FI111639B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111639B
FI111639B FI932104A FI932104A FI111639B FI 111639 B FI111639 B FI 111639B FI 932104 A FI932104 A FI 932104A FI 932104 A FI932104 A FI 932104A FI 111639 B FI111639 B FI 111639B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
defined above
Prior art date
Application number
FI932104A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932104A (fi
FI932104A0 (fi
Inventor
Allen B Reitz
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of FI932104A publication Critical patent/FI932104A/fi
Publication of FI932104A0 publication Critical patent/FI932104A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111639B publication Critical patent/FI111639B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

111639
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pipe-ratsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
RV\ 10 /ΤΛ JL\| /R8 A r-A / (I) M/ ** n v R2 r7 15 jossa A on N tai CH; W on C tai SO; R1 ja R2 ovat H-atomeja tai Ci-4-alkyyliryhmiä; n on 0 - 4; 2 0 R3 ja R4 ovat joko molemmat H-atomeja tai toinen niistä on H ja toinen on Ci-4-alkyyli- tai hydroksyyliryhmä tai ne ovat yhdessä happi, jolloin muodostuu karbonyyli-ryhmä, sillä ehdolla, että kun n on 0, silloin R3 ja R4 eivät voi yhdessä olla happi; » ‘ 25 R5 on H, Ci-8-alkoksyyli, nitro, amino tai Ci-8- alkyyliamido; R7 on O tai S, kun W on C, tai R7 on O, kun W on SO; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumattomasti H, Cx_8-, 3 0 alkyyli, mahdollisesti aminosuojattu amino-Ci-8-alkyyli, ' " halogeenilla substituoitu fenyyli, fenyyli-Ci-8-alkyyli,
Ci-8 - alkyyl ikarbonyyl i, C3.i0-sykloalkyyli tai N-Ci-8-alkyy-li-pyrrolidinyyli-Ci.8-alkyyli; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)q-, jossa 35 q on 3 - 7 ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä Ci_8- 111639 2 alkyyli, -COOH, -C02 (Ci-8-alkyyli) , -C02 (Ci-a-alkyyli) fenyy li, - (Cx.8-alkyyli) -OH, =0 ja -OH, tai ryhmän -(CH2)2_0-(CH2)2-tai ryhmän - (CH2) 2-N- (CH2) 2-, jonka N-atomi on sub-5 stituoitu ryhmällä, joka on valittu ryhmästä mahdollisesti Ci-8-alkoksilla tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyy-li, fenyyli-Ci-8-alkyyli ja -C02 (Ci-8-alkyyli) , tai ryhmän, jolla on kaava 10 us. . oO . <D Φ (a) (c) (d) (e) tai
ccC
(f) 15 , jossa R on Ci-8-alkyyli, ja
Ar on fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci_8-alkyyli-, hydroksi-Ci_8-alkok-syyli-, Ci_8-alkoksyyli-, trifluorimetyyli-, syaani-, halogeeni- tai nitroryhmällä, pyrimidinyyli, pyridinyyli, naf-20 tyyli, bentsofuryyli, bentsodioksanyyli tai ryhmä, jolla on kaava <9) tai 0^<h) 25 sillä ehdolla, että kun A on typpi, R1, R2 ja R5 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat joko molemmat H-atomeja tai toinen niistä on H ja toinen on hydroksyyliryhmä tai ne ovat yhdessä happi, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety tai CX-A-alkyyli, n on 0 - 3, W on SO ja R7 on O, silloin Ar on muu 30 kuin pyridinyyli, *! sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo jen valmistamiseksi.
Antipsykoottisten lääkeaineiden tiedetään lievittävän mielisairauksien, kuten esimerkiksi skitsofrenian, 35 oireita. Esimerkkejä sellaisista lääkeaineista ovat feno-tiatsiinijohdannaiset, kuten esimerkiksi promatsiini, 111639 3 klooripromatsiini, flufenatsiini, tioridatsiini ja pro-metatsiini, tioksanteenit, kuten esimerkiksi klooriprotik-seeni, butyrofenonit, kuten esimerkiksi haloperidoli, ja klotsapiini. Vaikka mainitut aineet voivat olla tehokkaita * 5 skitsofrenian hoidossa, käytännöllisesti katsoen kaikki muut paitsi klotsapiini aiheuttavat ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, kuten esimerkiksi kasvojen nykimistä tai hidasliikkeisyyttä. Koska antipsykootteja voidaan antaa potilaalle vuosia tai vuosikymmeniä, sellaiset selvät si-10 vuvaikutukset saattavat vaikeuttaa toipumista ja eristää yksilöä enemmän yhteiskunnasta..
Yhdisteitä, joilla esiintyy jonkin verran rakenteellista yhtäläisyyttä tämän keksinnön mukaisesti saatavien uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa, on ku-15 vattu EP-hakemusjulkaisussa 88/309 581 ja US-patentti- julkaisuissa 4 772 604, 4 782 061, 4 362 738, 3 988 371, 4 666 924, 4 931 443 ja 4 992 441. Muita vähän samankaltaisia yhdisteitä on esitetty artikkeleissa J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 26 (1988) 105 ja J. Med. Chem. 34 (1991) 20 2133.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan uusia yhdisteitä, joissa antipsykoottisiin vaikutuksiin yhdistyvät minimaaliset tai pienentyneet sivuvaikutukset, kuten esimerkiksi ekstrapyramidaalinen symptomatologia, ja suurentunut ’' 25 happostabiilisuus suhteessa eräisiin alalla tunnettuihin yhdisteisiin. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita antipsykoottisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia eläimillä ja ihmisillä esiintyvien psykoottisten tilojen hoidossa, kuten esimerkiksi skitsofrenian hoidos-3 0 sa. Monilla niistä on pienentynyt taipumus aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja/tai parantunut happostabiilisuus tekniikan tasoa edustaviin yhdisteisiin verrattuna. Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia muiden keskushermoston 35 häiriöiden hoidossa, kuten esimerkiksi ahdistuksen ja aggression hoidossa. Lisäksi eräät kaavan I mukaisista yh- 111639 4 disteistä ovat käyttökelpoisia ummetuksen, ripulin, oksentelun ja verenpainetaudin hoidossa. Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä voi olla myös muita laajalle ulottuvia terapeuttisia käyttömahdollisuuksia.
5 Tässä joko yksinään tai osana substituenttiryhmää ' käytettyinä termit "alkyyli" ja "alkoksyyli" sulkevat sisäänsä, ellei toisin ole mainittu, haarautuneet ja haarau-tumattomat ketjut. Alkyyliryhmiin kuuluvat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, s-10 butyyli-, t-butyyli-, n-pentyyli-, 2-metyyli-3-butyyli-, 1-metyylibutyyli-, 2-metyylibutyyli-, neopentyyli-, n-hek-syyli-, 1-metyylipentyyli- ja 2-metyylipentyyliryhmä. Al-koksyyliryhmät ovat edellä kuvatuista suora- tai haaraket-juisista alkyyliryhmistä muodostettuja happieettereitä.
15 Jos alkyyli- tai alkoksyylisubstituentti on haarautunut, sen täytyy luonnollisesti sisältää vähintään 3 hiiliatomia .
Substituenttien yhteydessä termi tarkoittaa riip-' pumattomasti sitä, että kun useampi kuin yksi sellainen 20 substituentti on mahdollinen, sellaiset substituentit voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä W-substituentti ja ryhmä -C(R3) (R4)-, joka on liittynyt W-substituoituun fenyylirenkaaseen, sijaitsevat 1,2-, 1,3- '/ 25 tai 1,4-asemassa toisiinsa nähden. Edullisissa yhdisteissä nämä kaksi ryhmää sijaitsevat 1,2- tai 1,3-asemassa toisiinsa nähden. R5-substituentti voi sijaita missä tahansa muussa renkaan substituoimattomassa asemassa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisen edullisen 30 alaryhmän muodostavat yhdisteet, joilla on kaava Ia • * y*, j—\ n_ j 111639 5 jossa R8 ja R9 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R12 ja R13 ovat H, Ci-8-alkyyli, Ci-8-alkoksyyli, syaani tai halogeeni. Edullisesti R8 ja R9 muodostavat yhdessä N:n kanssa tyydyttyneen renkaan, joka sisältää 5-8 5 rengasatomia, ja toinen substituenteista R12 ja R13 on Ci-8-alkoksyyliryhmä ja toinen on H. Edullisin Ci-8-alkoksyyli-ryhmä on isopropoksyyli- tai metoksyyliryhmä.
Esimerkkejä erityisen edullisista yhdisteistä ovat l-{3-{{4-[2-(1-metyylietoksi) fenyyli]-l-piperatsinyyli}me-10 tyyli}bentsoyyli}piperidiinisukkinaatti, heksahydro-1-{3-{{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-pipe-ratsinyyli }metyyli Jbentsoyyli}-lH-atsepiinimonohydroklo-ridi, 1-{3 -{ [4- (1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyyli]me-15 tyyli}bentsoyyli}piperidiiniperkloraatti (5:7), 1-{2-{{4-[2-(1-metyylietoksi) fenyyli]-1-piperatsinyyli}me-tyyli}bentsoyyli Jpiperidiinidihydrokloridi, 1-{3-{{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]1-piperatsinyyli}me-tyyli}bentsoyyli}-2,6-dimetyylipiperidiinihydrokloridi 20 (3:2) ja l-{3-{{4 - [2 - (1-metyylietoksi)fenyyli]-l-piperidinyyli}me-tyyli}bentsoyyli}piperidiinimonohydrokloridi.
Kaavan I määritelmä sulkee sisäänsä rasemaatit ja eri isomeerit, jollaisia esimerkiksi aiheuttaa stereogee-• ' 25 nisen hiiliatomin esiintyminen, kuten esimerkiksi substi tuent in ollessa 2-butyyliryhmä. Keksinnön piiriin kuuluvat myös sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat hydraattien tai muiden solvaattien muodossa.
Tyypillisiä esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdis-t 30 teiden suoloista ovat suolat, joita valmistetaan käyttä- *- mällä happoja, kuten esimerkiksi vetykloridia, vetybromi- dia, vetyjodidia, perkloorihappoa, rikkihappoa, typpihappoa, fosforihappoa, etikkahappoa, propionihappoa, glykoli-happoa, maitohappoa, palorypälehappoa, malonihappoa, meri-35 pihkahappoa, maleiinihappoa, fumaarihappoa, omenahappoa, viinihappoa, sitruunahappoa, bentsoehappoa, kanelihappoa, 111639 6 mantelihappoa, metaanisulfonihappoa, etaanisulfonihappoa, hydroksietaanisulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, sykloheksaanisulfamiinihappoa, salisyylihappoa, p-aminosalisyylihappoa, 2-fenoksibentsoe-5 happoa tai 2-asetoksibentsoehappoa, ja suola, joka valmistetaan käyttämällä sakariinia. Sellaisia suoloja voidaan valmistaa antamalla kaavan. I mukaisen vapaan emäksen reagoida hapon kanssa ja ottamalla suola talteen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, tera-10 peuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen I tunnusmerk-kiosassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten valmis-15 taa reaktiokaavion 1 mukaisesti, jossa R6 on H.
Reaktiokaavio 1 r5 R5 1.R8R9NH, emäs 20 V -“ .R8
x(CHz)m \,.X 2 /-\ Ar-A N-(CH2)m W-N
yy7 Ar-A NH ’ emäs V_/ 2'm Ä7 R9
R7 N_/ H
X e Cl, Br VII Vili
VI
25
Kuten kaaviosta ilmenee, 1,2-, 1,3- ja 1,4- disubstituoituja bentsamideja tai sulfonamideja voidaan valmistaa reaktiosarjalla, jossa käytetään asianmukaista halogeenialkyylibentsoyylihalogenidia tai halogeenialkyy-30 libentseenisulfonyylihalogenidia. Ensimmäinen kondensointi vaadittavan amiinin kanssa tehdään aproottisessa liuot-teessä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa (THF), samalla jäähdyttäen (esimerkiksi lämpötila-alueella -78 - 5 °C) ja huolehtien siitä, että liuos ei pääse lämpenemään, 35 funktionaalisen halogeenialkyyliryhmän reagoinnin välttämiseksi. Reaktiossa läsnä oleva emäs (muodostuvan HX:n . 111639 7 poistamiseksi) on tyypillisesti tertiaarinen amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini tai di(isopropyyli)etyyli-amiini, tai se voi olla reagoivan amiiniyhdisteen (esimerkiksi R8R9NH:n) moolinen ylimäärä (vähintään). Välituot-5 teenä näin muodostettu halogeenialkyylibentsamidi voidaan sitten muuntaa suoraan tuotteeksi reaktiolla aryylipipe-ratsiinin tai aryylipiperidiinin kanssa, tai se voidaan eristää uuton ja/tai kromatografisen käsittelyn jälkeen. Jos välituote muunnetaan in situ tuotteeksi THFrssa, täy-10 dellinen reagointi edellyttää yleensä kuumennusta (30 -67°C). Jos välituote eristetään ja sen annetaan sitten reagoida erikseen aryylipiperatsiinin tai aryylipiperidiinin kanssa, edullisimpia liuotteita ovat dipolaariset ap-roottiset liuottimet, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi 15 (DMF) ja N-metyyli-2-pyrrolidinoni. Tässä jälkimmäisessä vaiheessa käytettävä emäs voi olla tertiaarinen amiini tai kalium- tai natriumkarbonaatti. Kaksivaiheista menetelmää (ts. välituotteen eristystä) käytettäessä tuote voidaan joissakin tapauksissa saada suolana uudelleen kiteyttämi-20 sen jälkeen puhtaassa muodossa turvautumatta kromatografi-aan.
1,2- ja 1,3-halogeenimetyylibentsoyylihalogenide-ja, joita käytetään silloin, kun m = 1 reaktiokaaviossa 1, on saatavissa kaupallisesti yhtiöiltä Fluka, Carbolabs ja : ' 25 Pfaltz & Bauer, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuu dessa esitetyillä menetelmillä tai niiden muunnelmilla. [Tutustukaa esimerkiksi DE-hakemusjulkaisuun 2 835 440, 28. helmikuuta 1980, sekä artikkeliin J. Johnson ja I. Pattison, J. Hetero. Chem. 23 (1986) 249.] Halogeenimetyy-30 lihalogenideja, jotka sisältävät substituentteja, on myös , *I kuvattu kirjallisuudessa, kuten esimerkiksi metoksyy- lisubstituenttien tapauksessa artikkelissa R. Quelet et ai., Bull. Soc. Chem. France 1969, 1698. Lopputuotteet käsitellään tyypillisesti kromatografisesti puhtauden saavu-35 tamiseksi ja muunnetaan sitten hyväksyttävän suolan muotoon.
111639 8
Vastaavia 1,3- ja 1,4-disubstituoituja yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä esitettyjä johdannaisia. Vaihtoehtoisiakin menetelmiä on olemassa tämäntyyppisten yhdisteiden valmistukseen. Niitä voidaan 5 valmistaa esimerkiksi bromiaryylijohdannaisen palladiumvä-litteisellä kytkentäreaktiolla hiilimonoksidin ja piperi-diinin kanssa [J. Org. Chem. 39 (1974) 3327], joka reaktio 1,4-disubstituoitujen yhdisteiden tapauksessa on esitetty reaktiokaaviossa 2.
10 Reaktiokaavio 2 /—\ CO. rVnh /—V /=\ O Re
Ar-A NR -- Ar-A N-(CH2)m-//c-N
, Pd(0) W R9 /-R-H (Vl|) 15 kR. (CH2)m(4-Br)Ph ix x
Sulfonamidianalogien (W = SO, R7 = O ja n = 0 tai 20 1) valmistus edellyttää tarvittavien halogeenimetyylisul- fonyylihalogenidien valmistamista halogenoimalla asianmukaisten tolueenisulfonyylihalogenidien bentsyylinen metyy-liasema N-bromisukkiini-imidillä käyttäen välittäjäaineena bentsoyyliperoksidia. Halogeenimetyylisulfonyylihalogeni-·- 25 deja käytetään yleensä bentsoyylihalogenidien tapausta vastaavalla tavalla (ks. esimerkiksi reaktiokaavio 1).
Monia aryylipiperatsiineja on saatavissa kaupallisesti yhtiöltä Aldrich Chemical Company tai voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, jotka ovat alalla tunnet-30 tuja [tutustukaa esimerkiksi artikkeliin G. E. Martin et ai., J. Med. Chem. 32 (1989) 1052]. Mainittuja piperat- siineja (VII, A = N) voidaan saada aikaan seuraavan reak-tiokaavion 3 mukaisesti, jossa Ar on kaavan I yhteydessä kuvatun kaltainen ja Z on poistuva ryhmä, kuten esimerkik-35 si halogeeni (esimerkiksi kloori): 111639 9
Reaktiokaavio 3
N
ArNH, + " ' QH
XI XII VII (X = N) 10 Toteutettaessa reaktiokaaviota 3 amiinia XII kuu mennetaan aniliinin tai primaarisen aromaattisen hetero-syklisen amiinin XI kanssa noin lämpötilassa 50 - 150 °C liuotteessa, kuten esimerkiksi n-butanolissa, ottaen talteen piperatsiini VII (A = N) .
15 Piperatsiini, jota käytettiin taulukossa 2 mainit tujen yhdisteiden 30 ja 31 valmistukseen, valmistettiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet I. van Wijngaarden et ai. [J. Med. Chem. 31 (1988) 1934] . Yhdisteiden 15 ja 38 - 41 valmistukseen käytetty piperidiini valmistettiin 20 reaktiokaaviossa 4 esitetyllä menetelmällä.
Reaktiokaavio 4 .OH ^s. .OiPr rX^T/°'Pr CC. “CC.
25 0< NCOoEt H0 \_/ XIII XIV w xv H2, Pd/c, HC1 30 0Cb„H.c- cc^N002Et
XVII XVI
Yhdisteiden 78 - 80 valmistukseen käytetty pipe- 35 ratsiini valmistettiin reaktiokaaviossa 5 esitetyllä menetelmällä.
111639 10
Reaktiokaavio 5 OH OiPr 5 F^C/N0’ -“ F^CrN°2
XVIII XIX
OiPr OiPr --ÖO—-Ö* xxi xx 15 Piperatsiinit, joita tarvittiin 2-fluoripiperat- sinyyliyhdisteiden 9 ja 10 valmistukseen, valmistettiin 1,2-difluoribentseenin nukleofiilisella substituutioreak-tiolla vaadittavan piperatsiinin kanssa, kuten esimerkiksi 2,5-dimetyylipiperatsiinin reaktiolla 1,2-difluoribentsee-20 nin kanssa natriumamidin ollessa läsnä.
Eräitä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa reaktiokaaviossa 6 esitetyllä menetelmällä .
111639 11
Reaktiokaavio 6
O
Ar-A// ^NH —--- Ar-A N· 5 ΑΓ V_y Y(CH2)nC(0)Ar(X) Ύ ^.χ VII xxii V11 XXIII X = halogeeni 10 0H Π
Ar-A V-(CH2)riCH o —— Ar-A N- (OH2)rt· q V-/ ΊΆ-ό: w T -r<? N-R8 N-R8 XXV R/ xxiv r9/ 15 /—\ 0 Ar-A N-(CH2)n+ffP^ » NR8 '— R9 20
XXVI
Aryylipiperatsiinit VII (A = N) voidaan kondensoi-da yhdisteiden XXII kanssa, joissa Y on substituutioreak-• ' 25 tioon soveltuva poistuva ryhmä (esimerkiksi halogeeni, p- tolueenisulfonaatti tai trifluorimetaanisulfonaatti), jolloin saadaan yhdisteitä XXIII. Mainittu substituutioreak-tio toteutetaan tyypillisesti dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi DMSO:ssa tai DMF:ssa, 30 käyttäen emäksenä natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia ** tai tertiääristä emästä (esimerkiksi trietyyliamiinia tai di(isopropyyli)etyyliamiinia] , yleensä samalla kuumentaen (2 h - 4 d lämpötilassa 30 - 80 °C) . Tulokseksi saatava ketoni XXIII voidaan muuntaa amidiksi XXIV reaktiokaavios- 35 sa 2 kuvatulla aminokarbonylointireaktiolla. Amidin XXIV karbonyyliryhmän pelkistys natriumboorihydridiä käyttäen 111639 12 alkoholiliuotteessa (EtOH:ssa tai iPrOHrssa) huoneenlämpö-tilassa (2 - 30 h) tuottaa tulokseksi alkoholin XXV. Alkoholien XXV pelkistys edelleen katalyyttisellä hydrausmene-telmällä (H2, palladium/hiili) alkoholiliuotteessa (esi-5 merkiksi EtOH:ssa) lisätyn mineraalihapon (esimerkiksi HCl:n) ollessa läsnä reaktion helpottamiseksi tuottaa tulokseksi yhdisteitä XXVI.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös reaktiokaavion 7 mukaisesti.
10 Reaktiokaavio 7 *-/> + RV0-cn -- atVK-chJO"0" » Y o V *
VII XXVII XXVIII
r8 2 0 R1 / R1 /K χ3~?Λ „ /K JLtco*h
Ar-A N-CH^^ g R9 -- Ar-A^ N-CH'^ \-|V R3 W r3 R2 R2
XXX XXIX
25
Karbonyyliyhdisteen XXVII annetaan reagoida (pelkistävä aminointi) yhdisteiden VII kanssa, jolloin saadaan yhdisteitä XXVIII. Tämä reaktio voidaan toteuttaa käyttä-. 30 mällä natriumboorihydridiä titaani-isopropoksidissa. Se • voidaan toteuttaa myös muodostamalla yhdisteistä VII ja XXVII imiini ja pelkistämällä se sitten katalyyttisesti vedyllä jalometallikatalyytin (esimerkiksi palladiumin tai platinan) ollessa läsnä. Yhdisteen XXVIII funktionaalisen 35 nitriiliryhmän hydrolysointi yhdisteen XXIX aikaansaamiseksi toteutetaan natrium- tai kaiiumhydroksidin ollessa 111639 13 läsnä, tavallisesti alkoholiliuotteessa palautusjäähdytyöolosuhteissa . Yhdiste XXIX yhdistetään sitten amiinin R8R9NH kanssa amidin muodostamiseksi .käyttämällä jotakin reaktioista, joita tavanomaisesti käytetään mainitun muu-' 5 toksen aikaansaamiseksi, kuten esimerkiksi disykloheksyy- likarbodi-imidiä tai karbonyylidi-imidatsolia käyttäen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus voidaan määrittää (rotalla) ehdollisen välttä-misvasteen (Conditioned Avoidance Responding, CAR) salpa-10 ustestillä, jota koskevat viitteet ovat L. Cook ja E. Weidley, Ann. N.Y. Acad. Sei. 6(1957) 640 - 752 ja A. B. Davidson ja E. Weidley, Life Sei. 18 (1976) 1279 - 1284. Tämä testi tehtiin tämän keksinnön yhteydessä esitetyillä yhdisteillä, ja tulokset luetellaan taulukoissa 1-5. Lu-15 keman -20 % CAR-testissä katsottiin yleisesti edustavan minimiarvoa yhdisteen merkitsemiseksi aktiiviseksi kyseisellä annoksella. Lisäksi tutkittiin näiden yhdisteiden affiniteettia·muutamien keskushermostossa esiintyvien reseptorien suhteen; affiniteetti D-2-reseptorien (dopamii-20 ni-2-reseptorien) suhteen esitetään myös taulukoissa 1 -5. Koska tämän reseptorin modulaation tunnustetaan yleisesti olevan suotuisaa skitsofrenian hoidossa [G. P. Reynolds, Trends Pharmacol. Sei. 13 (1992) 116], affiniteetti tämän reseptorin suhteen osoittaa yhdisteiden potentiaali-25 sen käyttökelpoisuuden. D-2-af f initeettiarvon, joka on korkeintaan 1 000 nmol/l, on katsottu ennustavan antipsy-koottista aktiivisuutta. Ryhmänä keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet aiheuttavat myös huomattavan alhaisen ka-taleptogeenisen vasteen rotissa. Katalepsiatesti tehdään, 30 jotta voidaan arvioida antipsykoottisten aineiden alttiut- • · 1 ta aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Taulukossa 6 esitetään tyypillisiä tuloksia muutamien yhtenä annoksena annettujen edullisten yhdisteiden suhteen. Ainoat yhdisteet, joilla ei tähän mennessä ole ollut potenti-35 aalista antipsykoottista aktiivisuutta kummassakaan kokeessa, joilla ne on testattu, ovat yhdisteet 8, 20, 24, 111639 14 27, 36, 37, 47, 48, 65 ja 87. Niistä vain yhdisteillä 8, 20, 24, 47 ja 48 ei ole ollut aktiivisuutta yhdessäkään muuta kuin antipsykoottista aktiivisuutta koskevassa muussa testissä, joka niille on tähän mennessä tehty.
5 Yhdisteiden 53 ja 54 on havaittu olevan erityisen voimakkaita apomorfiinilla indusoidun oksentelun estäjiä koiralla, ja nämä tulokset esitetään taulukossa 7. Tätä viiimeksi mainittua testiä käytetään antipsykoottien esi-kliinisessä arvioinnissa, ja se myös viittaa siihen, että 10 yhdisteitä voitaisiin käyttää kliinisesti oksentelun hoidossa.
Tietyt keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä ovat osoittautuneet käyttökelpoisiksi myös ummetuksen hoidossa ja ripulin ja/tai ärtyvä suoli -oireiston hoidossa, 15 kuten osoitetaan taulukossa 9. Tämän aktiivisuuden määrittämiseen käytettävä testi on jäljempänä kuvattava lasihel-mirottatesti.
Yhdisteitä 37 ja 87 tutkittiin myös täysin toipuneissa, nukuttamattornissa, vapaasti liikkumaan pääsevissä 20 rotissa, joilla oli spontaanisti koholla oleva verenpaine (SHR-malli), mitä kuvataan jäljempänä. Niiden katsottiin olevan aktiivisia, koska ne annettuina suun kautta annoksena 30 mg/kg aiheuttivat keskimääräisen valtimopaineen laskun. Yhdisteellä 37 lasku oli 26 mmHg ja se alkoi 0,5 « • 25 tunnin kuluttua ja kesti 3,5 tuntia. Yhdisteellä 87 lasku oli 37 mmHg ja se alkoi 0,25 tunnin kuluttua ja kesti 5,75 tuntia.
Ehdollisen välttämisvasteen salpaus (rotta)
Laitteisto: Tässä testissä käytettiin rotille tar- . 30 koitettuja ehdollistamiskammioita, jotka oli sijoitettu »< * äänieristettyihin suojiin, molemmat Capden Instruments
Ltd.:ltä. Testikammio (korkeus 20,3 cm, leveys 229,6 cm, syvyys 22,9 cm) (8" H x 90-3/82 W x 9" D) on rakennettu alumiinista ja pleksilasista, ja sen lattiaristikkotangot 35 (ulkoläpimitta 0,32 cm) (1/8"), joiden etäisyys toisistaan on 1,43 cm (9/16"), ovat ruostumatonta terästä. Ruostuma- 111639 15 tonta terästä oleva operointitaso, jonka leveys on 3,8 cm {!-%"), ulottuu 1,9 cm.-n (3/4") verran kammion sisään ja sijaitsee 5,7 cm (2-2/8") ristikkolattian yläpuolella. Sokkiärsyke annetaan ristikkolattian kautta Coulbourn 5 Instrumentsin kiinteässä tilassa olevalla moduulilla. Tes-tiparametreja ja tulosten keräämistä ohjataan automaattisesti .
Koulutus: Fischer 344 -urosrotat, jotka on toimittanut Charles River (Kingston, NY) ja jotka painavat yli 10 200 g, pidetään kukin omassa häkissään antaen ravintoa ja vettä rajoittamattomasti. Rottia koulutetaan kahden viikon ajan niin, että ne lähestyvät kriteeritasoja välttämistes-tissä (välttämisaste 90 %). Tunnin koulutusjaksot pidetään suunnilleen samaan aikaan joka päivä neljänä tai viitenä 15 päivänä viikossa. Koulutusjakso koostuu 120 kokeesta, ja ehdollisia ärsykkeitä annetaan 30 sekunnin väliajoin. Koe alkaa ehdollisten ärsykkeiden (valo ja ääni) annolla. Jos rotta reagoi painamalla ehdollistamisvipua 15 sekuntia kestävän ehdollisten ärsykkeiden annon aikana, koe keskey-20 tetään ja eläimellä katsotaan olleen CAR. Reagoimattomuus ehdollisten ärsykkeiden aikana aiheuttaa ehdottoman ärsykkeen annon, joka on 0,7 mA:n sokki, johon liittyy valo ja ääni viiden sekunnin ajan. Jos rotta painaa vipua 10 sekunnin kuluessa, sokki ja koe lopetetaan ja rekisteröidään 25 välttämisreaktio. Jos rotta ei paina vipua UCS:n (sokin) aikana, koe keskeytetään 10 sekunnin sokkijakson aikana ja reaktion puuttuminen rekisteröidään välttämisen epäonnistumisena. Kokeiden välisillä vivun painamisilla ei ole vaikutusta. Jos rotan CAR-aste on 90 % kahden viikon ajan, 30 sille toteutetaan kahdesti viikossa testiohjelma (katso • jäljempänä), kunnes perussuorituskyky stabiloituu. Ennen lääkkeen antoa vaaditaan kahden viikon ajan CAR-astetta 90 %.
ED50-arvojen määritys 35 Koulutetuille rotille toteutetaan tunnin kestävä testijakso kahtena peräkkäisenä päivänä samaan aikaan ja 111639 16 samassa testikammiossa joka päivä. Jaksot koostuvat 60 kokeesta, joita on yksi minuutissa. Ehdollisia ärsykkeitä annetaan 15 s:n ajan (korkeintaan) ja ehdottomia ärsykkeitä 5 s:n ajan (korkeintaan). Päivänä 1 rotille annetaan 5 vehikkeliliuosta ennen koetta hetkellä, joka vastaa kyseisen yhdisteen vaikutusaikaa ennen koetta. Antotapa ja ve-hikkelitilavuus säädetään myös samoiksi kuin testattavan yhdisteen. Vain eläimille, joilla CAR-aste on yli 90 % päivänä 1, annetaan tutkittavaa yhdistettä päivänä 2.
10 Tilastolliset laskut: ED50-arvot (annos, joka tar vitaan alentamaan CAR:ien keskimääräistä lukumäärää 50 % vertailukokeen keskiarvosta) määritetään seuraavalla tavalla. Lääkehoitopäivänä esiintyvien CAR:ien prosentuaalinen muutos vehikkeliesihoitopäivään nähden on tärkein mit-15 taustulos. CAR:ien prosentuaalinen muutos (muutos, %) määritetään käyttämällä seuraavaa yhtälöä: CAR-muutos, %·= [(päivän 2 CAR-%/päivän 1 CAR-%)·100]-100 20 Negatiivinen luku osoittaa CAR:n salpauksen, kun taas positiivinen luku osoittaisi CAR-.ien lisääntymisen. Testitulokset ilmoitetaan keskimääräisenä prosentuaalisena muutoksena kyseisen rottaryhmän kohdalla. Välttämisen epäonnistuminen, yhdisteen yleisen sedatiivisen potentiaalin ·.' „ 25 mitta, laskettiin kullekin eläimelle seuraavasti:
Epäonnistumis-% = välttämisen epäonnistumisten lkm./kokeiden lkm.
30 Epäonnistumis-%, ts. välttämisen puuttumisen, il- > moitetaan myös ryhmän keskiarvona. Välttämisen epäonnistumisia seurataan tarkasti ja koe keskeytetään, jos tapahtuu 10 epäonnistumista. ED50-arvot ja 95 %:n luotettavuusrajat lasketaan käyttämällä lineaarista regressioanalyysiä. CAR-35 testin tulokset esitetään taulukoissa 1-5.
111639 17
Taulukoissa ja niissä esitetyissä kaavoissa OiPr on isopropoksyyli, Me on metyyli, MeO on metoksyyli, Et on etyyli, n-Bu on n-butyyli, cCgHu on sykloheksyyli, BOC on t-butyylioksikarbonyyli, Ac on asetyyli ja NT "ei tutkittu 5 kyseisessä testissä". Välttämisenpuuttumisluvut esitetään palstalla CAR, 5 mg/kg, ellei toisin mainita. Kun palstalla Suolamuoto on tavuviiva, se osoittaa että yhdistettä tutkittiin vapaana emäksenä. Kun palstalla Sp. on tavuviiva, se osoittaa, että yhdiste oli öljy huoneenlämpötilas-10 sa.
Reseptorisitoutumi Binääri tys
Yhdisteiden dopamiini D2 -sitoutumisaktiivisuus määritettiin käyttämällä Wistar-urosrotista valmistettua P2-fraktiota (synaptosomaalisia kalvoja). D2-määrityksessä 15 käytettiin aivojuoviosta peräisin olevaa P2-fraktiota, 3H-spiperoniligandia pitoisuutena 0,05 nmol/1 ja 1 mmol/1 ha-loperidolia nolladeterminanttina. Inkubointi tapahtui ka-liumfosfaattipuskurissa (3 mmol/1) 45 min:n ajan lämpötilassa 37 °C. Näissä olosuhteissa spesifisen sitoutumisen 20 osuus kokonaissitoutumisesta oli 75 %, ja joidenkin tunnettujen lääkeaineiden Κι-arvot olivat seuraavat: 0,37 nmol/1 haloperidolilla ja 82 nmol/1 klotsapiinilla.
Tämän kokeen tulokset analysoitiin laskemalla ilmoitettujen testiyhdistepitoisuuksien aiheuttama tritioi- t ·.’ 25 tujen ligandien sitoutumisen prosentuaalinen esto. Kun Kj- · arvoja annetaan, ne on saatu pitoisuus-estokäyrien logi-tananalyysillä.
Katalepsiatesti rotilla
Katalepsiatesti toteutettiin tavalla, jota kuva-30 taan julkaisussa B. V. Clineschmidt, M. A. McKenry, N. L.
• Papp. A. B. Pflueger, C. A. Stone, J. A. Totaro, M. J.
Williams, J. Pharm. Exp. Therap. 208 (1979) 406 - 476.
Charles Riveristä hankittujen Srague-Dawley-urosrottien (170 - 240 g) etujalat asetettiin varovasti mustalle kor-35 kille (korkeus 3,5 cm) ja rekisteröitiin etujalan poistamiseen kuluva aika. Kullekin rotalle sallittiin kolme yri- 111639 18 tystä; maksimiaika korkilla oli 60 s. Kolmen yrityksen summa katsottiin kunkin rotan pistemääräksi. Prosentuaalinen katalepsia määriteltiin sen ajan prosentuaalisena osuutena 180 s:sta (maksimiaika), jonka rotta antoi etu-5 jalkansa levätä korkilla. Rutiininomaisesti käytettiin koetta edeltäviä vaikutusaikoja 60 min ja 240 min. Kussakin testissä käytettiin kahta vertailuryhmää; fysiologisella suolaliuoksella (tai vehikkelillä) käsitellyt eläimet toimivat negatiivisina vertailueläiminä ja haloperidolilla 10 käsitellyt eläimet positiivisina vertailueläiminä. Yhdisteen annos-vasteriippuvuus määritettiin maksimaalisen ka-talepsian esiintymishetkellä (60 tai 240 min) . Tämän testin tulokset esitetään taulukossa 6.
Apomorfiinilla indusoidun oksentelun esto koirilla 15 Tämä menettely muunnettiin menettelystä, jota ku vataan julkaisussa P. A. J. Janssen, C. J. E. Niemegeers, K. Schellekens, Arzn.-Forch. 15 (1965) 1196 - 1206. Eläi met käsiteltiin testiannoksella apomorfiinihydrokloridia yökkäämisen aikaansaamiseksi ja määritettiin tutkittavan 20 yhdisteen teho tämän yökkäämisen estossa. Tämä teho on normaalisti seurausta dopamiiniantagonismista [C. J. Niemegeers, P. A. J. Janssen, Life Sciences 24 (1976) 2201 - 2216] . Eläimiä pidettiin ravinnotta vähintään 16 tuntia ennen testausta, mutta niiden annettiin nauttia vapaasti • 25 vettä. Kun oli tehty yksi muutamista esikäsittelyistä an nettiin ihonalaisesti ärsytysannos 1 mg/g apomorfiinihydrokloridia ja rekisteröitiin seuraavan 20 min:n jakson aikana esiintyneiden yökkäämisten lukumäärä. Sarjan alussa ja viikon kestäneen testaamisjakson jälkeen kaikki koirat . 30 esikäsiteltiin fysiologisella suolaliuoksella ennen apo morf iinihydrokloridiärsytysannoksen antamista. Kaikki fysiologisella suolaliuoksella esikäsitellyt eläimet yökkäsivät . Tutkimuksen aikana kukin koira testattiin 5-11 kertaa testien välin ollessa 2-21 päivää. Tulokset ana-35 lysoitiin ED50-annoksen määrittämiseksi apomorfiinihydro-kloridilla indusoidun oksentelun eston suhteen. Annos, 111639 19 jonka laskettiin estävän oksentelu 50 %:lla eläimistä ja 95 %:n luotettavuusrajat määritettiin PROBIT-analyysillä. Tämän testin tulokset esitetään taulukossa 7. Lasihelmirottakoe 5 Lasihelmirottakoetta käytetään arvioitaessa yhdis teiden vaikutusta paksusuolen kauemman osan työntöliikku-vuuteen. Charles-River-urosrottia, joiden paino on 50 - 90 g, pidetään paastolla vähintään 18 tuntia omissa häkeissään antaen vettä. Rottaryhmille annetaan sitten annos 10 merkityllä tavalla käyttäen sopivaa vaikutusaikaa. Sitten sijoitetaan 4 mm:n lasihelmi 3,5 cm paksusuolen kaukaisempaan osaan peräaukon kautta käyttämällä lasisauvaa, jonka läpimitta on 4 mm. Sitten rotat sijoitetaan avoimiin lasi-tölkkeihin ja niitä tarkkaillaan 60 min. Helmen poistumi-15 seen kuluva aika rekisteröidään kunkin rotan kohdalla. Rotille, jotka eivät työnnä ulos helmeä 60 min:n kuluttua, tehdään ruumiinavaus ja varmistetaan helmen olo paksusuolessa. Poistumisajat 0-15 min merkitsevät potentiaalista käyttöä ummetuksen hoidossa, arvot 40 - 60 min 20 viittaavat käyttökelpoisuuteen ripulin hoidossa. Arvojen 16 - 39 katsotaan osoittavan inaktiivisuuden tässä testissä. Tulokset ilmoitetaan poistumisaikojen keskiarvoina ja keskiarvojen keskivirheenä taulukossa 8. Tilastollinen analyysi tehdään käyttämällä yksisuuntaista varianssi-. 25 analyysiä ja Fisherin LSD-vertailua. Todennäköisyyden alle 0,05 katsotaan olevan tilastollisesti merkitsevä.
Spontaanisti koholla olevaa verenpainetta potevilla rotilla (SHR) tehtävä testi
Aikuiset 350 - 450 g painavat SHR[Tae:N(SHR)FBR]-30 rotat, Taconic Farms, Germantown, New York, valmistellaan *’ valtimopaineen suoraa mittaamista varten, sijoitetaan ku kin omaan häkkiinsä ja pidetään yllä jatkuva valtimonsisäinen infuusio katetrin avoinna pysymisen takaamiseksi. Rottien annetaan toipua 7 päivää leikkauksen jälkeen suo-35 la-vesitasapainon ja ruumiinpainon täydellisen palautumisen sallimiseksi. Rotat jaetaan vehikkeli- ja lääkehoito- 111639 20 ryhmiin (n = 3/ryhmä). Lääkkeet suspendoidaan yhtenäisesti 1 % metyyliselluloosaa sisältävään vehikkeliin ja annetaan suun kautta letkulla. Parametreja mitataan jatkuvasti tajuissaan olevista, vapaasti liikkumaan pääsevistä rotista 5 ja lasketaan keskiarvot 15 min:n välein ensimmäisten 2 tunnin aikana ja sitten kerran tunnissa, kunnes on kulunut 24 tuntia annosta. Lääkkeestä riippumattomien vuorokautisten muutosten ottamiseksi huomioon verrataan lääkkeellä käsitellyistä, spontaania korkeaa verenpainetta potevista 10 rotista 24 tunnin aikana mitattuja kutakin parametria kuvaavia käyriä rinnakkaisvertailuryhmästä saatuihin. Koska keskimääräinen kohteiden välinen keskivirhe on noin 5 mmHg valtimopaineen suhteen ja noin 11 min*1 pulssin suhteen, pidetään yli 10 mmHg:n ja 22 min'1:n (2 SEM) eroja rinnak-15 kaisvertailuryhmään nähden lääkkeeseen liittyvänä aktiivisuutena. Alkamisaika ja kesto lasketaan kustakin kuvaajasta, joka saavuttaa nämä kriteerit täyttävän maksimieron.
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan aktiivisena aineosana toimivaa yhtä tai useampaa '20 tämän keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä tai niiden suoloja noudattamalla tavanomaisia lääkkeidensekoitusmene-telmiä perusteellisesti farmaseuttisen kantajan kanssa, joka kantaja voi olla monissa erilaisissa muodoissa antoon, esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen antoon, ·.’ 2 5 halutun valmistemuodon mukaan. Valmistettaessa suun kautta annettavassa muodossa olevia koostumuksia voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita. Niinpä nestemäisiin suun kautta annettaviin valmisteisiin, kuten suspensioihin, eliksiireihin ja liuoksiin, soveltu-30 via kantajia ja lisäaineita ovat vesi, glykolit, öljyt, • alkoholit, aromiaineet, säilytteet, väriaineet jne.; kiin teisiin suun kautta annettaviin valmisteisiin, kuten esimerkiksi jauheisiin, kapseleihin ja tabletteihin, soveltuvia kantajia ja lisäaineita ovat tärkkelykset, sokerit, 35 laimennusaineet, rakeistusaineet, .liukastusaineet, sideaineet, hajoamista edistävät aineet jne. Helpon annon ansi- 111639 21 osta tabletit ja kapselit edustavat edullisinta oraalista antomuotoa, missä tapauksessa on selvää, että käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Tableteille voidaan haluttaessa levittää sokeri- tai enteropäällyste tavanomai-5 sin menetelmin. Parenteraalisten valmisteiden kohdalla kantaja käsittää tavallisesti steriiliä vettä, vaikka niihin voidaan sisällyttää muitakin aineosia esimerkiksi liukoisuuden tai säilymisen edistämiseksi. Voidaan valmistaa myös injektoitavia suspensioita, missä tapauksessa voidaan 10 käyttää asianmukaisia nestemäisiä kantajia, suspendointi-aineita jne. Farmaseuttiset koostumukset sisältävät tässä yhteydessä noin 50 - 100 mg aktiivista aineosaa annos- tusyksikköä, esimerkiksi tablettia, kapselia, pulveria, ruisketta, teelusikallista tms., kohden, vaikka muitakin 15 yksikköannostuksia voidaan käyttää.
Käytettäessä keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä terapeuttisesti antipsykoottisina aineina, niitä voidaan antaa noin 0,5-5 mg/kg vuorokaudessa ja edullisemmin 1-3 mg/kg vuorokaudessa. Annostukset voivat kui-20 tenkin vaihdella potilaan tarpeiden, hoidettavan tilan vakavuuden ja käytettävän yhdisteen mukaan. Optimaalisten annostusten määrittäminen kulloinkin kyseessä olevassa tilanteessa on alan ammattitaidon piiriin kuuluvaa.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä, ·- 25 mutta niitä ei ole tarkoitettu rajoittaviksi. Esimerkit 1, 6 ja 10 - 19 kuvaavat määrättyjen, esimerkkien jälkeen olevissa taulukoissa lueteltujen yhdisteiden valmistusta, kun taas muut esimerkit kuvaavat reaktiokaavioissa esitettyjen välituotteiden valmistusta.
30 Erikoisesimerkit
Esimerkki 1 l-{3-{{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyylij-1-piperat-sinyyli}metyyli}bentsoyyli}piperidiinihydrokloridi (3:2) (yhdiste 53) 35 Liuokseen, joka sisälsi 3-(kloorimetyyli)bentsoyy- likloridia (6 ml, 42,3 mmol) THF:ssa (70 ml), lisättiin 111639 22 di(isopropyyli)etyyliamiinia (33,1 ml, 0,19 mol). Tämä liuos jäähdytettiin asetoni-hiilihappojäähauteessa, ja siihen lisättiin 2 minuutin aikana piperidiini (4,18 ml, 42,3 mmol). 5 minuutin kuluttua jäähaude poistettiin ja 5 liuoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Tunnin kokonaisajan jälkeen lisättiin N-(2 -isopropoksifenyyli)-piperatsiinifumaraattia (14,45 g, 43 mmol). Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen palautus jäähdystysolosuhteissa 7 tuntia. Liuoksen annettiin 10 jäähtyä ympäristön lämpötilaan, ja siihen lisättiin sitten vettä ja dikloorimetaania. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä (EtOAc/heksaani, 6:4), liuotettiin iPrOH:iin ja käsiteltiin HCl:lla (noin 2,5 ml), ja sen 15 jälkeen sitä trituroitiin etyylieetterin kanssa. Tulokseksi saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen iPrOH-etyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 9,1 g (45 %) valkeata jauhetta, sp. 222 - 227 °C. CDCl3:ssa ajettu 1H-NMR-spektri vahvisti rakenteen tavoitteen mukaiseksi.
2 0 Yhdisteen C26H35N3O2 1,5HC1 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 65,57; H, 7,72; N, 8,82; Cl, 11,17 todettu: C, 65,77; H, 7,89; N, 8,78; Cl, 11,07
Yhdisteet 2 - 16, 18 - 23, 25 - 27, 29 - 44, 46 - 65, 68 - 72, 74 - 85, 87 - 96 ja 98 valmistettiin käyttä- ·. . 25 mällä esimerkissä 1 kuvattua yleismenetelmää tai sen lie viä muunnelmia välttämättömin, ensimmäisen amiinilähtöai-neen, 3-(kloorimetyyli)bentsoyylikloridin ja aryylipipe-ratsiinin tai aryylipiperidiinin valintaan liittyvin muutoksin. Tarkemmin sanottuna yhdiste 2 valmistettiin kor-30 vaarnalla piperidiini cis- ja trans-2,5-dimetyylipyrroli-diinin seoksella. Yhdisteen 3 valmistus sisälsi N-(2-iso-propoksifenyyli)piperatsiinin (IPP) korvaamisen N-(2-syaa-nifenyyli)piperatsiinilla ja piperidiinin korvaamisen cis- 2,6-dimetyylipiperidiinillä. Yhdiste 4 edellytti cis- ja 35 trans-heksahydroindoliinin seosta piperidiinin sijasta. Yhdisteen 5 valmistuksessa käytettiin piperidiinin sijasta 111639 23 indoliinia. Yhdiste 6 edellytti N-(2-pyrimidinyyli)fe-nyylipiperatsiinia IPP:n sijasta, 2-metoksi-5-(kloori-metyyli)bentsoyylikloridia 3-(kloorimetyyli)bentsoyyli- kloridin sijasta ja cis-2,6-dimetyylipiperidiiniä piperi-5 diinin sijasta. Yhdisteen 7 valmistuksessa käytettiin 3-(kloorimetyyli)bentsoyylikloridin sijasta 2-nitro-5-(kloorimetyyli)bentsoyylikloridia. Yhdisteen 8 valmistuksessa käytettiin IPP:n sijasta N-fenyyli-2-metyylipipe-ratsiinia. Yhdisteiden 9-11 valmistuksessa käytettiin 10 IPP:n sijasta vastaavasti N-(2-fluorifenyyli)-2-metyyli-piperatsiinia, N- (2-fluorifenyyli)-cis-2,5-dimetyylipipe-ratsiinia ja N- (2-pyrimidinyyli)piperatsiinia ja piperi-diinin sijasta cis-2,6-dimetyylipiperidiiniä. Yhdisteiden 12 ja 13 valmistuksessa käytettiin piperidiinin sijasta 15 vastaavasti 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiiniä ja (S)-2-(bentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiinia. Yhdisteen 14 valmistuksessa käytettiin IPP:n sijasta N-(3,4-dikloori-fenyyli)piperatsiinia ja piperidiinin sijasta cis-2,6-dimetyylipiperidiiniä. Yhdisteen 15 valmistuksessa käytet-20 tiin IPP:n sijasta 4-(2-isopropoksifenyyli)piperi- diiniä(XVII), 3 -(kloorimetyyli)bentsoyylikloridin sijasta 2-metoksi-5-(kloorimetyyli)bentsoyylikloridia ja piperidiinin sijasta cis-2,6-dimetyylipiperidiiniä. Yhdiste 16 edellytti (S)-2 -(hydroksimetyyli)pyrrolidiinia piperidii-_ 25 nin sijasta. Yhdiste 18 edellytti N-(2-metyyli- fenyyli)piperatsiinia IPP:n sijasta ja 2-karbetoksi-piperidiiniä piperidiinin sijasta. Yhdisteen 19 valmistuksessa käytettiin piperidiinin sijasta 2-karbetoksipi-peridiiniä. Yhdisteen 20 valmistuksessa käytettiin IPP:n 30 sijasta N-(2-pyrimidinyyli) piperatsiinia ja piperidiinin ’! sijasta (S)-2-(hydroksimetyyli)pyrrolidiinia. Yhdisteen 21 valmistus edellytti 2-(hydroksimetyyli)piperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 22 valmistettiin käyttämällä IPP:n sijasta N-(2-fluorifenyyli)pipe-35 ratsiinia. Yhdiste 23 valmistettiin käyttämällä IPP:N sijasta N-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia ja piperidiinin si- 111639 24 jasta indoliinia. Yhdiste 26 valmistettiin käyttämällä pi-peridiinin sijasta 3-(hydroksimetyyli)pyrrolidiinia. Yhdiste 27 valmistettiin käyttämällä piperidiinin sijasta N-{2-[MeCH (OH) CH20] Ph}piperatsiinia. Yhdiste 29 valmistet-5 tiin korvaamalla 3-(kloorimetyyli)bentsoyylikloridi 2-metoksi-5-(kloorimetyyli)bentsoyylikloridilla. Yhdiste 30 edellytti 7-(N-piperatsinyyli)bentsofuraanin käyttämistä IPP :n tilalla. Yhdiste 31 edellytti 7-(N-piperatsinyyli) bentsofuraanin ja homopiperidiinin käyttämistä IPP:n ja 10 piperidiinin tilalla. Yhdisteen 32 valmistuksessa käytettiin IPP:n sijasta 3-(N-piperatsinyyli)bentsotiatsolia. Yhdisteen 33 valmistus vaati 5-(N-piperatsinyyli)bentso-dioksaanin käyttämistä IPP:n tilalla. Yhdisteen 34 valmistus edellytti 5-(N-piperatsinyyli)bentsodioksaanin käytta-15 mistä IPP:n tilala ja homopiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 35 valmistettiin käyttämällä IPP:n sijasta 1-(N-piperatsinyyli)naftaleenia. Yhdiste 36 edellytti N-[3,4-(metyleenidioksi)fenyyli]piperatsiinia IPP:n sijasta. Yhdisteen 37 valmistuksessa käytettiin IPP:n si-20 jasta 2-(N-piperatsinyyli)pyrimidiiniä. Yhdiste 38 edellytti yhdisteen XVII käyttämistä IPP:n tilalla. Yhdiste 39 edellytti yhdisteen XVII käyttämistä IPP:n tilalla ja homopiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 40 edellytti yhdisteen XVII käyttämistä IPP:n tilalla ja 25 cis-2,6-dimetyylipiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 41 edellytti yhdisteen XVII käyttämistä IPP:n tilalla ja morfoliinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 42 edellytti 4-karbetoksipiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 43 edellytti N-30 (metyyli)fenyylietyyliamiinin käyttämistä piperidiinin ti- • · • lalla. Yhdiste 45 edellytti 1,4-dioksa-8-atsaspiro- [4.5] dekaanin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 46 edellytti N- (2,5-dimetoksifenyyli)piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla. Yhdiste 47 edellytti N-(2,5-35 dimetoksifenyyli)piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla ja pyrrolidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 111639 25 48 edellytti N-(2,6-dimetoksifenyyli)piperatsiinin käyttämistä IPPrn tilalla. Yhdiste 49 edellytti N-(3-nitrofenyyli)-piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla. Yhdiste 50 edellytti IPP:n käyttämistä piperidiinin tilalla.
5 Yhdisteet 51, 52, 54, 55 ja 56 edellyttivät piperidiinin korvaamista vastaavasti atsasyklobutaanilla, pyrroli-diinilla, homopiperidiinillä, atsasyklo-oktaanilla ja mor-foliinilla. Yhdisteet 57, 58, 59, 60 ja 61 edellyttivät piperidiinin korvaamista vastaavasti 3,3-dimetyylipiperi-10 diinillä, 4-metyylipiperidiinillä, cis-2,6-dimetyylipipe-ridiinillä, 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-isokinolii-nilla ja cis- ja trans-perhydroisokinolinin seoksella. Yhdisteet 62, 63 ja 64 edellyttivät piperidiinin korvaamista vastaavasti N-fenyylipiperatsiinilla, N-(karbetoksi)pipe-15 ratsiinilla ja N-bentsyylipiperatsiinilla. Yhdiste 65 edellytti N-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsiinin käyttämistä sekä IPP:n että piperidiinin tilalla. Yhdisteet 68, 69, 70, 71 ja 72 edellyttivät piperidiinin korvaamista vastaavasti dietyyliamiinilla, dibutyyliamiinilla, N-me-20 tyylibutyyliamiinilla, sykloheksyyiamiinilla ja N-metyyli-sykloheksyyliamiinilla. Yhdisteet 74, 75, 76 ja 77 edellyttivät piperidiinin korvaamista vastaavasti N-metyyli- bentsyyliamiinilla, 4-fluorianiliinilla, 2-amino-metyyli-N-etyylipyrrolidiinilla ja ammoniakilla. Yhdiste 78 edel-• 25 lytti yhdisteen XXI käyttämistä IPP:n tilalla. Yhdiste 79 edellytti yhdisteen XXI käyttämistä IPP:n tilalla ja homo-piperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 80 edellytti yhdisteen XXI käyttämistä IPP:n tilalla ja mor-foliinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 81 . 30 edellytti N-(2-propyylifenyyli)piperatsiinin käyttämistä *' IPP:n tilalla. Yhdiste 82 edellytti N-(2-propyyli fenyyli ) piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla ja homopi-peridiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 83 edellytti N-(2-etoksifenyyli)piperatsiinin käyttämistä 35 IPP:n tilalla ja homopiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdiste 84 edellytti N-(2-metoksifenyyli)piperat- 111639 26 siinin käyttämistä IPP:n tilalla. Yhdiste 85 edellytti N-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla ja homopiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdisteet 87, 88, 89, 90, 91 ja 92 edellyttivät IPP:n kor- 5 vaamista vastaavasti N-(4-kloorifenyyli)piperatsiinilla, N-(2-trifluorimetyylifenyyli)piperatsiinilla, N-(2-kloori-fenyyli)piperatsiinilla, N-(2-syaanifenyyli)piperatsiinilla, N-(3-klooritenyyli)piperatsiinilla ja N-(3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiinilla. Yhdiste 93 edellytti N-(2-10 kloorifenyyli)piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla ja homopiperidiinin käyttämistä piperidiinin tilalla. Yhdisteet 94 ja 95 edellyttivät IPP:n korvaamista vastaavasti N-(3,5-dikloorifenyyli)piperatsiinilla ja fenyylipiperat-siinilla. Yhdisteet 96 ja 98 edellyttivät piperidiinin 15 korvaamista vastaavasti 3-atsabisyklo[3.2.2]nonaanilla ja N-(t-butyylioksikarbonyyli)-1,6-diaminoheksaanilla.
Lisäksi yhdiste 24 valmistettiin yhdisteestä 19 esterin hydroksylointiin tavanomaisesti käytetyllä saippu-ointireaktiolla. Yhdiste 97 valmistettiin yhdisteestä 98 20 käsittelemällä se p-tolueenisulfonihapolla metanolissa, joka on t-butyylioksikarbonyyliryhmän poistoon tavanomaisesti käytetty solvolyysireaktio. Samalla tavalla valmistettiin yhdiste 44 poistamalla yhdisteen 45 ketaaliryhmä happosolvolyysillä. Yhdiste 17 valmistettiin pelkistämällä v 25 yhdisteen 7 aromaattinen nitroryhmä tavanomaisella pelkis tysreaktiolla. Lisäksi valmistettiin yhdiste 28 asyloimal-la yhdisteen 17 aromaattinen amiini tavanomaisella tavalla.
Esimerkki 2 30 l-bromi-2-(l-metyylietoksi)bentseeni (XIV) '! Seosta, joka sisälsi 2-bromifenolia (23,2 ml, 0,20 mol), kaliumkarbonaattia (33,2 g, 0,24 mol) ja 2-bromipropaania (28,0 ml, 0,30 mol) dimetyyliformamidissa (200 ml) , sekoitettiin esikuumennetussa öljyhauteessa (60 35 °C) 5 tuntia. Jäähdytetylle reaktioseokselle tehtiin sit ten partitiö eetterin ja veden kesken. Kerrokset erotet- 111639 27 tiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin runsailla vesimäärillä ja NaOH:n 3 N vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 39,3 g (91 %) yhdis-5 tettä XIV vaaleankeltaisena öljynä, joka käytettiin edelleen ilman tarkempaa puhdistusta. Rakenne vahvistettiin GC/MS:n ja 1H-NMR-spektrin (90 MHz) avulla.
Esimerkki 3 l-karbetoksi-4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-4-10 piperidinoli (XV)
Suspensioon, joka sisälsi Mg-lastuja (10,07 g, 0,414 mol) vedettömässä eetterissä (150 ml) lämpötilassa 22 °C argonkaasukehän alla, lisättiin 1,2-dibromietaania (noin 0,15 ml). Sen jälkeen lisättiin pisaroittain yhdiste 15 XIV (43,7 g, 0,200 mol) eetterissä (200 ml). Sen jälkeen kun 50 % aryylihalogenidista oli lisätty, reaktioseos alkoi refluksoitua voimakkaasti. Pulloa jäähdytettiin jää-hauteessa. Refluksoitumisen laannuttua jonkin verran jää-haude poistettiin ja lisättiin loppuosa aryylihalogenidis-20 ta 1,5 tunnin aikana. Tulokseksi saatua Grignard-rea-genssia jäähdytettiin hiilihappojää-eetterihauteessa 2 tuntia, ja sen jälkeen siihen lisättiin 98-%:ista 4- karbetoksi-l-piperidonia (34,0 ml, 0,221 mol). Ketonin lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpö-* 25 tilaan 22 °C ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Reaktio tukah
dutettiin sitten ammoniumkloridin kylmällä vesiliuoksella, mistä oli seurauksena emulsio. Lisättäessä HCl:n 1 M vesi-liuosta erottui kaksi kerrosta. Vesifaasi uutettiin lisä-erällä eetteriä, ja yhdistetty orgaaninen liuos pestiin . . 30 natriumvetysulfiitin 10-%:isella vesiliuoksella, 1,0 M
HClrlla ja kylläisellä NaHC03:lla ja kuivattiin (K2C03) . Suodatus ja väkevöinti tuottivat tulokseksi 56.36 g yhdistettä XV keltaisena viskoosina öljynä, joka käytettiin edelleen ilman tarkempaa puhdistusta. Tämän öljyn rakenne 35 vahvistettiin 1H-NMR-spektrin avulla.
111639 28
Esimerkki 4 l-karbetoksi-4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-4- piperidiini (XVI)
Raakaliuosta, joka sisälsi yhdistettä XV (36 g) , 5 10 % palladiumia hiilellä sisältävää katalyyttiä (1,80 g), väkevää HCl:a (5 ml) ja MeOH:a (125 ml), ravistettiin Par-rin laitteessa lämpötilassa 22 °C ja vedyn paineen ollessa 383 kPa (mittaripaine, 55,5 psig) 3 vuorokautta. Reak- tioseos suodatettiin piimään läpi ja väkevöitiin, jolloin 10 jäi jäännös. Tälle aineelle tehtiin partitio eetterin ja veden kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 29,34 g yhdistettä XVI vaaleankeltaisena öljynä, joka käytettiin edelleen ilman tarkempaa puhdistusta. Rakenne vahvistettiin MS:n ja 15 ^ NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 5 4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]piperidiinihydroklo- ridi (XVII)
Seosta, joka sisälsi puhdistamatonta yhdistettä 20 XVI (29,3 g) ja natriumhydroksidipellettejä (6,12 g, 0,106 mol) DMSO:ssa (100 ml), sekoitettiin esikuumennetussa öl-jyhauteessa (100 °C) 4 vuorokautta. Sen jälkeen reak- tioseos kaadettin veteen (200 ml) ja raakatuote uutettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaaniuuttoliuokset kuivattiin *. 25 (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 21.34 g puhdistamatonta tummanruskeata öljyä. Tämä öljy liuotettiin HCl:n 1 N vesiliuokseen ja pestiin eetterillä. Hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi 3 N NaOH:lla, ja vapaana emäksenä ollut tuote uutettiin dikloorimetaaniin.
30 Yhdistetyt dikloorimetaaniuuttoliuokset kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 13.34 g puolikiinteätä ainetta. Tämä aine liuotettiin iPrOH:iin ja liuoksen pH säädettiin väkevällä HCl:lla arvoon 3. Hapan liuos laimennettiin eetterillä sillä seura- 35 uksella, että monohydrokloridisuola saostui, joka suola kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin alipainees- 111639 29 sa, jolloin saatiin 11,21 g yhdistettä XVII beigevärisenä jauheena. Rakenne vahvistettiin MS:n avulla.
Esimerkki 6 1-{3-{{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperidi-5 nyyli}metyyli}bentsoyyli}piperidiinihydrokloridi (yhdiste 38)
Suspensioseosta, joka sisälsi yhdistettä XVII (3,75 g, 0,0146 mol), N-[3-(kloorimetyyli)bentsoyyli]pipe-ridiiniä (3,45 g, 0,0145 mol) ja trietyyliaminia (4,50 ml, 10 0,0322 mol) N-metyylipyrrolidonissa (15 ml), sekoitettiin esikuumennetussa 51jyhauteessa (80 °C) 18 tuntia. Reaktio-seokselle tehtiin partitiö dikloorimetaanin ja veden kesken. Faasit erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin runsailla vesimäärillä, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väke-15 voitiin, jolloin saatiin 5,90 g ruskeata öljyä. Tämän aineen flash-kromatografiakäsittely silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi 4 % MeOHra, ja muunto vastaavaksi HCl-suolaksi antoi tulokseksi 2,66 g yhdistet-' tä 38 likaisenvalkeina neulasina. Rakenne vahvistettiin 1H 20 NMR-spektrin, MS:n ja IR-spektrin avulla.
Yhdisteen C27H36N2O2 -HC1 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 70,95; H, 8,16; N, 6,13; Cl, 7,76 todettu: C, 70,69; H, 7,91; N, 5,71; Cl, 7,70
Esimerkki 7 « ·. . 25 4-fluori-l-metyylietoksi-l-nitrobentseeni (XIX)
Oranssia suspensioseosta, joka sisälsi 5-fluori-2-nitrofenolia (XVIII, 10,0 g, 63,6 mmol), kaliumkarbonaattia (8,84 g, 64,0 mmol) ja 2-bromipropaania (6,00 ml, 63,6 mmol) dimetyyliformamidissa (63,0 ml), sekoitettiin 30 lämpötilassa 22 °C argonkaasukehän alla. Vuorokauden ku-’* luttua lisättiin lisää (2,0 ml) 2-bromipropaania ja tulok seksi saatua seosta sekoitettiin 1 vuorokausi lämpötilassa 60 °C. Sen jälkeen reaktioseokselle tehtiin partitio dikloorimetaanin ja 3 N NaOH:n kesken. Orgaaninen kerros 35 erotettiin ja emäksinen vesikerros uutettiin lisäerällä dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin ve- 111639 30 della (5 x 200 ml) , kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 12,02 g (95 %) oranssia öljyä (puhtausaste 95 % GC:n mukaan), joka käytettiin edelleen ilman tarkempaa puhdistusta. Rakenne vahvistettiin MS:n ja 5 1H-NMR-spektrin (90 MHz) avulla.
Esimerkki 8 4-fluori-2-metyylietoksianiliini (XX)
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä XIX (9,50 g, 45,3 mmol) ja 10 % palladiumia hiilellä sisältävää kata-10 lyyttiä (0,50 g) absoluuttisessa etanolissa (100 ml), ravistettiin Parrin laitteessa lämpötilassa 22 °C ja vedyn paineen ollessa 365 kPa (mittaripaine, 53 psig) 2 tuntia.
Reaktioseos suodatettiin piimään läpi, laimennettiin kloroformilla, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöi-15 tiin, jolloin saatiin 8,37 g purppuranpunaista öljyä (puhtausaste 97 % GC:n mukaan), joka käytettiin edelleen ilman tarkempaa puhdistusta. Rakenne vahvistettiin GC/MS:n ja XH NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 9 20 1-(4-fluori-2-metyylietoksifenyyli)piperatsiini (XXI)
Raakaliuosta, joka sisälsi yhdistettä XX (8,35 g, 47,9 mmol), bis (2-kloorietyyli)amiinihydrokloridia 12,83 g, 71,9 mmol) ja trietyyliamiinia (10,00 ml, * 25 71,7 mmol) klooribentseenissä (70 ml), kuumennettiin pa lautus j äähdytysolosuhteissa 25 tuntia. Sen jälkeen tummanruskealle reaktioseokselle tehtiin partitio 3 N NaOH:n ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin . 30 saatiin 15,9 g ruskeata öljyä. Tämä puhdistamaton vapaa • emäs liuotettiin MeOH:iin, käsiteltiin fumaarihapolla (5,25 g) ja laimennettiin etterillä. Monofumaraattisuola saostui, ja se kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumiuunissa lämpötilassa 60 °C, jolloin saatiin 35 11,38 g ruskeata kiinteätä ainetta, joka käytettiin edel- 111639 31 leen ilman tarkempaa puhdistusta. Rakenne vahvistettiin MS.-n ja ^H-NMR-spektrin (90 MHz) avulla.
Esimerkki 10 l-{3-{{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-pipe-5 ratsinyyli}metyyli}bentsoyyli}-2-piperidonifuma- raatti (yhdiste 66)
Liuosta, joka sisälsi 2-piperidinonia (10,0 g, 0,101 mol), pyridiiniä (16,35 g, 0,207 mol) ja bentseeniä (300 ml), jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin 5 10 minuutin aikana pisaroittain 3-(kloorimetyyli)bentsoyyli-kloridin (19,2 g, 0,102 mol) liuos. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin vettä (300 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 1 N HCl:lla (200 ml) ja vedellä (3 x 200 15 ml), kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 16,5 g keltaista öljyä. Eetterin lisäys samalla jäähdyttäen tuotti tulokseksi 7,25 g kermanväristä kiteistä ainetta. Hl-NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta .
20 Seosta, joka sisälsi edellä valmistettua väli tuotetta (6,25 g, 0,025 mol), N-(2-isopropoksifenyyli)pi-peratsiinifumaraattia (8,40 g, 0,025 mol), kaliumjodidia (4,50 g, 0,027 mol), trietyyliamiinia (9,57 g, 0,095 mol) ja N-metyyli-2-pyrrolidinonia (50 ml), sekoitettiin 5,5 « • 25 tuntia ympäristön lämpötilassa, siihen lisättiin vettä (250 ml) ja se uutettiin etyylieetterillä (100 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (NA2S04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,3 g oranssia öljyä. Tämä aine puhdistettiin 200 g:lla flash-silikageeliä (EtOAc/di-, . 30 kloorimetaani, 1:1), jolloin saatiin 3,40 g yhdistettä 66 kirkkaana öljynä. Öljyn käsittely fumaarihapolla (0,90 g) iPrOH:ssa (20 ml) antoi tulokseksi valkeata kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen iPrOH:sta, jolloin saatiin 1,80 g (13 %) yhdistettä 66 valkeana jauheena, sp. 35 131,5 - 133 °C. DMSO-d6:ssa ajettu 1H-NMR-spektri vastasi tavoitteena ollutta rakennetta.
111639 32
Yhdisteen C26H33N3O3·C4H4O4 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 65,32; H, 6,76; N, 7,62 todettu: C, 65,28; H, 6,87; N, 7,41
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet 67, 73 ja 5 86 vaihtamalla reaktiossa käytettyä amidilähtöainetta tai aryylipiperatsiinikomponenttia. Tarkemmin sanottuna yhdisteen 67 valmistus edellytti 2-atsasyklo-oktanonin käyttämistä piperidinonin tilalla. Yhdiste 73 edellytti N-me-tyyliasetamidin käyttämistä piperidinonin tilalla. Yhdiste 10 86 edellytti N-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin käyttämistä IPP:n tilalla ja 2-atsasyklo-oktanonin käyttämistä piperidinonin tilalla.
Esimerkki 11 l-{4-{{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperat-15 sinyyli}metyyli}bentsoyyli}piperidiinidihydro- kloridi (yhdiste 103) N-(2-metyylletoksifenyyli)piperatsiinifumaraatin (20 g) liuokselle tehtiin partitio NaOH:n vesiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja 20 vesikerros pestiin vielä kolmesti dikloorimetaanilla. Orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja vä-kevöitiin, jolloin saatiin 12,5 g vapaata piperatsii-niemästä (TLC:n mukaan puhdasta). Tähän öljyyn lisättiin THF:a (100 ml), 4-bromibentsyylibromidia (16,3 g, 65,3 *. 25 mmol) ja trietyyliamiinia (9,1 ml, 65,3 mmol). Liuosta se koitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli, siihen lisättiin EtOAc:a ja se pestiin vedellä, ja tuote uutettiin sitten 1 N HCl:oon (kolmesti) lisäten orgaaniseen kerrokseen heksaania uuttumisen helpottamiseksi. Yhdistetyt vet-30 tä sisältävät uuttoliuokset tehtiin emäksisiksi (noin pH 10, NaOH) ja tuote uutettiin sitten dikloorimetaaniin (kahdesti), kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin 20,5 g (89 %) keltaista öljyä. Nopeilla atomeilla pommittaen saatu MS: m/e 398 (M+l).
35 Edellä valmistetun öljyn (7 g, 18 mmol) ja pipe- ridiinin (5,36 ml, 54 mmol) seos käsiteltiin 111639 33
Cl2Pd (PPh3) 2:11a (0,81 mmol, 4,5 mol-%) ja sitä kuumennettiin 8 tuntia CO-atmosfäärissä (100 kPa) lämpötilassa 95 -105 °C. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä ja dikloorimetaania. Orgaaninen kerros erotettiin, 5 kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kahdella HPLC-kolonnilla (Waters Prep 500) (EtOAc/heksaani, 45:55), jolloin saatiin tulokseksi 3,35 g keltaista öljyä (TLC:n mukaan puhdasta). Tämä öljy liuotettiin iPrOH:iin, suodatettiin Millipore-10 suodattimen läpi ja käsiteltiin HCl:n väkevällä vesiliuoksella (1,5 ml), ja sitä trituroitiin sitten eetterin kanssa. Tulokseksi saatu valkea kiinteä sakka kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani-eetteriseoksesta ja sitä kuivattiin alipaneessa lämpötilassa 70 °C yön yli, jolloin saa-15 tiin 2,9 g (32 %) yhdistettä 103 valkeana jauheena, sp. 205 - 208 °C. CDCl3:ssa ajettu 1H-NMR-spektri vahvisti rakenteen tavoitteen mukaiseksi.
Yhdisteen C26H35N3O2·2HC1 ·0,25H20 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 62,59; H, 7,51; N, 8,42; Cl, 14,21; H20, 0,90 20 todettu: C, 62,67; H, 7,83; N, 8,16; Cl, 13,87; H20, 2,82 Samalla tavalla valmistettiin yhdiste 99 käyttämällä reaktiosarjassa 4-bromibentsyylibromidin sijasta 4-bromifenyylietyylibromidia.
Esimerkki 12 ·' 25 l-{2-{{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperatsi- nyyli}metyyli}bentsoyyli}piperidiinidihydrokloridi (yhdiste 111)
Liuos, joka sisälsi 2-(bromimetyyli)bentsoyylibro-midia (12,03 g, 43,28 mmol) THF:ssa (100 ml), jäähdytet-. 30 tiin typpikaasun alla lämpötilaan -78 °C. Liuokseen lisät- *· tiin piperidiiniä (4,28 ml, 43,3 mmol) ja trietyyliamiinia (27,2 ml, 195 mol). Tämä sai aikaan huomattavan valkean sakan muodostumisen. Liuoksen annettiin lämmetä hitaasti. Kun liuoksen lämpötila oli noin 0 °C, lisättiin N-(2-me-35 tyylietoksifenyyli)piperatsiinifumaraattia (27,2 ml, 195 mmol) . Liuos lämmitettiin öljyhauteessa (70 °C) 1 tun- 111639 34 ti. Sen jälkeen seokseen lisättiin vettä ja dikloorimetaa-nia. Dikloorimetaanikerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 24 g ruskeata öljyä. Öljy puhdistettiin suurpainenestekromatogafiän 5 avulla (heksaani/Et3N, 9:1). Tämä liuoteseos antoi tulokseksi jakeen, joka sisälsi 2,5 g tuotetta (puhtausaste korkea TLC:n mukaan). Se liuotettiin iPrOH:iin, suodatettiin Millipore-suodattimen läpi ja käsiteltiin HCl:n väkevällä vesiliuoksella (1,13 ml), ja tuotetta trituroitiin 10 eetterin kanssa. Tulokseksi saatu kiinteä sakka kiteytettiin uudellen iPrOH-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 1,7 g (8%) yhdistettä 111 valkeana jauheena, sp. 192,5 -196 °C. DMSO-d6:ssa ajettu ^Ti-NMR-spektri vastasi tavoitteena ollutta rakennetta.
15 Yhdisteen C26H35N3O2 2HC1 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 63,15; H, 7,54; N, 8,50; Cl, 14,34 todettu: C, 63,16; H, 7,65; N, 8,63; Cl, 13,92
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet 108 110, 112 ja 113 vaihtamalla reaktiosarjassa ensimmäistä 20 amiinikomponenttia. Tarkemmin sanottuna yhdisteiden 108, 109, 110, 112 ja 113 valmistus edellytti piperidiinin korvaamista vastaavasti 4 -(karbetoksi)piperidiinillä, 3,3-dimetyylipiperidiinillä, morfoliinilla, N-metyylisyklopen-tyyliamiinilla ja homopiperidiinillä.
• 25 Esimerkki 13 l-{3-{{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperat-sinyy1i}metyy1i}fenyy1isulfonyy1i}-4 -hydroksi-piperidiini (yhdiste 107) N-bromisukkiini-imidi (6,27 g, 0,035 mol), m-to-30 lueenisulfonyylikloridi (6,72 g, 0,035 mol) ja bentsoyyli-peroksidi (0,67 g, 0,0019 mol) yhdistettiin CC14: ssa (40 ml), ja niitä kuumennettiin palautusjäähdytysolosuh-teissa 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja pestiin CCl4:lla. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 9,74 g m-35 bromimetyylibentseenisulfonyylikloridia keltaisena viskoosina öljynä.
35 111639 m-bromimetyylibentseenisulfonyylikloridin (2,50 g, 0,0093 mol), natriumvetykarbonaatin kylläisen vesiliuoksen (10 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml) seos jäähdytettiin jäävesihauteessa lämpötilaan 0 - 5 °C ja siihen lisättiin 5 liuos, joka sisälsi 4-hydroksipiperidiiniä (0,99 g, 0,0097 mol) dikloorimetaanissa (20 ml) . Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 0 °C, se lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorime-10 taanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatus ja haihdutus tuottivat tulokseksi 3,16 g öljyä. Liuosta, joka sisälsi tätä ainetta, N- (2-isopropoksifenyyli)piperatsiinia (2,14 g, 15 0,0097 mol), N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (1,32 g, 1,78 ml, 0,01 mol) ja THF:a (40 ml), kuumennettiin palautus-jäähdytysolosuhteissa argonin alla 12 tuntia ja se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännökselle tehtiin partitio dikloorimetaanin ja 3 N natriumhydroksidiliuoksen kesken, 20 ja orgaaninen kerros erotettiin. Kuivaus vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutus tuottivat tulokseksi öljyn, joka puhdistettiin kromatografisesti flash-silikageelillä käyttäen eluenttina metanoli-etanoli-di-kloorimetaani-seosta (1:1:98), jolloin saatiin 1-{3-{{4-[2-(1-25 metyylietoksi)fenyyli]-l-piperatsinyyli}metyyli}fenyyli-sulfonyyli}-4-hydroksipiperidiiniä (yhdistettä 107). Tämä aine liuotettiin dietyylieetteriin ja lisättiin liuokseen, joka sisälsi vedetöntä vetykloridia ja dietyylieetteriä. Tulokseksi saatu liete suodatettiin ja pestiin dietyyli-30 eetterillä, ja sitä sekoitettiin THF:ssa 1,5 tuntia. Suo-” datus ja alipainekuivaus lämpötilassa 65 °C tuottivat tulokseksi 1,90 g (33 %) hydrokloridisuolaa (sp. 127 -130 °C) , jonka rakenne vahvistettiin 1H-NMR-spektrin ja MS:n avulla.
35 111639 36
Yhdisteen C25H3SN304 · 2HC1 ·H20 0,75 tetrahydrofuranoaatti alkuaineanalyysi : laskettu: C, 54,36; H, 7,33; N, 6,79; H20, 2,90 todettu: C, 54,45; H, 7,53; N, 6,45; H20, 2,97 5 Esimerkki 14 l-{3-{{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperatsi-nyyli}metyyli}tiobentsoyyli}piperidiinihydroklo-ridi (yhdiste 1)
Liuokseen, joka sisälsi 1-{3-{{4-[2-(1-metyyli-10 etoksi)fenyyli]-l-piperatsinyyli}metyyli}bentsoyyli}pipe-ridiiniä (3,86 g, 0,0092 mol) ja tolueenia (50 ml), lisättiin 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani- 2,4-disulfidia (2,22 g, 0,0055 mol), ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 1 tunti lämpötilassa 90 °C. Reak- 15 tioseos jäähdytettiin, mitä seurasi tolueenin (50 ml) lisäys, ja siihen sekoitettiin perinpohjaisesti ylimäärin 3 N natriumhydroksidiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin öljymäi-20 seksi jäännökseksi. Tämän aineen kromatografinen käsittely flash-silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaania, joka sisälsi 1,5 - 2,5 % metanolia, tuotti tulokseksi yhdisteen 1, joka muunnettiin hydrokloridisuolakseen vety-kloridin eetteriliuoksessa; 3,61 g (77 %) , sp. 221 - 224 • 25 °C (hajosi, korjaamaton). Tavoitteena ollut rakenne vah vistettiin 1H-NMR-spektrin, kemialliseen ionisaatioon pohjautuvan MS:n ja IR-spektrin avulla.
Yhdisteen C26H35N3OS HCl alkuaineanalyysi: laskettu: C, 61,60; H, 7,30; N, 8,23 30 todettu: C, 61,48; H, 7,47; N, 8,28 • Esimerkki 15 l-{4-{2-{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperat-sinyyli}etyyli}bentsoyyli}piperidiinioksalaatti (yhdiste 99) 35 Vapaa 2-isopropoksifenyylipiperatsiiniemäs valmis tettiin käsittelemällä fumaraattisuola vetykarbonaatin ve- 111639 37 siliuoksella, mitä seurasi uutto kloroformiin, jolloin saatiin ruskea öljy (30,6 g, 139 mmol), joka liuotettiin vedettömään DMSOriin (2 00 ml) . Tähän liuokseen lisättiin 4-bromifenyylietyylibromidia (44,0 g, 167 mmol), natrium-5 jodidia (4,85 g, 37,5 mmol) ja N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia (73,6 g, 570 mmol). Tätä liuosta sekoitettiin argonin alla 3 vuorokautta. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen, joka uutettiin useaan kertaan etterillä. Eetteriuut-10 toliuokset yhdistettiin, pestiin perätysten vetykarbonaa-tin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksel-la, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin tahmeata ruskeata kiinteätä ainetta. Tämä aine puhdistettiin Waters Delta Prep 3000 LC -laitteistolla (35 % hek-15 saania sisältävästä dikloorimetaanista puhtaaseen dikloo-rimetaaniin), jolloin saatiin 34,9 g (62 %) haluttua aryy-lialkyylipiperatsiinia vaaleanruskeana kiinteänä aineena. Tämän aineen (5,0 g, 12,4 mmol), piperidiinin (3,17 g, 37,2 mmol) ja Cl2Pd(PPh3)2:n (0,39 g, 0,558 mmol) seosta 20 kuumennettiin 3 vuorokautta hiilimonoksidiatmosfäärissä (100 kPa) lämpötilassa 100 °C. TLC-analyysi osoitti noin 40-%:ista konversiota uudeksi tuotteeksi. Reaktioseokseen lisättiin lisää (0,39 g) palladiumkatalyyttiä, ja seosta kuumennettiin toiset 4 vuorokautta. Reaktioseos jäähdytet-•' 25 tiin, ja tulokseksi saatuun mustaan kiinteään aineeseen lisättiin kloroformia ja vettä. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloro-formiuuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin tummanruskea öljy, joka puh-30 distettiin flash-silikageelillä (10 % heksaania sisältä- *- västä kloroformista puhtaaseen kloroformiin), jolloin saa tiin 1,13 g puhdasta, yhdistettä 99 vastaavaa vapaata emästä vihreänä kiinteänä aineena. Tämä aine liuotettiin asetoniin, ja lisättiin oksaalihappoa (0,33 g). Lisättäes-35 sä dietyylieetteriä ja heksaania liuoksesta erottui ker-manvärinen sakka. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 111639 38 metanoli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 0,69 g (13 %) yhdistettä 99, sp. 202 205,5 °C. DMS0-d6:Ssa ajettu ΧΗ- NMR-spektri vahvisti rakenteen tavoitteen mukaiseksi. Yhdisteen C27H37N3O2 · 1, IC2H2O4 alkuaineanalyysi : 5 laskettu: C, 66,27; H, 7,48; N, 7,99 todettu: C, 66,00; H, 7,67; N, 7,84 Esimerkki 16 l-{4-{4-{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperat-s inyy1i}-4-oksobutyyli}bentsoyyli}piperidi iniftrnia-10 raatti (yhdiste 100)
Vapaa 2-isopropoksifenyylipiperatsiiniemäs valmistettiin käsittelemällä fumaraattisuola vetykarbonaatin vesiliuoksella, mitä seurasi uutto kloroformiin, jolloin saatiin ruskea öljy (41,0 g, 186 mmol), joka liuotettiin 15 vedettömään DMSO:iin (435 ml). Tähän liuokseen lisättiin 41-bromi-4-klooributyrofenonia (58,4 g, 223 mmol), natri-umjodidia (6,49 g, 50,2 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia (98,6 g, 763 mmol). Tätä liuosta sekoitettiin argonin alla 7 vuorokautta. Sen jälkeen reaktioseos kaadet-20 tiin natriumvetykarbonaatin kylläiseen vesiliuokseen, joka uutettiin useaan kertaan eetterillä. Eetteriuuttoliuokset yhdistettiin, pestiin perätysten vetykarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin tahmeata rus-: 25 keata kiinteätä ainetta. Tämä aine puhdistettiin Waters
Delta Prep 3000 LC -laitteistolla (45 % heksaania sisältävästä dikloorimetaanista puhtaaseen dikloorimetaaniin), jolloin saatiin 19,0 g (23 %) haluttua halogeenibutyro- fenonipiperatsiinia vaaleanruskeana kiinteänä aineena. Tä-30 män aineen (5,0 g, 11,2 mmol), piperidiinin (2,87 g, 33,7 mmol) ja Cl2Pd(PPh3) 2:n (0,35 g, 0,505 mmol) seosta kuumennettiin 20 tuntia hiilimonoksidiatmosfäärissä (100 kPa) lämpötilassa 100 °C. TLC-analyysi osoitti noin 60-%:ista konversiota uudeksi tuotteeksi. Reaktioseokseen 35 lisättiin lisää (0,35 g) palladiumkatalyyttiä, ja seosta kuumennettiin toiset 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, 111639 39 ja tulokseksi saatuun mustaan kiinteään aineeseen lisättiin kloroformia ja vettä. Kerrokset erotettiin ja vesi-kerros uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloroformi-uuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väke-5 voitiin, jolloin saatiin tummanruskea öljy, joka puhdistettiin flash-silikageelillä (kloroformista 1 % metanolia sisältävään kloroformiin), jolloin saatiin 1,25 g tuotteen puhdasta vapaata emäsmuotoa kullanruskeana öljynä (yhdiste 100, vapaa emäs). Tämä aine liuotettiin asetoniin, ja li-10 sättiin fumaarihappoa (0,30 g). Lisättäessä dietyylieette-riä ja heksaania liuoksesta erottui höytäleinen valkea sakka. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetoni-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 0,74 g (11 %) aryylipi-peratsiinioksobutyylibentsamidia 100, sp. 154 - 155,5 °C. 15 DMSO-d6:ssa ajettu 1H-NMR-spektri vahvisti rakenteen tavoitteen mukaiseksi.
Yhdisteen C29H39N3O3· 1, IC4H4O4 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 66,27; H, 7,23; N, 5,31 todettu: C, 66,26; H, 7,09; N, 6,77 20 Esimerkki 17 l-{4-{4-{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperat-s inyyl i } - 4 - hydr oks ibu tyy 1 i }ben t soyy 1 i }piper idi ini-bisoksalaatti (yhdiste 101)
Liuokseen, joka sisälsi edellä kuvattua yhdistettä t 25 100 (4,98 g, 10,4 mmol) absoluuttisessa etanolissa (200 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (0,47 g, 12,5 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin argonin alla 20 tuntia ja se jäähdytettiin sitten jäissä. Lisättiin pisa-roittain kylmää 1 N suolahappoa (20 ml), reaktioseosta se-30 koitettiin 1 minuutti ja se tehtiin sitten emäksiseksi « ‘1 kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Tulokseksi saatu seos uu tettiin kloroformilla. Kloroformiuuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin vihreä vaahto, joka puhdistettiin flash-silikageelillä 35 (1 % metanolia sisältävästä kloroformista 5 % metanolia sisältävään kloroformiin), jolloin saatiin 1,25 g puhdasta 111639 40 alkoholia keltaisena vaahtona. Tämä yhdiste liuotettiin kuumaan metanoliin, ja lisättiin oksaalihappoa (0,33 g). Eetteriä ja heksaania lisättäessä muodostui valkea sakka. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteri-5 seoksesta, jolloin saatiin 0,44 g (9 %) yhdistettä 101, sp. 141 - 144,5 °C. DMSO-ds:ssa ajettu 1H-N]y[R-spektri vahvisti rakenteen tavoitteen mukaiseksi.
Yhdisteen C29H4XN3O3 · 2C2H204 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 60,08; H, 6,88; N, 6,37 10 todettu: C, 60,32; H, 6,99; N, 6,56 Esimerkki 18 l-{4-{4-{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperat-sinyyli}butyyli}bentsoyyli}piperidiinidihydrobro-midi (102) 15 Seos, joka sisälsi yhdistettä 101 (3,20 g, 6,67 mmol), 20 % palladiumhydroksidia hiilellä sisältävää katalyyttiä (1,00 g) ja väkevää suolahappoa (1,7 ml, 20,0 mmol) 95 %:isessa etanolissa (100 ml), yhdistettiin Parrin pullossa. Reaktioseosta ravistettiin lämpötilassa 50 °C ja 20 vedyn paineen ollessa 414 kPa (60 psi) 8 vuorokautta. Re-aktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin Dicaliten läpi. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin oliivinvihreä vaahto. Tähän aineeseen lisättiin vetykarbonaatin kylläistä vesi-liuosta ja kloroformia. Tulokseksi saatu seos laskettiin « • 25 Dicaliten läpi ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutet tiin kloroformila. Kloroformiuuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin vaaleanruskea öljy, joka puhdistettiin flash-silikageelillä (1 % metanolia sisältävä kloroformi), jolloin saatiin 30 2,46 g puhdasta yhdistettä 102 (vapaata emästä) kullanrus- keana öljynä. Tämä yhdiste liuotettiin kuumaan metanoliin, ja lisättiin väkevää HBr:a (1,1 ml). Eetteriä ja heksaania lisättäessä muodostui kellanruskea sakka. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteriseoksesta, jol-35 loin saatiin 1,36 g (32 %) yhdistettä 102, sp. 197,5 - 111639 41 198,5 °C. DMSO-d6:ssa ajettu 1H-NMR- spektri vahvisti rakenteen tavoitteen mukaiseksi.
Yhdisteen C29H41N302 · 2, OHBr alkuaineanalyysi: laskettu: C, 55,69; H, 6,93; N, 6,72; Br, 25,55 5 todettu: C, 55,44; H, 7,11; N, 6,49; Br, 24,68 Esimerkki 19 l-{3-{{4- [2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperatsi-nyyli } -1 - e tyyli }bent soyyl i }piper idi inioksalaat t i -hydraatti (yhdiste 25) 10 Seosta, joka sisälsi 1-[2-(metyylietoksi)fenyyli] - piperatsiinia (IPP, 7,28 g, 0,033 mol), 3-asetyylibentso-nitriiliä (4,80 g, 0,033 mol) ja titaani-isopropoksidia (11,74 g, 0,041 mol), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja se kuumennettiin muutamaksi minuutiksi lämpöti-15 laan 80 °C ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Lisättiin metanolia (150 ml) , ja seosta kuumennettiin suurimman osan kiintoaineesta liuottamiseksi. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin natriumboorihydridiä (2,27 g, 0,060 mol) pienissä erissä ja seosta sekoitettiin 20 yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin pyö-röhahduttimellä ja jäännökselle tehtiin partitio 3 N NaOH:n ja CH2Cl2:n kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (K2C03) , suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka laskettiin flash-laatua ·.' . 25 olevan silikageelin läpi käyttäen eluenttina heksaani-
EtOAc-seosta (4:1), jolloin saatiin 3-{l-{4-[2-(1-metyylietoksi) fenyyli]-1-piperatsinyyliJetyyli}bentsonitriiliä öljynä (1,55 g, 13,5 %) .
Liuosta, joka sisälsi tätä ainetta (1,55 g, 30 4,4 mmol), 10 N NaOH:a (10 ml) ja EtOH:a (10 ml), kuumen- ” nettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 8 tuntia ja sekoi tettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin veteen (50 ml). Etikkahapon (5 ml) lisääminen sai aikaan valkean sakan 35 muodostumisen, joka sakka erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 3-{l-{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1- 111639 42 piperatsinyyli}etyyli}bentsoehappoa valkeana kiinteänä aineena (1,26 g, 77 %).
Tämä aine liuotettiin DMF:iin (11 ml), ja siihen lisättiin vähitellen huoneenlämpötilassa 1,11-karbonyyli-5 di-imidatsolia (0,32 g, 0,002 mol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen siihen lisättiin piperidiiniä (0,314 g, 3,7 mol). 2 tunnin lisäsekoituksen jälkeen lisättiin vettä (105 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin kylläisellä 10 NaCl-liuoksella, erotettiin, kuivattiin (K2C03) , suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin yhdistettä 25 (vapaata emästä) keltaisena öljynä (0,60 g). Tämä aine liuotettiin EtOH:iin ja käsiteltiin oksaalihapolla (0,17 g, 0,0019 mol). Eetterin lisäys aiheutti kiinteän aineen sa-15 ostumisen, joka sakka kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin yhdistettä 25 (oksalaattisuolaa) valkeana kiinteänä aineena (0,123 g, 14 %) , sp. 124 - 130 °C.
‘'H NMR- ja massaspektrianalyysi vahvistivat rakenteen tavoitteen mukaiseksi.
20 Yhdisteen C27H37N3O2 · C2H204 · H20 alkuaineanalyysi: laskettu: C, 64,07; H, 7,60; N, 7,73; H20, 3,31 todettu: C, 64,29; H, 7,37; N, 7,64; H20, 1,22 1 ♦ 111639 43 «ί
rH
Ö '-j
O »H
c ω •H >1 e ><
3 H
+J _ S
•H C
0 rH S
tn <u •H rH 3
(HO -H
OB (0 4J 2 3 01 ^
<y H
W >
Q) H CS -O
(¾ ^ Q CO rt w T"> tfÖ |—|
rH
O — tn O >i o rr 1 f ~ $ g I · r- 3
C0=O 1¾ M S
__I ω N i M , g \_/ (0 O I ·
'-f H +J _ K S
N O O O H tn X 0 g X tn ϋ ω g e -h I -H 3
z Ή rH
O 33
w -H ID
CL | . CC 4H
n tM)® v -H I
* tnS · £ -P
il **Hrl P| Ö 3 rH
en gg · Si <U
ks.^1 g .33 -H -3 3 +Ap S' -h tn
ITI 4-M-> O fZ M
rH3 4-> ^ 4-) -H
P$ :nJ3 3 -HO
<C >ft < ti -¾ O'" S3
id rH
> 3 rH (d
O -P
. tn . ‘ e tl) 3 s -p 3 s
tn -P
•H Ψ- 0) Ό "3 Ä 2 3
>h 3 S
-P
3 -P
S O
H g -3 O 0) O 3 ·Η 5 K +4 X 3
*· rH
• 3 s
EH
111639 44 c — O) I—t
I G
•H *H rH
U g 0 o 3 ε -μ -μ ö as
<D O * O O
W 4J H CNJ . IS. g to g g g (O O) CO
® Ή >! Q tf- S to 2 S ® ° ·<τ to to ti tn s. ” a λ o 0 in in ^^0)^-0)10(0-^- o> (O <0 O O) CO to to O) , F· r* M r* T- r· r« O) aiAiödieö-Ae ' win c/3 to^cncjitDinn en ’“to’-’"’-’"’- en T— T"
I ·Η -H I -H -H
(OO -Hl -Hl I μ I μ -dl μ-μ I
Mjj μ ό μ ts τι μ ό μ >ι Ό μμ -ηχ; 0 0 μ >,— μ ίμ— >*-. (0 >τ-~ (0 χ!·~ >ι^ (0 (0 I μ 3 3 β ÄH Λ Χ3·Η Λ -Η (0 Χ!-Η (0 I -H X -Η (0 (0 Αί μ χ! -Η WE <ο ι μ (β ι μ ι μ η ιμ μ ιημ ι μ γ-η μ ο <ο ι μ Φ m μ ο) ιημ μ cn μ (0 γΗ-Ρ (0 [s-μ ιή μ (0 το ι to m μ CP Hs(öHs(öpQ»röa)*(0 e H srö srotos^u-ij-is.^ ~ Λ O «J «O® 5300 ΛΟίβ 3 UO(0 0(0 M X! s «j o (0 ^s C C S — μ S s-μ (sj·—-μ θ'—μ fc, Ks-·^ s^j^ o ,h to s— μ O’ 0) <u g W Π · •h -h a ä inEE· J? S' j! ί J J «? —S? | ä ä k £ =. s? g s s» o:_2 “h3° ? g ? ? g g s? Rl « 5” »?is | ? ? ? ’ 5 ^ "3 CC 0=0 s-
x ZZ-ZZZZZZZZ
I « o—cc — I w ·? 3 ® <D <D ® cc^,zN CC ^ 2. ^ _ 2 ..222
\\ . £ P99 5 1 I D DD
L ec J J ® · ® ® ® M O S? ,·. α:ΧΧΧΧ®Οχχχχ *2cxxxxxxxxxi ‘ixxxxxxxjxjx ’öcxxxxxxxJJ1 ι ι ; ™ £ z a £ 3 > £ χ a f}- μ-h | Λ e1
I—I
3 <D
rt +J
H w
•H
TJ
rC O *“ >h 0ΜΓ5^·ΙΟ(ΟΓ^©Ο)ι-τ- 111639 45 ö — φ H I a v.
•Η ·Η I—I
oli ° ί 3 o S 5 H N 'f - ® 53 “* <° - * Λ 10 Φ ·>Η M Ω 0! M ^ „ u> °!83Sg8gfi!l§|! • ssääisäs ii Q, *- »- τ- »- CM »- »- |sZ »“
Ui ^ I —
. ·ιΗ -H -rt I .— Id -H
L„ -H +J +>l 4J in-H4J«— 4-> I I II
™0 jJ 4J +)« 4JOI4J Φ-Η 4-> Id 0) Id Ό H -p Xj rt (d >1— fd -4J64J Id m h ra N — 22 id id idii-H id oidi-P id M ·η fl ^ ·η j3 -h s 3 rt h μ I4J P '-'Idr-id po-MS-ho-pip
w 6 ra rt idin-P id pv© id P Ό ι P ι -P P m P
rH ra i - Id g ΗΌ 'i—I CQ>(Hld CT\ 4-1 H ID * id O' «j Λ! 3 o id 3 a Sho O ffi P 'id 'id * id o id
c ~ a o tn '—'M tn ffiÄ^ClN—- H H Old H H ' 'M
i-ali « ‘oeg-asaaGS.ai-s.ji . / ’tSS"4 £ * 5« 5? 3? g g jS fc 5« . g s £ s » $ ? s 8 1 5 S; v a V/=° u?Sm§ ’ ’ ’ xzzzgzzzzzz X n P x <dn x _ — mx
I φ·5 OQ ® ® o ui UI O O
7r ir ~ Ί . ~ 2 2 HL «m pj «
“'V2'»» X Ss\ O s_ X Jo O O XX
Y* -- ^b ppb ? bb b < 22
_ n N
ttXXXJX^XX11 ¾χxxxxxxxxx arixxxxxxxxx Iccxxxxx xxxx1
_ I
d .e .π — ,ε x: .e dF’rf.i- *: « säS.aäagaä&s
w CM CM °* CM CM CM CM^^CM
CN
0
v <D
>; -p 3 (0
ι—I *H
d '2cM«'»w<ot??{3cM
^ s* 111639 46 β — tt) iH I G ^
•H *H rH
M O
&§ - s i § oi o> s g] g « ξ ϋ) -P H CN CM 1- *- y- t- 0) -H « Q Λ Λ « n " Π “1 “1 r» w _ o^SSSSISSg-SS? »3 S ί * ε I 3 f _s w P S td —» -h h
H-H +j P
OP Ή P p •~· G P P (0 — (0 I -H I ·Η -H -H-H -H -H td id -P id -H td
Id O -PO -P P I -P-P -P P I I D<(Ö id P -P M
h -P P !p P P τ) P P P P Ό <d O P id Ό P Ό o o <dx!— td td >v-. tdcd td td>i-— g ΡΌ h >, Ptd p >, 3 3 id ip td td Λ-rl tdtd td idÄ-P 3 ή ά>ι t) i m id mx! tO g Htfp H HIP rH P p HIP MA P I χ! td I ®p®l td HP td id r-ρ tdT) td td ts P ι P m I Ai m Ό tn tr m Md tt in-tdm>iS n ·> <d m id *-m o r*· !p -
Ai — iioid Ai Ai o td Aixi 3 Ai o td - td o ·>· ι χ; o G G o —P O O ^ P O'— Cm O — P HP —'H (NO — — tr 11) dl —. ~ _ _ * g w ö · ry --- jS 5? s? td id td
ÖC H -H ft 8? Q «· l'- & Ή 80Ή 8j H
« / tn e ε * λ p p i 2. r- Sh ”h k h tr—z h «o 3 Ή « - P Ρ .. -vO o 'X d) tn Q) tr ti) tr . »· P P <5 JS _P P 5; 5; 8?tOAi^WAiS?WAi n „__ «PPO s OI -H td -H (d O o 00 Ai\ CM Ai '"-, ?- Ai \ tr O—O (s;h3p 3 *9 wpwp ® ΕΞ o> o tr °o o tr ® o tr \_/ o ttd 3 ö · w M ^ T · Ö g g B ’ c g
/=\ > Qirt! d> <u β β G
/ \ — P P idin idin td in
' \ χ Z Z Z Z Z Z Z 2ZZ
S n
O—CC
- 1 I
\A IQ^Isi ί iil T “ l lä « 5 0 ieiixiix? ®ix < 2
ΚΙΧΧ^ΧΧΧ XXX
KXXXXXIX XXX
□rxxxxxxx xxx
JZ
CL
~ , o 0 I W -Il
M £ gH<£ f £ O ϋ S H S H
s B: £►.***?£ 1¾¾¾¾ • Ή . >^>tO O O y. O O 0) >1 <u >i ^ n Οιβ y r r i v v ΰ ρ λ c I H OI CM OI O CM CM 1313 cnj cn τ3 φ o i.
SS
0 cn
i—I *H
0 Π cö rC rjcn^fincor^co 0¾ o ▼-
E-( ί>* JgWwCMOJCMCM CVJCOCO
111639
AI
0 — a) 1-4 I 0 r4 -r4 r-4 o I ° p p i ft 0 O o o 0)0*· _ o r- , o g oo οι I— to m 4) H IN 5 O N Cl O O pj p Z o> £ a ~ ° 7 A Λ o .
O^totootogrociN-r- • “>64ιί.Νΐΐ.6όώώ ftc28cooxTO®t:i22 I -r·
• „ _ I P II
J2 Ο - O O <U *> Ό Ό §2 X <=> o ^ s . ö ö£Uo£ σ ,5 3 x X β -H H X I I -H X I ·Η x
m B p -d- ct ι p id tn P tn P
_ p P oo P w r-pcip 5* * id M -id ** id
At _ p oidO o id o id ^00 — μ — k tr> a> <u
Bine· Λ . -ϊ* *d ‘d Oi 3* «-id - *? si Ss ^ 5i at in fi fi · £ £ i- 3hS £ S « £* £> DC η Λ 3 *h ® S- r- pituT “ ” «. Q. fc.
M iM§ I I MlfM I I 1 I
y/ V) X Z2Z2Zzg5 5 5 0-¾ - I »........2 CC Z. DC v>io(0u>J£>ioin<D \_ _.
η ? ? ϊ ? π ί ϊ O O 0 0 0.0 o o >—' N—'
Xfl. ~ ~.....£ w <
. *flj IIIIIIII II
¾ iiiiiixxix KIIIIIIXXXX
reiiiiiixxxx I I -r4
ib nj I—I
^ W W N p r £ £ β i-| -¾ -¾ \—. >* έ ο. o. a.
M < 1^0 0 G Έ* -C* Ό ”C
* «e z B I Ό Ό h y=/ Ό ri <=» n n •n ' o o >i ^ Vi *h 2. 2. 2. 2.
w ]5 i3 £ °v° .§ Λ Λ Λ Λ
CN βτ4 0 -Η P M
(L'·—I H) »—4 id o X>>*| Λ >1 0 ft
,¾ <U I >< I >ι I I
X p in 0 in 0 rH o 0 m
H *H
J |'S3S8S&.S8?5 111639 48 G — 0) »H I G v.
•H -r-J f—I
M g O
P -P 5 _ _ _ ’ 0) O - Γ! Oi CM Q gj § O o y l/J +J H CM r- ·Μ· CM & Ί- T- -r- *-
(1) -H W Q Λ Λ A
P5 tn — έ $ i ä | 8 6 s s s s
•r-t *H
I -M P -H
«d O rs P — +J r-r | 4J
ιΗρϋίΟ __0(Ö y-o +J
0 0 I <tJ , , O O X (d 1 Sp--. (0 3 3 1« Ή x X 00 p OÄ-Hrtj 10 g H <d P <d »- P 0)
’-tn g oo P H
tn Λ! 3 - td id
M O Pn O td S
"-.cc — P
tn ti) tn
Etna· ___ ___ --- td
rj *H (¾ ·*© N$ 9^ ^ _._<Ö 5" o* S" H
λ tn E B · g S ® H 2 o’!-) £:=-5: = H tn cc rHtSa-P S· S. X. cm 2, ---,-ι oi c. -? zz & ai x, _ / - P P -o 5¾ .o ^ sfl s? α)Ρ so I So v? oo tn '-, ssss > fc £ s § * s s e \ „ u m 3 c! · τ’ . · O g a x O—O > art a a m \ / — am td r-i M ^
\jf XZZZZZZZZZZ
o—cc ϊΰ 'V, ^ - I "ff o I o u . . f Jl p Ύ ^ i O 11 V ^ 'S -s 5» T S -P* V, JiftÖiH Ϊ k.
< "ar iixxxxx111 ffxixxxxxx^x arixxxx^^111 Ιειιχχχχχ11·1- H JZ tC jC p
m r — r r O. Q- tL λ JH JI
«c--a-;p;pOOOö££ . Ό Q-Q-9:9:555Zää Ό 0000.222^00
Λ CM Λ 5Γ Λ Λ ώ CM CM
CM CM CM CM
0
M <D
Ai P
a in
r-t -H
I $! $ $ $ 5? . ' S 3 8 £ 111639 49 e ·~.
<1) H
i e
•H *r4 »—I
U g O •8 -P f!
Oi 0 rt- ai o - OT cm to cj u> ®.
M -P H (N o CM CO tf> o» <*· f-. *“ II
a) -h w q « ei - U m O os^^co®—· ©^p 7 V i i i i · · • r^cjcMOjintotiD^r* tn *-
•H Ή Ή *H ‘H
| -P +J +J I JJ I -P I
id O _ — -P Π'·^ -PO -P Ό -P Ό H+J O O _ n) ' y n) Λ >*— id _ >1 id >1^.
OO X X O <d id id-iJ-P td ϋί-' 3 3 in m X 1-1 g'i H I il M χΙ-ΗιΗΙ-Ρ
rng · Id ®, Ό «OUJ Id UI-P <d ^ -P
^ r- y~ w *-· >, tn »id S t" -p tn »id en M Λ MO Id 3 Md ^ o Id
O — O-H Pm O <d O - P
·». c* c id ^ P
DMD O) j . «I
H'rl ft iTHI Ai ieM-l 3* sS ο» O5 5? S? siulasi in e e · st ui-M. i; «DN fi p. p. 6» s O (C1-1 rH #3 3 -P Sas tr> S. tn &> K. cm cm cm 2. fc. <u Ai Ö.
«. I > I I vt O E vl ^ 6 vO 't' ^ _ <hO a χΟ 10 S, sp * §311 MsiH s | | 5 ^ m m f >Oi< r-rdr» Cin
ar-z — <° H
« \ _ P—° X zzzzzzzzz z K„ * A , * , o hl A Un * Γ* £ I I I O Ö ό P ÖT)1
Xl J
T * . < *a:ixxxxxxxx x • « 'ocxxxxxxxxxx
*0CXXXXXXXXXX
kxxxxxxxxxx 3 .Cf-C-C-C-C-C-C-CX: P ^0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.
" -M < otr-c-o-c-^-rtoc-C'
• · -P OOOOOOOOOO
•n ÖÖOOOOCOOO
* V" " V" ( t I I I I I
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
(N
O
A4 <U
Ai -P
p tn rH Ή
£ ^KSiSSSInSSISS
111639 50 c — d) r-< i c ^ ri Ή rl neo 0 0 6
P -P G O
ωο·' in P h in o n -5 ^ o o *- ^ ^ ^ (U-HWO’-·'- « ci m - <> °^5fe38i2£iEoS£ äS§^s|6ksss
*3 -H *H
I 4-1 -P _ .P
rt O _ rt -p+j — 7TO_+J
HP — o r> rt rt O O x O rt o 0 o x X υ ro rt X X jr x rt 3 3 x x p p «n * g N p cnEco ^ ^ n rt rt p P · Ό *i g e ^ >i tn 3 3 j3 y r-* Cu Pm ^ G G O' <0 <0 g in G ·_ rt rt rt _ -rp. rt rt
H -3 Of 3* Γο" 5*H H ___H -sp ΓίΓΠ 3¾ iT· H
01 in e G · ftj o' {ζ|Η O' S“H 0>2,Η0>£. Ν' b H tj! fj 2- H Oi cc h im 3 ·ρ S3 zz. sL<d Μ <o x <om ^ e. SniAi γ 3?ο)λ: s'SSo ? g S g*?! s*]? . \ 8=33¾ s? $ s?ge · gefgep, i? *osi 'gs nr 0=0 > curt go go cm G in Cm v / p-- rtmrtrnrtrH rtH rti-i
0 XZ22ZZZZ. ZZZ
V o
“ r> — ^ iL
I —CC ω Q. °V^Ss 3 m I o» <v N n j ^ m ® _ Μη * f ? v V A jO a = 2 * V* t Ö ö ö Cr ° c ί I t <
“c X x X X X x x X I X
* ¾χχXXXXXXχx 'ccxxxxx111-1·1 arxxxxxxxxx1 1 -££££££££££ .rt öööoooooaa
“ 5^0JC\|WWWC\IWC\JCM
in o ,* <y
Λ! P
3 in
S SSSS SSfeSSSP
t-1 >< 111639 51 β ~ 0) Η I C "» -Η ·Η »H M I Ο S 5 § Λ 3 ο Λ α> ο - ^ β ρ, pj °» (ootcMOioo to -Ρ h cn 7^ ίο £2 · η »- *- r·» co <υ ·η « α m *- 8 *- Ρ5 w w α ίο
ο “! »· n f in m s S SI
* ' cm to co to σ> h- S β ο σ»
DlVVVV V ci V v V
* * O) O O) CM CM ·. O O <0 0ιριο<Ο^σ> C- 3 «O SP. o y) C; *- T- *- f- r jj ^ w ui i . i h ° ö it i ο Λτ _ g g xi£.h8. i of ΐ o o if, g io aa i +j h « Xin +J 3- x B T- cm io -P τ- cm rt w. - rt in . * rt
_ H li ' OM
SCC - MO - * s 3 f* | | ? s^LdL f f f ? ds t-z' 3 Sf S g g § $fi I i I 2 Sp * 1=0uSää * ’ * §" i" ” " ’ b
\ / rtm m rH
\ x z’ z z z z zzzzz f"& - * · C I X x
VS tt f 5 δ * -ä Γ°Ί I
T\ = n CzE 5 δ W n ΐ Ϊ ·« J j! J t I- x ' ' i y ^ o
< I
e x x x x x x X X X X
• *α:ιχχχχ xxxxx ‘ttXXXII xxxxx ’äxxxxx xxxxx
. . SZ SZ SZ
P iQ.Q.Q.Q.0. O- . . ~£ Q_ ; * < "O Ό O Ό Ό p f ? T -S? .« -P Q. Q- OL D- Q- St Ό Ό Ό O- • .J5, <5 O O O Ö O Eb 9; 5: -£·
CM CM CM CM CM CM 2- 2. 8· W
(SJ CM CM CM
O
X Φ ^ μ
rH H
rt 2 £ £ £ K ® F: SS S S
E-I S* 111639 52 β <U H I C \ •Η ·Η Ή
o § I
s* § - 0) P H CM ™ Λ
0) -rt « Q
P5 tn —’ 0_^ to 3> » °> g £: T- £ 2- £ & fc ^ ^ - p 1 P I 4-> -P -M -P O •I β β β Π
I «**0 nj (Ö flj ,* I *H
frt O O >i— — M M M - ¾ ϋ 24J _ Η -p 0¾ Ö M S sL T « x Ö Vti y
OO "P X !s >t £ >t X t. _ X I *0 X
3 3 -1- m+J X cm X ,β 3 Ä <M ,¾ · in β
mg ·*<Νβ I m I Τ’ - OOP
15 h- Mt) m cm f? -m w, op - ld - C, o £
S H— - T-t -H O
* c β * w 0+J~ ¢110) JS „ ^- ® .5 n. c?)-i tn si si 5; η Jui β ΐ| β ί-
® in e S · fc®* w Sr N trP fc.H SrH Ä W
te ij ,5 5 ,H Si»\ ö 3- ϋ -_-,H o, '—VH tJ( jHtJi JH en vO T
« / 1!)j5 5^21¾¾ 5? 5? S? UPi 5?(DAi bdJ^gU)^ $ ϊ; ?§e & s s “S'* ?J3 o^oi * «? & '0=0 s S II S3 ' · °E ge OB Od \_/ -2 βin βιη β m βιη
/'-1 (tJrH *ti rH (ÖrH fÖ»—I
\_ff X ZZZZZZZZZZ
X " O—£E m *-Α κ I I -s 1 rs i iill
Tl SgS£clJ£S&£5.
X <a V V ΊΤ- · · I 11 k.
< "arxxxxxi**11 ttXIXXIXX*11 ttxxxxxxx^11 ’iixxxx1113-1 2 .e £ x: ,e 2 w-e^a.o.o.jcCL.e-c.e ^ <9ic>'e-e,®‘£'f5CL|;Q: £ iS22SöfeÖ§0 •n .£. ö* Q, O Q, 4 y CM c\j co w Λ W N w w Ν
(N
o
M <U
λ: p β tn β Ssssssössss E-I >< 111639 53 β -- Q) e-f I a
H -P rH
o I i P P 3 _
(¾ 3 S
aTo-SjcoT-ot^S
U) P H CM g — CM ° Z - ®
<U -Η « P A
P5 M — U (l·
Oo>-eo«om<oco x.-oQ’^cocococo N ® CM *- 7 7 7 . fi. T CM tJ- CM _ 'Μ'ΓΙι —
Of 8 s Si 2 2 p 2p S
W — +J p P -H re re P id
, 4. I tO -U M -W
* _ Ό— Ό —. I P td Ό P
<5 O >tH « S*rH id Ό td >1 P
rH P _ r* L n — r| i — If) ^ I—I p id 2 2 O I P R <3 tp Q Λ-Hi re I re 5 2 I re 9 X m te X opi to r- >h cob -re1 -<o iph^o re _ OM OP Htd-o-w
tr> ·— —- - n) O I O X
X — Hrl'-' O
C c 5» <u aj to e «] β λη _ _» CS-td CT td 3-te re Ή ·Η ft -S ΓΗ &> sS S? S' H S-rH S'-I 5^—1 « mgs· Sru^S & II-i O’ Κ·-ι Ο» Sp cr> griiy cc rH ire 3 ή i-i-inC s " r.o) x Sqj x £i<uλ: 2. αχ _ / ' P P sSAS&iSi 5Ϊ .« ID N V» m V v*W\ *-*. Sä|s £g*§ * Ι|ΐΊ|ΐ·|ρί|ϊ in \. — O id 3 C Cm ·β 'β ·β β CC O—O > a< röH fi in G in G in Gin
\ / — rOrHtOl-HlOrHldrH
\_} X.ZZZZZZZ
5-¾ e CM | M- I OC * ! · ίο £ 7 rr z “· m b m ^ Z z XX i i i i Q } i I CC ... — “
4 XX
ffixxxxxn: « txixxxxx *oexxxxxx3c ’örxxxxxxx ... 5 iSjca S £
: p i" 9: £ CL i (P
£ O g S S a a
—· « CO CM CM CM
CM
0
Λί <U
1 .¾ 1 £8833?8&8
H tH
111639 54 c —
0) rH
I c ^ Λ
•Η *H r-4 O
P E 0 O
o 3 § 1-1 +> -p 3 ft 3 Tf to 5
(DO- CM — *“ t- -H
If) +J H CM 0
<D -P !*! Q C
« W — O « “1 5 m °~ 8 S 5 £ 8
n| V V in A
a, s ? 5 s w η χί ' .
ι -P Ό Ό Z Μ Ο <0 W I w — >< I I—I 4-) (0 ·Ρ (0-H {2 Ox! ·Ρ
0 = 0 O O 1-1 O+J OT+J X X I -P
1 3 s <0 I -P ΛΙ-Ρ CM CMLO 4-> JL U) 6 w H«) Ok) CN (0 /¾¾. B Λ! -(01(0 -(0
[I I tr, O rH r-H CM fH OP
V <ce » tH <D <D _ _ I -X g 0) C · C? -s T 2 Γι' (0
C.H-Hft ib K 5? 4J S?rH
I'-n. m Eg · 5 $ £2. £ £.^ C “· r-1 tf3 *H s^' ^ χΟ ^ ^ •“Ä ·. i) Jj v$ N® 0s· -P 0s* (/ϊ\ X P5+J+JO S £ ® w ? 0 3 h 3 -p S> S ^ ω "og •τ' O ((0 3 β ‘ *> C,_ 1 £ *« ·Η S3 Γ Ί 1^1 c ι- n n o ο * I ο § I χ
t X H X X X
α> 4-1 οι 3 » 8 δ S 8 £ Ο) *- ·- *- ▼”
" S
n o Λ! 3 r-4 3 (0
En 111639 55 c —-
<U H
I c \
•rl -H r—I
o § i p p 1 (¾ 0 WO- u> CO $ ffl (/)4-1 H N 4- ®
¢) Ή ^ Q
K in ^ o O (M 3- Ό o — O O) »- o
cm *- <7 V
• d- a n fc ft 2 2 m
C , *H -H
/ ' „ P -P
<s / Id O 4-1 4-» ir-z 0 ^ p rs π id ö<ö \J>° g g x i · x · g
Wg CM CM £ <m £ H & e θ > ff \ c c -( CD (U 0) \ w g m c · _ O ? o § g ^ ^ !p 5 H ^ S? j£ 5? -*Zv, (¾ 4-· P O £ n· CM S>
C H S P ’f ' · CD
l J U«d3C
.- > ft< Q. -f- — "0 Λ ®®
• BC 22 ίο W
.311^ oc 0 Αί ω
,¾ P
3 </) 1 s 3 3 8 &
E-I tH
111639 56 e φ r-i I a \ •rl ·Η ιΗ o § Β
3 3 E
ft g _ <U O ' O PJ to v- (β-ΡΗΓΊΟ ^ to CO *- -r- m-H^Q »- pj w w O tD £ <L 8 fc 8 5 8 ?
r- tM CM · »7 W
. cö 4 ώ rj <6 *n
a S t- 2J W QJ
ft r- CM CM ^7 ® r- O
W '3 ^ S
+J
-H Id I
. I _ I ti g -O
rr nr rt o Γ\ TJ ^ —-h — h _ — — >i ^ v / H+J y>fH0fÖQT30 O ΟΛΉ v 00 1 Λ -P X <0 I >. X X X I +» f 2 g Ν,ΐ w w cm ^ -p I rn g r- f'·' rt Ό | fO rt Λ—o -rt >i ro ·* rt
α σ> £ P £ OH
* ö e tn 0) a) . Λ — -τ' g w β · _ <2 ji _ Λ 3? ^
S -H -H ft o £ ?, o o o CM
| 2 li 3-rl sS »M 'X S? 5® T T
-L «. 4J +j o> tn'-- s? r- in 3? |S
οί-μϊο «e a: o>k <? ® m cm
Il rt| r-l 3 P 0 6*? 9 ^ l, J o «o s c e ιΐ" Z > ft< CL | *—* rt r-t ”i6
ui X
OI CJ φ Φ l/> , ♦. EC O 25 ___ 4> o « O V r-Λ -7} ° m
O
.¾ ω λ; -p 3 tn 2 -O g g 2 Ξ S 2 (0 *“ *** ^ ^* H >< 111639 57
Taulukko 6
Aika ennen
Annos reaktiota Katalepsia
Yhdiste (mg/kg)·*· (min) (%) 39 50 60 17.3 5 53 50 60 32.4 53 50 240 47.9 80 50 60 84.8 80 50 240 62.0 84 50 60 18.8 10 84 50 240 33.9 93 50 60 20.0 93 50 240 1.9 111 50 60 52 111 50 240 50.7 15 Huomautus 1: Anto i.p.
Taulukko 7
Yhdiste 1 h 4 h IV
20 #53 0.038 0.263 0.030 [0.006,0.056J [0.094,0.439] [0.008,0.045] #54 0.047 0.251 0.019* 25 [0.29,0.86] [0.116,0.801] *
Haloperidoli 0.088 0.028b 0.023a ED50-arvot (mg/kg) ja 95 %:n luotettavuusrajat esitetään 30 suun kautta tapahtuneelle annolle (1 ja 4 tunnin esivaiku-tusaika) ja laskimonsisäiselle annolle (i.v.). Huomautuk-set: a. ED50 arvioitiin käyttämällä lineaarista regres siota, 95 %:n luotettavuusrajoja ei määritetty, b. ED50 laskettiin PROBITilla, 95 %:n luotettavuusrajoja ei määri-35 tetty.
111639 58
Taulukko 8
Yhdiste Antotapa Annos (mg/kg) Poistumisaika (min) 31 i-P· 1.0 18 5 32 i-P* 1.0 41 33 ί·ρ· 1.0 10 34 ρ·°· 10.0 33 35 Ρ·°· 10.0 19 36 ρ·°· 10.0 7.4 10 37 ρ·°· 10.0 25 48 i-P- 1.0 14 54 i-P- 1.0 16 55 ϊ·Ρ· 1.0 13 56 ΐ.ρ. 1.0 15 15 57 i-P- 1.0 22 58 i.p. 1.0 29 59 i-P- 1.0 43 60 i.p- 1.0 18 62 i-P- 1.0 21 20 53 i-P- 1.0 41 65 i-P- 1.0 28 66 i-P- 1.0 18 70 i-P- 1.0 14 71 i-P- 1.0 23 25 72 i-P· 1.0 29 73 P-o- 40.0 25 77 i-P- 1.0 12 78 i-P- 1.0 28 79 i.p. 1.0 17 30 80 i-P- 1.0 14 81 i.p. 1.0 22 • * 82 i-P- 1.0 16 83 i-p- 1.0 21 84 i-p- 1.0 42 35 86 i-P- 1.0 22 111639 59 87 i-P- 1.0 28 88 i-P* 1.0 29 89 i*p· 1.0 16 90 i.p. 1.0 27 5 92 i.p. 1.0 17 93 i.p. 1.0 25 103 i.p. 1.0 43 104 p.o 10.0 50 105 p.o. 10.0 10 10 111 i-P· 1.0 11 112 i-P- 1.0 11 113 P-o. 10.0 15

Claims (22)

111639
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I a S
10. I / <I) M/ ** ΪΪ \e H r7 jossa 15. on N tai CH; W on C tai SO; R1 ja R2 ovat H-atomeja tai Cx^-alkyyliryhmiä; n on 0 - 4; R3 ja R4 ovat joko molemmat H-atomeja tai toinen 20 niistä on H ja toinen on Ci_4-alkyyli- tai hydroksyyliryhmä tai ne ovat yhdessä happi, jolloin muodostuu karbonyyli-ryhmä, sillä ehdolla, että kun n on 0, silloin R3 ja R4 eivät voi yhdessä olla happi; R5 on H, Ci-8-alkoksyyli, nitro, amino tai Ci_8-“ 25 alkyyliamido; R7 on O tai S, kun W on C, tai R7 on O, kun W on SO; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumattomasti H, Ci_8-alkyyli, mahdollisesti aminosuojattu amino-C1.8-alkyyli, 30 halogeenilla substituoitu fenyyli, fenyyli-Cx-8-alkyyli, ** Ci-8-alkyylikarbonyyli, C3-i0-sykloalkyyli tai N-Ci-8-alkyy- li-pyrrolidinyyli-Ci-8-alkyyli ; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)q-, jossa q on 3 - 7 ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä 35 tai useammalla ryhmällä, joka on valittu ryhmästä Ci-8-alkyyli, -COOH, -C02 (Ci_8-alkyyli) , -C02 (Cx-e-alkyyli) fenyy- 111639 li, - (Ci-8-alkyyli) -OH, =0 ja -OH, tai ryhmän -(CH2)2-0-(CH2) 2- tai ryhmän - (CH2) 2-N-(CH2) 2-, jonka N-atomi on sub-stituoitu ryhmällä, joka on valittu ryhmästä mahdollisesti Ci-s-alkoksilla tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyy-5 li, fenyyli-Ci-8-alkyyli ja -C02 (Ci-8-alkyyli) , tai ryhmän, jolla on kaava '-O «3- o0 (D · Φ (b) (c) {(J) t \ . 10 (e) tai αχ* (f) , jossa R on Cx-8-alkyyli, ja Ar on fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu yh-15 dellä tai useammalla Ci-8-alkyyli-, hydroksi-Ci_8-alkoksyyli-, Ci.8-alkoksyyli-, trif luorimetyyli-, syaani-, halogeeni- tai nitroryhmällä, pyrimidinyyli, pyridinyyli, naftyyli, bentsofuryyli, bentsodioksanyyli tai ryhmä, jolla on kaava 20 (g) «i (h) sillä ehdolla, että kun A on typpi, R1, R2 ja R5 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat joko molemmat H-atomeja tai toinen niis-25 tä on H ja toinen on hydroksyyliryhmä tai ne ovat yhdessä happi, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety tai Cx-4-alkyyli, n on 0 - 3, W on SO ja R7 on O, silloin Ar on muu kuin pyridinyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo-30 jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että > · · • a) yhdiste, jolla on kaava VI 35 111639 Rsx jp^j (VI) X(CH2im'^ksKw.X It-
5 R7 jossa X on halogeeni, m on n+1 ja n, R5, R7 ja W merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava
10 R8R9NH jossa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa ja sen jälkeen piperatsiini- tai piperidiinijoh-dannaisen kanssa, jolla on kaava VII 15 R1 /7\ (VII) Ar-A HH Ύ 20 ‘2 R2 jossa A, Ar, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa; b) yhdiste, jolla on kaava 25 R5 rS p8 X -(CHsU^W-n; : 30 R7 R9 jossa X on halogeeni, m on n+1 ja n, R5, R7, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan piperatsiini- tai piperidiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava 35 VII, jossa A, Ar, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa; 111639 c) yhdiste, jolla on kaava IX / 'v Ar- ^Ni (OMaimfMOPh (IX) 5 jossa A, Ar ja m merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan palladiumin avulla tapahtuvaan kytkentään hiilimonoksidin ja amiinin kanssa, jolla on kaava R8R9NH 10 jossa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava X /—s. /=\ 9 R® (X) 15 jossa A, Ar, m, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä; d) yhdiste, jolla on kaava XXIII 20 0 /-\ II Ar-A^_^ (XXIII) . 25 jossa X on halogeeni ja A, Ar ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan palladiumin avulla tapahtuvaan kytkentään hiilimonoksidin ja amiinin kanssa, jolla on kaava
3. R8R9NH jossa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava XXIV 35 111639 O ^-\^(CH^"'C'Y^LcP (XXIV) ^N-R8
5 RS/ jossa A, Ar, n, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä; e) yhdiste, jolla on kaava XXIX
10 AT-A^N-CH-C^n \-|V R3 R2 jossa A, Ar, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 15 R8R9NH jossa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava XXX 20 R1 ^ ' Ar-A^ _%N-CH'^!I o 'rs (XXX> W R3 R2 ·. 25 jossa A, Ar, R1, R2, R3, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä; ja i) mahdollisesti amidi, jolla on kaava XXIV, jossa A, Ar, n, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, jolla on kaava XXV . - 30 OH Ar-A^ VcH^-CH 0 (XXV) N—/ f-3-cf N-R8 p/
35 R 111639 ii) mahdollisesti alkoholi, jolla on kaava XXV, jossa A, Ar, n, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, hydrogenoidaan katalyyttisesti vastaavan yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava XXVI 5 J /ru \ li R8 (XXVI) Ar-A N- (CHgJn+ffi _J q—N* N—f 'R9 iii) mahdollisesti yhdiste, jolla on kaava I, 10 jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R7, n ja W merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ja R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)q-, jossa q on 3 - 7 ja joka on substituoitu ryhmällä, joka on -C02 (Ci-8-alkyyli) , hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi, jolla on kaava I, jossa A,
15 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R7, n ja W merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)q-, jossa q on 3 - 7 ja joka on substituoitu ryhmällä, joka on -C00H; iv) mahdollisesti yhdisteestä, jolla on kaava I, 2 0 jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R7, n· ja W merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ja ainakin toinen ryhmistä R8 ja R9 on aminosuojattu amino-Ci_8-alkyyli, poistetaan suojaryhmä(t), jolloin saadaan vastaava yhdiste, jolla on kaava I, jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R7, n ja W • 25 merkitsevät samaa kuin edellä ja ainakin toinen ryhmistä R8 ja R9 on amino-Ci-8-alkyyli; v) mahdollisesti yhdiste, jolla on kaava I, jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, Rs, R7, n ja W merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ja R8 ja R9 muodostavat yhdes- . 30 sä ryhmän, jolla on kaava c, muutetaan happosolvolyysillä *- vastaavaksi yhdisteeksi, jolla on kaava I, jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R7, n ja W merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän - (CH2) 2-C0-(CH2) 2-; vi) mahdollisesti yhdiste, jolla on kaava I, jos-35 sa A, Ar/R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, n ja W merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ja R5 on nitro, pel- 111659 kistetään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R5 on amino; vii) mahdollisesti yhdiste, jolla on kaava I, jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, n ja W merkitsevät 5 samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä ja R5 on amino, asy-loidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R5 on Ci-8-alkyyliamido; tai viii) mahdollisesti yhdiste, jolla on kaava I, jossa A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 ja n merkitsevät sa- 10 maa kuin edellä kaavan I yhteydessä, W on C ja R7 on O, muutetaan 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfe-taani-2,4-disulfidin avulla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on S; ja mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste otetaan 15 talteen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolanaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa Ar on bentsofuryyli tai ryhmä, jolla on kaava h.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa Ar on Ci.8-alkoksyyliryhmällä substituoi-tu fenyyliryhmä, A on N, n on 0 ja R1, R2, R3 ja R4 ovat H-atomeja. * 25 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Cx-e-alkoksyyliryhmä on iso-propoksyyliryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla . 30 on kaava I, jossa R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän, jo- ka on -(CH2)q-, jossa q on 3 - 7, - (CH2) 2-O-(CH2) 2- tai - (CH2)2-N- (CH2)2- .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 35 on kaava I, jossa R8 ja R9 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava c. 111639 7. patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa Ar on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-8-alkyyli-, Ci_8-alkoksyyli- tai halogeeniryhmällä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava Ia R12 \ f^jl R8 10 \ / \ / </Λ N nch2-^ —CN. (Ia) w V jossa
15 R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuk sessa 1 ja R12 ja R13 ovat H, Ci-s-alkyyli, Ci-8-alkoksyyli, syaani tai halogeeni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä' happoadditiosuola.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R12 on Ci-8-alkoksyyliryhmä.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R8 ja R9 muodostavat yhdessä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn ryhmän. ·" 25 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-{3-{{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperatsinyyli}metyyli}bentso-yyli}piperidiinisukkinaatti.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan heksahydro-1-{3- *· {{4-[2-(1-metyylietoksi)fenyyli]-1-piperatsinyyli}metyy- li}bentsoyyli}-lH-atsepiinimonohydrokloridi.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-{3-{ [4 - (1,4- 35 bentsodioksan-5-yyli) -1-piperatsinyyli] metyyli }bentsoyy-li}piperidiiniperkloraatti (5:7). 111639
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-{2-{{4 - [2-(1-metyylletoksi)fenyyli]-1-piperatsinyyli}metyyli}bentsoyy-li}piperidiinidihydrokloridi.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-{3-{{4-[2-(1-metyylletoksi)fenyyli]-1-piperatsinyyli}metyyli}bentsoyy-li}-2,6-dimetyylipiperidiinihydrokloridi (3:2). 10 111639
FI932104A 1991-09-11 1993-05-10 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI111639B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75788191A 1991-09-11 1991-09-11
US75788191 1991-09-11
PCT/US1992/007754 WO1993004682A1 (en) 1991-09-11 1992-09-11 Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US9207754 1992-09-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932104A FI932104A (fi) 1993-05-10
FI932104A0 FI932104A0 (fi) 1993-05-10
FI111639B true FI111639B (fi) 2003-08-29

Family

ID=25049613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932103A FI932103A (fi) 1991-09-11 1993-05-10 Nya 4-arylpiperaziner och 4-arylpiperidiner
FI932104A FI111639B (fi) 1991-09-11 1993-05-10 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932103A FI932103A (fi) 1991-09-11 1993-05-10 Nya 4-arylpiperaziner och 4-arylpiperidiner

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0562049A4 (fi)
JP (2) JPH06502183A (fi)
KR (1) KR100196249B1 (fi)
AT (1) ATE219938T1 (fi)
AU (2) AU1363392A (fi)
CA (2) CA2095826A1 (fi)
DE (1) DE69232665T2 (fi)
DK (1) DK0563345T3 (fi)
ES (1) ES2179822T3 (fi)
FI (2) FI932103A (fi)
HU (2) HU217068B (fi)
IE (1) IE914218A1 (fi)
MX (1) MX9102407A (fi)
NO (2) NO931695L (fi)
NZ (1) NZ240863A (fi)
PT (1) PT99700A (fi)
RU (1) RU2139867C1 (fi)
SG (1) SG70980A1 (fi)
TW (1) TW209867B (fi)
WO (2) WO1993004684A1 (fi)
ZA (1) ZA919629B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5985880A (en) * 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5332743A (en) * 1992-06-12 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Benzyl and benzhydryl alcohols
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
ES2149881T3 (es) * 1993-07-30 2000-11-16 Delta Pharmaceuticals Inc Compuestos de piperazina usados en terapia.
IL112099A (en) * 1993-12-23 1999-07-14 Ortho Pharma Corp N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them
EP0889889B1 (en) * 1996-03-29 2006-09-20 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine compounds
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
CA2336117A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Sidney Xi Liang Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
GB2352240A (en) * 1999-07-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
MXPA05002003A (es) * 2002-09-26 2005-08-03 Warner Lambert Co Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia.
JP2006508101A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
AU2005293754B2 (en) 2004-10-13 2011-07-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-N-propyl-piperidine
BRPI0519288A2 (pt) 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
ES2342323T3 (es) 2005-09-16 2010-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Ciclopropilaminas como moduladores del receptor h3 de histamina.
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
WO2008033513A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica N.V. ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
NZ597107A (en) 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012054367A1 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
JP6177875B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-09 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 併用療法のための医薬組成物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3988371A (en) * 1972-03-09 1976-10-26 Hansl Nikolaus R Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ZA825719B (en) * 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
US4666924A (en) * 1982-07-26 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62246560A (ja) * 1986-04-18 1987-10-27 Kanebo Ltd 新規なビペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬
EP0288575A4 (en) * 1986-10-27 1990-10-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compounds and their medicinal use
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
ATE179973T1 (de) * 1989-04-22 1999-05-15 Wyeth John & Brother Ltd Piperazin-derivate
CA2015033C (en) * 1989-04-22 2000-06-06 American Home Products Corporation Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100196249B1 (ko) 1999-06-15
NO303780B1 (no) 1998-08-31
DE69232665D1 (de) 2002-08-08
DK0563345T3 (da) 2002-10-14
NO931695D0 (no) 1993-05-10
EP0562049A1 (en) 1993-09-29
DE69232665T2 (de) 2002-11-28
FI932104A (fi) 1993-05-10
WO1993004682A1 (en) 1993-03-18
NZ240863A (en) 1995-04-27
AU657799B2 (en) 1995-03-23
EP0562049A4 (en) 1994-09-28
FI932103A0 (fi) 1993-05-10
AU1363392A (en) 1993-04-05
NO931694D0 (no) 1993-05-10
JP2941945B2 (ja) 1999-08-30
CA2095847A1 (en) 1993-03-12
HUT68963A (en) 1995-08-28
PT99700A (pt) 1993-03-31
IE914218A1 (en) 1993-03-24
HUT64535A (en) 1994-01-28
HU9301362D0 (en) 1993-09-28
EP0563345A1 (en) 1993-10-06
EP0563345B1 (en) 2002-07-03
TW209867B (fi) 1993-07-21
JPH06502870A (ja) 1994-03-31
WO1993004684A1 (en) 1993-03-18
FI932103A (fi) 1993-05-10
RU2139867C1 (ru) 1999-10-20
CA2095826A1 (en) 1993-03-12
NO931695L (no) 1993-05-27
JPH06502183A (ja) 1994-03-10
HU217068B (hu) 1999-11-29
MX9102407A (es) 1994-05-31
FI932104A0 (fi) 1993-05-10
SG70980A1 (en) 2000-03-21
ZA919629B (en) 1993-12-06
ES2179822T3 (es) 2003-02-01
AU2659992A (en) 1993-04-05
HU9301361D0 (en) 1993-09-28
ATE219938T1 (de) 2002-07-15
NO931694L (no) 1993-06-30
EP0563345A4 (en) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111639B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini- ja piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
MX2007008279A (es) Compuestos de arilamina sustituidos y su uso como moduladores de la 5-ht6.
HUT54666A (en) Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2599046A1 (en) Antitumor agent
MX2011011520A (es) Compuestos de n-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfon amida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4409228A (en) Andrexiant aminopiperidines intermediates thereto and drugs containing same
IE893654L (en) Pharmaceutical composition containing 1-£mono - or bis¹(trifluoromethyl)-2-pyridinyl| piperazines
ES2302254T3 (es) Derivados de la arilpiperazina y su utilizacion como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina.
IE60116B1 (en) Novel aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazolo-quinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics, in which they are present
AU2005339865A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
RU2123001C1 (ru) N - оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, композиция на их основе и способ ингибирования допамин-2 рецепторов
NZ226502A (en) Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions
US3538090A (en) 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols
EP1785415B1 (en) Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
MXPA01006966A (es) Uso de compuestos de la formula i para la profilaxis y terapia de la isquemia cerebral.
IE54198B1 (en) 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Shiozawa et al. Antivertigo agents. I. Structure-activity relationships of 2-(2-aminoethyl) pyridines
HU190448B (en) Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives
CA2245728C (en) Isoquinoline derivatives and drugs
NL8204838A (nl) Werkwijze voor het bereiden/vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met antihistaminische, bronchodilatoire en/of antiallergische werking, daarmee verkregen gevormd farmaceutisch preparaat, en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze.