HUT64535A - Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds - Google Patents

Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT64535A
HUT64535A HU9301361A HU9301361A HUT64535A HU T64535 A HUT64535 A HU T64535A HU 9301361 A HU9301361 A HU 9301361A HU 9301361 A HU9301361 A HU 9301361A HU T64535 A HUT64535 A HU T64535A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
alkyl
phenyl
group
methyl
Prior art date
Application number
HU9301361A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301361D0 (en
Inventor
Allen B Reitz
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of HU9301361D0 publication Critical patent/HU9301361D0/hu
Publication of HUT64535A publication Critical patent/HUT64535A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány új, antipszichotikus hatású 4-aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint e vegyületek és készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek, amelyeket az alábbiakban részletesen definiálunk, olyan antisztatikus hatásokkal rendelkeznek, amelyeket minimális, vagy legalábbis csökkent káros mellékhatások kísérnek.
Ismeretes, hogy az antipszichotikus gyógyszerhatóanyagokkal elmebetegségek - például a szkizofrénia - tünetei enyhíthetők. Ilyen gyógyszerhatóanyagok például: a fentiazinszármazékok, így a promazin, klórpromazin, flufenazin, tioridazin és prometazin; tioxanténszármazékok, például a klórprotixén; valamint a butirofenonszármazékok, így a haloperidol és a klozapin. E hatóanyagokkal a szkizofrénia hatékonyan kezelhető, azonban csaknem valamennyi ilyen hatóanyag - a klozapin kivételével - extrapiramidális mellékhatásokat, például izomrángásokat vagy késleltetett mozgászavarokat (tardiv diszkinéziát) okoz. Mivel e betegeket esetleg évekig, sőt évtizedeken át kell kezelni antipszichotikumokkal, ezek a kifejezetten káros mellékhatások a betegség javulását komplikálhatják, sőt a beteg egyént még inkáb elszigetelhetik a társadalomtól.
A jelen találmányban leírt vegyületekhez szerkezetileg hasonló anyagokat ismertetnek: a 88 309 581.2 számú európai szabadalmi bejelentésben; valamint a 4 772 604, 4 782 061, 4 362 738, 3 988 371, 4 666 924, 4 931 443 és 4 992 441 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. További, némileg hasonló vegyületeket közölnek a J. Clin. Chem. Clin. Biochem.
. 105 (1988) és J. Med. Chem. 34, 2133 (1991) közleményekben.
A jelen találmányban olyan új vegyületeket írunk le, amelyek antipszichotikus hatásait minimális, vagy legalábbis kevesebb mellékhatás - így extrapiramidális tünet - kíséri, és savval szemben stabilitásuk nagyobb, mint egyes, jelenleg ismert hatóanyagoké.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek - amelyeket az alábbiakban részletesen definiálunk - hatásos antipszichotikus szerek, amelyek emberek és állatok pszi* chotikus állapotainak, például szkizofréniás állapotának kezelésére alkalmazhatók. Számos új vegyület kisebb valószínűséggel idéz elő extrapiramidális mellékhatásokat, és/vagy savval szemben stabilitása kedvezőbb, mint a technika jelenlegi állása szerint ismert vegyületeké. A jelen találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer más betegségeinek - például a szorongásnak vagy az agresszivitásnak - a kezelésében is hasznosak lehetnek. Egyes találmány szerinti vegyületek székrekedés, hasmenés, hányás és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. Valószínű, hogy a találmány szerinti vegyületek további, széleskörű terápiás alkalmazást nyerhetnek.
Közelebbről, a jelen találmány az (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik - ahol az (I) képletben A jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
W jelentése szénatom vagy SO csoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
η
R3 é
R5 é
R7
R8 é értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R4 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy egyikük jelentése hidrogénatom, míg a másik 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent; vagy együttvéve oxigénatomot jelentenek, s így azzal szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot képeznek;
azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor R3 és R4 a szénatommal együtt nem képezhet karbonilcsoportot ;
R8 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 1-8 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; halogénatom; halogén-alkil-csoport; (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport; aminocsoport; mono- vagy di-(l-8 szénatomos alkil)-aminovagy (1-8 szénatomos alkil)-amido-csoport; R5 és R6 előnyös jelentése egymástól függetlenül: 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, amino- vagy (1-8 szénatomos alkil)-amido-csoport; jelentése oxigén- vagy kénatom, ha W szénatomot jelent; és R7 jelentése oxigénatom, ha W SO csoportot jelent;
R9 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport: 1-8 szénatomos alkilrészt tartalmazó aralkilcsoport; alkoxi-karbonil-amido-csoport; arilcsoport; 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy -NR8R9 együttvéve olyan 4-10-tagú gyűrűs csoportot, • ·
- 5 előnyösen 4-8-tagú gyűrűs csoportot is alkothat, amely telített vagy telítetlen (előnyösen telített), szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet, és a gyűrűben a már jelenlévő nitrogénatomon kívül még egy további heteroatomot, például kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, még előnyösebben további heteroatomként nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, még ennél is előnyösebben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazhat, és legelőnyösebben további heteroatomot nem tartalmaz; vagy adott esetben az -NR8R9 általános képletű gyűrűs csoport 2-4 tagú, szénatomokból álló egységgel kapcsolódva kondenzált biciklusos gyűrűs csoportot is alkothat, amely telített vagy telítetlen, szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet; vagy adott esetben az -NR8R9 általános képletű gyűrűs csoport 4-tagú, legalább 2 szénatomos, legfeljebb 2 heteroatomként kén- vagy oxigénatomot, előnyösen azonban csupán oxigénatomot tartalmazó egységgel spirociklusos gyűrűs csoportot is alkothat, amely telített vagy telítetlen (előnyösen telített), szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet. Még előnyösebben a 2-4-tagú szénatomot tartalmazó szerkezeti egység olyan -NR8R9 általános képletű gyűrűs csoporttal kapcsolódik, amely 5-7 gyűrűatomot, ezek között egyetlen heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, s így kondenzált gyűrűs csoportot képez; legelőnyösebben az -NR8R9 általános képletű gyűrűs csoport a 2-4-tagú szénatomos egységgel végbemenő « · » »♦ ·
Ar
Ar
- 6 kapcsolódás előtt telített állapotban van; jelentése: aril-, például fenil- vagy naftilcsoport; heteroarilcsoport; vagy szubsztituált arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense, egymástól függetlenül, lehet egy vagy több: 1-8 szénatomos alkilcsoport; cikloalkilcsoport; hidroxi-alkil-csoport;
1-8 szénatomos alkoxicsoport; aril-oxi-csoport; hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, cianocsoport; (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport; halogénatom; nitrocsoport; halogén-(1-8 szénatomos alkil) -csoport ; aminocsoport; vagy mono- vagy di(l-8 szénatomos alkil)-amino-csoport. Jelenleg az előnyös szubsztituens valamilyen alkoxicsoport, például izopropoxi- vagy metoxicsoport. Szubsztituensként a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Adott esetben a hidroxil- vagy hidroxi-alkil-csoportok észterezve vagy éterezve lehetnek. Célszerűen alkalmazható heteroarilcsoportok például: a pirimidinil-, piridil-, piridazinil-, pirazinil-, imidazolil-, pirrolil-, furil-, tienil-, triazolil- és tiazolilcsoport. Előnyös heteroarilcsoport a pirimidinil- és piridilcsoport. Ar még előnyösebben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
jelentése lehet továbbá egy (II) általános képletű kondenzált gyűrűs csoport is, amelyben a fenilcsoport 2 szénatomjával együtt teljesen vagy részben telítetlen, 5-7 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képez, mely 0-3 heteroatomként oxigén-, ···· «··· • · ···· · · ·· ···· ··· ·
- Ί kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy az oxigénatomok és kénatomok számának az összege legfeljebb 2, és a gyűrűben lévő nitrogénatomok R12 csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R12 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil- vagy 1-8 szénatomos acilcsoport;
r1° és R11 jelentése egymástól függetlenül: alkilcsoport; cikloalkilcsoport; fenilcsoport; szubsztituált fenilcsoport; adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-csoport; alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, aril-tio-, mono- vagy dialkil-amino-csoport; mono- vagy diaril-amino-csoport; hidroxil-, amino-, alkil-, alkoxi-, amino-, monovagy dialkil-amino-karbonil-csoport; nitro-, cianocsoport; halogénatom; trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport; amino-, mono- vagy dialkil-amino—szulfonil-csoport; R10 továbbá oxo- vagy tioxocsoport is lehet;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
p értéke 0, 1 vagy 2; még előnyösebben
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, alkoxi- vagy cianocsoport.
A (II) általános képletű szerkezeti egység előnyösebb jelentései a következők:
B a fenilcsoport 2 szénatomjával együtt 5-atomos, teljesen vagy részben telítetlen gyűrűt alkot, amely legalább 1 oxigénatomot tartalmaz; R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül: halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxil-, nitro-, ···· ·· #·♦· ·· ·· ···· ···· • · · · · · ·· ·· • · · · ··· · ciano- vagy trifluor-metil-csoport; még előnyösebben R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, alkoxi- vagy cianocsoport; R10 a piperazinil- vagy piperidinilcsoporthoz viszonyítva méta- vagy orto-helyzetben van; m és p értéke 0, 1 vagy 2; e vegyületek különösen előnyös alcsoportjában m és p értéke 0.
rí° és R11 helyén egy alkilcsoport előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos csoport. R10 és R11 helyén egy cikloalkilcsoport 3-7 gyűrűatomot, és a szubsztituenseket beleértve legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz. Ha Rxo és R11 hidroxi-alkil-csoportot jelent, akkor ez a csoport előnyösen 1-5 szénatomos. R10 vagy R11 helyén a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Az adott esetben szubsztituensként jelenlévő hidroxil- vagy hidroxi-alkil-csoportok észterezettek vagy éterezettek lehetnek.
Ha R10 vagy R11 jelentése szubsztituált fenilcsoport, akkor szubsztituensként jelen lehet egy vagy több: 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom; trifluor-metil-csoport; (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport; di(l-8 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-8 szénatomos alkil) -amino-csoport; nitrocsoport; vagy mono- vagy di(l-8 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport.
Ha az -NR8R9 általános képletü csoport együttvéve gyűrűs csoportot, kondenzált gyűrűs csoportot vagy spirociklusos csoportot alkot, akkor ezek a gyűrűs csoportok szubsztituálva lehetnek egy vagy több 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal, fenil-, szubsztituált fenilcsoporttal (ahol a fenilcsoport szubsztituensei ugyanazok lehetnek, ···· ·· ♦··· ·· ·· ·· ·· · · · · • · · · · · ·· · · • · · · ··· ·
- 9 amelyeket R1(7 vagy R11 esetében a szubsztituált fenilcsoportra megadtunk), hidroxil-, aralkil - például benzil - csoporttal, ahol az alkilrész 1-8 szénatomos lehet; vagy hidroxil-, tioxovagy oxocsoporttal. Az -NR8R9 előnyös szubsztituensei 1-8 szénatoraos alkil-, oxo- vagy tioxocsoportok. A kondenzált gyűrűs csoport szubsztituensei előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportok. A spirociklusos gyűrűs csoport előnyösen szubsztituálatlan és telített.
Ha az -NR8R9 általános képletű csoport együttvéve 4-10 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűs csoportot tartalmaz, akkor ez előnyösen pirrolidinil-, piperidil-, hexahidroazepinil-, oktahidroazocinil-, oxazinil- vagy 2,6-dimetil-piperidil-csoport.
A (III) és (IV) képletű csoportok például előnyösen alkalmazhatók -NR8R9 helyén kondenzált gyűrűs csoportokként.
Ha -NR8R9 helyén spirogyűrűs csoport áll, akkor ez olyan kétgyűrűs rendszer, amelyben a két gyűrű egyetlen közös atom útján kapcsolódik. Különösen előnyös az (V) képletű spirociklusos csoport.
Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor ebben a leírásban - akár önmagában, akár egy szubsztituens csoport részeként - az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek—butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil—butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentilvagy 2-metil-pentil-csoport lehet. Az alkoxicsoportok olyan éteres csoportok, amelyek alkatrésze valamely fentebb említett, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. Ha az al4 · · · • * ·· * · · ·
- 10 kil- vagy alkoxi-szubsztituens elágazó szénláncú, akkor természetesen legalább három szénatomot kell tartalmaznia.
E leírásban az arilcsoport önmagában vagy más csoportokkal kapcsolatban aromás szénhidrogéncsoportot, például fenil- vagy naftilcsoportot jelent. A heteroarilcsoporton olyan aromás csoportokat értünk, amelyek a gyűrűs szénatomokon kívül 1 vagy 2 heteroatomként kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaznak. Az aralkilcsoport valamilyen aralcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ha másként nem definiáljuk, akkor az acilcsoport valamilyen benzoilcsoportot vagy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, amely adott esetben szubsztituált lehet. Ha a szubsztituensek száma 1-nél több, akkor ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek.
A találmány szerinti vegyületekben a W szubsztituens a W-t hordozó fenilcsoporthoz kapcsolódó -CR3R4 csoporthoz képest 1,2-, 1,3- vagy 1,4-helyzetben lehet. Az előnyös vegyületek e két csoportot 1,2- vagy 1,3-helyzetben tartalmazzák. Az R5 és R6 szubsztituensek a gyűrű többi, nem szubsztituált helyzetében kapcsolódhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös alcsoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek, ahol: R8 és R9 jelentése a fentiekben meghatározott; R12, valamint R13 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben az Ar szubsztituensei; R8 és R9 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, előnyösen 5-8 gyűrűatomot tartalmazó, telített gyűrűt alkotnak; és R12, valamint R13 közül az egyik 1-8 szénatomos alkoxicsoportot, míg a másik hidrogén•··· ·· «··« «« • · · · · • · ♦ ··♦ ·« «« ···· · · · «
- 11 atomot jelent. Az 1-8 szénatomos alkoxicsoportok közül az izopropoxi- és metoxicsoport a legelőnyösebbek.
Különösen előnyös vegyületek például a következők: l-{3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin szukcinát, hexahidro-l-{3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]metil]-benzoil}-lH-azepin monohidroklorid,
1—{3—[[4—(1,4-benzodioxan-5-il)-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin perklorát (5:7),
1-{2-((4-(2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin dihidroklorid,
1“{3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-2,6-dimetil-piperidin hidroklorid (3:2), valamint az 1”{3-((4-(2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1-piperidil]-metil]-benzoil}-piperidin monohidroklorid.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek egyedi (tiszta) izomerjeire és ezek racemátjaira is vonatkozik, amelyek aszimmetrikus szénatom(ok) következtében lehetségesek, például ha valamelyik szubsztituens 2-butil-csoport. A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátjaira és más szolvátformáira is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóira példaként említjük a hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, perklorátot, szulfátot, nitrátot, foszfátot, acetátot, propionátot, glikolátot, laktatót; továbbá a piroszőlősavas, malonsavas, borostyánkősavas, maleinsavas, fumársavas, almasavas, borkősavas, citromsavas, benzoesavas, fahéjsavas, mandulasavas, metánszulfonsa « ·* ···· «·· * * · *·4 ·· ·« ···· · · 4 «
- 12 vas, etánszulfonsavas, hidroxi-etánszulfonsavas, benzolszulfonsavas, p-toluolszulfonsavas, ciklohexán-szulfaminsavas, szalicilsavas, p-amino-szalicilsavas, 2-fenoxi-benzoesavas, 2acetoxi-benzoesavas sót, valamint a szacharinnal alkotott sókat. Ezeket a sókat úgy készíthetjük, hogy egy (I) általános képletű szabad bázist a megfelelő savval reagáltatunk, majd az így keletkezett sót elkülönítjük.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek az 1) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennek alapján az 1,2-, 1,3- és 1,4-diszubsztituált benzamidok vagy szulfonamidok előállítására kiinduló anyagként a megfelelő (halogén-alkil)-benzoil-halogenidet vagy (halogén-alkil)-benzolszulfonil-halogenidet használjuk, amelyet a kívánt aminnal aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (röviden: THF) hűtés közben (például -78 °C és 5 °C közötti hőmérséklettartományban) kondenzálunk, és közben gondosan ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy túlságosan ne melegedjék, s így a halogén-alkil funkciós csoport reakcióját elkerüljük (kizárjuk) . E reakcióban a képződő HX sav megkötésére valamilyen tercier amint, például trietil-amint vagy diizopropil-etil—amint alkalmazunk; vagy a képződő savat az alkalmazott aminreagens (például R8R9NH általános képletű amin) legalább moláris feleslegével is megköthetjük. Az így kapott (halogén—alkil)-benzamid, mint közbenső termék, közvetlenül reagáltatható valamilyen aril-piperazinnal vagy aril-piperidinnel, s így a kívánt végtermékhez juthatunk; vagy a (halogén-alkil)—benzamid extrakció útján és/vagy kromatográfiás úton elkülöníthető, és ezt követően vihető reakcióba aril-piperazinnal • ·
- 13 vagy aril-piperidinnel. Ha a közbenső terméket elkülönítés nélkül in situ THF-ban visszük reakcióba, akkor a reakció teljes végbemeneteléhez általában hevítés szükséges (30 °C és 67 °C közötti hőmérsékleten). Ha a közbenső terméket izoláljuk, és külön reagáltatjuk a megfelelő aril-piperazinnal vagy aril-piperidinnel, akkor legelőnyösebben dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban (röviden: DMF) vagy N-metil-2-pirrolidinonban dolgozhatunk. Az utóbbi lépésben bázisként tercier amint, vagy kálium- vagy nátrium-karbonátot alkalmazhatunk. Ha két lépésben állítjuk elő a kívánt végterméket (ha tehát a közbenső terméket elkülönítjük), akkor egyes esetekben a kívánt terméket átkristályosítás után sóformában tisztán kaphatjuk, és nincsen szükség kromatográfiás tisztításra .
Ha az 1) reakcióvázlatban m értéke 1, akkor az ennek megfelelő 1,2- és 1,3-(halogén-metil)-benzoil-halogenidek a Fluka, Carbolabs vagy Pfaltz és Bauer cégtől beszerezhetők, vagy irodalomban közölt módszerekkel vagy azok módosításaival előállíthatok. [Lásd például: az 1980. február 28-án benyújtott 2 835 440 számú német közrebocsátási iratot; valamint J. Johnson és I. Pattison: J. Hetero. Chem. 23., 249 (1986)]. Az irodalomban szubsztituenseket hordozó (halogén-metil)-benzoil-halogenideket is közöltek, így például a metoxi-szubsztituált vegyületet leírták R. Quelet és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Francé 1969, 1698. A végtermékeket általában kromatográfiásan tisztítjuk, majd gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
Az 1,3- vagy 1,4-diszubsztituált analógok ugyanúgy ál··♦: .··. j*’* .·· • * · ÍM « « • · · · 9 ·
- 14 líthatók elő, mint a fentebb bemutatott származékok, az ilyen típusú vegyületek előállítására azonban más módszerek is rendelkezésünkre állnak: így például e vegyületek úgy szintetizálhatok, hogy - amint ez a 2) reakcióvázlatban látható - egy bróm-aril-származékot szénmonoxiddal és piperidinnel kapcsolunk palládium közvetítésével [J. Org. Chem. 39, 3327 (1974)]. A 2) reakcióvázlatban ezt egy 1,4-diszubsztituált származék esetére mutatjuk be.
A szulfonamid-analógok [ahol az (I) képletben W SO csoportot, R7 oxigénatomot jelent, és n értéke O] előállítására a megfelelő (halogén-metil)-szulfonil-halogenidet úgy készítjük, hogy egy megfelelő toluolszulfonil-halogenidet benziles szénatomján N-bróm-szukcinimiddel benzoil-peroxid jelenlétében halogénezünk. Az így kapott (halogén-metil)-szulfonil—halogenidet általában ugyanolyan módon alkalmazzuk, mint ahogyan ezt a benzoil-halogenidek esetére [például az 1) reakcióvázlatban] leírtuk.
Számos aril-piperazin az Aldrich Chemical Company cégtől beszerezhető, vagy önmagában ismert standard módszerrel előállítható [lásd például: G. E. Martin és munkatársai: J. Med. Chem. 32 , 1052 (1989)]. Ezek a piperazinszármazékok [(VII) általános képletű vegyületek, ahol A nitrogénatomot jelent] a 3) reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő, ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és Z kilépő csoportot, így halogént (például klórt) jelent.
A 3) reakcióvázlat szerint egy (XII) általános képletű amint körülbelül 50-150 °C hőmérséklettartományban valamilyen anilinnel vagy (XI) általános képletű aromás heterociklusos • · · · 9 « * · • · · *·· ·· «· ···♦ · 9 · · primer aminnal valamilyen oldószerben, például n-butanolban melegítünk, s így (VII) általános képletű piperazint kapunk, ahol A jelentése nitrogénatom.
Olyan (VII) általános képletű piperazinokat, ahol A nitrogénatomot jelent, és Ar jelentése (II) általános képletű szerkezeti egység, a 4 782 061 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek (2) általános képletű vegyületekként; ezeket előzőleg a 185 429 és 190 472 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben 1986. június 15-én, illetve 1986. augusztus 13-án közölték; e szabadalmi dokumentumokat hivatkozásként foglaljuk e leírásunkba. További (VII) általános képletű piperazinokat, ahol A jelentése nitrogénatom, és Ar jelentése (II) általános képletű szerkezeti egység, 1985. április 24-én közölték a 138 280 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben (29) általános képletű vegyületekként. Ez utóbbi szabadalmi közleményt hivatkozásként foglaljuk jelenlegi leírásunkba.
A 2. táblázatban feltüntetett 30. és 31. számú vegyületekhez szükséges piperazinkomponenst I. van Wijngaarden és munkatársai módszerével [J. Med. Chem. 21/ 1934 (1988)] állítottuk elő. A 15., valamint 38-41. számú vegyületek előállítására alkalmazott piperidinszármazékokat a 4) reakcióvázlatban illusztrált eljárással kaptuk.
A 78-80. számú vegyületek szintézisére alkalmazott piperazinszármazékot az 5) reakcióvázlatban bemutatott eljárással állítottuk elő.
A 9. és 10. számú 2-fluor-piperazinil-vegyületek előállításához szükséges piperazinszármazékokat úgy készítettük, • · · · Φ ν · · • · · ··· ·· ·· * · · · ··· · hogy az 1,2-difluor-benzolt a kívánt piperazinnal nukleofil helyettesítési reakcióba vittük: például az 1,2-difluor-benzolt nátrium-amid jelenlétében 2,5-dimetil-piperazinnal reagáltatok.
Egyes találmány szerinti vegyületek a 6) reakcióvázlatban illusztrált eljárással állíthatók elő.
Ennek értelmében egy (VII) általános képletű aril—piperazint (ahol A jelentése nitrogénatom) megfelelő (XXII) általános képletű vegyülettel - ahol Y kicserélődési reakcióra alkalmas kilépő csoportot (például halogént, p-toluolszulfonátot, trifluor-metánszulfonátot) jelent - kondenzálunk, s így (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a kicserélődési reakciót általában poláris protikus oldószerben - például DMSO-ban vagy DMF-ban - hajtjuk végre, bázisként nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy valamilyen tercier amint (például trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint) , és általában melegítést alkalmazunk (például a reakcióelegyet 2 órától 4 napig terjedő időn át 30-80 °C hőmérsékleten melegítjük). Az így kapott (XXIII) általános képletű ketont a 2) reakcióvázlatban feltüntetett amino-karbonilező reakcióval alakítjuk a (XXIV) általános képletű amiddá. A (XXIV) általános képletű vegyület karbonilcsoportját valamilyen alkoholos oldószerben (például etanolban, izopropanolban) szobahőmérsékleten 2-30 órán át nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál redukálva kapjuk a (XXV) általános képletű alkoholt. Ha egy (XXV) általános képletű vegyületet alkoholos oldószerben (például etanolban) ásványi sav (például sósav) jelenlétében csontszenes palládiumkatalizátorral hidrogénezünk, akkor további, a sósav által elősegített redukció útján juthatunk a (XXVI) általános képletű vegyületekhez.
A találmány szerinti vegyületek előállítása céljából a 7) reakcióvázlatban bemutatott módszert is alkalmazhatjuk. Amint a vázlat mutatja, egy (XXVII) általános képletű karbonilvegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reduktív aminező reakcióban alakítunk (XXVIII) általános képletű közbenső termékké. E reakciót titán-izopropanolát jelenlétében nátrium-[tetrahidrido-borát] alkalmazásával végezhetjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (VII) általános képletű vegyületből és a (XXVII) általános képletű vegyületből imint képezünk, s ez utóbbit nemesfémkatalizátor (például palládium vagy platina) jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A (XXVIII) képletű vegyület nitrilcsoportjának hidrolízisével a (XXIX) általános képletű savhoz jutunk; e hidrolízist nátriumvagy kálium-hidroxiddal általában alkoholos oldószerben, az oldószer forráspontján végezzük. Az így kapott (XXIX) általános képletű vegyületet R8R9NH általános képletű aminnal kapcsolva jutunk a (XXX) általános képletű amidhoz; ez utóbbi reakciót standard eljárásokkal valósíthatjuk meg, például diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt használhatunk.
A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatását patkányokon a kondicionált elhárítási válasz gátlásán alapuló teszttel [(vizsgáli módszerrel) röviden: CÁR] állapíthatjuk meg [a módszer leírását lásd: L. Cook és E. Weidley: Ann. N.Y. Acad. Sci. 6, 740-752 (1957); valamint A. B. Davidson és E. Weidley: Life Sci. 18, 1279-1284 (1976)]. A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk e módszerrel, és • ·
- 18 eredményeinket az 1-5. táblázatokban foglaltuk össze. Egy vegyületet az adott dózis esetén általában akkor tekintettünk hatásosnak, ha a CÁR próbában (tesztben) legalább -20%-os értéket eredményezett. Ezen túlmenően kiértékeltük a találmány szerinti vegyületek affinitását több, a központi idegrendszerben található receptorral szemben; a D-2 (dopamin-2) receptorokkal szemben megnyilvánuló affinitást szintén az 1-5. táblázatokban tüntettük fel. Általában úgy tartják, hogy e receptorra kifejtett moduláló hatás a szkizofrénia kezelése szempontjából kedvező [G. P. Reynolds: Trends Pharmacol. Sci. 13, 116 (1972)], tehát az e receptorral szemben mutatott affinitás a vegyületek terápiás alkalmazhatóságát jelentheti. Az antipszichotikus hatás előjelzésének azt tekintettük, ha egy vegyület D-2 affinitását 1000 mM vagy ennél kisebb értéknek találtuk. Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületek patkányokon figyelemreméltóan csekély katalepsziás választ váltottak ki. A katalepszia-tesztet alkalmasnak tekintik annak kiértékelésére, hogy az antipszichotikumok milyen valószínűséggel idéznek elő extrapiramidális mellékhatásokat. Több, találmány szerinti előnyös vegyület egyetlen dózis adagolása után kapott eredményeit a 6. táblázatban mutatjuk be. Az egyedüli vegyületek, amelyek mindeddig egyetlen szűrővizsgálatban sem eredményeztek potenciális antipszichotikus hatást, a 8., 20., 24., 27., 36., 37., 47., 48., 65. és 87. számú vegyületek. E vegyületek közül csupán a 8., 20., 24., 47. és 48. számú vegyületek nem mutattak hatást egyéb, eddig elvégzett, nem antipszichotikus szűrővizsgálatokban sem.
Azt találtuk, hogy az 53. és 54. számú anyagaink külö19 nősen hatékonyan gátolták kutyán az apomorfinnal előidézett hányást. Erre vonatkozó adataink a 7. táblázatban találhatók. Ez utóbbi vizsgálatot (tesztet) alkalmazzák antipszichotikumok preklinikai kiértékelése során, s ez egyszersmind azt jelenti, hogy a fenti vegyületek klinikailag hányás kezelésére alkalmazhatók lehetnek.
Egyes találmány szerinti vegyületek hasznosnak bizonyultak székrekedés kezelésére, valamint hasmenés és/vagy túlérzékenységi bél-tünetcsoport kezelésére, amint ez a 8. táblázatból kitűnik. E hatás megállapítására patkányokon az üveggyöngypróbát (Rat Glass Bead Test) alkalmaztuk, amint ezt alább leírjuk.
A 37. és 87. számú vegyületet nem altatott, korlátozásmentes spontán hipertóniás patkányokon (SHR patkányokon) is kiértékeltük (ennek leírását lásd később). E vegyületeket hatásosnak tekintettük, mivel 30 mg/kg orális dózisban az átlagos artériás vérnyomást csökkentették. A 37. vegyület 26 Hgmm csökkenést váltott ki, hatása 30 perc alatt jelentkezett, és
3,5 órán át tartott. A 87. vegyület 37 Hgmm vérnyomáscsökkenést idézett elő, hatása 15 percen belül beállt, és 5,75 órán át tartott.
A kondicionált elhárítási válasz gátlása (patkányon)
Berendezés: e vizsgálatainkban hangszigetelő fülkékben elhelyezett patkányokat alkalmaztunk; a vizsgálófülkét a
Capden Instruments Ltd. cégtől szereztük be (8 H x 90-3/8
W x 9 D), szerkezeti anyaga alumínium és plexiüveg, alja rozsdamentes acélrudakból készült, amelyek egymástól 9/16 távolságban helyezkedtek el. (A rudak külső átmérője 1/8). A
• *
- 20 sokkoló ingert rácsos aljzaton át Coulbourn Instruments szilárd állapotmodulussal idéztük elő. A teszt-paramétereket és az adatgyűjtést automatizáltan ellenőriztük.
A vizsgálatok során Fischer 344 hím patkányokat alkalmaztunk, amelyeket a Charles River (Kingston, NY) központból szereztünk be. Az állatok testtömege 200 g-nál nagyobb volt, az állatokat egyenként helyeztük el, és tetszés szerint fogyaszthattak táplálékot és vizet. A kísérlet előtt a patkányokat két hétig szoktattuk, hogy az elhárítási próbában szükséges kritériumoknak (90%-os elhárítási szint) megfeleljenek. Naponta, mindig körülbelül azonos időpontban, hetenként 4-5 napon át 1 óráig szoktattuk az állatokat. Minden egyes trenírozó időtartam 120 próbából állt, a kondicionáló ingereket 30 másodpercenként adtuk. A próba a kondicionáló fény- és hangingerrel kezdődött; ha az ingerre a patkány a fogantyú lenyomásával válaszolt a kondicionáló inger 15 másodperces működtetése során, akkor a próbát befejeztük, és úgy tekintettük, hogy az állat a CAR-nak mmegfelelt. Ha ilyen választ az állat nem adott a kondicionáló inger időtartama alatt, akkor ez kiváltotta a nem kondicionáló ingert (UCS), azaz egy 0,7 mA erősségű áramütést, amelyet 5 másodpercig tartó fény és hang kísért. Ha a patkány a 10 másodperces időtartam alatt a fogantyút lenyomta, akkor a sokkolást és a próbát befejeztük, és menekülési választ regisztráltunk. Ha a patkány a fogantyút az UCS-sokk során nem nyomta le, akkor a próbát 10 másodpercig tartó sokk után befejeztük, és a válasz hiányát a menekülés kudarcának tekintettük. A fogantyú próbák közötti lenyomása hatástalan volt. Ha egy patkány 2 héten át fenntartotta 90%-os
CÁR szintjét, akkor hetenként kétszer alávetettük az alábbiakban leírt vizsgálati rendnek mindaddig, amíg alapszintű teljesítménye stabilizálódott. A hatóanyagok adagolása előtt azt a követelményt fogadtuk el, hogy a CÁR legalább 90%-os vagy ennél is magasabb szintű legyen.
Az ED5Q értékek meghatározása
Szoktatott patkányokat két egymás után következő napon, azonos időpontban, azonos vizsgálófülkében 1 órás vizsgálati időtartamnak vetettünk alá. E vizsgálatok percenkénti, összesen 60 próbából álltak. A kondicionáló ingereket maximálisan 15 másodpercig adtuk, míg a nem kondicionáló ingereket legfeljebb 5 másodpercen át vezettük be. Az 1. napon a patkányoknak vivőanyagból álló oldatot adagoltunk a vizsgálandó vegyülettel való előkezelés időpontjának megfelelő időben. A vivőanyagot ugyanolyan úton, ugyanolyan térfogatban adagoltuk, mint a vizsgálandó vegyületet. A 2. napon csak olyan állatoknak adagoltuk a vizsgálandó vegyületet, amelyek az 1. napon 90%—osnál nagyobb CAR-t mutattak.
Statisztikai kiértékelés: az ED50 értékeket (azaz azt a dózist, amely a CÁR átlagos számát a kontrollállatok átlagának 50%-ára csökkentette) az alábbi módon határoztuk meg. A kulcsszerepet játszó mérték a CÁR százalékos változása a hatóanyag adagolásának napján, az előkezelés napján adagolt vivőanyaghoz képest. A CÁR százalékos változását az alábbi képlettel határoztuk meg: CÁR %-os változása = [(% CÁR a 2. napon/% CÁR az
1. napon)xlOO]-100
Ha az eredmény negatív szám, akkor ez a CÁR gátlását τ
• · ♦· · * · a • · · · · · »« · A
- 22 jelenti, míg pozitív szám fokozott CAR-t jelent. A vizsgálati eredményeket a patkánycsoportok szerint, az átlagos százalékos változás alakjában közöljük. Minden egyes állatra vonatkozóan kiszámítottuk a menekülési válasz hiányát, ami a vegyület általános szedativ potenciáljának a mértéke; a számítást az alábbi képlettel végeztük:
A menekülési válasz hiánya %-ban = a menekülési válaszok hiányának a száma/próbák száma
A válaszok hiánya, azaz a menekülési válaszok hiányának százalékos értékét szintén csoportátlagként közöljük. A menekülési válaszok hiányát figyelmesen monitoroztuk, és a vizsgálatot befejeztük, ha 10 hiány következett be. Az ED5Q értékeket és a 95%-os megbízhatósági határokat lineáris regressziós analízissel számítottuk. A CÁR kísérletek eredmményeit az 1-5. táblázatokban tüntettük fel.
A táblázatokban és az ott szereplő képletekben OiPr izopropoxi-, Me metil-, MeO metoxi-, Et etil-, Ph fenil-, n-Bu normál butil-, cCgHn ciklohexil-, BOC terc-butoxi-karbonil-, Ac acetilcsoportot jelent; NT azt jelenti, hogy az illető vegyületet abban a kísérletben nem vizsgáltuk. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a CÁR vizsgálatban a menekülési válaszok hiányának a számát 5 mg/kg dózisra adtuk meg. Ha a Sóforma oszlopban vonal látható, akkor ez azt jelenti, hogy a vegyület kiértékelése szabad bázis alakjában történt. Ha az O.p. oszlopban vonal található, akkor ez azt jelenti, hogy az adott vegyület szobahőmérsékleten olajszerű.
A receptorkötődés vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek D2 dopamin-receptor iránti kötődési készségét hím Wistar patkányokból nyert P2 (színaptoszóma-membrán) frakció alkalmazásával határoztuk meg. A D2 mérés során a striatumból vett P2 frakciót, ligandumként [3H]-spiperont 0,05 nM koncentrációban, és összehasonlító anyagként 1 mM koncentrációban haloperidolt használtunk. Az inkubálást 3 mM kálium-foszfát pufferoldatban 45 percig 37 °C hőmérsékleten végeztük. Ilyen körülmények között az összes kötődés 75%-át képviselte a specifikus kötődés, és néhány ismert hatóanyag Kj értéke ilyen körülmények között a következőnek adódott: haloperidol 0,37 nM, klozapin 82 nM.
E meghatározás adatait úgy elemeztük, hogy kiszámítottuk a triciált ligandumok kötődésének gátlását (százalékban) a vizsgált vegyületek adott koncentrációi mellett. A megadott Kj értékeket a koncentráció/gátlás görbék logit-elemzésével kaptuk.
A katalepszia vizsgálata patkányokon
A katalepszia próbát B. V. Clineschmidt és munkatársai módszerével végeztük [M. J. Pharm. Exp. Therap. 208, 406-476 (1979)]. Hím Sprague-Dawley patkányok (beszerzési helyük Charles River, testtömegük 170-240 g) elülső mancsait 3,5 cm magasságú fekete parafadugóra helyeztük, és jegyeztük azt az időt, amelynek eltelte után az állat az elülső mancsát elmozdította. Minden egyes patkányt 3 próbának vetettünk alá, a dugón eltöltött 60 másodperces maximális időtartammal. A három próba összegét vettük az adott patkány pontszámának. A katalepszia százalékos értékét úgy fejeztük ki, mint a maximális 180 másodperc százalékát, aminek során egy patkány elülső mancsát a dugón tartotta. Az előkezeléseket rutinszerűen 60 • ·♦ · · · * • « * · « · · · • · · ·
- 24 perccel, illetve 240 perccel előbb végeztük. Miden egyes kísérleti fázisban két kontrollcsoportot alkalmaztunk: a konyhasóoldattal (vagy vivőanyaggal) kezelt állatokat használtuk negatív kontrollként, míg a haloperidollal kezelt állatok képezték a pozitív kontrollcsoportot. Egy adott vegyületre vonatkozóan a dózis/hatás viszonyt a maximális katalepszia időpontjában (60 vagy 240 perc) határoztuk meg. E vizsgálataink eredményeit a 6. táblázatban összegeztük.
Az apomorfinnal kiváltott hányás gátlása kutyákon
P. A. J. Jansssen és munkatársai [Arzn.-Forsch, 15, 1196-1206 (1965)] módszerének módosított változata szerint jártunk el. Az állatokat apomorfin hidroklorid olyan dózisával kezeltük, amely az állatokon öklendezést váltott ki, és meghatároztuk a vizsgálandó vegyületek hányásgátló hatását. Ez a hatékonyság általában dopamin-antagonista hatás következménye [C. J. Niemegeers és P. A. Janssen: Life Sciences 24., 2201—2216 (1976)]. Az állatokat a vizsgálat előtt legalább 16 órán át éheztettük, de vizet szabadon ihattak. Több előkezelés egyikét követően szubkután úton 1 mg/kg apomorfin hidrokloridot adagoltunk, és jegyeztük a következő 20 perces időtartam alatt bekövetkező hányások számát. A kísérletsorozat kezdetén, majd egy hetes vizsgálati periódus után valamennyi kutyát konyhasóoldattal előkezeltünk az apomorfin hidroklorid hányást kiváltó dózisának adagolása előtt. A konyhasóoldattal előkezelt valamennyi állaton hányást figyeltünk meg. A vizsgálat során minden egyes kutyát 5-11 alkalommal teszteltünk, és az egyes tesztelések között 2-21 napon át nem teszteltük. Az adatokat elemeztük az apomorfin hidrokloriddal kiváltott hányás
- 25 gátlásának ED5Q értéke meghatározására. Az állatok 50%-ának hányását gátló dózist, valamint a 95%-os megbízhatósági határokat PROBIT elemzéssel határoztuk meg. E vizsgálataink eredményeit a 7. táblázatban tüntettük fel.
Az üveggyöngypróba patkányon
Az üveggöngypróbát patkányokon azzal a céllal végeztük, hogy kiértékeljük a találmány szerinti vegyületek hatását a vastagbél alsó részének előrehajtó mozgékonyságára. 50-90 g testtömegű hím Charles-River patkányokat külön-külön ketrecekbe elhelyezve legalább 18 órán át éheztettünk, vizet azonban szabadon ihattak. Ezt követően patkánycsoportokat kezeltünk a megadott adagolási úton, a megfelelő előkezelési időpontban, majd az állatok végbélnyílásán át 4 mm átmérőjű üvegbot segítségével a patkányok vastagbelébe 3,5 cm mélységig 4 mm átmérőjű üveggyöngyöt toltunk be. Ezután a patkányokat felül nyitott üvegedényekben helyeztük el, és 60 percen át figyeltük. Minden egyes patkány esetében feljegyeztük a gyöngy kiürítéseinek az időpontját. Azokat a patkányokat, amelyek 60 perc alatt nem ürítették ki a gyöngyöt, felboncoltuk, és megállapítottuk a gyöngy jelenlétét a vastagbélben. Ha a gyöngy 0-15 perc alatt kiürül, akkor ez a székrekedés kezelésében történő alkalmazás lehetőségét jelenti. Ha a kilökés ideje 40-60 perc, akkor ez valószínűsíti az alkalmazás lehetőségét hasmenés kezelésében. Ha a kilökés időtartama 16-39 perc, akkor az adagolt vegyület ebben a vizsgálatban hatástalannak tekinthető.
Az adatokat átlagos kiürülési időtartamban fejeztük ki, és a standard hibákat is feltüntettük a 8. táblázatban. A ν4 · ·· · · ·* • · 4 ♦♦« ··44 • 444 *4*4
- 26 statisztikai analízist egyutas variancia analízissel és a Fisher-féle LSD összehasonlítással végeztük. A 0,05-nél kisebb valószínűséget statisztikailag jelentősnek tekintettük.
Vizsgálat spontán hipertóniás patkányokon (SHR-teszt)
350-450 g testtömegű érett hím spontán hipertóniás (SH) patkányokat [Tac:N(SHR)FBR, beszerzési helye: Taconic Farms, Germantown, New York] készítettünk elő az artériás vérnyomás közvetlen mérésére: az állatokat egyenként helyeztük el ketrecekben, és állandó intraarteriális infúziót alkalmaztunk a katéter-nyitás biztosítására. A patkányokat a műtét után 7 napon át gyógyulni hagytuk só-víz-háztartásuk és testtömegük teljes helyreállása céljából, majd kijelöltük a vivőanyaggal, illetve hatóanyaggal kezelendő csoportokat (n = 3/csoport). A hatóanyagokat 1%-os metil-cellulóz oldatban, mint vivőanyagban egyenletesen szuszpendáltuk, és gégeszondán át orálisan adagoltuk. A mérési paramétereket az éber, korlátozásmentes patkányokon folyamatosan figyeltük meg, és minden 15 percben átlagoltuk az első 2 órában, majd óránként az adagolást követő 24 órán át. Abból a célból, hogy a hatóanyaggal kapcsolatban nem álló napi változásokat is figyelembe vehessük, a hatóanyaggal kezelt SH patkányok valamennyi paraméterének idő szerinti görbéjét a megfelelő kontrollcsoport görbéivel hasonlítottuk össze. Mivel az egyedi átlagos standard szórás körülbelül 5 Hgmm az artériás vérnyomás paramétereire, és mintegy 11 a pulzusszámra percenként, olyan különbségeket tekintettünk a hatóanyag által kiváltott hatásnak, amelyek 10 Hgmm-nél és 22 pulzusszámnál (2 SEM) nagyobbaknak adódtak. Minden egyes próbában kiértékeltük a hatás bekövetkezésének időpontját és a ·»♦♦ »« *-*«· *« • · · · ···· • ♦ · ··» ·« ··
- 27 hatások időtartamát a fenti kritériumoknak megfelelő maximális különbség elérése esetén.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából hatóanyagként egy vagy több, találmány szerinti vegyületet - vagy azok sóit - a gyógyszerészi gyakorlatban általában alkalmazott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverünk. Számos, igen különböző vivőanyagot választhatunk a kívánt adagolási formától - például orális vagy parenterális adagolási formától - függően. Orális adagolási gyógyszerforma készítése során a gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott bármilyen szokásos közeget alkalmazhatunk. így folyékony, orálisan adagolható gyógyászati készítmények - például szuszpenziók, elixirek és oldatok - esetében víz, glikolok, olajok, alkoholok, Ízesítőszerek, tartósító-, szinezőszerek, például megfelelő vivőanyagok, illetve adalékok. Orálisan adagolható, szilárd készítmények - például porok, kapszulák, tabletták - esetén vivőanyagként, illetve adalékként például keményítőt, cukrot, hígító-, granulálószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat és a készítmény szétesését elősegítő szereket alkalmazhatunk. Az adagolás könnyedsége következtében a legelőnyösebb orális adagolási formákat a tabletták és a kapszulák képviselik, ezek esetében nyilvánvalóan szilárd vívőanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tabletták cukormázzal vagy bélben oldódó burkolattal, standard eljárások segítségével bevonhatók. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények esetén a vivőanyag általában steril víz, bár egyéb komponensek is alkalmazhatók, például az oldékonyság és a tartósság növelésére. Előállíthatunk befecskendezhető szusz*<·· penziókat is, erre a célra megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagolási egységenként - például egy tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, teáskanálnyi mennyiségben - körülbelül 50-100 mg hatóanyagot tartalmaznak, azonban ettől eltérő adagolási egységek is alkalmazhatók.
Ha a találmány szerinti vegyületeket antipszichotikus hatóanyagként terápiásán alkalmazzuk, akkor naponta körülbelül 0,5-5 mg/kg, még előnyösebben 1-3 mg/kg mennyiségben adagolhatjuk. Ez a dózis azonban a beteg szükségletétől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően változhat. Egy adott helyzetben az optimális dózis meghatározása az orvos szakmai gyakorlatához tartozik.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Az 1., 6. és 10-19. példákban ismertetjük azoknak a végtermékeknek az előállítását, amelyeket a példák után következő táblázatokban felsorolunk; a többi példában a reakcióvázlatokban bemutatott közbenső termékek előállítását közöljük.
1. példa l-{3-[[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil] -benzoilj-piperidin hidroklorid (3:2) (53. számú vegyület) előállítása ml (42,3 mmol) 3-(klór-metil)-benzoil-klorid és ml THF oldatához 33,1 ml (0,19 mól) diizopropil-etil-amint adunk, az így kapott oldatot aceton és szárazjég keverékével lehűtjük, és 2 perc alatt 4,18 ml (42,3 mmol) piperidint adunk ·<»- 29 hozzá. Öt perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Összesen 1 óra elteltével 14,45 g (43 mmol) N-(2-izopropoxi-fenil)-piperazin fumarátot teszünk hozzá, a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. Ekkor az oldatot ismét szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, azután vizet és diklór-metánt (röviden: DKM) adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium—szulfáton szárítjuk, szűrjük. Az így kapott terméket szilikagélen tisztítjuk (eluálásra etil-acetát és hexán 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk), majd a kapott terméket izopropanolban oldjuk, körülbelül 2,5 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a dietil-éterrel alaposan átkeverjük. Az így kapott szilárd terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 9,1 g (45%) fehér, poralakú, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 222-227 °C. A CDC13~ban felvett ^H-NMR színkép adatai összhangban vannak a feltételezett szerkezettel.
Elemzés: a C2öh35n3°2’1·5HC1 összegképlet alapján: számított: C 65,57; H 7,72; N 8,82; Cl 11,17%;
talált: C 65,77; H 7,89; N 8,78; Cl 11,07%.
A 2-16., 18-23., 25-27., 29-44., 46-65., 68-72., 7485., 87-96. és 98. számú vegyületeket az 1. példában leírt általános módszerrel vagy annak csekély módosításaival állítottuk elő a megfelelő amimből, (3-klór-metil)-benzoil-kloridból, aril-piperazinból vagy aril-piperidinből. Közelebbről, a 2. számú vegyületet úgy készítjük, hogy a piperidin helyett cisz- és transz-2,5-dimetil-pirrolidint alkalmazunk. A 3. számú vegyület szintézise céljából az N-(2-izopropoxi-fenil)—pi«·»♦ ·· »··· »· ···· · · · · • ♦ · ··· ·· ·· ·«·· ··· ·
- 30 perazin (az alábbiakban röviden: TPP) helyett N-(2-ciano-fenil)—piperazint, és piperidin helyett cisz-2,6-dimetil-piperidint használunk. A 4. számú vegyület esetében piperidin helyett cisz- és transz-hexahidroindolint alkalmazunk. Az 5. számú vegyület előállításakor piperidin helyett indolint használunk. A 6. vegyület készítése során TPP helyett N-(2—pirimidinil)-fenil-piperazint, (3-klór-metil)-benzoil-klorid helyett 2-metoxi-5-(klór-metil)-benzoil-kloridot és piperidin helyett cisz-2,6-dimetil-piperidint vetünk be. A 7. vegyületet
3-(klór-metil)-benzoil-klorid helyett 2-nitro-5-(klór-metil)—benzoil-klorid felhasználásával állítjuk elő. A 8. számú vegyület céljára IPP helyett N-fenil-2-metil-piperazint alkalmazunk. A 9-11. számú vegyületek előállítására IPP helyett N-(2—fluor-fenil)-2-metil-piperazint, illetve N-(2-fluor-fenil)—cisz-2,5-dimetil-piperazint, illetve N-(2-pirimidinil)-piperazint, és a piperidin helyett cisz-2,6-dimetil-piperidint alkalmazunk. A 12. és 13. számú vegyületek szintézisében piperidin helyett 2,2,6,6-tetrametil-piperidint, illetve (S)-2—(benzil-oxi-karbonil)-pirrolidint használunk. A 14. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(3,4-diklór-fenil)-piperazint, piperidin helyett cisz-2,6-dimetil-piperidint használunk. A 15. számú vegyület előállítására IPP helyett 4-[2—(izopropoxi)-fenil]-piperidint [(XVII) képletű vegyületet],
3-(klór-metil)-benzoil-klorid helyett 2-metoxi-5-(klór-metil)-benzoil-kloridot, és piperidin helyett cisz-2,6-dimetil-piperidint alkalmazunk. A 16. számú vegyület előállítása során piperidin helyett (S)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidint reagáltatunk. A 18. számú vegyület szintéziséhez IPP helyett N-(2• · «·τ· «· ···· « « · « « « · ··« • · · 4 4 —metil-fenil)-piperazint, a piperidin helyett 2-karbetoxi piperidint alkalmazunk. A 19. számú vegyület szintézisében piperidin helyett 2-karbetoxi-piperidint használunk. A 20.
számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-pirimidinil)—pi perazint, piperidin helyett (S)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidint használunk. A 21. számú vegyület szintézisében piperidin he lyett 2-(hidroxi-metil)-piperidinnel dolgozunk. A 22. számú vegyület szintézisében IPP helyett N-(2-fluor-fenil)-pipera zint használunk. A 23. számú vegyület előállítására IPP he lyett N-(2-pirimidinil)-piperazint, és piperidin helyett in dolint alkalmazunk. A 26. számú vegyület előállítására pi peridin helyett 2-(hidroxi-metil)-pirrolidint vetünk be. A 27.
számú vegyület szintézisében N-{2-[MeCH(OH)CH20]-Ph}-pipe razint alkalmazunk piperidin helyett. A 29. számú vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3-(klór-metil)-benzoil-kloridot 2—me toxi-5-(klór-metil)-benzoil-kloriddal helyettesítjük. A 30.
számú vegyület előállítására IPP helyett 7-(N-piperazinil)•benzofuránt használunk. A 31. számú vegyület előállítására
IPP, illetve piperidin helyett 7-(N-piperazinil)-benzofuránt, illetve homopiperidint használunk. A 32. számú vegyület elő állításához IPP helyett 3-(N-piperazinil)-benzotiazolt al kalmazunk. A 33. számú vegyület előállítása céljából IPP he lyett 5-(N-piperazinil)-benzodioxánt használunk. A 34. számú vegyületet IPP helyett 5-(N-piperazinil)-benzodioxán alkal mazásával, piperidin helyett homopiperidin alkalmazásával szintetizáljuk. A 35. számú vegyületet IPP helyett l-(N-pi perazinil)-naftalinnal szintetizáljuk. A 36. számú vegyületet
IPP helyett N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperazinnal állítjuk ν··· «1 «« • · » · · · • · ···· A« ·» • » * * ··· ·
- 32 elő. A 37. számú vegyületet IPP helyett 2-(N-piperazinil)-pirimidin alkalmazásával állítjuk elő. A 38. számú vegyület előállításához IPP helyett a (XVII) képletü vegyületet használjuk. A 39. számú vegyület előállítása IPP helyett a (XVII) képletü vegyületet és piperidin helyett homopiperidint igényel. A 40. számú vegyület előállítására IPP helyett a (XVII) képletü vegyületet, piperidin helyett cisz-2,6-dimetil—piperidint alkalmazunk. A 41. számú vegyület előállításához IPP helyett (XVII) képletü vegyületet, piperidin helyett morfolint alkalmazunk. A 42. számú vegyület előállításához piperidin helyett 4-karbetoxi-piperidint alkalmazunk. A 43. számú vegyületet piperidin helyett N-metil-fenetil-aminnal készítjük. A 45. számú vegyület előállítására piperidin helyett 1,4—dioxa-8-azaspiro[4,5]dékánt alkalmazunk. A 46. számú vegyülethez IPP helyett N-(2,5-dimetoxi-fenil)-piperazinra van szükség. A 47. számú vegyület előállítása során IPP helyett N— (2,5-dimetoxi-fenil)-piperazint, és piperidin helyett pirrolidint alkalmazunk. A 48. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2,6-dimetoxi-fenil)-piperazint használunk. A 49. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(3-nitro-fenil)—piperazint alkalmazunk. Az 50. számú vegyület előállítására piperidin helyett IPP-t alkalmazunk. Az 51., 52., 54., 55. és 56. számú vegyületek előállítására a piperidint aza-ciklobutánnal, pirrolidinnel, homopiperidinnel, aza-ciklooktánnal, illetve morfolinnal cseréljük. Az 57., 58., 59., 60. és 61. számú vegyületek előállítására a piperidin helyett ugyanebben a sorrendben 3,3-dimetil-piperidint, illetve 4-metil-piperidint, cisz-2,6-dimetil-piperidint, 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-di33 metoxi-izokinolint, illetve cisz- és transz-perhidroizokinolin keverékét alkalmazzuk. A 62., 63. és 64. számú vegyületek előállítására a piperidint N-fenil-piperazinnal, N-karbetoxi—piperazinnal, illetve N-benzil-piperazinnal helyettesítjük. A 65. számú vegyület előállítására mint az IPP, mind a piperidin helyett N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint alkalmazunk. A 68., 69., 70., 71. és 72. számú vegyületek előállítása céljából a piperidint dietil-aminnal, dibutil-aminnal, N-metil-butil-aminnal, ciklohexil-aminnal, illetve N-metil-ciklohexil—aminnal cseréljük fel. A 74., 75., 76. és 77. számú vegyületek előállítása céljából a piperidint N-metil-benzil-aminnal,
4-fluor-anilinnel, 2-(amino-metil)-N-etil-pirrolidinnel, illetve ammóniával helyettesítjük. A 78. számú vegyület előállítására IPP helyett a (XXI) képletű vegyületet alkalmazzuk. A 79. számú vegyületet IPP helyett a (XXI) képletű vegyület, piperidin helyett homopiperidin felhasználásával állítjuk elő. A 80. számú vegyületet IPP helyett (XXI) képletű vegyület, és piperidin helyett morfolin alkalmazásával állítjuk elő. A 81. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-propil-fenil)-piperazint alkalmazunk. A 82. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-propil-fenil)-piperazint, piperidin helyett homopiperidint alkalmazunk. A 83. számú vegyület IPP helyett N- (2-etoxi-fenil)-piperazin, piperidin helyett homopiperidin felhasználásával állítható elő. A 84. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-metoxi-fenil)-piperazint veszünk. A 85. számú vegyület előállítására IPP helyett N-(2-metoxi-fenil) -piperazint, piperidin helyett homopiperidint használunk. A 87., 88., 89., 90., 91. és 92. vegyületek előállítása cél• · « 9
- 34 jából az IPP helyett N-(4-klór-fenil)-piperazint, N-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint, N-(2-klór-fenil) -piperazint,
N-(2-ciano-fenil)-piperazint, N-(3-klór-fenil)-piperazint, illetve N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint használunk. A
93. számú vegyület szintézisében IPP helyett N-(2-klór-fenil)—piperazint, piperidin helyett homopiperidint alkalmazunk. A
94. és 95. számú vegyületek előállítására az IPP-t N-(3,5-diklór-fenil)-piperazinnal, illetve fenil-piperazinnal helyettesítjük. A 96. és 98. számú vegyületek előállítására a piperidint 3-aza-biciklo[3,2,2]nonánnal, illetve N-(terc-butoxi—karbonil)-1,6-diamino-hexánnal helyettesítjük.
Továbbá, a 24. számú vegyület a 19. számú vegyületből közönséges, az észterek hidrolízisére alkalmazott szappanosítási reakcióval előállítható. A 97. számú vegyület előállítására a 98. számú vegyületet metanolban p-toluolszulfonsawal kezeljük, s így a szokásos terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolítására alkalmazott szolvolitikus reakcióval jutunk a 97. számú vegyülethez. Hasonlóképpen a 44. számú vegyületet úgy kapjuk, hogy a 45. számú vegyület ketálcsoportját savas szolvolízisnek vetjük alá. A 17. számú vegyületet a 7. számú vegyület aromás nitrocsoportjának standard redukciójával készítjük. Végül a 28. számú vegyületet a 17. számú aromás amin standard acilezésével nyerjük.
2. példa l-Bróm-2-(1-metil-etoxi)-benzol [(XIV) képletű vegyület] előállítása
23,2 ml (0,20 mól) 2-bróm-fenol, 33,2 g (0,24 mól) kálium-karbonát, 28,0 ml (0,30 mól) 2-bróm-propán és 200 ml DMF >«·« ···* • 9 »··« ·· ·· · · 9 · · · keverékét előre felmelegített (60 °C-os) fürdőben 5 órán át keverés közben melegítjük, majd lehűtjük, és éter és víz között megoszlatjuk. Elkülönítés után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot bő vízzel, utána 3 N vizes nátronlúggal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 39,3 g (91%) hozammal, halványsárga olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. A termék szerkezetét gázkromatogramm-tömegszínképpel, valamint 90 MHz-η felvett ^-H-NMR színképe útján igazoltuk.
3. példa l-Karbetoxi-4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-4-piperidinol [(XV) képletű vegyület] előállítása
10,07 g (0,414 mól) magnéziumforgácsot 150 ml vízmentes éterben szuszpendálunk 22 °C hőmérsékleten argongáz alatt, majd körülbelül 0,15 ml 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá. Az így kapott keverékhez 200 ml éterben oldott 43,7 g (0,200 mól) (XIV) képletű vegyületet csepegtetünk. Az aril-halogenid 50%—ának hozzáadása után a reakcióelegy hevesen forrni kezd, ekkor a lombikot jégfürdővel hűtjük. Amikor a forrás némileg csillapodik, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a megmaradt aril—halogenidet 90 perc alatt adagoljuk a reakcióelegyhez. Az így kapott Grignard reagenst 2 órán át szárazjég és éter keverékével készült fürdőben hűtjük, majd 34,0 ml (0,221 mól) 98%-os l-karbetoxi-4-piperidont adunk hozzá. A keton hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet 22 °C-ra hagyjuk felmelegedni, 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet hideg, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. így emulziót kapunk, ···· · · · · • · · ··♦ ·· ·» • 4 · · · * · amelyhez 1 mólos vizes sósavoldatot adunk. A fázisok elkülönítése után a vizes fázist további éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, sorrendben 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 1,0 mólos sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és kálium-karbonáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után kapott oldatot bepárolva 56,36 g sárga, viszkózus, olajszerű cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Az olaj szerű termék feltételezett szerkezetét ^-H-NMR színképpel igazoltuk.
4. példa l-Karbetoxi-4-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-piperidin [(XVI) képletű vegyület] előállítása g nyers (XV) képletű vegyület, 1,80 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládiumkatalizátor, 5 ml tömény sósav és 125 ml metanol keverékét Parr-készülékben 345 kPa hidrogénnyomáson 22 °C hőmérsékleten 3 napon át rázatjuk, majd a reakcióelegyet celiten szűrjük, és bepároljuk. A maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, így 29,34 g halványsárga, olajszerű cím szerinti terméket kapunk, amelyet a következőkben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
Az olajszerű termék szerkezetét tömegszínképpel és 3H—NMR színképpel igazoltuk.
5. példa
4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-piperidin hidroklorid [(XVII) képletű vegyület] előállítása
29,3 g nyers (XVI) képletű vegyület, 6,12 g ···· · · · 9 • « · ··· ·· ·· • · · · · · · · (0,106 mól) lencsealakú nátrium-hidroxid és 100 ml dimetil—szulfoxid (röviden: DMSO) elegyét előre felmelegített olajfürdőben 100 °C hőmérsékleten tartjuk 4 napon át keverés közben, utána a reakcióelegyet 200 ml vizbe öntjük, és a nyers terméket DKM-nal extraháljuk. A DKM kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, így 21,34 g nyers, sötétbarna, olajszerű terméket kapunk. Ez utóbbit 1 N vizes sósavoldatban oldjuk, és éterrel mossuk. A savas-vizes oldatot 3 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és a terméket DKM—nal extraháljuk. Az egyesített DKM oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s így 13,34 g félszilárd terméket kapunk. E terméket izopropanolban oldjuk, és tömény sósavoldattal 3-as pH-ra savanyítjuk. A savas oldatot éterrel hígítva a cím szerinti monohidroklorid kicsapódik, ezt szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 11,21 g bézsszínű, cím szerinti terméket kapunk.
E termék szerkezetét tömegszínképével igazoltuk.
6. példa l-{3-[[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperidil]-metil]—benzoiiy-piperidin hidroklorid (38. számú vegyület) előállítása
3,75 g (0,0146 mól) (XVII) képletű vegyület, 3,45 g (0,0145 mól) N-[3-(klór-metil)-benzoil]-piperidin, 4,50 ml (0,0322 mól) trietil-amin és 15 ml N-metil-pirrolidinon elegyét előre felmelegített, 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben 18 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet DKM és víz között megoszlatjuk. A fázisok elkülönülése után a szerves réteget bőséges mennyiségű vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul·· ·· · · · · • · · ··· ·· «V·· ··· · fáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott 5,90 g barna, olajszerű maradékot flash kromatográfiával (gyorskromatográfiával) tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként 4% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az így kapott terméket sósavas sójává alakítjuk, s így szürkésfehér, tűs kristályok alakjában 2,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E vegyület szerkezetét ^H-NMR, IR és tömegszínképe igazolja.
Elemzés: a C27H36N2O2’HCl összegképlet alapján:
számított: C 70,95; H 8,16; N 6,13; Cl 7,76%%;
talált: C 70,69; H 7,91; N 5,71; Cl 7,70%.
7. példa
4-Fluor-2-(1-metil-etoxi)-nitro-benzol [(XIX) képletű vegyület] előállítása
10,0 g (63,6 mmol) (XVIII) képletű 5-fluor-2-nitro—fenol, 8,84 g (64,0 mmol) kálium-karbonát, 6,00 ml (63,6 mmol) 2-bróm-propán és 63,0 ml DMF szuszpenzióját 22 °C hőmérsékleten argongáz alatt egy napig keverjük, majd ismét 2,0 ml 2-bróm-propánt adunk hozzá, és az így kapott elegyet további egy napon át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet DKM és 3 N nátronlúgoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes-bázisos réteget további DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ötször mossuk 200 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 12,02 g (95%) narancssárga, olajszerű, cím szerinti terméket kapunk, amely gázkromatográfiás vizsgálat szerint 95%-os tisztaságú; e terméket további tisz • ·
- 39 títás nélkül visszük reakcióba.
A cím szerinti termék szerkezetét tömegszínképével, és 90 MHz-η felvett XH-NMR színképével igazoltuk.
8. példa
4-Fluor-2-(1-metil-etoxi)-anilin [(XX) képletű vegyület] előállítása
9,50 g (45,3 mmol) (XIX) képletű vegyület, 0,50 g 10%—os csontszenes palládiumkatalizátor és 100 ml absz. etanol keverékét Parr-készülékben 350 kPa hidrogénnyomáson 22 °C hőmérsékleten 2 órán át rázatjuk, majd a reakcióelegyet céliten szűrjük, kloroformmal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 8,37 g hozammal bíborszínű olaj alakjában kapjuk, mely gázkromatográfiás vizsgálat alapján 97%-os tisztaságú, s így további tisztítás nélkül felhasználjuk.
A termék szerkezetét gázkromatográfia után felvett tömegszínképével és XH-NMR színképével igazoltuk.
9. példa
1-[4-Fluor-2-(1-metil-etoxi)-fenil]-piperazin [(XXI) képletű vegyület] előállítása
8,35 g (47,9 mmol) nyers (XX) képletű vegyület,
12,83 g (71,9 mmol) bisz(2-klór-etil)-amin hidroklorid és 10,00 ml (71,7 mmol) trietil-amin 70 ml klór-benzollal készült oldatot 25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a sötétbarna reakcióelegyet 3 N nátronlúgoldat és DKM között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s így 15,9 g barna, olajszerű maradékot kapunk. E nyers szabad bázist me40 tanolban oldjuk, 5,25 g fumársavat adunk hozzá, és az elegyet éterrel hígítjuk. A kivált monofumarát-sót szűrjük, és vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 11,38 g hozammal barna, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
A termék szerkezetét tömegszínképével és 90 MHz-η felvett ^-H-NMR színképével igazoltuk.
10. példa [4-[2-(l-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil] -benzoil}-2-piperidinon fumarát (66. számú vegyület) előállítása
10,0 g (0,101 mól) 2-piperidinon, 16,35 g (0,207 mól) piridin és 300 ml benzol elegyéhez jéghűtés közben 5 perc alatt 19,2 g (0,102 mól) 3-(klór-metil)-benzoil-klorid oldatát csepegtetjük. Az így kapott oldatot másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, előbb 200 ml 1 N sósavoldattal, utána háromszor 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 16,5 g sárga, olajszerű terméket kapunk. Éter hozzáadására és hűtés hatására 7,25 g krémszerű, kristályos anyagot kapunk, amelynek fH-NMR színképe a kívánt szerkezettel összhangban van.
6,25 g (0,025 mól) előzőben leírt közbenső termék,
8,40 g (0,025 mól) N-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-piperazin fumarát, 4,50 g (0,027 mól) kálium-jodid, 9,57 g (0,095 mól) trietil-amin és 50 ml N-metil-2-pirrolidinon elegyét 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vizet adunk hozzá, és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkü41 lönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s így 6,3 g narancsszínű, olajszerű termékhez jutunk. E terméket 200 g szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és DKM 1:1 arányú elegyét használjuk, így világos, olajszerű termék alakjában 3,40 g 66. számú vegyületet kapunk. Ezt az olaj szerű terméket 20 ml izopropanolban 0,90 g fumársawal kezelve fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, s így a 66. számú vegyület fumarátját fehér, porszerű termékként 1,80 g (13%) hozammal kapjuk, op. : 131,5-133 °C.
E termék DMSO-dg-ban felvett ^H-NMR színképe a feltételezett szerkezettel összhangban van.
Elemzés: a C26H33N3O3összegképlet alapján: számított: C 65,32; H 6,76; N 7,62%;
talált: C 65,28; H 6,87; N 7,41%.
Hasonló módon állítjuk elő a 67., 73. és 86. számú vegyületeket egyrészt a kiinduló anyagként alkalmazott amid, másrészt az aril-piperazin reagens változtatásával. Közelebbről, a 67. számú vegyület előállítására piperidinon helyett 2-aza-ciklooktanont alkalmazunk. A 73. számú vegyületet piperidinon helyett N-metil-acetamid alkalmazásával állítjuk elő. A 86. számú vegyületet IPP helyett N-(2-metoxi-fenil)—piperazin, piperidinon helyett 2-aza-ciklooktanon alkalmazásával kapjuk.
11. példa l-{4-[[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoilj-piperidin dihidroklorid (103. számú vegyület) előállítása * « · ·
- 42 20 g N-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-piperazin fumarát oldatát vizes nátronlúgoldat és DKM között megoszlatjuk, a szerves fázist leválasztjuk, a vizes fázist még háromszor DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium—szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s így 12,5 g hozammal kapjuk a piperazinszármazékot szabad bázis formájában, amely vékonyréteg-kromatográfiás (röviden: VRK) vizsgálat szerint tiszta. Ezt az olajszerű terméket 100 ml THF-ban oldjuk, 16,3 g (65,3 mmol) 4-bróm-benzil-bromidot és 9,1 ml (65,3 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keverjük. Ekkor etil-acetátot adunk hozzá, vízzel mossuk, majd 1 N sósavoldattal háromszor extraháljuk, miközben a szerves fázishoz hexánt adunk az extrakció megkönnyítésére. Az egyesített vizes kivonatot nátronlúggal körülbelül 10-es pH-értékig lúgosítjuk, és a terméket DKM-nal kétszer extrahálva szerves fázisba visszük át, amelyet vízmentes magnézium-szulfáton szárítunk, és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot bepároljuk. így 20,5 g (89%) sárga, olajszerű maradékot kapunk.
Tömegszínkép (gyorsatombombázással) : m/e 389 (M+l).
g (18 mmol) fentiek szerint készített olajos termék és 5,36 ml (54 mmol) piperidin keverékéhez 0,81 mmol (4,5 mol%) Cl2Pd(PPh3)2-at adunk, és az így kapott reakcióelegyet 1 atmoszféra szén-monoxid nyomás alatt 95-105 °C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük, majd lehűtjük, vizet és DKM-t adunk hozzá, extrakció után a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így olajszerű maradékot kapunk, amelyet Waters *«·· ·· ·»·· ·· ·· ···· «·«· • · ···« »· ·« • · · · ··· a
Prep 500 HPLC preparativ oszlopon kromatográfalva tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 45:55 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 3,35 g sárga, olajszerű terméket kapunk, amely VRK vizsgálat alapján tiszta. E terméket izopropanolban oldjuk, Millipore szűrőn szűrjük, a szűrletet 1,5 ml tömény vizes sósavoldattal kezeljük, majd éter hozzáadása után alaposan átdolgozzuk. Az így kapott fehér, szilárd csapadékot DKM és éter elegyéből átkristályosítjuk, éjszakán át 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, és így 2,9 g (32%) 103. számú vegyületet kapunk fehér, poralakú termék alakjában, op.: 205-208 °C.
A termék CDC13-ban felvett Ih-NMR színképe a feltételezett szerkezettel összhangban van.
Elemzés A C26H35N3O2·2HC1·0,25H2O összegképlet alapján: számított: C 62,59; H 7,51; N 8,42; Cl 14,21; H2O 0,90%; talált: C 62,67; H 7,83; N 8,16; Cl 13,87; H20 2,82%.
Hasonló módon állítjuk elő a 99. számú vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-benzil-bromid helyett 4-bróm—fenetil-bromidot alkalmazunk.
12. példa
1—{2—[¢4-[2—(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil] -benzoilj-piperidin dihidroklorid (111. számú vegyület) előállítása
12,03 g (43,28 mmol) 2-(bróm-metil)-benzoil-bromid
100 ml THF-nal készült oldatát nitrogéngáz alatt -78 °C-ra hűtjük, 4,28 ml (43,3 mmol) piperidint és 27,2 ml (195 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Jelentős mennyiségű fehér csapadék képződik. Az oldatot lassan felmelegedni hagyjuk, és amikor • ·
- 44 hőmérséklete a 0 °C-t eléri, 27,2 ml (195 mmol) N-[2-(l-metil-etoxi)-fenil]-piperazin fumarátot adunk hozzá, majd az így kapott oldatot olajfürdőben 1 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel és DKM-nal kezeljük, a DKM réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az így kapott 24 g tömegű barna, olajszerű terméket HPLC segítségével tisztítjuk. Eluálószerként hexán és trietil-amin 9:1 arányú elegyét alkalmazva olyan frakciót kapunk, amelynek tömege 2,5 g, és a VRK vizsgálat szerint igen nagy tisztaságú. E terméket izopropanolban oldjuk, Millipore szűrőn szűrjük, a szűrletet 1,13 ml tömény vizes sósavoldattal kezeljük, és éterrel alaposan átdolgozzuk. Az így kapott szilárd terméket izopropanol és éter keverékéből átkristályosítva a 111. számú vegyületet 1,7 g (8%) hozammal fehér por alakjában kapjuk, op.: 192,5-196 °C.
E termék DMSO-dg-ban felvett ^-H-NMR színképe a feltételezett szerkezettel összhangban van.
Elemzés a C36H35N3O2*2HC1 összegképlet alapján:
számított: C 63,15; H 7,54; N 8,50; Cl 14,34%; talált: C 63,16; H 7,65; N 8,63; Cl 13,92%.
Hasonló módon állítjuk elő a 108-110., 112. és 113. számú vegyületeket a megfelelő aminkomponensek alkalmazásával. Közelebbről, a 108., 109., 110., 112. és 113. vegyületek készítése során piperidin helyett ugyanebben a sorrendben
4-karbetoxi-piperidint, 3,3-dimetil-piperidint, morfolint, N—metil-ciklopentil-amint, illetve homopiperidint használunk.
···· ···· « · · · · · ·· ·· • •·· · · · ·
13. példa
1-{3-[[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil] -fenilszulfonil}-4-hidroxi-piperidin (107. számú vegyület) előállítása
6,27 g (0,035 mól) N-bróm-szukcinimid, 6,72 g (0,035 mól) m-toluolszulfonil-klorid és 0,67 g (0,0019 mól) benzoil-peroxid 40 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrletet bepárolva 9,74 g 3-(bróm-metil)-benzolszulfonil-kloridot kapunk viszkózus, sárga, olajszerű termék alakjában.
2,50 g (0,0093 mól) 3-(bróm-metil)-benzolszulfonil—klorid, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 20 ml DKM keverékét jég-víz fürdőben 0-5 °C-ra hűtjük, és 0,99 g (0,0097 mól) 4-hidroxi-piperidin 20 ml DKM-nal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és másnapig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist DKM-nal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és bepároljuk. Az így kapott 3,16 g olajszerű maradékot argongáz alatt 2,14 g (0,0097 mól) N-(2—izopropoxi-fenil)-piperazinnal és 1,32 g (1,78 ml, 0,01 mól) N,N-diizopropil-etil-aminnal 40 ml THF-ban 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, bepároljuk. A maradékot DKM és 3 N nátronlúgoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton • · · · 4 · « · • 4 ···· ·« ·· * · · 4 ··· 4
- 46 szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként metanol/etanol/DKM 1:1:98 arányú keverékét alkalmazzuk, így a cím szerinti bázist kapjuk. E terméket dietil-éterben oldjuk, és vízmentes dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az így kapott pépszerű csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és másfél órán át THF-nal keverjük, majd szűrjük, és 65 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti bázis hidrokloridját 1,90 g (33%) hozammal kapjuk, op.: 127-130 °C.
A hidroklorid-só ÍH-NMR színképe és tömegszínképe a feltételezett szerkezettel összhangban van.
Elemzés a C25H35N3°4,2Hcl,H20’°z75 tetrahidrofurán
összegképlet alapján:
számított: C 54,36; H 7,33; N 6,79; h2o 2,90%;
talált: C 54,45; H 7,53; N 6,45; h2o 2,97%.
14 . példa
1-{3-[[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-tio-benzoil}-piperidin hidroklord (1. számú vegyület) előállítása
3,86 g (0,0092 mól) l-{3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil ]-l-piperazinil ] -metil ] -benzoil } -piperidin (36. számú vegyület) 50 ml toluollal készített oldatához 2,22 g (0,0055 mól) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidőt adunk, és az így kapott reakcioelegyet 1 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, 50 ml toluolt adunk hozzá, és feleslegben vett 3 N nátronlúgoldattal alaposan átkeverjük. Elkülönítés után a szerves fázist teli ···« «··· • · · 999 tt ·· • · · · ··· «
- 47 tett konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az így kapott olajszerű maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként
1,5-2,5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazva az 1. számú vegyülethez jutunk, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldattal alakítunk át a sósavas sójává. így a cím szerinti hidrokloridot 3,61 g (77%) hozammal kapjuk, op.: 221-224 °C (bomlás közben, korrigálatlan érték).
E termék ^H-NMR színképe, kémiai ionizációval készült tömegszínképe, valamint IR színképe a feltételezett szerkezettel összhangban áll.
Elemzés a C26H35N30Sösszegképlet alapján:
számított: C 61,60; H 7,30; N 8,23%;
talált: C 61,48; H 7,47; N 8,28%.
15. példa
1- (4-(2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-etil]- —benzoil}-piperidin oxalát (99. számú vegyület) előállítása
2- (1-Metil-etoxi)-fenil-piperazin fumarátsóját vizes bikarbonát-oldattal kezelve felszabadítjuk a bázist, és ezt extrakció útján kloroformba visszük át. A szerves fázis bepárlása után kapott 30,6 g (139 mmol) barna, olajszerű maradékot 200 ml vízmentes DMSO-ban oldjuk, ehhez az oldathoz 44,0 g (167 mmol) 4-bróm-fenetil-bromidot, 4,85 g (37,5 mmol) nátrium-jodidot és 73,6 g (570 mmol) N,N-diizopropil-etil- —amint adunk, és az így kapott reakcióelegyet argongáz alatt 3 napig keverjük, majd telített vizes bikarbonátoldatba öntjük, és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivona • · · · ···· • · ···· ·· ·· • · · · · « · ·
- 48 tót előbb vizes bikarbonátoldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az így kapott tapadós, barna, szilárd terméket Waters Delta Prep 3000 LC berendezésben kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként előbb 35% hexánt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, majd a hexán koncentrációját fokozatosan csökkentjük tiszta DKM-ig, s így világosbarna, szilárd termékként a kívánt aralkil-piperazin-származékot 34,9 g (62%) hozammal kapjuk. E termék 5,0 g (12,4 mmol) mennyiségét 3,17 g (37,2 mmol) piperidinnel és 0,39 g (0,558 mmol) Cl2Pd (PPI13) 2-val 1 atmoszféra szén—monoxid nyomás alatt 100 °C hőmérsékleten 3 napig melegítjük. Ebben az időpontban a VRK elemzés szerint az elegyben körülbelül 40%-os konverzió ment végbe. A reakcióelegyhez 0,39 g további palládiumkatalizátort adunk, és további 4 napig melegítjük. Lehűtés után a kapott fekete, szilárd termékhez kloroformot és vizet adunk, elkülönítés után a vizes fázist kloroformmal többször extraháljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. így sötétbarna, olaj szerű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként előbb 10% hexánt tartalmazó kloroformot használunk, majd a hexán mennyiségét fokozatosan csökkentjük tiszta kloroformig. így 1,13 g 99. számú tiszta szabad bázist kapunk, amely zöld színű, szilárd termék.
Ezt a terméket acetonban oldjuk, 0,33 g oxálsavat, majd dietil—étert és hexánt adunk hozzá. Az így kapott, krémszínű szilárd csapadékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 0,69 g (13%) 99. számú vegyületet nyerünk, op.: 202-205,5 °C.
E termék DMSO-dg-ban felvett ^’-H-NMR színképe a fel···· ·· *·♦· ·· ·· ···· «··· • · · ··· ·· ·· • · · · · · · ·
- 49 tételezett szerkezettel összhangban áll.
Elemzés a C27H37N3O2·1,1C2H2O4 összegképlet alapján: számított: C 66,27; H 7,48; N 7,99%;
talált: C 66,00; H 7,67; N 7,84%.
16. példa
1- {4—[4-[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-4-oxo-butil]-benzoil}-piperidin fumarát (100. számú vegyület) előállítása
2- (1-Metil-etoxi)-fenil-piperazin fumarátból vizes bikarbonátoldattal szabad bázist állítunk elő, melyet kloroformmal extrahálunk. A lepárlás után kapott 41,0 g (186 mmol) barna, olajszerű maradékot 435 ml vízmentes DMSO-ban oldjuk, és ehhez az oldathoz 58,4 g (223 mmol) 4'-bróm-4-klór-butirofenont, 6,49 g (50,2 mmol) nátrium-jodidot és 98,6 g (7,63 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint adunk, és az így kapott oldatot argongáz alatt 2 napig keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes bikarbonátoldatba öntjük, és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot előbb vizes bikarbonátoldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az így kapott fapados, barna, szilárd terméket Waters Delta Prep 3000 LC berendezésben kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként előbb 45% hexánt tartalmazó DKM-t használunk, majd a hexán koncentrációját tiszta DKM-ig csökknetjük, s így 19,0 g (23%) kívánt halogén-butirofenon-piperazin-származékot kapunk halványbarna, szilárd termék alakjában. E termék 5,0 g (11,2 mmol) mennyiségét 2,87 g (33,7 mmol) piperidinnel és 0,35 g (0,505 mmol) Cl2Pd(PPh3)2~val 1 atmoszféra szén-monoxid nyomás alatt 10 • ·
- 50 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ebben az időpontban a VRK elemzés szerint 60%-os az új termékké végbemenő konverzió. Ekkor a reakcióelegyhez további 0,31 g palládiumkatalizátort adunk, és 20 órán át tovább melegítjük, majd lehűtjük, és az így kapott fekete, szilárd termékhez kloroformot és vizet adunk. Elkülönítés után a vizes fázist kloroformmal többször extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott sötétbarna, olajszerű terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben kloroformot alkalmazunk, majd fokozatosan metanolt adunk a kloroformhoz 1% metanoltartalomig. így a 100. számú vegyületet szabad bázis alakjában sárgásbarna, olajszerű, tiszta termékként 1,25 g hozammal kapjuk. E terméket acetonban oldjuk, és 0,30 g fumársavat adunk hozzá. Az oldathoz dietil-étert és hexánt adva fehér, pelyhes csapadék képződik, amelyet aceton és éter elegyéből átkristályosítva 0,74 g (11%) hozammal jutunk a 100. számú cím szerinti termékhez, op. : 154-155,5 °C.
A DMSO-dg-ban felvett ^-H-NMR színkép a feltételezett szerkezettel összhangban áll.
Elemzés a C29H39N3O3·1,1 C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C 66,27; H 7,23; N 5,31%;
talált: C 66,26; H 7,09; N 6,77%.
17. példa l-{4-[4-[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]—4-hidroxi-butil]-benzoil}-piperidin dioxalát (101. számú vegyület) előállítása
4,98 g (10,4 mmol) fentebb leírt 100. számú vegyület ···« · · »··* 9 99 9
9 9 9 « ·«· « · · · * · «4·«
9 9 9 9 9 94
200 ml absz. etanollal készült oldatához 0,47 g (12,5 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, a reakcióelegyet 20 órán át argongáz alatt keverjük, majd jégbe hűtjük, 20 ml hideg 1 N sósavoldatot csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet 1 percig keverjük, majd szilárd kálium-karbonáttal lúgosítjuk. Az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A zöld, habszerű maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 1% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk, majd a kloroformban a metanol mennyiségét fokozatosan 5%-ra növeljük. így sárga, habszerű alakban 1,25 g tiszta alkoholszármazékot kapunk. E terméket forró metanolban oldjuk, 0,33 g oxálsavat adunk hozzá, majd éterrel és hexánnal hígítjuk. A képződött fehér csapadékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 0,44 g (9%) 101. számú vegyületet kapunk, op.: 141-144,5 °C.
E termék DMSO-dgkban felvett ^-H-NMR színképe a feltételezett szerkezetet igazolja.
Elemzés a ¢291143^03-2 C2H2O4 összegképlet alapján: számított: C 60,08; H 6,88; N 6,37%;
talált: C 60,32; H 6,99; N 6,56%.
18. példa l-{4-[4-[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]—butil]-benzoilj-piperidin dihidrobromid (102, számú vegyület) előállítása
3,20 g (6,67 mmol) 101. számú vegyület, 1,00 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor, 1,7 ml (20,0 mmol) tömény sósav és 100 ml 95%-os etanol keverékét Parr-készülék • ·
- 52 ben 414 kPa hidrogénnyomáson 50 °C hőmérsékleten 8 napig rázatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és Dicalite-on szűrjük. A szűrletet bepárolva olajzöld, habszerű terméket kapunk, amelyet telített, vizes bikarbonátoldat és kloroform keverékéhez adunk, az így kapott keveréket Dicalite-on vezetjük át, majd a rétegeket elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az így kapott halványbarna, olajszerű terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 1% metanolt tartalmazó kloroformot használva 2,46 g tiszta 102. számú vegyületet kapunk sárgásbarna, olajszerű szabad bázis alakjában. E terméket forró metanolban oldjuk, és 1,1 ml tömény brómhidrogénsavat adunk hozzá. Éter és hexán hozzáadására drappszínű csapadék képződik, amelyet metanol és éter elegyéből átkristályosítunk, s így a 102. számú vegyületet 1,36 g (32%) hozammal kapjuk, op.: 197,5-198,5 °C.
A DMSO-dg-ban felvett ÍH-NMR színkép a termék feltételezett szerkezetét igazolja.
Elemzés a C29H41N3O2·2,0 HBr összegképlet alapján: számított: C 55,69; H 6,93; N 6,72; Br 25,55%;
talált: C 55,44; H 7,11; N 6,49; Br 24,68%.
19. példa l-{3-[[4-[2-(1-Metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]—1-etil]-benzoilj-piperidin oxalát-hidrát (25. számú vegyület) előállítása
7,28 g (0,033 mól) 1-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-piperazin (IPP), 4,80 g (0,033 mól) 3-acetil-benzonitril és 11,74 g • ·«· ♦ * ··«· 4 a · ·
Λ · * 9 4 * 9· » · · ··* 4444 • · · 4 «44· (0,041 mól) titán-izopropanolát keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd néhány perc alatt 80 °C-ra hevítjük, s utána szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 150 ml metanolt adunk hozzá, és melegítjük, amíg a szilárd anyagok túlnyomórészt fel nem oldódnak. Ismét szobahőmérsékletre hűtjük, 2,27 g (0,060 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk hozzá, majd a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet forgóbepárló készülékben bepároljuk, és a maradékot 3 N nátronlúgoldat és DKM között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így olajszerű formában 1,55 g (13,5%) 3-{1-[4-[2-(1-metil-etoxi)-fenil]-1—piperazinil]-etil}-benzonitrilt kapunk.
Ez utóbbi anyagból 1,55 g mennyiséget (4,4 mmol) 10 ml 10 N nátronlúgoldat és 10 ml etanol elegyében oldva 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk keverés közben éjszakán át, majd bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. 5 ml ecetsav hozzáadására fehér csapadék válik le, melyet szűrünk, így fehér, szilárd termékként 1,26 g (77%) hozammal 3—{l—[4— — [2—(1-metil-etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-etil}-benzoesavat nyerünk.
E terméket 11 ml DMF-ban oldjuk, és szobahőmérsékleten 0,32 g (0,002 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt adagolunk hozzá, majd a reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 0,314 g (3,7 mól) piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át tovább keverjük, majd 105 ml vizet ···· ·· ···· ·· ·* • · · · « » · · • · « ··♦ ·· ·· • •·· « r « ·
- 54 adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített konyhasóoldattal mossuk, elválasztjuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 0,60 g sárga, olaj szerű termékként kapjuk a 25. számú szabad bázist. E terméket etanolban oldjuk, és 0,17 g (0,0019 mól) oxálsavat adunk hozzá. A kapott elegyhez étert adva szilárd csapadék válik le, amelyet szűrünk, így fehér, szilárd termékként 0,123 g (14%) hozammal kapjuk a 25. számú vegyületet oxalátsója alakjában, op.: 124-130 °C.
A termék szerkezetét 1H-NMR színképe és tömegszínképe igazolja.
Elemzés a C27H37N3O2·C2H2O4Ή2Ο összegképlet alapján: számított:
C 64,07; H 7,60; N 7,73; H20 3,31%;
C 64,29; H 7,37; N 7,64; H20 1,22%.
talált:
• •4« ·· ···· *· ·· • · · · « » · · « · · ··· ·· 9· ·*·· ··· · t
- 55 N ro (Ib) általános képletü vegyületek
N ro CM
Ο N O 4->
ro _c +>
Ül ~Σ O
CD O C +->
•O 4-> CÜ
ό α h o +->
»O (U ÍZ □
tó u :O CD co E
ÍZ f-i 4-> CÜ
O
o CM +-»
□ CM χυ
I >
• i—1 rH
Q_ CN o
O CM N (A
cn •rH rH N
Ή
Cü rH •
r-H rH Cü
Cü o c :x
Ό X Cü 4-»
cn E N
CD CD
rH r—1
ω ω
Ό
N
i—I CÜ c
CÜ ω
(A >Λ X
•H Cü CA CD r-H
•v cn >s'C0 z—s CO CD
CDMD C r—1 o\° > •o
rH 'CÜ O o Ό cn
\ :□ •rH CD CM X ÍH •rH
cd_y X Cü K_Z Ό 'CÜ r—1
E 0) Ό JxT N XÜ
c N CÜ e\° C CD
la a) (A r—1 'rH £Z c
E Cü · r- N CÜ o
őr r—I CL 1 (A X +->
<r ω 'Cü · _Y rH
CJ > -H X o tn
X 4-> 0)
X CÜ X
1 γμ Cü
X 'CÜ tn
r-H rH -H
-H X c
ω N 'CÜ •rH
i—1 co CÜ H->
>> E i“H • •
CD'CD • O LA X
0) N rH X 1
> (A Cü rH •»H
<r «•4· ·· ···· ·· ·· *··· ««4· * « · ♦·· ·· ·· *··· ··· 4 (Ic) általános képletű vegyületek
ro 1 Q.
ω ω Σ
tó UNC
tó ω o
»o ρ tó ~
tó í-l t-
:o CMO
ÍZ Q tó
O /x Z^X -P z~\ tó z~\ z~x
4-> -P 'CD •P XÜ -p -P
'CÜ XÜ fH 'CÜ -P P 'CÜ -P XÜ
-H P -P fH U -P fH 'CÜ n fH z—x 'CÜ P
\-ü TD 'CÜ Ό óö •i—1 Xü Ό P -P -P —1 Ό
1 co Q) •rH Φ •rH Γ. i—1 •H * CO •rH 'CÜ Xü CÜ •P
Ό t—1 i—~1 _c r—1 _c j CÜ _C E X _C r—1 P X _c
cn 00 CÜ ω CN CN X Σ) m CÜ “D o
E Lf> E m r\ o i—l q-π r- LT\ X •rH LfS Lf\
r. o í' o _C
1 cn o o X_Z o o o ____ o
•rH CÜ X-s X—' x_z 1—1 K_Z
X z z z z z z z z z z
Ο» CC « s 1 99 í ® ® ® S S Σ
le £ 2 0 1 f tn & ín 75 X o í í á
Κ» CC r> X X X X 2 2 <y z X XXI
CC CN CC 4 T* CC X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 2 I XXX X í X f £ x
w < JZ 0. Ό CL O CM £ 0^ z g 1 CM
CD
1 E
'Cü >. N cd cn Φ > -P CD <t rH « CM 9 <0
£ AZ c
CL 0^ rH
Ό o
CL i •H
ö Ö E •rH
ói CM P •H
Q.
CN
s
* • •
10 <0
CL Έ*
CL o
CM
Q_ U.
CM
Q_ LL
CM •rH tó •rH P •rH Οι
CN a>
co Q. tó-x
CD 0)
'OD U N C
tó MD (D O í-i JZ
+-> Ui HH
tó CMO
Q +-> '
o o
in «r
cn
10* (0* CO
CL o
3Ώ ríT<010
táblázat folytatása
-H
a: +-> 4-> -H 'CÜ _£M
1 Cü •co Ό3 'CÜ í-i O
Ό r-H (D r—1 í-l Ό txi
cn ro Γ—1 CÜ 03 Ή • T
Cü X E -C O
E o ZD ▼—
lA o
<—χ 1
• rH co cn O
cd in >>'CÜ K_rf/
Ό3 C í—í
r-H 'CO o Co
cd:d •H CD £ s* & co.
Ε _C CO 8 CL
0) Ό r—H
la C r—l Q) E NJ Cü tn CD · Cü in § I 1 8 8
CC r--1 CL ’
< CO 'Cü ·
CD > -rH
X z z z X o
_C C 4~> -H -H X0
+-> CD ζ—χ '03 'Cü Ό3 (tó
'03 LA +-> -P rH ω rH Ό
P CN 0) co '03 Cü r-1 CO •P
CÜ E τ ς-ι X Cü X r.
E O OJ Ό o E o
D X^Z r*· Ή A
q-i Z~x kO _c r-H o\ rH Λ
r-H +-> r. x_z r> CM O
o Ό3 o i—1 o rH
e>
te oc
<nO te X X X « cn
CC X X XX
CM tt X X XX
Te X X XX
co
I ΕΞ 'CÜ >, N cn cd
CN CD > -H e •
03 CM CO
Cü <C r-H
X t . X X
o CM I in LU <XJ o LU CM O o CM X o CM X
o o o o o
b * bö b (3
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
XX
- 58 táblázat folytatása
CXJ oo
Cü I CL
in Φ
Ό ω n C
Ό 0) o Q
o P _c r> 2 Λ
+-> t-í h-i CM T-
:O 040 Λ
Q 4-> in
O aT 0) W
o in CD
CL O Sí O) Z-*X cm
+->
'CÜ
Ph
Ή Ό 4->
ι cu 'CÜ ·γΗ 'Cü
Ό r-H —1 _c r-H
CO CO Cü CÜ
X X
s~~\ | O r-H o
•rH CD in •s
CD ι cn >>χυ O
AT 'CD C í-H ✓
(—I 'Cü O
0)0 *—I CD
E _C CTJi—1 θ'*
Φ U Cü s
LA C NI co cn
(—-4 0) 0) χΛ s?
E Cü * O 04
Qí i—H CL 3 9
<X CÜ 'CO •
O > •H
a σ> 8
A o
cm m co ▼-
in b*
co m·
+->
ΧΌ z-\ +->
4-> Q -Η -P Xü
XÜ Ό 'CÜ 'CÜ tn
ι—1 •rH »—1 P CO
CÜ _c Cü Ό E
X X -H ZJ
o r- O JZ X-Z ΨΗ
o
Z Z Z
m CC X X X X X X X z
cn (Σ X X X í X X X
CM
CC X X X X X X X
CE X X X X X X X
cü
I E O Xü >N N CD to ω >
ω d < r-H d
in cp
CM 04
φ CD E
LA
ín
I o
Φ Σ
X
X
X
CL o
CM
7-benzofurani.l. H H H H -(CH2)5- N -82% (19%) HBr 155-158 mg/kg-nál (hidrát)
7-benzofuranil Η η Η H -(CH2)6- N -81% (20%) HBr 139-143 mg/kg-nál(0,5 hidrát)
<
ro ι
CL ζ—s
tn ω Σ
ω ν C
Ό ω ο
»ο (-ι JC
4-> ί-ι 1-
:ο CMO
η +->
o o
Q.
O
C0 ο <0 C0 σ> CX1 b* τ-
C0 ο Ο) F· <0 00
CM <Γ“ r
1 * Γ*· CM Ó Ο 10 ό
C0 C0 ο σ> F* <0 C0
V- CM τ· τ· 5Γ~
I o CD ro r—I ra
4->
ο <5 φ 03 -Η νΦ
ο ο Γ—1 ι—1
X X Φ Φ
Ί·_ CU_ Ε X ο
Τ“ -Ό
LA CM
I •rd ro ω CD Φ >.Χϋ
Ύ Ό C Η X Η '03 Ο
CD:0 •rH Ο) ’ν' <£
Ξ ΏΖ JZ φ r-H
0 Ό Φ
m c Ν Φ (D
ω ω 2
Ε φ · Οι
CC ·—ι CL
< ro 'Φ ·
ο > τΗ
X ζ
ο t-Η 'Φ C
1 Λ
ο CD Ο
Ύ
5? CD Ο
▼“· < ε τ
LD
2Ρ ιη JS m m ϊη
CM CM CM
X X X X X X
ο Ο Ο Ο Ο Ο
CC
. táblázat folytatása
* · •·· · ·· *··· ·· • · · · · • * ···· · · · · ···· ··· » . táblázat folytatása ro
ro 1 CL
cn <D Σ
Ό UNC CD O ▼— CM 0) CM •4
o f-ι _C ·>
+-» P h-1
:O oio
LZ α p CJ CM Φ CM
▼— <0 O
o CM CM
Ó Ó
□. CM <0 8
o -P
Q xo
JÉ rH
i ro I (0
Ό P U7 X •
co cd o
P CD 10 C0 >,O rH
cn XD C H Ό5
_Y H 'tű O c
□ P CD £ .Λ É 1 £
cn E :é _c ro r u r~l ω cn _y w
C N CD cn \
LT\ ω ω CO b CD £
E CD · ni E φ
CtC P CL
<í CD 'CD · ιΑ
o ·Η rH
X z
co CO S σ> 3 CM
CM r*
b* 8 í> 3 5i
o P
H-> 'CO -H
'CD o P XD
P TD Φ
ro I •rH rH
E cn JC ro
D q-i T— CO E
t—< 'CD C rP c —1 Ό3 C O '—✓ rH 'Cü c
« I 2. CD r· 1 cn o 1 cn 0^ o _ Λ 1 cn
>? -y -Y _Y γ
K o co \ CO
04 σ> CD b* t CD 8 CD CD
E E E E
LO lA LA LA
P rH r“H r-H
JZ x: £ JZ IZ cl XL CL XZ CL JZ IZ
Sí CL CL CL CM CM CM CM cl CL
Ό w* Έ* C* 6* o 0 o 'Zu'
cl CL CL 0. ® Φ Φ CL CL
Ö O o ö s s Σ có O O
CM CM CM CM \h ιΛ φ CM CM
CM CM CM*
···· »4 ··«« ·« ·* ·«·· 4 ♦ a · • * ···· »4 ··
CO Q_
(Ό 0)
XD TD U 0) N O C CO
O ς-ι .c «s co CM <£>
d-> ti 1—<
:o CN o
Q H->
in
cn
CJ o
CL O
CM I
CM
CM
t m
Tt
O
X in.
-X
I 'CD '0 ι—I CD CO ι
•rd CO ω
CD >> Xü r—1
CD'© c f—d 'CD
2Ü r—1 'CD o c
\ :0 •rd CD 1
CD2SÍ _c CD r-d CD
Ε © D CO s .X
C NI CD cn \
m cd ω CD
E co CO E
ct: cH CL Cb
<r cd 'CO • LH
CJ > -rd *·
r-
'CD Ή
td d-> Xü d->
Ό 'Cü fd Xü
•rd r*d ID ι—1
_c Cü •rd Cü
X _c X
LA o o
r-
#4
o o
n
K X
XXX táblázat folytatása
X
X
XXXIX
XXXIX
X X X X X
CD I E :3 'CD >> N CD CD
• ω
CN > +-> ω
Cü < r-d
£ CL ‘‘C' £ CL Έ' JC CL ‘C CL 'C' JC CL
CL ö CL O CL Ö CL O CL O
dl CM CM CM CM
8 s á s s
£ 0l^ Ό CL xz CL Ό CL £ CL aZ* CL JZ 0^ Ό- CL xz CL Ό CL
O Ö O O Ö
CM CM CM CM CM
Dí s Φ m s E
cd 1 CL
in CD Σ
'05 0 NI 0
Ό ω O
»O ς-ι £2 -
+-> t-l Η-1
:o CN O 5Z
5Z o -l->
. táblázat folytatása
-5£ o o -r* o o ΧΌ P KC0 ¢-4 o o o
ι cd I Φ Φ χ I X
Ό ι—1 un cd X w in X CM E 0 ε in^ in o_
cl· 9—<
1
•H CD CD
CD >>ΧΌ t—1 r—1 r-H 'CÜ
□5'05 C >-l 'Φ 'Φ XD c
JZ Γ—1 'CO CD c c c 1
\ ·Η 05 cn jz _c ro r-i θ' a s? 1 04 05 § □> θ' rk CJ) £ 0^ 5? 05 O v '••«c &
e Φ td ro ΊΓ . 0 >5 _Y %?
0 N CD CD £ 5? \ <N \ 3? *0)
LA ω CD £ o £? 05 *7 05 8) cn co Φ φ E A
ΕΞ ro · CM CM 9* E Ξ ’ E CM s
QT ,—1 0. • Lf>
c ra 'ro · O O Lf> r·^
CJ > ·Η ro γΉ
X Z z Z z Z z z z z
x: Q_
Q_
Ö
CM
CN
Cü
Φ ι ε χό >> N σ> cn ω > 4->
CD rH
(LCk h*
q.
OO
CMCM
2-(OiPr)Ph Η Η Η H cCeHn Η N -86% (0) 2HCI 170-175 mg/kg-nál (hidrát) σ>
co
CL z-x
tn cd Σ
'(D U N te
TD (D O
»O <-i JZ Λ
+-> L-i h—4
:o cm O
a: α -H X-Z
CM m m
CO <0 m o b*
T v· ▼“
cn Ó d> CM CM
m CO 4 O b*
1 OJ Ό rH CO CÜ '05 05 '05 i—( CÜ X o '00 rH Φ X o
U 05 E Z3 ΨΗ CL O f-H CL O
z*s |
• H co cn N
to >i'CO •H
Ό C rH
rH 'CÜ O
E (D TD 05
C N CO (D
LT\ Φ (D
E CO •
az rH CL
<r Φ '05 •
o X-Z > •rH
Φ cc £ í JZ CL (M X X X X jp o ín
co oc o Q υ < o í -C CL ll •4 r^zuj I o 'ej I o 'ej X o o ej X o
m S X X X X X X I X I I
«η
XXX
XXX táblázat folytatása
Te X
XXI
co I E :o 'CO >X N cd ω
« tD
Cxl > -+-> φ 9
CD CM CO
CÜ < --H fx. b* r*
XXX
• · · « • * • · · ·
- 64 ro i
o.
ω Φ2?
χυ ω nc
-o (Do >o [_i _£Z -_
-p (-,1-(5 :o n o y isi O tó
CJ o
CL o tn s
i
CD
GO á
Ώ3 i ro Ό r-H cn ro o I
CM
r- i
C.CD
LP O
o>
cc o
I
CM
lí^ 4 N s
CM ó Ó h* CM co
CM
•P
-ro
P
ro
Ö Ö S “Ί
X <2
T— X
V· LA
CD
O
i—< r—1
-ro —.-ro
χθ £ t 1 J? c O 1 χθ m
cn Ύ CD
χθ & a: 3? xp <τ·
\ 2t
CD CD °? CD ιγ
E E
LP LP
rH r—1
Z z Z
ín m m m
GJ cm
X I X X
o o o o
táblázat folytatása cxi ro
m CC X I X X X X X X I X
cn CC X X X X X X X X X X
CM CC X X X X X X X X X X
T“ CC X X X X X I X X X X
f— jC JC c. sz
< £ Q_^ CL φ CL φ 0. Φ SZ. CL Q_ “*« -C CL zz CL -C Q_
£ c ω O 2 o 2 o 2 O o •4 LL O CM o CM Z o CM o có
CM CM CM CM CM
ro
1 E
:=] -ro >> N cd cn 0) > -p s » o co
CD <E f—1 á s $ 3 $ CO* 8 5>
» · · · • « • 4 • · · « * · • 4
I *··
ro ι □. φ ω
Ό) ω N C
td CD □ CM
o Cl - 3
+-> t-l l—l
:o CM O tó
tó Q
O)
C CJ □ §
N.
Q. 8
O ζ'-χ
-P
'CÜ
P
ΊΟ
ι ω •rH
Ό í—1 O -C
CO Cü X
rA
r'
1 o
•rH ro cn ____'
cn >>'Φ
CD Ό C r-H rH
tó r—1 '03 o vro
:z> •H 0) rH
_c ro ro M 1
E CD •n cn G CD
C n ro s? -*
la CD cn
E ro · Pf CD
Qí ι—1 Q. • E
<x ro 'ro ·
o > Ή LA
rH
X z
co 4“ CM § o a
r- CO (O
3’ 4 CM ω
T CM 4
o 4 co
co CM 4“
-P
'ro
4 o _ u
Ο Ό Ö
o I-H X
I _C
A
O rH
'Cü
í? ? xp 0^ c
8 CO 4“ 1 CD
3? _Y
co CM & co CD E
LA
rH
z z z
H in fi
Z co
m co co
co co co
4“ 4·“
CM 4 4~
<0 co co
T—
z-x -P
-P 'ro
P '03 -P ÉH
'ro P 'ro td -P
rH Ό rH ·Ή 'CD
ro •H ro _c i—1
X _C X ro
o Ο Γ- X
rH ΧΟ o
rH r·' CN ~
*· o o
rH
rH rH rH
'CO —.'CO 'CO
C >5 C C
S 1 & 1 1
<O 05 CM 05 o 05
_Y a:
<T\
CO CD S CD co CD
CT) E <? E E
LA LA LA
<—1 rH rH
z z z
XIX
XIX
XXX táblázat folytatása
III
XX
IX
XI
XX
CM ra
x:
Q. £
'n Ol
LL o O CM
ro 1 E :Z3 '03 >x N 05 ω ω > -P co
ω < rH sí 8
lő <0 ο» ο σ>
Q N O
ra -C C-4 x-x
in o s:
SD -H C
Ό CL
«3 QJ -
+-> ω π-
:O ω
t-l
(Id) általános képletű vegyületek
in^ m
CJ in* in*
1 □ 8 m V*
• CM
CL O u5
O CM
Aí -F>
ra -H 'ra
r-H 'Cü t—l
ra r—f ra
Ό ra X
ω X o
r—i o
ra r—4
z-> in
•r—1 ra cn 1
CD in >>'CD
Aí Ό C r-f
rH 'ra o *-*· Τζ*
CD :ώ •t—ι O) &
E CD _c ra u co
lO C n ra £ CD vp
ι—1 CD E cn ra . · $* o CD
Qí nH Q.
ra ^ra ·
o ·(—1
C »- cn cn
in_ in
σΓ σ> s
rt CM
*7 ιή. in
T“ in* σ> o CM
+->
'03
f-l
-H Ό
*ro δ •r—1
r—( o -C
ra τ T
X CM CM lO
o 04
esi O
. r-4
C' X—>. 'Cö
cn θ'* c
cn. N CD 1
•r-4 CD
3? > _Y
co m
o E cn CD
(D E
C lO
cn o
-H ω
r—4 · ·« :□ ra o >r- cmcn >> F o o o oo
CD'CÜ v v- v-vω n > in <
Cxl
o N O
ro jr t-ι
cd □ Σ
Ό tó c
Ό CL
»O 0} -
tó cj ►—« !§
:□ CD ÜT
fi
(le) általános képletű vegyületek o
o CM τ- in o
O ο V cn
• CM T“ ▼—
Cl rí. ώ cn rí
o cn co T- CM
T“ T“
JÉ cd r—I
CD Ό CQ o X
CM
z~\ /~x
+-> Ή
— 'CD 'CD
O É-l o 0
ΧΌ X Ό
CM •’-í _C CM •r-1 _c
CD ÍD
•rH cn CD >d cn 'CD
□) 'CD C r—1
_É i—1 'CD o
:□ •r-i □)
σ>^ _c CD
Ξ CD Ό
C N CD
Ld (D cn
E CD •
cc i—I CL
< CD 'CD •
o > •r-l
Q) :Z3 CD > E CD'CÜ CD N > cn
<
···· ·· «··* ·· ·· ♦ 4 ♦· 4 ····
9 4 · · · 14 ·« • •44 ··« ·
CN
O Ν Ο
ro JZ Ρ ^~s
ω Ο Σ
oj -Ρ C
Ό ο.
ο φ - *
-Η (J HM cT
:θ φ -
ÍM
b* <0 Τ-
CO
Clf) általános képletű vegyületek
ω ο 3 Ím
9— CM
ώ Η·
□_ ο b* CM
4->
a: .'CD
co 4^
rH o X _ 'CD
CO Ό •rH JC Q X Ό
cn co CM ,rH
T- r- _C
rH •χ ____'
CO o
CD x^z
cn
•rH CO 'CD l—1
cn >r-i 'CD
O'C Ε O g C 0^
Ύ H '(0 □) 1
\ IZJ -rH CD CD
CD Esi _C TD σ> Aí
Ε ω cd CD
C N CD cd
lt\ ω cn · E
E co ci
□E rH L0
<X CO 'CD · Uo > ,H (“H
in
8 cd σ> $ cT
CM có v— CM
m Φ in
CM CM* σ> Τ- Φ T“ co o CM
z—s +->
-H 'CD
'CD f-l
— ÉH — Ό
ΟΌ Ο Q Ο ·ιΗ
I-rH X X X -c
CM CM CM CM lTx
KX
rs »v
o O
x—'
g g CO co
í CO tn σ> co £
o b-
·»*· 44 4··· ·4 ·· • » · 4 · ·· · • A 4 · · 4 ·· ·«
6. Táblázat
A vegyület száma
Adag (mg/kg)1
Válasz előtt eltelt idő (perc)
Katalepszia (¾)
39. 50 60 17,3
53. 50 60 32.4
53. 50 240 47,9
80. 50 60 84,8
80. 50 240 62,0
84. 50 60 18,8
84. 50 240 33.9
93. 50 60 20,0
93. 50 240 1.9
111. 50 60 52
111. 50 240 50,7
Intraperitoneálisan (i.p.) adagoltunk
7. Táblázat
A vegyület száma í 1 óra 4 óra i.v.
53. 0,038 [0,006, 0,056] 0,263 [0.094, 0.439] 0,030 [0,008, 0,045]
54. 0,047 [0,29, 0,86] 0,251 [0,116, 0,801] 0,019a
Haloperidol 0,088 0,028b 0,023a
Az ED5Q értékeket (mg/kg-ban) és a 95%-os megbízhatósági határokat mind orális adagolás esetére (1 órás és 4 órás előkezelési időre), mind intravénás (i.v.) adagolás esetére feltüntettük. a A lineáris regresszió alkalmazásával kapott ED50 értékek; a 95%-os megbízhatósági határokat nem határoztuk meg. b Probit-elemzéssel számított ED5Q értékek; a 95%-os megbízhatósági határokat nem határoztuk meg.
···· ·· ··♦· »« ·· • · ·· · ·· * • * ···· ·· ·· • · ♦ · ··· *
Β. Táblázat
vegyület száma Az adagolás módja Adag (mg/kg) Kiürülés időpontja
31. i.p. 1f° 18
32 i.p. 41
33. i.p. 1,0 10
34 p.o. 10,0 33
35. p.o. 10,0 19
36. p.o. 10,0 7.4
37. p.o. 10,0 25
48. i.p. 1l° 14
54. i.p. 1(0 16
55. i.p. 1(0 13
56. i.p. 1(0 15
57. i.p. λθ 22
58. i.p. 1(0 29
59. i.p. 1,0 43
60. i.p. 1(0 18
62. i.p. 1(0 21
63. i.p. 1,0 41
65. i . D . 1(0 28
66. i.p. 1(0 18
70. i.p. 1.0 14
71. i.p. 1.0 23
72. i.p. 1(0 29
73. p.o. 40,0 25
77. i.p. 1(0 12
78. i.p. 1.0 28
79. i.p. 1.0 17
80. 1.0 14
81, 4- · P . i.p. 1(0 22
82. i.p. 1.0 16
83. i.p. 1.0 21
84. i.p. 1,0 42
86. i.p. 1.0 22
87. i.p. 1.0 28
88. i.p. 1f0 29
89. i.p. 1.0 16
• · ϊ::*
- 72 a 8. táblázat folytatása
A vegyület Az adagolás módja Adag (mg/kg) Kiürülés időpontja (perc) száma
90. i.p. 1.0 27
92. i.p. 1,0 17
93. i.p. 1.0 25
103. i.p. 1.0 43
104. p.o. 10,0 50
105. p.o. 10,0 10
111. i.p. 1.0 11
112- i.p. 1.0 11
113. p.o. 10,0 15
• *

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddicós sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) képletben
    A jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    W jelentése szénatom vagy SO csoport;
    R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy egyikük jelentése hidrogénatom, míg a másik 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent; vagy együttvéve oxigénatomot jelentenek, s így azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak karbonilcsoportot alkotnak, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor R3 és R4 együttvéve nem jelenthet oxigénatomot;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; halogénatom; halogén-alkil-csoport; (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport; aminocsoport; mono- vagy di(l-8 szénatomos alkil)-amino- vagy (1-8 szénatomos alkil)-amido-csopot;
    R7 jelentése oxigén- vagy kénatom, ha W szénatomot jelent; és R7 jelentése oxigénatom, ha W jelentése SO csoport;
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-8 ··»· »· *·*· ·· ·· • · · · · · » · • * » · · 4 · · ·« ···» ··· *
    - 74 szénatomos alkilcsoport; 1-8 szénatomos amino-alkil-csoport; fenil-, vagy szubsztituált fenilcsoport;
    1-8 szénatomos alkilrészt tartalmazó aralkilcsoport;
    1- 8 szénatomos acilcsoport; 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy -NR8R9 együttvéve olyan 4-10 gyűrűatomos gyűrűs csoportot is képezhet, amely telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet, és a már jelenlévő gyűrűs nitrogénatomon kívül egy vagy több további heteroatomként kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat; vagy adott esetben az -NR8R9 általános képletű csoport
  2. 2- 4 tagú, szénatomokból álló egységgel kapcsolódva kondenzált biciklusos gyűrűs csoportot is alkothat, amely telített vagy telítetlen, szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet; vagy adott esetben az -NR8R9 általános képletű csoport 4-tagú, legalább két szénatomot tartalmazó, legfeljebb 2 heteroatomként kén- vagy oxigénatomot tartalmazó szerkezeti egységgel spirociklusos gyűrűs csoportot is alkothat, amely telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az Ar csoport egy (II) általános képletű kondenzált gyűrűrendszerből álló csoport, ahol a (II) képletben B a fenilcsoport 2 szénatomjával együtt teljesen vagy részben telítetlen, 5-7 gyűrűatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képez, amely 0-3 heteroatomként oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy az ·* ···· · Λ · » • · ···« »· · » * · · · · · · ·
    - 75 oxigénatomok és kénatomok számának az összege legfeljebb 2; és a gyűrűben lévő nitrogénatomok R12 csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol R12 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi—alkil- vagy acilcsoport;
    RÍ° és R11 jelentése egymástól függetlenül: alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport; heteroarilcsoport; hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, aril-tio-, mono- vagy diaril-amino-, hidroxil-, amino-, alkil-, alkoxi-, amino-, monovagy dialkil-amino-karbonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, amino- vagy mono- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport ;
    RÍ° továbbá oxo- vagy tioxocsoportot is jelenthet;
    n értéke Ο, 1, 2 vagy 3; és p értéke 0, 1 vagy 2.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy B a fenilcsoport 2 szénatomjával együttvéve egy részben vagy teljesen telítetlen, 5 gyűrűatomot, s ezek között legalább 1 oxigénatomot tartalmazó gyűrűt képez;
    rIO és rH jelentése egymástól függetlenül: alkil-, alkoxi-, hidroxil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 a piperazingyűrűhöz viszonyítva méta- vagy orto-helyzetben kapcsolódik;
    m értéke Ο, 1 vagy 2; és
    Cffff· ·· ···· ·(> ·· ···· ff ff · ff • · · ff ff · · ff ff • ff · ff · * ff ff
    - 77 hidroxil-, aralkil-, oxo- vagy tiocsoporttal szubsztituált
  4. 4-8-tagú gyűrűt tartalmaznak, ahol a fenilcsoport önmagában is egy vagy több, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoporttal, di(l-8 szénatomos alkil)—amino-csoporttal, (1-8 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, mono- vagy di(l-8 szénatomos alkil)-amino—szulfonil-csoporttal szubsztituálva lehet.
    11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az -NR8R9 általános képletű
    4-10—tagú gyűrű a 2-4 szénatomos egységgel kondenzált gyűrűrendszert eredményező kapcsolódása előtt telített állapotban van.
    12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a spirociklusos gyűrűrendszer kialakítására alkalmazott 4-tagú egység egymástól 2 szénatommal elválasztott 2 oxigénatomot tartalmaz.
    13. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy W szénatomot, R5 oxigénatomot, és mind R6, mind R7 hidrogénatomot jelent.
    14. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy W S0 csoportot, R5 oxigénatomot, és mind R6, mind R7 hidrogénatomot jelent.
    15. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy W szénatomot, R5 kénatomot, és mind R6, mind R7 hidrogénatomot jelent.
    16. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az -NR8R9 általános képletű » · ·»·· ·· ♦··* ·· »· · · f * » * · · · · ·
    - 78 csoport együttvéve 4-8 gyűrűatomot tartalmazó, telített gyűrűs csoportot képez.
    17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az Ar csoport egy vagy több, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoporttal, halogénatommal, halogén—alkil-, trifluor-metil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino—csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
    18. A 12. igénypont szerinti vegyületek, azzal j ellemezve , hogy az Ar csoport egy vagy több, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, halogén-alkil—csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, és az -NR8R9 általános képletű csoport együttvéve 4-8 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkot, amely heteroatomként a gyűrűben csak a nitrogénatomot tartalmazza.
    19. Az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik, azzal jellemezve, hogy az (la) képletben
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; fenil-, szubsztituált fenilcsoport; 6-15 szénatomos aralkilcsoport; 1-8 szénatomos acilcsoport; 4-10 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy -NR8R9 általános képletű csoport együttvéve 4-10 gyűrűatomot tartalmazó, szubsztituált vagy szubsztituálatlan gyűrűs csoportot alkot, amely telített vagy telítetlen lehet, és a gyűrűben egy vagy több heteroatomként kén-, oxigénvagy nitrogénatomot tartalmazhat; vagy az -NR8R9
    - 79 általános képletű csoport együttvéve telített vagy telítetlen, szubsztituálatlan vagy szbusztituált spirociklusos gyűrűs csoportot is képezhet; és r!2 és R13 jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 1-8 szénatomos alkoxicsoport; cianocsoport; (1-8 szénatomos alkil)-tio-csoport; halogénatom; halogén-alkil-csoport; aminocsoport; monovagy di(l-8 szénatomos alkil)-amino-csoport.
    20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R12 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport.
    21. A 19. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az -NR8R9 általános képletű csoport együttvéve 5-7 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot.
    22. A 19. igénypont szerinti l-{3-[[4-[2-(1-metil- —etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin szukcinát.
    23. A 19. igénypont szerinti 1—<3—[[4-[2-(1-metil- —etoxi)-fenil]-l-piperazinil]-metil]-benzoil}-ΙΗ-azepin monohidroklorid.
    24. A 19. igénypont szerinti 1—{3—[[4-(1,4-benzodioxan—5-il)-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin perklorát (5:7) .
    25. Az 1. igénypont szerinti l-{2-[[4-[2-(l-metil- —etoxi)—fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin dihidroklorid.
    26. A 19. igénypont szerinti l-{3-[[4-[2-(1-metil···· · · · · e · · ··· ·· ·· «•·· ··· · —etoxi)-fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-2,6-dimetil—piperidin hidroklorid.
    27. Antipszichotikus hatású, szorongás, agresszivitás, hányás, székrekedés, hasmenés és magas vérnyomás kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójának terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
    28. Eljárás (módszer) pszichotikus állapotok kezelésére állatokon, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló állatnak egy 1. igénypont szerinti vegyületnek az ilyen (kóros) állapot kezelésére elegendő mennyiségét adagoljuk.
    29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kóros állapotként szkizofrénia kezelésére alkalmazzuk.
    30. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk, amelyben Ar jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
    31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk, amelyben az -NR8R9 általános képletű csoport együttvéve 4-8 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot.
    32. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal • · ·· · · · 9 • · · ··» ·· ·· V··* ··· · jellemezve, hogy l-{3-[[4-[2-(l-metil-etoxi)—fenil] -1-piperazinil] -metil] -benzoil}-piperidin szukcinátot adagolunk.
    33. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l-{3-[[4-[2-(1-metil-etoxi)—fenil] -1-piperazinil] -metil ]-benzoil}-lH-azepin monohidrokloridot adagolunk.
    34. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l-{3-[[4-(1,4-benzodioxan-5—il)—1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin perklorátot (5:7) adagolunk.
    35. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy l-{2-[[4-[2-(l-metoxi—etoxi)—fenil]-1-piperazinil]-metil]-benzoil}-piperidin dihidrokloridot adagolunk.
    36. A 28. igénypont szerinti l-{3-[[4-[2-(1-metil- —etoxi)-fenil] -1-piperazinil] -metil] -benzoil}-2,6-dimetil—piperidin hidrokloridőt adagolunk.
    37. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1—{3—[(4-[2-(l-metil-etoxi)—fenil] -1-piperidinil] -metil]-benzoilj-piperidin monohidrokloridot adagolunk.
    38. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy terápiásán alkalmazhatók.
    39. Eljárás antipszichotikus hatású, szorongás, agresszivitás, hányás, székrekedés, hasmenés és magas vérnyomás kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyag• •·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··«· • * · ··« ·· • · · · · · · ként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójának terápiás mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerrel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9301361A 1991-09-11 1992-09-11 Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds HUT64535A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75788191A 1991-09-11 1991-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301361D0 HU9301361D0 (en) 1993-09-28
HUT64535A true HUT64535A (en) 1994-01-28

Family

ID=25049613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301362A HU217068B (hu) 1991-09-11 1991-12-20 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU9301361A HUT64535A (en) 1991-09-11 1992-09-11 Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301362A HU217068B (hu) 1991-09-11 1991-12-20 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0562049A4 (hu)
JP (2) JPH06502183A (hu)
KR (1) KR100196249B1 (hu)
AT (1) ATE219938T1 (hu)
AU (2) AU1363392A (hu)
CA (2) CA2095826A1 (hu)
DE (1) DE69232665T2 (hu)
DK (1) DK0563345T3 (hu)
ES (1) ES2179822T3 (hu)
FI (2) FI111639B (hu)
HU (2) HU217068B (hu)
IE (1) IE914218A1 (hu)
MX (1) MX9102407A (hu)
NO (2) NO931695L (hu)
NZ (1) NZ240863A (hu)
PT (1) PT99700A (hu)
RU (1) RU2139867C1 (hu)
SG (1) SG70980A1 (hu)
TW (1) TW209867B (hu)
WO (2) WO1993004684A1 (hu)
ZA (1) ZA919629B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
AU692788B2 (en) * 1993-07-30 1998-06-18 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Piperazine compounds used in therapy
IL112099A (en) * 1993-12-23 1999-07-14 Ortho Pharma Corp N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them
DK0889889T3 (da) * 1996-03-29 2007-01-29 Duphar Int Res Piperazin- og piperidinforbindelser
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
WO2000000198A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
GB2352240A (en) * 1999-07-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
WO2004029048A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
DE602005021641D1 (de) 2004-06-08 2010-07-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
WO2006040155A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
BRPI0519288A2 (pt) 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
RS51311B (sr) 2005-09-16 2010-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
US20080221116A1 (en) * 2006-09-15 2008-09-11 Baxter Ellen W ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
NZ597107A (en) 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012054367A1 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
ES2776678T3 (es) 2012-04-04 2020-07-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3988371A (en) * 1972-03-09 1976-10-26 Hansl Nikolaus R Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ZA825719B (en) * 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
US4666924A (en) * 1982-07-26 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
PH22783A (en) * 1986-02-27 1988-12-12 Duphar Int Res New aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl-and (n-piperazinyl)methylazoles and pharmaceutical compositions containing the same
JPS62246560A (ja) * 1986-04-18 1987-10-27 Kanebo Ltd 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬
EP0288575A4 (en) * 1986-10-27 1990-10-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compounds and their medicinal use
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
IE65362B1 (en) * 1989-04-22 1995-10-18 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FI93832C (fi) * 1989-04-22 1995-06-12 Wyeth John & Brother Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
ES2076253T3 (es) * 1989-05-19 1995-11-01 Hoechst Roussel Pharma N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
FI111639B (fi) 2003-08-29
WO1993004684A1 (en) 1993-03-18
HU9301361D0 (en) 1993-09-28
FI932104A0 (fi) 1993-05-10
EP0563345A4 (en) 1994-09-28
JPH06502870A (ja) 1994-03-31
SG70980A1 (en) 2000-03-21
NZ240863A (en) 1995-04-27
ES2179822T3 (es) 2003-02-01
EP0562049A1 (en) 1993-09-29
JP2941945B2 (ja) 1999-08-30
KR100196249B1 (ko) 1999-06-15
NO303780B1 (no) 1998-08-31
FI932103A0 (fi) 1993-05-10
JPH06502183A (ja) 1994-03-10
DK0563345T3 (da) 2002-10-14
TW209867B (hu) 1993-07-21
MX9102407A (es) 1994-05-31
EP0563345B1 (en) 2002-07-03
DE69232665T2 (de) 2002-11-28
NO931695D0 (no) 1993-05-10
PT99700A (pt) 1993-03-31
DE69232665D1 (de) 2002-08-08
FI932103A (fi) 1993-05-10
EP0562049A4 (en) 1994-09-28
HU217068B (hu) 1999-11-29
NO931694L (no) 1993-06-30
NO931694D0 (no) 1993-05-10
AU657799B2 (en) 1995-03-23
HU9301362D0 (en) 1993-09-28
ZA919629B (en) 1993-12-06
FI932104A (fi) 1993-05-10
AU1363392A (en) 1993-04-05
CA2095826A1 (en) 1993-03-12
NO931695L (no) 1993-05-27
IE914218A1 (en) 1993-03-24
RU2139867C1 (ru) 1999-10-20
WO1993004682A1 (en) 1993-03-18
HUT68963A (en) 1995-08-28
EP0563345A1 (en) 1993-10-06
AU2659992A (en) 1993-04-05
CA2095847A1 (en) 1993-03-12
ATE219938T1 (de) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64535A (en) Method for producing 4-aryl-piperazines and 4-aryl-piperidine derivatives and preparations containing said compounds
KR920005114B1 (ko) 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘의 제조방법
BG65698B1 (bg) Заместени 4-(фенил-n-алкил)-пиперидинови съединения, фармацевтичен състав и използването им в медицината
MX2011011520A (es) Compuestos de n-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfon amida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4213984A (en) 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
EP0799210A1 (en) Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multidrug resistance
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
EP3194385B1 (en) N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system
NZ226502A (en) Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
RU2123001C1 (ru) N - оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, композиция на их основе и способ ингибирования допамин-2 рецепторов
DK158668B (da) Hydantoinderivater, medikament indeholdende et saadant derivat, og anvendelse af et saadant derivat til fremstilling af et antiarrhytmisk medikament
SK4572000A3 (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)
MX2011011519A (es) Compuestos de bencensulfonanilida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
EP0000151B1 (en) 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
MX2011011515A (es) Compuestos de bencensulfonanilida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS6121463B2 (hu)
CN117586179A (zh) 一种gpr183拮抗剂及其合成方法和应用
KR101426408B1 (ko) 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
KR810000756B1 (ko) 티오크산텐 화합물의 제조방법
JPH05239037A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤