2 50)
Preparou-se uma solução de 2-piperidinona (10.0 g, 0.101 mol), e de piridina (16.35 g, .0.207 mol) em benzeno (300 ml) e arrefeceu-se com banho de gelo e tratou-se gota a gota, durante 5 minutos, com uma solução de cloreto de 3-(çloro-metil2 benzoilo (19.2 g, 0.102 mol). Agitou-se a solução resultante durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionou-se á-gua (300 ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com HC1 1N (200 ml) e mais três vezes com porções de 200 ml de água e depois secou-se (NaSO^), filtrou-se e concentrou-se. para proporcionar 16.5 g de. um óleo amarelo. A adição de éter sob arrefecimento proporcionou 7.25 g de um sólido cristalino cor. de cre- 1 me. A estrutura foi confirmada por RMN- H.
Preparou-se uma mistura do intermediário anteriormen-\ te obtido (6.25 g, 0.025 mol), de fumarato de N-(2-metil-etoxi- - 30 -
-fenil)piperazina (8.40 g, 0.025 mol), de iodeto de potássio (4.50 g, 0.027 mol), de trietil-amina (9-57 g, 0.095 mol) e de N-metil-2-pirrolidinona (50 ml) e agitou-se durante 5.5 horas à temperatura ambiente, tratou-se com água (250 ml) e extraiu-se com éter etílico (400 ml). Separou-se a camada orgânica, secou--se (NaSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 6.3 g de um óleo cor de laranja. Purificou-se este material sobre 200 g de gel de sílica (EtOAc/cloreto de metileno, 1; 1) para proporcionar 3-40 g do composto nQ 50 com o aspecto de um óleo límpido. 0 tratamento desse óleo com uma solução de ácido fumá-rico (0.90 g) em iPrOH (20 ml) proporcionou um sólido branco o qual recristalizou a partir de iPrOH para proporcionar 1.80 g (43%) de composto n2 50 com 0 aspecto de um pó branco, p.f. Ο ίΐ 1)31.5-133 C. A estrutura especificada foi confirmada por RMN- H em DMSO-dg.
Análise elementar: Calculado para C26H33N3®3.C^H^O^: C, 65.32; H, 6.76; N, 7.62. Encontrado: C, 65.28; H, 6.87; N, 7.41
Por um processo idêntico preparou-se também os compostos números 51, 57 e 70 substituindo o derivado de amida inicial ou 0 componente de aril-piperazina que participa na reacção. Especificamente preparou-se o composto n2 51 utilizando 2-azaoiclo-octanonâ em vez de piperidinona. 0 composto n^ 57 foi preparado utilizando N-(metil)acetamida em vez de piperidinona. 0 composto n^ 70 foi preparado utilizando N-(2-metoxi--fenil)piperazina em vez de IPP e utilizando 2-azaciclo-octano-na em vez de piperidinona. EXEMPLO 11
Dicloridrato de 1-[4-[[4-[2-(1-metil-etoxi)fenil]-1-piperazi-nil]metil]benzoil]piperidina (composto n2 11)
Preparou-se uma solução de 20 g de fumarato de N-(2--metil-etoxi-feniDpiperazina repartida entre uma solução aquosa de NaOH e cloreto de metileno. Removeu-se a camada orgânica e lavou-se a camada aquosa mais três vezes com cloreto de metileno. Submeteu-se as camadas orgânicas a secagem (MgSO^)? fil- - 31 -
trou-se e concentrou-se para proporcionar 12.5 g da base livre da piperazina cuja pureza foi confirmada por CCF. Tratou-se este óleo com THF (<100 ml), com 4-bromo-benzilo (16.3 g, 65.3 mmol) e com trietil-amina (9.Λ ml, 65.3 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite, tratou-se com EtOAc, lavou-se com água e depois extraiu-se o produto com HC1 1N (3 vezes) adicionando-se hexano à camada orgânica para facilitar a extracção. Alcalinizou-se os extractos aquosos combinados (para um valor de pH próximo de 10, utilizando NaOH) e depois extraiu-se o produto com cloreto de metileno (2 vezes), secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 20.5 g de um óleo amarelo (89%). Espectro de massa (EM) por bombardeamento com átomos rápidos (BAR): m/e 389 (M+l).
Preparou-se uma mistura do óleo anteriormente obtido (7 g, 18 mmol) e de 5.36 ml (54 mmol) de piperidina e tratou-se com ClgPdtPPh^ (0.8íl mmol, .4.5 mol %) e depois aqueceu-se a uma temperatura entre 95 e 105°C em atmosfera de CO e à pressão de 1013 hPa durante um período de 8 horas. Depois arrefeceu-se a mistura e tratou-se com água e com cloreto de metileno. Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo que foi purificado duas vezes em CLER de'tipo "Waters Prep 500" (EtOAc/hexano; 45:55) obtendo-se deste modo uma quantidade de 3·35 g de um óleo amarelo puro Cuja confirmação foi feita por GCF. Dissolveu-se este óleo em iPrOH, filtrou-se através de um filtro "Millipore", tratou-se com uma solução aquosa de HC1 concentrado (1.5 ml) e depois triturou-se com éter. 0 sólido branco resultante precipitado recristalizou a partir de uma mistura de cloreto de me-tileno/éter e depois deixou-se secar durante a noite à temperatura de 70°C no vácuo para proporcionar uma quantidade de 2.9 g (325¾) do composto n£ 11 com o aspecto de um pó branco, p.f. ít 205-208°C. A estrutura foi confirmada por RMN-'H em CDCl^.
Análise elementar: Calculado para C2gH^Ng02.2.HC1.0.25H20: C, 62.59; H, 7.51; N, 8.42; Cl, 14.21; H20, 0.90. Encontrado: C, 62.67; H, 7.83; N, 8.16; Cl, 13.87; H20, 2.82. - 32 -
EXEMPLO 12
Dicloridrato de 1-[2-[[4-[2-(1-metil-etoxi)fenil]-1-piperazi-nil]metil]benzoil]piperidina (composto n2 15)
Preparou-se uma solução de brometo de 2-(bromo-metil>)i benzoilo (12.03 g, 43.28 mmol) em THF (100 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de -78°C sob uma atmosfera de azoto. Tratou--se a solução com piperidina (4.28 ml, 43.3 mmol) e com trietil -amina (27.2 ml, 195 mmol). Isto provocou a formação de uma quantidade considerável de um precipitado. Depois deixou-se a solução aquecer lentamente. Quando a temperatura da solução a-tingiu cerca de 0°C adicionou-se fumarato de N-(2-metil-etoxi--fenil)piperazina (27.2 ml, 195 mmol). Aqueceu-se a solução em banho de óleo até à temperatura de 70°C durante 1 hora. Depois tratou-se a mistura com água e com cloreto de metileno. Separou-se a camada':de cloreto de metileno, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 24 g de um óleo castanho. Purificou-se esse óleo por oromatografia em líquido de elevada pressão (hexano/Et^N, 9:1). Este sistema solvente proporcionou uma fracção que continha 2.5 g de produto de elevada pureza confirmada por CCF. Dissolveu-se este produto em iPrOH, filtrou-se através de um filtro "Millipore" e depois tratou-se com ums solução aquosa de HC1 concentrado (1.13 ml) e a seguir triturou-se o produto com éter. 0 sólido resultante recristali-zou a partir de uma mistura de iPrOH/éter para proporcionar 1.7 g do composto n2 15 com o aspecto de um pó branco (8%), p.f. íí 192.5-196°C. A estrutura especificada foi confirmada por RMN-1H em DMSO-dg.
Análise elementar: Calculado para .2.HC1: C, 63*15; H, 7.54; N, 8.50; Cl, 14.34. Encontrado: C, 63.16? H, 7.65; N, 8.63; Cl, 13.92.
Por um processo idêntico preparou-se também os compostos números 12-14, 16 e 17 substituindo o derivado de amina inicial na sequência da reacção. Especificamente efectuou-se a preparação dos compostos números 12, 13, 14, 16 e 17 substituindo a piperidina por 4-(carbetoxi)piperidina, 3,3-(dimetil)pi- - 33 -
peridina, morfolina, N-(metil)ciclopentil-amina e homopiperidi-na respectivamente. EXEMPLO ít 3 'l-[3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)fenil]-ít-piperazinil]metil]fenil--sulfonil]-4-hldroxi-piperidina (composto nS 21)
Preparou-se uma solução de N-bromo-suecinimida (6.27 g, 0.035 mole), de cloreto de m-tolueno-sulfonilo (6,72 g, 0,035 mole) e de peróxido de benzoilo (0.67 g, 0.0019 mole) em CCl^ (40 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Filtrou--se a mistura de reacção e lavou-se com 001μ. Concentrou-se o filtrado para proporcionar uma quantidade de 9-74 g de cloreto de bromo-metil-benzeno-sulfonilo com 0 aspecto de um óleo amarelo viscoso. Preparou-se uma mistura de cloreto de m-bromo--metil-be.nzeno-sulfonilo (2.50 g, 0.0093 mole), com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e com cloreto de metileno (20 ml) e depois arrefeceu-se para uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C recorrendo a um banho de gelo/água e a seguir tratou-se com uma solução de 4-hidroxi-piperidina (0.99 g, 0.0097 mole) em cloreto de metileno (20 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C durante íl hora, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Procedeu-se à combinação das camadas orgânicas, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e a evaporação proporcionaram 3.16 g de um óleo. Preparou-se uma solução deste produto e de N-(2-isopropoxi-fenil)-piperazina (2.14 g, 0.0097 mole), e de N,N-di-isopropil-etil--amina (d.32 g, 1.78 ml, 0.01 mol), em THF (40 ml) e aqueceu--se ao refluxo sob uma atmosfera de argon durante 12 horas, arrefeceu-se e evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3N e depois separou-se a camada orgânica. A secagem sobre sulfato de magnésio anidro e a evaporação proporcionaram um óleo que foi * purificado por cromatografia rápida sobre silica utilizando co- - 34 -
mo eluente uma mistura de metanolsetanol:cloreto de metileno (<1:<1:98) para proporcionar <l-[3-[[4-[2-(<l-metil-etoxi)fenil]-<l--piperazinil]metil]fenil-sulfonil]-4-hidroxi-piperidina (compos to ns 2íl). Dissolveu-se este produto em éter dietílieo e adicionou-se a uma solução de ácido clorídrico anidro e de éter die-tílico. Filtrou-se a massa resultante, lavou-se com éter dietí-lico e agitou-se em THF durante um período de íl.5 horas. A filtração e a secagem à temperatura de 65°C in vácuo proporcionaram uma quantidade de fl.90 g (33$) do sal cloridrato, p.f. <127-— tl 30°C, cuja estrutura foi confirmada por RMN-^H e por EM.
Análise elementar: Calculado para 2HC1.H20.0.75 tetra-hidrofuranoato: C, 54.36; H, 7.33; N, 6.79; H20, 2.90. Encontrado: C, 54.45; H, 7-53; N, 6.45; HgO, 2.97.
Recorrendo à mesma estratégia de síntese preparou-se também os compostos números íl8 e 20 utilizando o derivado adequado de amina inicial na sequência de reacção. Especificamente preparou-se os compostos números <18, <19 e 20 substituindo a 4--hidroxi-piperidina por 3,3-(dimetil)piperidina, piperidina e pirrolidina, respectivamente. EXEMPLO <14
Cloridrato de <1-[3-[ [4-[2-( íl-metil-etoxi)fenll]-<t-piperazinil]-metil]tio-benzoil]piperidina (composto nQ O
Preparou-se uma solução de <t-[3-[[4-[2-(ít-metil-eto-xi)fenil]-í1-piperazinil]metil]benzoil]piperidina (composto n^ 36, 3.86 g, 0.0092 mõl) e de tolueno (50 ml) e tratou-se com 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-<l ,3-ditia-2,4-difosfenato-2,4-dissulfe-to (2.22 g, 0.0055 mole) e depois aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 90°C durante <1 hora. Arrefeceu-se,a mistura de reacção e depois adicionou-se-lhe tolueno (50 ml) e misturou-se homogéneamente com excesso de uma solução de hidróxido de sódio 3N, Separou-se a camada orgênica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para proporcionar um resíduo oleoso. A cromatografia rápida deste material sobre si- - 35
lica utilizando como eluente um gradiente de 1.5 a 2.5¾-de metanol em cloreto de metileno proporcionou o composto n2 1 o qual foi convertido no seu sal cloridrato numa solução etérea de ácido clorídrico tendo-se obtido 3.6íl g (77%), p.f. 221--224°C (decomposição, valores não corrigidos). Â estrutura es-pecifiçada foi confirmada por RMN-H, por espectro de massa de ionização química e pelos resultados de infravermelhos (IV).
Análise elementar: Calculado 7.30; N, 8.23. Encontrado: C, para CggHggNgOS.HCl: C, 61.60; 61.48; H, 7.47; N, 8.28. H,
Nos diversos quadros e nas fórmulas neles contidas o símbolo OiPr representa i-propoxi, o símbolo Me representa me-tilo, o símbolo OMe representa metoxi, o símbolo Et representa etilo, o símbolo Ac representa acetilo, o símbolo Bu representa butilo e o símbolo Boc representa t-butil-oxi-carbonilo. - 36 - ι—1
Quadro
Ρ-ι Ή Ο
G cd •P G Φ a φ i—1 (D Φ W •H H 'cd G cd G *N O a a :G φ H O M ω cd ^ trr O 1 O G CM • S icd o q; oo S C>> P> w cd a bO Φ G •H O O MD PI ω a i G xz~ w O CQ Ό O o =t cd g o CM Ο Ό CM -P Cd 1 Cm 3 • e ·η σ a CM -P • CM G CQ a Φ O n g •H CQ a φ cd cd w G G Φ •H O -P rH <P G cd Φ GQ H CQ G fM O O cd cd -P ã r\ -S Cd £ O > Φ £ H G 5 1¾ O P M CQ G Q, .--- Φ - cd ω bO o w 3 a o a h Φ Ό 3 cd Φ o ao. Ό icd •P bO O ^ a a ra cd -6¾ Φ *p V ο G O P bo m -p CM CQ G S ra w — Ο Φ cd *P W Ό3 ia o G 6¾ Cd G cd -P <=- Ο ·Ρ o g e l>- K Ch Ό 1 CQ φ PP — «=d o ra a i a o • cd •P <= G cq -P o cr ·· G a cd O a -P O o O G o a φ
s g O Hcd W O CMj CNJicd t, AI m c» o cd -P bO a •Η Φ J o <1> G O o
o LO
cp *O. 00 =r
cdbO cd G •H iHcd cocd S go pt4 o o-P CM cd ffi t—1cd LO X ί-Ο o CM ^ 3 a a H φ o -a icd <-> bO Q> -6S. a w cd O v. o G LTl bO CQ P '—^ a m ra cd •P feS. LO o G 00 cd •P cr. o G a | (G Ch Ό CG •=33 o P CQo aa Oo
CM - 37 - co
Quadro
= CMca ca V
0=0 I
tU O C) s
s "g o H cd W o !cd k CM IO o> o Ω cd -p 60 a •H o kJ o o g υ o 00 LO • 1 Qh LO • LO O. 'ír-
o cd CM cd c t£ Ú •H V/ u H o cd G Pu W PQ tu ,—- cd 60 u> Ch CD Ό 60 ✓— JU W B®. \ O cu CT\ 60 K! H r~~ S W cd • LO o C B®. cd •H CM O su a co CU Ch Ό 1 cu =U CMj 1 PU] in
CM tu o I •=r *= «= Jí" •=r co d- G- CM <r 1 1 LO cr\ • CO oo •ur CM O CM tu LO • tH O O '—' tu PQ • tu *=- B®. o B®. CM 00
B®. B®. \— O 00 ΟΛ I I
i i Ό LO
CM tu O I CM tu o
I
PU t,
m o -p m o P. s o o co •=r
LO - 38 - RRC 5 mg/kg Ligação ao
-P a <D O CD
S-, o M3 O VO mo =r <er o LD oo <— CM _____' | 1 1 1 C- C\1 • O =t cn LTi oo CM • vrr CU O -P •=r •=r cd o o 0) rH rH H O cd cd O O cd 4-5 S ΰ ta a cd Eh •rl rH O I—1 =d- CM oo cd Cp cd • • • X OT rr: o o /—s cd bO 3 Ch (D /—s Ό ffi O bO ra ^ Eh X . O eu 6¾ eu <—N N r\ Kl H -6¾. *=· ·Η 6¾. bO 6¾. K) 00 •ír: · o a O cd • w ^ O — o a %e. 6¾. CM 6¾. LO -6¾. cd Ή =r oo ta CTi vrr O U a σ\ CT\ Κ «sr tw Ό 1 i m Ι cd 1 — «a) CM O -(CH2)c- -íl 8%iXít%) - íl 07-Π 08 >(1000
- 39 - > Quadro
s ΰ s U o H • o cd w o o H o '—' CM í «css cd W <rr o Pi v__' cm! icd SM o Pi ê o> o icd u. cd cd P o> o o bQ ft cd P •rl CD CM bO a J 0 00 rl φ CD *=· J O SM 1 φ O O 00 c-
o oo 0 o CM | • 1 LO £w o • Ph CM O cd C •rl 1—í cd co
CM ffi in CM LO O SM Ό cd; a
w \ bO a cd S O Pm cd bO U <4-1 CD Ό m o ra w cd
P CM a, o !Cd o> cd u P CO •rl cd a SM o pM i—I o EU CM N V" LO o u cd cd •rl bO O u a u> CU CU P Ό P H cu CD O Ό ttd bO o> BS. X CQ cd vO OJ j s 0 Eh '----' cu! bO w P a w CO BS. cd •H LO m o C OO cd •rl 1 «i o u S cu P ffi — =i! Ol o -P GQ O cv a o o o P 0} o 0. a o o
CM
33 E— * O i—1 O EU 00 -69$ a Π 5 mg/kg
CM - 40 -
o os o !C0 o> Cd bO •H J
2 £ H W
Sh O -PD, (D O Φ β CM] Q'| o c- O D * tu Ps
I>- CM CM I •=3" ;=· CM
Oi β H 03 co
CM
E
rH O E CM bO Jbá
Cti bO <w 0) Ό tn S O fN bO ta H S ra cd o cd β
LO o K <μ Ό ps w «d &s. t-
-5¾ t- VO I
Quadro 5 (continuação)
CM PS
PS O -P W oo. a o o
cn
o ÍS C! H cd b£i O Sh icd O O -P ai P, 60 CD •H O ►J Φ U CM LO CO σ> CO CVi O .=1- ΓΞΓ ΟΛ LO • • rtr CM O OJ vr- m o CO OJ o o cn CO C7N cr- ^—' OJ | •te: Cw t- 1 CT\ cn Ε O 1 O • crs CO •rr? Ν CO o- a. «rr rr- vrr -t= cd sd o
i—1 cd O o CO CM CM H tu ffi cd O w I H S ffi O p H i—1 ffi o CM O O (¾ K K —' cd CM CM rr= CM 60 H H 3 \ / Cm S ω I Ό -—- 0 II w 60 J* CQ /—v CM ué. N O cu V3. O CM LA 60 w H OJ O v_/ w S CQ >—/ (/ V cd . tsS. &S- %S. \ / LO O a B5. 65. c- LO CM \==/ cd -=r t- CM CT> CTi LO O P a 1 1 1 1 I 1 ffi CH Ό o CM K W =¾ Sh W Ό O cd 1 CM cn 3 K m Bd a o on o cl· ι LO I LO
OJ ffi
OJm o w I
OJ m o w I -(CH0)Λ- -86J6 (2f0) HC1 (0.75 (¾ vr- vOJ λ •crr rrr ο PS K ts| II CO '—' *31 •fe! OJ « o tn o ffi
o, •H O I CM o -P CQ o & £o o 00 σ\
o CM
CM
OJ CM
on CM 42 (P.PAtlnuagão) RRC 5 mg/kg Ligação (fracassos de fuga) Forma reeeptor R11 R12 A W R1 R2 Admin. IP Salina P.f. (°C)
-(CH2)4- í! - 556 (05¾) HC1 237-238 >1000 (a 15 mg/kg) 43
2ρ Η Ο !*! CM 0 —' ' Q Ο !0 Οι 0
Sn O •Po.
bO Φ •Η O J Φ P bO Pá N bO S LTi O O 0 K p ffi tw
o o o o <cr LO CM On on LO o o 0- cn • • <3 • cn Λ vr- Λ fr* CM M0 1¾ Ln
=t ·=Γ o on b- CTi oa C- pT CM c- o Ln cr> CT\ cr> CM <=- «Τ vr* —^ ^— Κ-Γ rrr CM CM Ι 1 • I | 1 1 | 1 CM CM Cm rr E— t— CM CM CM t- • LO CPi CTi cn CM •cr Vr- vr* d vir vr* -r= vr* CM CM O rH rH P O 0 rH O O cd -P CCS cci i—1 -P O Ed Ed 1—1 0 0 S P O cd Ui O rH rH P Ή w p in Ln Ed CCS 0 o :—1 0 on • • a X Cp cd co S • f=r vr: 0 00 • P v= rr* Cm CCS bO bO bQ Pd p hO D «""N \ \ Pd Çh bO O bO bO \ Pá CM a a bO 0 \ SS ffi S ό bO bO ts$. Ln ^ m rs Pá a vr- 00 • feS. « f~\ Ln •6S. ra d N • c- o £·— ^ MS. v= t— o H «--“X bO <—N m o —/ on -6¾. CM w a isa. t O cd cd co cd o 'w' n • Vr: vr: V_/ V_y CCS P ' Ln 0 65. ^¾. 6¾ •fe®. TsS. 0 00 C^i ΟΊ I CO co 00 co on CT\ I
T
m CM Ui O I
tr-\ CM td o Ed o
LH <r> CM Ed O
LO CM Ed O
on CM Ed O
CM
Ui O
I
I d -(CH2)20(CH2)2- '-68% (27%) ÍI .85HC1 445-Í148(H„0) & o ta- ε c s c - O <>5 s £ c - £ £ £ £ £ £ Í0 Oi 0 0 P CM s P vr- o Etí £ £ £ £ £ £ £ •H K 1 •P MO P o vr- P o W 0 CM d — « S o •H o s o £ £ £ £ £ £ M0 1 1 1 O CM on CM O P P ra T) O CM on .=3· LO v£) t>- oo O 0 CL on on on on on on on on
Pco1 s o o - 44 -
a £ Η W Ο cd ο ttti o> cd 60 ω •η ο J CD Ρ cv Ω u o -Po.
O D N-/ • Cp CU cd 8 p O Eli 60 ϋ N 60
cd 60 d Cm CD T3 CQ PU O H 03 n cd o cd P Pd Ch ITi O «
PP ο icti θ' cd 3 d •Η -P d o o VOo d Ό cd d a o P co oa S oo
Cd x—1 Kl r~ j PP
S d H o o oc o 'w' =r •=r o OO ed CM • • er o «r Sh P o P p- o O •err er • icd P cd o> a o cd φ bO o •H Φ OO P u CO on «r t>- oo OO «r i>- OO o CD P | /~s er P P P P LO o I I 1 | 1 • O Pr cri LD P o β- π c- P O CO P ίΟ Cw fcr P P P P «= P rM O O 1—1 I—1 O H P -P O o p O cti cd cd cd p P P Sh S fí I—1 LO cd u •H cd o rr rtr o B o i—1 X • • • • 3 P cd o CO rr- C\J P P W bO cd X bO "•v bO G bO p bO P B \ X bO N CD o a bO bO Ό CO S ms r-x o V W P MS - CO MS o cd OO LO bO O H cn P • MS MS rrr S m V—H V_H LO O cd CO m • MS MS. MS. —' MS ___' cti m cd Sh vo OO O MS. P MS MS MS o •rH CV-1 P P CTi •—· OO CO e o cd s 1 1 1 | MS | • er (M 05 S. P CO vo 1 cr» P <h <d P CO 1 -—^ P P 1 P P p P o 1 P P P -=3" CM P o
P o P P o o s. P
O O p
o o
CJ
Quadro 6 (continuação) <31 CM p
P
o +3 CQ O G B O O
S, Oh •pH o CM in
CO b- •=r CO p- 00 Oh O 1 oo σ\ =r
u Oh •H O I CM O in - 46 -
2 £ Η ο Ni cd '—/ 0J O Oo MO CMj • η t- 00 po PO • ο £ Ql ο «τ- «τ rr* •=r • n e PO ω 0 <-? n «r • rrr ο> •Ρ 3 cti Ο. O 60 (D •Η Ο -J ω Ο n £ 00 • ΓΟ rr; t— <30 n CM «= CM çr n n S~\, ί'- 1 ΜΟ ΜΟ t- C~- mo MO n σ\ t— Ο η rr- •frr *r «r «r «r «r «r «r Ο 1 • 1 | 1 1 1 1 1 I | '—' CM η οη η o o cri o σο CM CM • t- t- ΜΟ ΜΟ t- E- n M0 =)· cr. EC 6- <Μ er «r «r «τ «r «r «r «r «r «r O «r • 40 PU PC n Ο 1-1 O o Ρ Η γΗ ο H p 0 0 rH £ • r\ cti cti cti Ο Ο κ O ^ cd +o 40 O PQ O S £ £ EC EC EC O £ cd 3 EC EC CM £ •Η Cti η CM cti rH rH EC 1 Ο γΗ a η .=3- ο O EC S 3 3 n vo Pu cd 3 • • • • w 3 X •X • • n m «Η *Γ <=· «Γ CM O O <r CM • /-Ν «— cd bO V»/ bO ,Χ bO 3 \ .X <Μ bO bO a &0 oc &0 ω s ^ \ PC bo ΤΟ 65. η 65. <r-x •5«. •o 65. feO \ CU 65. ·=Γ 65. 65. LO «r EC CM 65. o a bO 65. \ CQ Η 65. CM O CM O CM «r Nw' a t- &ο 0 —' θ' Cti — —- ^ £ —· — 65. O 65. n CM θ W • 65. 65. ν_^ 65. 65. Cti •65. P-I 65. 65. OO PO O vrr w £ 00 ΜΟ 65.65. 00 00 OO -H 00 PO • 65. ιη cd •Η 0J ΟΊ η^ο μο «r 65. OO ^ ·=Τ CM O 3 65. 3 cr. ο a 1 | 1 · | 1 CO | I 1 1 '—' CTi 00 ο cd Ό η 00 65. 1 « £ =ι! I 1 n PC Cm 1 ΙΟ \__' mo Ι CM 3 CD CD CD PC CM Ρ ΡΟ 2 EC 2 2 Λ ffl EC ω Si pu EC EC υ CM Μ1 EC -\ P> O fZ- PC Ο r= «r rrr «r ‘CM ο ec EC si EC «r j I 3 3 MO M0 o. O Ρί 1 40 CQ m O u o CD Pu / EC Η £1 £1 ol ol < 2 1 •=1" ο ο fcti θ’ 3 3 £ Η -Ρ £ Ο Ο
=3ί S
CMj cc| «ri PC ec Ό Ο £ Ό § σ Ο •Ρ Μ ΟΟ.Sοο
£ Pu Η Ο I CM η
CVJ LO
ΟΊ LO =Τιη tn ιη μο ιη £— ιη οο ιη 00 η ο μο
47 *
Quadro 6 (Continuação)
S d H 0 «SS O cd '---* CM o cr\ CM ON CO cr !>- ON Cr o o d CM cr *rr C- OO •B- LO E O cr «d O Q E A o> -P m cd Ά ΙΟ • 60 CD LO • LO •H O LO • O cr LO E CD • 0J MD O MD 00 cr C- d MD co on cr ON 00 On | «r <T~\ O 00 o cr 1 cr cr Cr E | O OJ rtr OJ 1 LO 1 1 1 cr E O 1 | 1 lo • CO =Χ MD cr b- e- O MD • b- co 00 ON <rr • o oo o o LO cr cr O <4-1 OJ «r OJ ON cr P • ffr cd CM -=|- d O o o cti E rH i—1 E [—1 S E CD ^ t—1 o E o iH d E E O cd o H H H E LO r-t E O E • E cd d IX! O o O E O E O O E S •M Ή dd E -M· • E o LO w • d H LO • O • • E o cd • cr V__' E O fci ca cr bO bO cti .M X bO \ \ bO 3 bO bO DiJ <H S bO -o S N BB LO BB. -cx ;·-v O LO bO bO (D M" cr \ MD BB. BB. E cr S Ό S~*s o cr bO E E E E f-^s ^ LO Pu •c->. ^¾. OJ '—' cd 1--N S c/ ·=) E BB. cd BB. rr bO ra H BB Zt !X! BB BB BB. LO ^—- w LO O O B o =0 cr O rf—N O cr BB. BB. BB. · v_^ -f-s cd m • ".-/ lo ON N—✓ BB. '—' D- OO LO cr BB. BB. BB IO co d BB OJ 1 BB O BB. Cti σ> cr> ON ^ rr b- cr cd •H OJ MO • cr w O | | 1 1 rrr 1 BB. O o B CO 00 O BB. BB. O K cd Ό 1 1 1 O CO BB \__' CM d =¾ 0J 1 t- BB. cm E LO OJ | 1 | C\J E MD K 1 I o 1 1 I | 1 I lo M3 LO MD MD LO MD E LO <r^\ rf^s o j*—. lf^\ E OJ 0J 0J 0J 0J E E E O E e íx: r—\ E E E E E w E o o 0J O O υ O υ O E ^—- ^' v__- Vs^ o V__' 1 | O 1 1 1 1 1 | Γ «\ 1 u _-rl MJ í—9 3 (*· " " OJ í*4 I t-r*1 CM 1 =$ |-J—1 U cr Ph d d P (D tr •H c r PM CM w S t—1 K O dl dl o O o 1 1 1 1 1 s 1 OJ OJ E E E -=r O -P CQ O CM oo ^J· LO MD f- CO ON o cr ft VQ M0 MD MD VO MD MD MD c- !>- s o O C\i t— -(CH2)5- -5%{0%) íl.íl HC1 2íl 0-2 ít íl . 5 28íí-60%(7%) a í!5mg/kg
on fco ( OJ 48
* tf X
'-V •X
s d c
o H o cd « t- CO b- CM OO te. o «d LO v__' CVlJ c- LO X" 00 te CM o 3 te O PI oo LO te !cd e, A C>> o Cti P bO CL •rl 0) J O t- 0) • E, =J· =f •=r OL OO oo LO LO LO b- OO OO o CO •=0 OO LO OO te te te CM te CM te te te <f*-\ 1 1 1 1 1 1 1 I 1 O O CM OO t- o CM ·=)- CM =t 0 f'- oo co o CO «=j· oo LO oo <ΐί te *= CM .te CM te* *= te Ph O O P P cd o O cd te. r-í -P CM Eh O cd cd Ed cd CM X iH a Ed -=1- o cd t- cd 1—1 d 1—1 i—1 o 1—1 1—1 X LO cd d O Cw o O oo H o o te O • a •H 3 3 Ed · o td Ed . o e, H LO o Ed te CM o cd OO 1¾ w • O bD te» bO 3 cd bO \ bO E5 &o bO 2 Cm λ: a LO <r~^ «te. N «te. LO te te. bO te. bO bQ CD — bO -(3¾. v= te te. te. 65. 3 65. 3 T3 P %*. 2 65. te te. 6«. 6¾. O te cd Ib- \ LO \ \ H O LO LO CM 6¾. cd o OO CM 6¾. LO bO CM bO bO w V_H te Vte o m Ed te te. v_^ 2 v—' 2 S o * 6¾. 6¾. -6¾. .—' te. -6¾. -6¾. LO ^¾¾ 6¾. LO 6¾ LO W oo cd =r LO 6«. -6¾. OO OO · 6¾ te CO te Ol te LO M •H te- t- OO LO OO CM λ· O CM te OL OL cd 2 1 6¾. 1 | 1 L-' 1 1 i ' 1 cd 1 cd O O Ό OO 6¾. -6¾. — — K cd «d LO CM CM (X E, 1 Ο oo Cm Ι | CM 1 1 1 1 1 1 Ed ffi ! 'lo LO LO LO LO LO LO «te te. te. te. te. «te. «tes /~ Λ. CM CM CM CM CM CM CM £ Λ 3 3 Ed Ed Ed m td \\_ _// CM o CJ o o o o o V J Ed •—Ί \ / 3 M 1 1 1 1 1 1 LO IX CM 3 o SJ o Z ΪΓ Z z z JT = e S: «r> O 3 z r: Z- z z z S: z z ícd o> cd CM I— E3 te 3 z z Z z O 3 d p 1 S z z •H LO -P d cn Eh o te i—1 3 1—1 P=-l t—1 1— P o K O U o O o ϋ 3 •H z z '— CM CM 1 oo 1 oo 1 CM 1 oo O LO o P P o w E< o OO 350 LO vD b- oo OL O *rr C\J Ό o, c— b- b- b- b- 1^ 00 00 00 cd 2 P o a o -(CH2)6NHBoe H -856 (0$) oxalato ít3ft-ít33(a íl 5 mg/kg) 49
Quadro 7
Composto í| h 4 h IV 36 0.038 [0.006, 0.056] 0.263 [0.094, 0.439] 0.030 [0.008, 0.045] 37 0.047 , [0.29, 0.86] 0.251 [0.116, 0.801] 0.019a Haloperidol 0.088 0.028b 0.023¾
Indicara-se os valores DE^q (mg/kg) e os limites de confiança para o caso de administração oral (1 hora e 4 horas de pré-tratamento) e para o caso de administração intravenosa.
Notas: a. Valor DE50 avaliado recorrendo à regressão linear; não foram determinados os limites de confiança a 95%. b. Valor DE50 calculado pelo processo "PROBIT”; não foram determinados os limites de confiança a 95$.
Quadro 8
Composto Dose (mg/kg) Tempo de pré-reacção Cataleps: (Administração IP) (minutos) (%) 15 50 60 52 15 50 24 50.7 23 50 60 17.3 36 50 60 32.4 36 50 240 47.9 64 50 60 84.8 64 50 240 62.0 68 50 60 18.8 68 50 240 33.9 77 50 60 20.0 77 50 240 1.9
50
Composto Via de administração Dose (mg/kg) Tempo decorrido (minutos) 4 IP 1 .0 18 • 5 IP 1.0 41 6 IP 1 .0 10 7 PO 10.0 33 8 PO 10.0 19 9 PO 10.0 7.4 >10 PO 10.0 25 11 IP 1.0 43 15 IP 1 .0 11 16 IP 1.0 11 17 PO 10.0 15 18 PO 10.0 50 19 PO 10.0 10 34 IP 1.0 14 39 IP 1.0 16 41 IP 1.0 13 42 IP 1.0 15 43 IP 1.0 22 44 IP 1.0 29 45 IP 1.0 43 46 IP 1.0 18 48 IP 1.0 21 49 IP 1.0 41 51 IP 1.0 28 53 IP 1.0 18 56 IP 1.0 14 57 IP 1.0 23 58 IP 1.0 29 59 PO 40.0 25 63 IP 1.0 12 64 IP 1.0 28 65 IP 1 .0 17 66 IP 1 .0 14 67 IP 1 .0 22 68 IP 1 .0 16 69 IP 1 .0 21 70 IP 1.0 42 72 IP 1.0 22 73 IP 1.0 28 74 IP 1.0 29 75 IP 1.0 16 76 IP 1.0 27 78 IP 1.0 17 79 IP 1 .0 25 5ι1

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES - (li -
    N Processo para a preparação de composições ..farmacêuticas anti-psicóticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo compostos representados pela fórmula geral I: Ar- em que o símbolo A representa N ou CH; o símbolo W representa C ou SO; o radical representa 0 ou S no caso de o símbolo W representar C ou o radical Rg representa 0 no caso de o símbolo W representar SO; os radicais R^ e são seleccionados independentemente entre H, alquilo(Cjj-Çg), fenilo, fenilo substituído, aralquilo, acilOj ciclo-alquilo(C2"CJjq) , ou o grupo -NR;jR2 pode ser considerado em conjunto para formar um anel substituído ou insubstituído possuindo entre U e.10 átomos no anel, podendo esse anel ser saturado ou insaturado, e pode conter um ou vários heteroátomos seleccionados entre S, 0 ou N no anel; ou o grupo -NRíjR2 pode ser considerado conjuntamente de modo a formar um sistema espiroanelar, substituído ou insubstituído, podendo esse sistema anelar ser saturado ou insaturado; os radicais R^ e R^ são seleccionados independentemente entre H, alquiloCC^-Cg), alcoxiC^-Cg), NOg, halogéneo, halo--alquilo, alquil(C^-Cg)-tio, amino ou mono- ou di-alquiKC^-Cg)-amino; o símbolo Ar representa um grupo fenilo, heteroarilo ou um grupo fenilo substituído ou pode ser um sistema em anel fundido que pode ser substituído ou insubstituído, ou um seu sal . por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, numa proporção \ que permita a administração do ingrediente activo em quantida- 52
    des compreendidas entre 0.5 e 5 mg/kg de massa corporal por dia. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o símbolo Ar representar um sistema em anel fundido de fórmula geral II:
    em que B em conjunto com os dois átomos de carbono do grupo fe-nilo forma um grupo ciclico total ou parcialmente insaturado possuindo entre 5 e 7 átomos no anel e possuindo nesse anel entre 0 e 3 heteroátomos seleccionados entre 0, S ou N, com a condição de a soma do número de átomos de 0 e S ser no máximo 2 e de os átomos N no anel poderem ser substituídos com radicais R0 seleccionados entre H, alquilo, hidroxi-alquilo ou aci-o lo j os radicais Rr e R_ são seleccionados independentemente entre o 7 alquilo, ciclo-alquiloíC^-C^), fenilo, fenilo substituído, he-teroarilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, alcoxi, ariloxi, alquil-tio, aril-tio, mono- ou di-aril-amino, hidroxilo, amino, alquil-, alcoxi-, amino-, mono- ou di-alquil-amino-carbonilo, nitro, ciano, halogéneo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxi, amino-, ou mono-, ou di-alquil-amino-sulfonilo; e o radical R^. pode ser também um grupo oxo ou tioxoj m representa um inteiro entre 0 e 3 e p representa um inteiro entre 0 e 2. - 3¾ - - 53 -
    Processo de acordo com a reivindicação 2 ca-racterizado pelo facto de B formar conjuntamente com os dois átomos de carbono do grupo fenilo um anel total ou parcialmente insaturado, existindo 5 átomos nesse anel, sendo pelo menos um deles um átomo de oxigénio 5 os radicais R,- e R„ são seleccionadós independentemente entre 0 1 alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, halogéneo, trifluoro--metilo, com a condição de o radical Rg se encontrar na posição meta ou orto em relação ao anel da piperazina; e cada um dos símbolos m e p representam um inteiro compreendido entre 0 e 2. _ í|ã - Processo de acordo com a reivindicação 3 ca-racterizado pelo facto de qualquer dos símbolos m e p represen tar o inteiro 0. _ 5a _ Processo de acordo com a reivindicação 2 ca-racterizado pelo facto de qualquer dos radicais Rg e R^ suportar um grupo alquilo possuindo esse grupo entre 1 e 5 átomos de carbono e em que qualquer dos radicais Rg au R^ suportar um grupo ciclo-alquilo, possuindo um sistema em anel entre 3 e 7 átomos no anel e não mais do que 10 átomos de carbono incluindo os substituintes. - 6ã· - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de Ar representar um grupo fenilo substituído com um grupo alcoxi e em que o símbolo A representar N. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 6 ca- - 54 -
    racterizado pelo facto de o grupo alcoxi ser o grupo i-propoxi. - 8s - Processo de acordo com a reivindicação 6 ca-racterizado pelo facto de o símbolo ¥ representar C, o radical representar 0 e qualquer dos radicais e R,_ representar H. Processo de acordo com a reivindicação 6 ca-racterizado pelo facto de o símbolo ¥ representar SO, o radical R^ representar 0 e qualquer dos radicais e R,- representar H. - í|0§ - Processo de acordo com a reivindicação 6 ca-racterizado pelo facto de o símbolo ¥ representar C, o radical Rg representar S e qualquer dos radicais R^ e Rj- representar H. Processo de acordo com a reivindicação 8 ca-racterizado pelo facto de o grupo -NR^^ considerado no seu con junto formar um anel saturado possuindo entre 4 e 8 átomos no anel. - í|2i Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de Ar representar um grupo fenilo substituído e por essa substituição se fazer com um ou vários grupos seleccionados entre alquilo(-Cg), alcoxi(C^-Cg), ciano, alquiKC^-CgJ-tio, halogéneo, halo-alquilo, trifluoro-metilo, amino, ou mono- ou di-alquil-amino. _ í!3ã _ 55
    Processo de acordo com a reivindicação >12 ca-racterizado pelo facto de Ar ser substituído com um ou vários grupos seleccionados entre alquil(C^-Cg), alcoxKC^-Cg), halo-géneo ou halo-alquilo e por o grupo -NR^R^ considerado no seu conjunto formar um anel saturado possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono no anel. - 14í - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca racterizado por se incorporar um composto de fórmula I (a):
    em que os radicais R^ e R^ são seleccionados independentemente entre H, alquiloíC^-Cg), fenilo, fenilo substituído, aralquilo (Cg-C, ), acilo(C^-Cg) , ciclo-alquilo(C^-Cfj^); ou o grupo -NR^R^ considerado no sau conjunto formar um anel, substituído ou insubstituído possuindo entre 4 e 10 átomos no anel, podendo esse anel ser saturado ou insaturado, e podendo esse anel conter um ou vários heteroátomos seleccionados entre S, 0 ou N; ou o grupo -NR^R2 considerado no seu conjunto forma um sistema espiroanelar, substituído ou insubstituído, podendo esse sistema anelar ser saturado ou insaturado; os radicais Ry e R^ são seleccionados entre H, alquiloCC^-Cg) alcoxHC^-Cg), ciano, alquiKC^-Cg)-tio , halogéneo, halo-alquilo, amino, mono7 ou di-alquil(Cíj-Cg)amino, ou um seu sal por adição de áeido farmaceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 14 ca- - 56 -
    alcoxiCC^-Cg). - ,161 - Processo de acordo com a reivindicação 14 ca-racterizado pelo facto de o grupo NR|1R2 considerado no seu conjunto formar um anel contendo entre 5 e 7 átomos de carbono. - 17§ - Processo de acordo com a reivindicação 14 ca-racterizado pelo facto de se incorporar o composto succinato de í1-C3-[[4-[2-( 1-metil-etoxi)fenil]-1-piperazinil]metil]-benzoil2 piperidina. - íi8§ - Processo de acordo com a reivindicação 14 ca-racterizado pelo facto de se incorporar o composto monoclori-drato de hexa-hidro-1-[3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1-pipe-razinil]metil]-benzoil]-1H-azepina. - 19» - Processo de acordo com a reivindicação 14 ca-racterizado pelo facto de se incorporar o composto perclorato de 1-[3-[[4-(1,4-benzodioxan-5-il)-i-piperazinil]metil]-benzoil | piperidina. - 20¾ - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado pelo facto de se incorporar o composto diclorori-drato de 1-[2-[[4—[2—(1-metil-etoxi)fenil]-1-piperazinil]metilJ -benzoil]piperidina. - 57 - - 21 s - Processo de acordo com a reivindicação 14 ca-racterizado pelo facto de se incorporar o composto cloridrato de 1-[3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)fenil]-1-piperazinil]-metil]-ben-zoil]-2,6-dimetil-piperidina. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 11 de Setembro de 1991, sob o número de série 757,881. Lisboa, 5 de Dezembro de 1991.
    - 58 -
PT99700A 1991-09-11 1991-12-05 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de novas 4-aril-piperazinas e 4-aril-piperidinas PT99700A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75788191A 1991-09-11 1991-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT99700A true PT99700A (pt) 1993-03-31

Family

ID=25049613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99700A PT99700A (pt) 1991-09-11 1991-12-05 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de novas 4-aril-piperazinas e 4-aril-piperidinas

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0562049A4 (pt)
JP (2) JPH06502183A (pt)
KR (1) KR100196249B1 (pt)
AT (1) ATE219938T1 (pt)
AU (2) AU1363392A (pt)
CA (2) CA2095826A1 (pt)
DE (1) DE69232665T2 (pt)
DK (1) DK0563345T3 (pt)
ES (1) ES2179822T3 (pt)
FI (2) FI932103A (pt)
HU (2) HU217068B (pt)
IE (1) IE914218A1 (pt)
MX (1) MX9102407A (pt)
NO (2) NO303780B1 (pt)
NZ (1) NZ240863A (pt)
PT (1) PT99700A (pt)
RU (1) RU2139867C1 (pt)
SG (1) SG70980A1 (pt)
TW (1) TW209867B (pt)
WO (2) WO1993004684A1 (pt)
ZA (1) ZA919629B (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
JPH09501156A (ja) * 1993-07-30 1997-02-04 ザ．ウェルカム．ファウンデーション．リミテッド 治療法で使用するピペラジン化合物
IL112099A (en) * 1993-12-23 1999-07-14 Ortho Pharma Corp N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them
DE69736704T2 (de) * 1996-03-29 2007-09-13 Duphar International Research B.V. Piperazin- und piperidin- derivate
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP0982304B1 (en) * 1998-06-30 2002-10-02 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
GB2352240A (en) * 1999-07-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
WO2004029048A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
CA2505397A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
EP1802573B1 (en) 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
AU2005317928B2 (en) 2004-12-24 2010-06-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as CCR2b antagonists
MX2008003691A (es) 2005-09-16 2009-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Ciclopropil aminas como moduladores del receptor de histamina h3.
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
US20080221116A1 (en) * 2006-09-15 2008-09-11 Baxter Ellen W ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
JP5769326B2 (ja) 2010-10-19 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｈｏキナーゼ阻害薬
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3988371A (en) * 1972-03-09 1976-10-26 Hansl Nikolaus R Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ZA825719B (en) * 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
US4666924A (en) * 1982-07-26 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
DE3782525T2 (de) * 1986-02-27 1993-05-27 Duphar Int Res Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
JPS62246560A (ja) * 1986-04-18 1987-10-27 Kanebo Ltd 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬
US4931443A (en) * 1986-10-27 1990-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB2230780B (en) * 1989-04-22 1992-10-21 American Home Prod Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
IE950248L (en) * 1989-04-22 1990-10-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
ES2076253T3 (es) * 1989-05-19 1995-11-01 Hoechst Roussel Pharma N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100196249B1 (ko) 1999-06-15
NO303780B1 (no) 1998-08-31
CA2095826A1 (en) 1993-03-12
EP0562049A4 (en) 1994-09-28
DE69232665T2 (de) 2002-11-28
FI932104A0 (fi) 1993-05-10
IE914218A1 (en) 1993-03-24
NZ240863A (en) 1995-04-27
DE69232665D1 (de) 2002-08-08
NO931695D0 (no) 1993-05-10
MX9102407A (es) 1994-05-31
TW209867B (pt) 1993-07-21
FI111639B (fi) 2003-08-29
HU9301361D0 (en) 1993-09-28
AU657799B2 (en) 1995-03-23
FI932103A0 (fi) 1993-05-10
SG70980A1 (en) 2000-03-21
HU9301362D0 (en) 1993-09-28
JP2941945B2 (ja) 1999-08-30
EP0563345A1 (en) 1993-10-06
NO931695L (no) 1993-05-27
AU2659992A (en) 1993-04-05
EP0563345A4 (en) 1994-09-28
NO931694D0 (no) 1993-05-10
WO1993004682A1 (en) 1993-03-18
JPH06502183A (ja) 1994-03-10
EP0562049A1 (en) 1993-09-29
RU2139867C1 (ru) 1999-10-20
HU217068B (hu) 1999-11-29
NO931694L (no) 1993-06-30
DK0563345T3 (da) 2002-10-14
ATE219938T1 (de) 2002-07-15
AU1363392A (en) 1993-04-05
FI932103A (fi) 1993-05-10
EP0563345B1 (en) 2002-07-03
ZA919629B (en) 1993-12-06
ES2179822T3 (es) 2003-02-01
WO1993004684A1 (en) 1993-03-18
CA2095847A1 (en) 1993-03-12
JPH06502870A (ja) 1994-03-31
HUT68963A (en) 1995-08-28
HUT64535A (en) 1994-01-28
FI932104A (fi) 1993-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT99700A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de novas 4-aril-piperazinas e 4-aril-piperidinas
US3843662A (en) 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
US3299067A (en) 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives
US6342512B1 (en) Sulfonylcarboxamide derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
PT89020B (pt) Processo para a preparacao de 3-{4(1-substituidas -4-piperazinil)butil}-4-tiazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem
PT99055B (pt) Processo para a preparacao de novas aminas alquil-heterociclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
EP0660822B1 (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents
HU195200B (en) Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same
CS274494B2 (en) Method of substituted styrene derivatives preparation
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
KR20010013698A (ko) 3-치환된 피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도
US4138399A (en) Sulfamylbenzoic acid
US4377521A (en) Sulfamylbenzoic acids
IE862232L (en) Tetraoxo compounds
NO830611L (no) Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
GB2048256A (en) Aminoisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
JPS63227582A (ja) 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
JPS62185078A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤
JPS61233675A (ja) ピペラジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920612

FC3A Refusal

Effective date: 19990615