MXPA05002003A - Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia. - Google Patents

Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia.

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MXPA05002003A
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula 1 en la que Ar, A R2, R3 y el anillo Q se define como en la memoria descriptiva, a composiciones farmaceuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nerviosos central.

Description

PIPERAZINAS SUSTITUIDAS HETEROCÍCLICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a piperazinas sustituidas heterocíclicas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central (SNC). Los derivados de piperazina sustituidos heterocíclicos de esta invención presentan actividad como antagonistas de receptores de dopamina D2 y receptores de serotonina 2A (5HT2A). También presentan actividad agonista parcial en los receptores 5HT1A. Se mencionan otros derivados de piperazina heterocíclicos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia en la patente de Estados Unidos 5.350.747, expedida el 27 de Septiembre, 1994, y en la patente de Estados Unidos 6.127.357, expedida el 3 de Octubre, 2000. Estas patentes se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Otros derivados de piperazina y piperidina que se ha expuesto que son útiles como agentes antipsicóticos son los mencionados en la publicación de patente PCT WO 93/04684, que se publicó el 18 de Marzo, 993, y solicitud de patente Europea EP 402644A, que se publicó el 19 de Diciembre, 1990. Estas solicitudes de patente se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 1 en la que Ar es 1 ,2-bencisotiazoilo, 1 ,2-bencisotiazoil-1 -óxido, 1 ,2-bencisotiazoil-1 -dióxido, 1,2-bencisoxazoilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, ftalacinilo, indolilo, indanilo, 1H-indazoilo o 3-indazolilo, y en la que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; con la condición de que Ar no puede estar unido al anillo de piperazina por un anillo de fenilo de Ar; Y es N o CH; A es -(CH2)nCH2-, en el que n es un número entero de uno a cuatro, en el que uno de los grupos CH2 que no es adyacente al nitrógeno de la piperazina se puede sustituir opcionalmente por un átomo de oxígeno; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil(CrC6)-am¡no, y di-alquil(Ci-C6)-amino; y el anillo Q puede ser un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático, que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que Q puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente con dos o tres sustituyentes, independientemente seleccionados de amino, oxo, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, aril-alquilo(Cr C6), alquenilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, heteroarilo y heteroaril-alquilo(CrC6), en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo(CrC6) y heteroaril-alquilo(CrC6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, y donde los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, oxo, nitro, amino, ciano, alquilo (Ci-C5) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y en la que uno de los sustituyentes en el anillo Q puede ser una cadena de alquilo que forma un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros con un átomo de carbono del anillo Q que no es adyacente a un heteroátomo del anillo Q; con la condición de que no puede haber más de un sustituyente oxo en el anillo Q y no puede haber más de un sustituyente alquilo espirocíclico en el anillo Q; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Una realización preferida de esta invención se refiere a compuestos de fórmula 1A en la que X es azufre, SO, SO2, oxígeno, o NR; R es hidrógeno, alquilo (CrC6) opcional mente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, -C(0)-alquilo(CrC3), o -CíOJ-alcox d-Cs); A es -(CH2)nCH2-, en el que n es un número entero de uno a cuatro, en el que uno de los grupos CH2 que no es . adyacente al nitrógeno de la piperazina se puede sustituir opcionalmente por un átomo de oxígeno; R , R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, aril-alquilo(CrCe), alquenilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, heteroarilo y heteroaril-alquilo(Ci-C6), en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo(Ci-C6) y heteroaril-alquilo(CrC6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, y donde los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo (CrCs) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o R1 es ZR9 en el que Z es -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(0)2- o -S(0)2NR1°, en el que el guión a la izquierda de cada uno de los restos anteriores representa el enlace con NR1 en la fórmula estructural 1 A, y el guión a la derecha de cada uno de los restos anteriores representa el enlace con R9 en la fórmula estructural 1A; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomo de flúor, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino alquil(CrC6)-amino y di-alquil(CrC6)-amino; G es -C(=0)- o CH2; W1 es C(R5)(R6), CHN(R5)(R6), CHC(=0)NR5R6 o C(OH)(R5); W2 es C(R7)(R8), CHN(R7)(R8), CH(=0)NR5R6 o C(OH)(R7); la línea de trazos que se extiende de W1 a W2 representa un doble enlace opcional; o uno de R5, R6, R7 y R8, si están presentes, que está unido a un átomo de carbono, puede formar junto con el carbono al que está unido y junto con otro de R5, R6, R7 y R8 que esté presente y unido a un átomo de carbono o de nitrógeno, y el átomo de carbono o nitrógeno al que está unido, un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete miembros, saturado o insaturado; y con la condición de que cuando haya un doble enlace entre W1 y W2, entonces: (a) si W1 es C(R5)(R6), R5 o R6 esté ausente; y (b) si W1 es CHN(R5)(R6), el átomo de H unido al carbono del anillo o R5 o R6 esté ausente; y (c) si W1 es C(OH)(R5), el grupo OH unido al carbono del anillo o R5 esté ausente; (d) si W1 es CHC(=0)NR5R6, el hidrógeno unido al carbono del anillo o C(=0)NR5R6 esté ausente; (e) si W2 es C(R7)(R8), R7 o R8 esté ausente; (f) si W2 es CHN(R7)(R8), el átomo H o R7 o R8 esté ausente; (g) si W2 es C(OH)(R7), el grupo OH, o R7 esté ausente; y (h) si W1 es CH(C=0)NR7R8, el hidrógeno unido al carbono del anillo o C(=0)NR7R8 esté ausente; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Benc¡sotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-1 ,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Hidrocloruro de la 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fenil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3-metil-1H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,4-dimet¡l-1 H-quinolin- 2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperaz¡n-1-¡l)-etil]-4-metil-1 H-quinol¡n-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperaz¡n-1 -il)-et¡l]-4-fenil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-¡l-piperaz¡n-1 -il)-etil]-4-tnfIourometil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 I2-Bencisotiazol-3-¡l-p¡perazin-1-¡l)-etil]-4,4I5-trimet¡]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-p¡peraz¡n-1-¡[)-etil]-6-cloro-4,4-dimet¡l-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona; 8-[3-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-6-cIoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Benc¡sotiazol-3-il-piperaz¡n-1 -il)-et¡l]-4-isopropil-1 H-quinolin- 2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-etil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-et¡l]-4-prop¡l-1 H-quinol¡n-2-ona; y 8-[2-(4-1 ,2-Benc¡sotiazol-3-il-piperazin-1-í[)-etil]-3-etil-4-met¡l-1 H-quinolin-2-ona. Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 A en la que n es uno. Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 A en la que R4 es hidrógeno. Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1 A en la que uno o ambos de R2 y R3 son hidrógeno. Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen compuestos de fórmula 1A en la que R1, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C3).
Otras realizaciones de esta invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 8-[3-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[3-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-¡l-piperazin-1-il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; S-tS^-l^-Bencisotiazol-S-il-piperazin-l-i -propi -S.S-dimetil-S^-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4,5-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro- H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4,6-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-{2-[4-(1 H-lndazol-3-¡l)-piperazin-1 -il]-etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-{2-[4-(1 H-lndazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisoxazol-3-il-p¡perazin-1-il)-etil]-4-isopropil-1 H-quinolin- 2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-etil-1H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-propil-1 H-quinolin-2-ona. 8-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro 1 H-quinoI¡n-2-ona; 8-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etoxi]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etoxi]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-8-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-p¡perazin-1-il]-etóx¡}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-{2-[4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-N)-piperazin-1-il]-etoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-{3-[4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-propoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[3-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-iI)-propoxi]-6-fluoro-4,4-dimetil 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propoxi]-6-fluoro-4,4-dimetil 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[3-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-propoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinoün-2-ona; 6-Fluoro-8-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-propoxi}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[4-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[4-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-butoxi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-{4-[4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-butoxi}-4,4-dimetil-3,4-dih¡dro-1 H-qu¡nolin-2-ona; 8-[4-(4-Benzo[d]¡soxazol-3-¡l-p¡peraz¡n-1-il)-butoxi]-6-fluoro-4,4-dimet¡l-3,4-d¡h¡dro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[4-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-butoxi]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; y 6-Fluoro-8-{4-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-¡l]-butox¡}-4,4-d¡met¡l-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona. Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula 1 o 1A en la que el anillo que está condensado al anillo benzo que contiene R2 y R3 es un anillo de seis miembros. El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Entre los ejemplos de grupos "alquilo" se incluyen, pero no se limita, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y similares. El término "arilo", como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, incluye un sistema de anillo aromático sin heteroátomos (por ejemplo, fenilo o naftilo). El término "alcoxi", como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se ha definido antes. Entre los ejemplos de grupos "alcoxi" se incluyen, pero no se limita, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi.
El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados insaturados que tienen uno o más dobles enlaces que conectan dos átomos de carbono, en los que dicho radical hidrocarbonado puede tener restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Entre los ejemplos de grupos "alquenilo" se incluyen, pero no se limita, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo. El término "heteroarilo, como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, incluye heterociclos aromáticos monocíclicos que contienen cinco o seis miembros en el anillo, de los que de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, de N, S y O, y heterociclos aromáticos bicíclicos que contienen de ocho a doce miembros en el anillo, de los que de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, de N, S y O. La expresión "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente memoria, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de enlace disponibles. El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", como se usa en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o prevenir uno o más síntomas de dicho estado o trastorno. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" justamente antes.
El término "metileno", como se usa en la presente memoria, significa -CH2-. El término "etileno", como se usa en la presente memoria, significa El término "propileno", como se usa en la presente memoria, significa Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables también se denominan en la presente memoria, colectivamente, los "nuevos compuestos de esta invención" y los "compuestos activos de esta invención".
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula 1 pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1, tanto como mezclas racémicas, como enantiómeros individuales, y como diastereoisomeros de dichos compuestos, y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento antes definidos que los contienen o usan, respectivamente. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o sus productos intermedios. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula 1 pueden tener ventajas, comparados con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diferentes trastornos o estados.
En la medida en que los compuestos de fórmula 1 de esta invención son compuestos básicos, todos son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y después convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención antes mencionados son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-meti I en-bis-(2-h i d roxi-3-naftoato)) . La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los indicados en la fórmula 1 , salvo por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, C, 5N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H, y de carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo mayor, o requisitos de dosificación menores y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula 1 de esta invención y sus profármacos se pueden preparar en general, llevando a cabo los procedimientos descritos en los siguientes Esquemas y/o Ejemplos, sustituyendo un reactivo isotópicamente no marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula 1 de esta invención tienen propiedades farmacéuticas y médicas útiles.
La invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o estado seleccionado del grupo que consta de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a anímales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicóticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprenden administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado. Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables también se denominan aquí, colectivamente, los "nuevos compuestos de esta invención" y los "compuestos activos de esta invención".
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicoticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesite dicho tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, y trastorno esquizofreniforme. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno pervasivo del desarrollo, y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, y fobias específicas. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; y trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, y tremor postural inducido por medicación. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el compuesto de fórmula 1 , se administra a un ser humano para tratar cualesquiera dos o más estados o trastornos comórbidos seleccionados de los trastornos o estados mencionados en uno cualquiera de los métodos anteriores. Para tratar la depresión, ansiedad, esquizofrenia o cualquiera de los otros trastornos y estados mencionados antes en las descripciones de los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, los nuevos compuestos de esta invención se pueden usar junto con uno o más agentes antidepresivos o antiansiedad distintos. Entre los ejemplos de clases de antidepresivos que se pueden usar combinados con los compuestos activos de esta invención se incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), antagonistas del receptor NK-1 , inhibidores de monoamino-oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamino-oxidasa (RIMA), inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del a-adrenoreceptor, y antidepresivos atípicos. Entre los inhibidores de la reabsorción de norepinefrina adecuados se incluyen aminas tercianas tricíclicas y aminas secundarias tricíclicas. Entre las aminas terciarias tricíclicas y aminas secundarias tricíclicas adecuadas se incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butripilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Entre los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina adecuados se incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Entre los ejemplos de inhibidores de monoamino-oxidasa se incluyen isocarboxazid, fenelzina, y tranilciclopramina. Entre los inhibidores reversibles de monoamino-oxidasa adecuados se incluye moclobemida. Entre los inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina adecuados útiles en la presente invención se incluye venlafaxina. Entre los antagonistas de CRF adecuados se incluyen los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional n° WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Entre los antidepresivos atípicos adecuados se incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Entre los antagonistas del receptor NK-1 adecuados se incluyen los mencionados en la publicación de patente mundial WO 01/77100.
Entre las clases adecuadas de agentes antiansiedad adecuados que se pueden usar combinados con los compuestos activos de esta invención, se incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de la serotonina IA (5- HTIA), especialmente agonistas parciales de 5-HT|A, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Entre las benzodiazpinas adecuadas se incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam. Entre los agonistas o antagonistas del receptor 5-HTiA se incluyen busplrona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona. Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicóticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neuroiépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neuroiépticos, acatisia aguda inducida por neuroiépticos, discinesia tardía inducida por neuroiépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesite dicho tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; en el que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen a la combinación eficaz para tratar dicho trastorno o estado. Una realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión posparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, y trastorno esquizofreniforme. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de autismo, trastorno pervasivo del desarrollo, y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés postra umático, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia, y fobias específicas. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; y trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolepticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, y tremor postural inducido por medicación. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples. Otra realización más específica de esta invención se refiere al método anterior, en el que el compuesto de fórmula 1 y el agente antidepresivo o antiansiedad adicional, se administran a un ser humano para tratar cualesquiera dos o más estados o trastornos comórbidos seleccionados de los trastornos y estados mencionados en uno cualquiera de los métodos anteriores. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquízoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicoticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicoticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastomo bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapirami dales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero que necesite dicho tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende: (a) un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz para tratar dichos trastornos o estados. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula 1 de la presente invención se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción. Salvo que se indique otra cosa, A, W1, W2, X, R1 a R 0, el anillo Q y la línea de puntos que conecta W1 y W2 en los siguientes esquemas de reacción y discusión, son como se han definido antes. o, alternativamente, El Esquema A ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 1A en la que G es -C(=0)- y W1 está unido con enlace sencillo a W2. Estos compuestos se denominan en lo sucesivo compuestos de fórmula 1A-a. Este método implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2a o 2b con cloruro de aluminio u otro ácido de Lewis adecuado tal como bromuro de aluminio, cloruro de galio, cloruro de hierro, cloruro de cinc, o trifluoruro de boro. La reacción anterior se puede llevar a cabo sola o en cualquier disolvente no polar tal como cloruro de metileno, dicloroetano, benceno, tolueno, clorobenceno, u orto diclorobenceno. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 180°C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 horas. Esquema B El Esquema B ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 2a y 2b haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula W1W2COCI, en la que puede haber unido un sustituyente cloro en W2, o puede haber un doble enlace entre W1 y W2. La reacción anterior se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, benceno, tolueno o piridina. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 horas. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de una base orgánica tal como dilsopropiletilamina, piridina, o trietilamina, preferiblemente trietilamina, o en presencia de una base soportada sobre polímero tal como diisopropil-etil-amina unida a resina, o morfolina unida a resina. Esquema C El Esquema C ¡lustra un método para preparar compuestos de fórmula 1A en la que G es -C(=0)- y W1 está unido con doble enlace a W2. Estos compuestos se denominan en lo sucesivo compuestos de fórmula 1A-b. Este método implica hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2c en ácido sulfúrico u otro ácido adecuado (por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico o ácido clorhídrico). Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 horas. El Esquema D ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 2c haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un beta-cetoéster de fórmula CH3CH2OC(0)C(R5)C(0)(R7). Esquema D En relación con el Esquema D, la reacción anterior se puede llevar a cabo sola o en un disolvente inerte tal como xileno, benceno o tolueno. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 130°C a aproximadamente 160°C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas. El Esquema E ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 1 en la que B es -(C=0)- o -(CH2)-.
Esquema E 1 B En relación con el Esquema E, los compuestos halogenados de fórmula 5 (el sustituyente bromo se puede sustituir por fluoro, cloro o yodo) en la que B es -(C=0)- o -CH2-, se pueden preparar como describen Pavia et al., Benzo-Fused Bicyclic Imides, J. Org. Chem. 1990, 55, 560-564. Esta referencia se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia. Los derivados de plperazina de fórmula 4 se pueden preparar como se describe en la patente de Estados Unidos 4.831.031 , la cual se ha mencionado antes y se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia. El acoplamiento de los compuestos de fórmula 4 con compuestos de fórmula 5 para formar el compuesto deseado de fórmula 1 B también se puede llevar a cabo como se describe en la patente de EE.UU. 4.831.031. En general la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente polar tal como un alcohol inferior, por ejemplo, etanol, dimetilformamida (DMF) o metil-isobutil-cetona, en presencia de una base débil tal como una base amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Preferiblemente, la reacción también se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico y un agente de neutralización para el hidrocloruro, tal como carbonato de sodio o litio. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente usado, y se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula 1 en la que X es SO o S02, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 1 en la que X es azufre usando la reacción ¡lustrada en el Esquema F. Aunque el Esquema F representa específicamente la transformación anterior para compuestos de fórmula 1A, se puede usar el mismo método para transformar todos los compuestos de fórmula 1 en la que X es azufre en los correspondientes compuestos en los que es SO o S02. Esquema F ??-e (X=S) IA-c (11 =1 ) lA-d (n =2) La reacción representada en el Esquema F se puede llevar a cabo como describen Cipollina, Joseph A. et al., "Synthesis and Biological activity of the Putative Metabolites of the Atypical Antipsychotic Agent Tiospirone", J. Med. Chem., 1991 , 34, 3316-3328. Esta reacción se lleva a cabo típicamente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula ??-e con ácido 3-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno al 50%, 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina u otro agente oxidante adecuado. La reacción anterior se puede llevar a cabo sola o en un disolvente tal como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol o agua. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente -30°C a aproximadamente temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 16 horas. Los compuestos de las fórmulas 1A-c y 1A-d se separan usando cromatografía ultrarrápida. El Esquema G ¡lustra la síntesis de los compuestos de fórmula 1A en la que G es -(C=0)- y A es -(CH2)n-CH2-0-. Se pueden usar procedimientos análogos para preparar todos los compuestos de fórmula 1 en la que A es -(CH2)n-CH2-0-. Esquema G 6 7 7 1A-f En relación con el Esquema G, los compuestos de fórmula 6 se pueden convertir en los correspondientes compuestos de fórmula 7 usando el procedimiento descrito por Banno et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 11 ; 1988; 4377-4388. Los compuestos de la fórmula 7 se pueden convertir en los correspondientes compuestos de fórmula 1A-f por el procedimiento antes descrito para convertir los compuestos de fórmula 4 en los correspondientes compuestos de fórmula 1 B. El Esquema H ilustra la preparación de compuestos de fórmula 6. Esquema H 8 9 6 Los compuestos de fórmula 6 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 8 aplicando métodos similares a los descritos por Shigematsu (Chem. Pharm. Bull. 1961 , 9, 970) y Chen, et al. (J. Chínese Chem. Soc. 2000, 47, 155), y los descritos antes en la preparación de los compuestos de fórmula 1 A-a a partir de compuestos de fórmula 3. Los compuestos de fórmula 1A en la que G es CH2 se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 1 en la que G es carbonilo, usando la reacción ilustrada en el Esquema I. Aunque el Esquema I representa específicamente la transformación anterior para compuestos de fórmula 1A-g, se puede usar el mismo método para transformar todos los compuestos de fórmula 1 en la que G es carbonilo en los correspondientes compuestos en los que G es CH2.
Esquema I 1A ( G = carbonilo) 1A-g El Esquema I ¡lustra un método para preparar compuestos de fórmula 1A-g por reducción del carbonilo de la amida G en un compuesto de fórmula 1A con un agente de reducción tal como borano-THF, o borano-sulfuro de dimetilo. La reacción anterior se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, dicloroetano, benceno o tolueno. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente dé aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 horas. La reacción típicamente se para con metanol, agua o una base diluida tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico. Preferiblemente, la reacción se para con metanol o carbonato sódico al 10% y los complejos se rompen calentando la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente aproximadamente a 90°C, durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. El Esquema J ilustra la preparación de compuestos de fórmula 1 en la que R1 = Z-R9 a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 1A-g en la que R1 = H. Aunque el Esquema J específicamente representa la transformación anterior para compuestos de fórmula 1A-h, se puede usar el mismo método para transformar todos los compuestos de fórmula 1 en la que R1 es hidrógeno en los correspondientes compuestos en los que R1 es ZR9. Esquema J 1A-h lA-g El Esquema J ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 1A-h haciendo reaccionar compuestos de fórmula 1A-g con un compuesto de fórmula R9-T en la que T es -COCI, un ácido o un derivado de ácido adecuadamente activado tal como el anhídrido mixto, -OCOCI, -N=C=0, o -S02CI, o en la que R9-T es CIS02N(Me)2 o CIS02R1°. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, benceno, tolueno o piridina, preferiblemente cloruro de metileno. Típicamente, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 16 horas. En general esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina, piridina, o trietilamina, preferiblemente trietilamina, o en presencia de un base soportada sobre polímero tal como tris-(2-aminoetil)amina-poliestireno.
Los compuestos de fórmula 3 se pueden preparar como se describe a continuación en los Esquema K a N. Esquema K 10 3 El Esquema K ¡lustra un método para preparar compuestos de fórmula 3 por ami nación reductora de compuestos de fórmula 10 con compuestos de fórmula R11R 2C=0, en la que R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (CrC3), arilo, aril-alquilo(Ct-C6), alquenilo (CrC3), heteroarilo, y heteroariI-alquilo(C C6), en los que los restos arilo y heteroarilo de los grupos R5 y Rs anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo (d-Cs) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. La reacción anterior se puede llevar a acabo en un recipiente sin aislar la ¡mina intermedia, o R11R12C=0 y el compuesto de fórmula 10 se pueden combinar en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno o benceno, a aproximadamente temperatura ambiente o a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, con o sin separación del subproducto agua, para formar la ¡mina, la cual después se reduce. La reducción se puede llevar a cabo usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, o preferiblemente, con varios reactivos hidruro en una disolvente inerte para la reacción. La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador metálico tal como paladio o níquel Raney. Entre los reactivos hidruro adecuados se incluyen borohidruros tales como borohidruro sódico (NaBH4), cianoborohidruro sódico (NaBH3CN) y triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)3H), boranos, reactivos basados en aluminio y trialquilsilanos. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tolueno, benceno y acetato de etilo. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 16 horas. La reducción se lleva a cabo típicamente usando NaB(OAc)3H, con o sin adición de ácido acético (HOAc), preferiblemente en un disolvente polar tal como cloruro de metileno (CH2CI2) o dicloroetano. Alternativamente, cuando R 1 y R12 son hidrógeno, el producto de reacción de fórmula 2, en la que R2 es -CH3, se puede formar usando el método descrito por Barluenga, J.; Bayon, A.M.; Asensio, G.; JCSCC 1984, 1334-1335. Esquema L El Esquema L ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 10 por reducción de compuestos de fórmula 11. Esta reducción se puede lograr usando metodología patrón conocida por los expertos en la técnica, preferiblemente usando un catalizador de níquel Raney con hidrógeno en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), 1 ,4-dioxano, isopropanol, metanol o etanol, preferiblemente etanol, en presencia de trietilamina. Entre otros agentes de reducción que se pueden usar para esta reducción se incluyen, pero no se limita, paladio con hidrógeno (Pd/H2) o formiato amónico, cloruro de estaño(ll) (SnCI2), hierro/ácido clorhídrico (Fe/HCI), hierro/ácido acético (Fe/HOAc), o hidrógeno-sulfuro sódico/sulfuro sódico (NaSH/NaS2), en disolventes adecuados tales como acetato de etilo, DMF, N-metilpirrolidinona (NMP), metanol, etanol, isopropanol, dimetiacetamida (DMA), agua o THF. Esquema M El Esquema M ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 11 en la que A es (CH2)n, n es un número entero de uno a cuatro, y LG es Cl, Br, -OTs (tosilato), o -OMes (mesilato), por alquilación de compuestos de fórmula 12 con una piperazina o piperidina de fórmula 4 fácilmente disponible. Esta alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente polar adecuado tal como DMF, DMSO, acetato de etilo o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o carbonato potásico (K2C03), preferiblemente K2C03, con o sin adición de una pequeña cantidad de agua y con o sin yoduro sódico (Nal) o yoduro potásico (Kl) catalítico. La reacción se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 15 horas, o se calienta en un reactor de microondas a aproximadamente 150°C, durante aproximadamente 1-2 horas. Esquema N El Esquema N ilustra un método para preparar compuestos de fórmula 11 a partir de los correspondientes compuestos de fórmula 14 en la que Y2 es (CH2)n y n es un número entero de uno a tres, por acoplamiento de enlace amida con piperidinas o piperazinas de fórmula 4 seguido de reducción del enlace amida en 14. El compuesto 13 se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos para compuestos similares usando las materias primas adecuadas, véase Bull, D.J.; Fray, .J.; Mackenny, .C., allory, KA; Synlett. 1996, 647 y Sun, L; Tran, N.; Tang, F.; App, H.; Hirth, P.; McMahon, G.; Tang, C; J. Med. Chem. 1998, 41 , 2588-2603, La etapa A se puede llevar a cabo usando cualquier agente de acoplamiento de péptidos patrón, preferiblemente cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (BOP-CI), de 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, en un disolvente inerte tal como dicloroetano o CH2CI2, preferiblemente CH2CI2, para formar los correspondientes compuestos de fórmula 14. La reducción de compuestos de fórmula 14 a los de fórmula 11 se puede llevar a cabo usando muchos agentes de reducción patrón, preferiblemente usando borano-sulfuro de dimetilo en tolueno a reflujo durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La preparación de otros compuestos de fórmula 1 y productos intermedios usados en su síntesis que no se describen específicamente en la sección experimental precedente se pueden llevar a cabo usando combinaciones de las reacciones antes descritas que serán evidentes para los expertos en la técnica. En cada una de las reacciones discutidas e ilustradas antes, la presión no es crítica salvo que se indique lo contrario. En general son aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por conveniencia. Los compuestos de fórmula 1, y los productos intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. En general, estos compuestos se administran más convenientemente en dosis en el intervalo de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg diarios, en una sola dosis o dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis diarias), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del paciente que se va a tratar y de la respuesta individual del paciente a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo con el que dicha administración se lleva a cabo. Sin embargo, se usa más convenientemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg diarios. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichos niveles de dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o múltiples dosis. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Entre dichos vehículos se incluyen diluyentes sólidos o cargas, medio acuoso estéril y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar o aromatizar adecuadamente. En general, la relación en peso de los nuevos compuestos de esta invención al vehículo farmacéuticamente aceptable estará en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1 , y preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :1 . Para administración oral, se pueden usar comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcicb, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco, para propósitos de formación de comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; entre los materiales preferidos en relación con esto también se incluyen lactosa o sacarosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o de sabor, materia colorante o colorantes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus diferentes combinaciones similares. Para administración parenteral, se pueden usar soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario y primero se debe hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica. Esta invención se refiere a métodos para tratar la ansiedad, depresión, esquizofrenia y otros trastornos mencionados en la descripción de los métodos de la presente invención, en los que un compuesto nuevo de esta invención y uno o más agentes activos diferentes mencionados antes (por ejemplo, un antagonista del receptor NK1 , antidepresivo tricíclico, antagonista del receptor 5HT1 D, o inhibidor de la reabsorción de serotonina) se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, así como a métodos en los que dichos agentes activos se administran por separado como parte de un régimen de dosis adecuado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis adecuado, la cantidad de cada dosis de un agente activo administrado, y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán del sujeto que se va a tratar, el agente activo específico que se va a administrar y la naturaleza y la gravedad del trastorno o estado específico que se va a tratar. En general, los nuevos compuestos de esta invención, cuando se usan como un solo agente activo o en combinación con otro agente activo, se administrarán a un ser humano adulto en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg diarios, en una sola dosis o dosis divididas, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg diarios. Dichos compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces diarias, preferiblemente de 1 a 4 veces diarias, especialmente 2 veces diarias y más especialmente una vez diaria. Sin embargo se pueden producir variaciones dependiendo de la especie animal que se va a tratar y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo a los que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite Inferior mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la reabsorción de 5HT, preferiblemente sertralina, en los métodos de combinación y composiciones de esta invención, para administración por vía oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para tratar los estados antes mencionados, es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la reabsorción de 5HT por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces diarias. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor 5HT1 D en los métodos de combinación y composiciones de esta invención, para administración por vía oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para tratar los estados antes mencionados, es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1 D por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces diarias. Para administración intranasal o administración por inhalación, los nuevos compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión de un envase de pulverización con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol de un envase presurizado o un nebulizador usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de los compuestos activos de esta invención para el tratamiento de los estados antes mencionados en el ser humano adulto medio, preferiblemente se arreglan para que cada dosis o "soplo" medido de aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg de compuesto activo. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 100 µ9 a 10 mg. La administración puede ser varias veces diarias, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Se probaron todos los compuestos de los títulos de los ejemplos, y al menos un estereoisómero de cada uno de dichos compuestos presentaba una afinidad de unión por el receptor D2, medida como porcentaje de inhibición con una concentración de 0,1 µ?t?, no menor que 14% y hasta 00%. Al menos un estereoisómero de cada uno de dichos compuestos presentaba una afinidad de unión por el receptor 5HT2, medida como porcentaje de inhibición con una concentración de 0,1 µ??, no menor que 80% y hasta 100%.
La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse a los receptores de dopamina D2 y serotonina 2A (5HT2A) se puede determinar usando ensayos convencionales de unión de radioligando al receptor. Todos los receptores se pueden expresar de forma heteróloga en líneas celulares y llevar a cabo los experimentos en preparaciones de membrana de las líneas celulares usando los procedimientos indicados a continuación. Las concentraciones Cl50 se pueden determinar por regresión no lineal de la reducción de la unión específica dependiente de la concentración. Se puede usar la ecuación de Cheng-Prussoff para convertir la CI5o en concentraciones Ki. Unión al receptor de dopamina D2 Se lleva a cabo la unión de [3H]-espiperona a una preparación de membrana de células CHO-hD2L en 250 µ? de tampón Tris-HCI 50 mM que contiene NaCI 100 mM, MgCI2 1 mM y DMSO al 1 % a pH 7,4. Se incuban muestran por duplicado que contienen (en el orden de adición) los compuestos de ensayo, [3H]espiperona 0,4 nM y aproximadamente 12 µg de proteína, durante 120 minutos a temperatura ambiente. El radioligando unido se separa por filtración rápida a presión reducida por filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente tratados con polietilenimina al 0,3%. La radiactividad retenida en el filtro se determina por espectrofotometría de centelleo de líquido. Se probaron los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 - 6 usando el ensayo anterior, en el que la unión específica determinada en presencia de haloperidol 1 mM era 95%. Todos los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 - 6 presentaban valores de Ki menores o iguales que 1 µ?. El compuesto del título del Ejemplo 2 presentaba una Ki de 81 ,32 nM. El compuesto del título del Ejemplo 5 presentaba una K¡ de 74,87 nM. El compuesto del título del Ejemplo 6 presentaba una Ki de 13,82 nM. Unión al receptor de serotonina 2A: La unión de [3H]ketanserina a membranas de células Swiss-h5HT2A se puede llevar a cabo en 250 µ? de tampón Tris-HCI 50 mM, pH 7,4. Se incuban muestras por duplicado que contienen (en el orden de adición) compuestos de prueba, [3H]ketanserina 1 ,0 nM, y aproximadamente 75 µg de proteína, durante 120 minutos a temperatura ambiente. El radioligando unido se separa por filtración rápida a presión reducida por filtros de fibra de vidrio Wha man GF/B previamente tratados con polietilenimina al 0,3%. La radiactividad retenida en el filtro se determina por espectrofotometría de centelleo de líquidos. Se probaron los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 - 6 usando el ensayo anterior, en el que la unión específica determinada en presencia de ketanse na 1 mM era 95%. Todos los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 - 6 presentaban valores de Ki menores o iguales que 1 µ?. El compuesto del título del Ejemplo 5 presentaba una KI de 2,07 nM. El compuesto del título del Ejemplo 2 presentaba una Ki de 0,18 nM. El compuesto del título del Ejemplo 6 presentaba una Ki de 0,04 nM. Actividad locomotora (AL) estimulada por d-anfetamina: Se usa el modelo de AL para probar la eficacia de los compuestos nuevos como antagonistas dopaminérgicos activos (DA) por vía oral. En este modelo la administración de d-anfetamina a ratas induce una estimulación de la actividad locomotora medida como centímetros recorridos en un periodo de dos horas. Los compuestos se administran antes de la d-anfetamina, y su eficacia para disminuir la locomoción estimulada se evalúa como una medida del antagonismo DA. (i) Animales de prueba Se obtuvieron ratas macho Spargue Dawley (S-D) de Harían Laboratories, Indianapolis IN. Todas las ratas pesaban 130-150 g en el momento de la llegada y se alojaron en grupos de 5 durante al menos 1 semana antes de la prueba. El alimento y agua estaban disponibles a voluntad. En el momento de la prueba, las ratas pesaban 150-200 g. Las pruebas se hicieron entre 9:00 AM y 4:00 PM. La noche anterior de la prueba se privó a todas las ratas de alimento. (ii) Aparato de la prueba: La prueba de la actividad locomotora de las ratas se llevó a cabo usando controladores de la actividad animal de barrido digital de 16 haces (Accuscan Electronics, Columbus, OH). Cada cámara de prueba consistía en una caja de Pexiglas de 40,6 x 40,6 cm, puesta en la estructura del controlador. El montaje de controlador/cámara se aloja además dentro de una cámara de atenuación del sonido (CAS) de acero inoxidable. La CAS está iluminada y ventilada, y aisla a la rata del entorno. Se prueba una rata por cámara. Los datos se recogen usando software Versamax. (iii) Procedimiento: Cada prueba consta de cuatro grupos de tratamiento, vehículo y tres dosis del compuesto de prueba. Cada grupo de tratamiento está compuesto de 8 animales. La prueba se lleva a cabo en dos sesiones, con 4 grupos de 4 ratas en cada grupo de tratamiento probado en cada sesión, y los datos de las dos sesiones, típicamente por la mañana y por la tarde del mismo día, se combinan para dar un total de 8 ratas por grupo. Las ratas se sacaron de la habitación que las alojaba y se transportaron a la habitación de prueba en jaulas de traslado. Cada rata se pesó, se le inyectó por vía oral, por un tubo de alimentación por sonda, vehículo o una de 3 dosis del compuesto de ensayo. Después la rata se puso en un controlador de actividad, y se cerró la puerta de la CAS. Después de un periodo de 30 minutos para permitir la absorción del fármaco, se inyectó a cada rata d-anfetamina, 1 mg/kg, por vía subcutánea, se volvieron a poner en la cámara de prueba y se encendió el controlador. Se cerró la puerta de la CAS, y se recogieron datos durante 2 horas. Al final de las 2 horas se apagó el controlador, se sacaron las ratas y se les practicó la eutanasia. Todas las inyecciones se administraron con un volumen de 5 ml/kg. Los compuestos de prueba se disolvieron o suspendieron para inyección en agua que contenía metilcelulosa al 0,5%, HCI 1 N al 1 %, y cremaphor EL al 1 %. La d-anfetamina se disolvió en solución salina. (iv) Análisis de los datos: Los datos se recogieron como centímetros recorridos durante el periodo de prueba de 2 horas. El efecto del compuesto de prueba se expresó como una disminución (o aumento) del porcentaje de la actividad locomotora estimulada relativa a la actividad observada en el grupo tratado con vehículo. El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo usando un análisis de la varianza de una vía (ADEVA), seguido de una prueba post-hoc de Dunnett para cada grupo frente al grupo tratado con vehículo. Los resultados se dan como la dosis probada en miligramos de compuesto de prueba por kilogramo de animal de prueba (mg/kg). Se consideró que un compuesto era activo si producía una disminución significativa de la actividad locomotora estimulada por la anfetamina comparado con los animales tratados con vehículo y anfetamina, con compuestos probados típicamente con dosis entre 0,1 y 10 mg/kg. La dosis mínima eficaz (DME) para reducir la actividad locomotora estimulada por d-anfetamina se dio como la dosis más baja probada que producía una reducción estadísticamente significativa de la distancia recorrida comparada con los testigos con vehículo. Se determinó que los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 , 3, 29 eran activos en el ensayo anterior. Catalepsia (CAT): La prueba de catalepsia (CAT) se usa como un tamiz de la propensión de los nuevos compuestos para producir efectos secundarios motores extrapiramidales (ESE). Cuando se ponen en una posición que no es habitual, las ratas no tratadas volverán a una posición normal rápidamente cuando se liberen. El tratamiento con compuestos neurolépticos puede aumentar el tiempo que pasan en la posición impuesta. (i) Animales de prueba Se obtuvieron ratas macho Spargue Dawley (S-D) de Harían Laboratories, Indianapolis IN. Todas las ratas pesaban 130-150 g en el momento de la llegada y se alojaron en grupos de 6 durante 1 semana antes de la prueba. El alimento y agua estaban disponibles a voluntad. En el momento de la prueba, las ratas pesaban 150-200 g. Las pruebas se hicieron entre 8:00 AM y 2:00 PM. La noche anterior de la prueba se privó a todas las ratas de alimento. Se asignaron aleatoriamente ocho animales a grupos que recibían tratamiento con vehículo o con fármaco. (ii) Aparato de la prueba: El aparato de la prueba consistía en una barra horizontal de 13 mm de diámetro suspendida a 12 cm de la parte superior. (iii) Procedimiento: Se llevaron las ratas a la habitación de prueba en sus jaulas, se pesaron y se alojaron individualmente en un soporte de alambre colgante. Se dejó que las ratas se habituaran a la habitación de prueba durante una hora antes de la administración por vía oral (PO) del compuesto de la invención o vehículo. Los intervalos de dosis usados en la prueba de CAT eran típicamente 10 y 30 veces la dosis mínima eficaz (DME) en la prueba de actividad locomotora estimulada por anfetamina. Dos y tres horas después de la dosificación, las ratas se pusieron individualmente con sus patas delanteras sobre la barra horizontal y las extremidades posteriores al contrario. Se registró el tiempo que pasaban en esta posición. Si la rata permanecía en la barra menos de 26 segundos recibía otro ensayo, con hasta 3 ensayos dados en cada tiempo. La duración máxima que se dejaba permanecer a una rata en la barra era 90 segundos, después de la cual se devolvía al soporte de alojamiento. Al final del periodo de ensayo las ratas se sacrificaron por asfixia con dióxido de carbono. (iv) Análisis de los datos: Se registró el tiempo pasado en la barra en segundos. Se usó el tiempo registrado más largo de los tres ensayos en cada tiempo, en el análisis de datos, analizándose datos de tiempos de 2 y 3 horas por separado. La DME para producir catalepsia se describió como la dosis más baja de compuesto (mg/kg) que produce un tiempo medio del grupo en la barra mayor que 20 segundos, satisfaciendo la mayoría de las ratas en este grupo este criterio. Ninguno de los compuestos de esta invención que se probó produjo una DME inferior a 30 mg/kg. Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón y tomando como referencia la señal de deuterio del disolvente de la muestra. EJEMPLOS Ejemplo 1 8-r2-(4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1 -IL)-ETIL1-4.4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Se disolvió la {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fen¡l}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (200 mg, 0,47 mmoles) en 4 mi de clorobenceno, y se añadió cloruro de aluminio (352 mg, 2,86 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 120°C y se agitó durante 72 horas (h). La mezcla se enfrió y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró. El residuo se trató con ácido clorhídrico (HCI) metanólico y se calentó hasta que el sólido se disolvió. La solución se concentró, y después se trituró en alcohol isopropílico caliente. Se aisló el hidrocloruro de la 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (17 mg) con 100% de pureza a 254 nm en forma de la sal de hidrocloruro. LC/ S (APCI): 421 [ +H]+; p.f. 284°C; 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 9,60 (s, H), 8,10 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 1 1 ,5 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 1 ,18 (s, 6H). Ejemplo 2 8-Í2-Í4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- -ID-ETIL1-1 ,4.4-TRIMETIL- 3.4-DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-¡l-piperaz¡n-1 -il)-etil]-fenil}-metil-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (396 mg, 0,91 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 , se aislaron 173 mg de 8-[2-(4-1,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-1 ,4,4-tr¡metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color hueso con 100% de pureza a 254 nm; LC/MS (APCI): 435 [M+H]+; p.f. 261 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,84 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,14 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,41 (s, 2H), 1 ,25 (s, 6H). Ejemplo 3 8-r2-f4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-6-FLUORO-4.4- DIMETIL-3.4-DIHIDRO-1 H-QUINOL1N-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (1,73 g, 3,95 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, se aislaron 670 mg del hidrocloruro de la 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dih¡dro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo de color hueso con 100% de pureza a 254 nm; LC/MS (APCI): 439 [M+H]+; p.f. 298°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 8,08 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 11 ,7 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 1 ,18 (s, 6H). Preparación 1 (2-r2-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etill-fenil)-3-cloro-propionamida Se disolvió 2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenilamina (1 ,5 g, 4,43 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano (THF) y se añadió trietilamina (0,62 mi, 4,43 mmoles). Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,45 mi, 4,66 mmoles) con agitación, y la reacción se agitó a 0°C durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de nitrógeno y se disolvió en 150 mi de cloruro de metileno y después se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se evaluó por LCMS. La mezcla se purificó por MPLC (cromatografía líquida de presión media) usando un cartucho de gel de sílice preempaquetado Biotage 40s, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 3%. Se aisló la {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-cloro-propionamida (0,83 g) con 100 % de pureza a 254 nm; LC/MS (APCI): 429 [M+Hf. Ejemplo 4 HIDROCLORURO DE LA 8-r2-(4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-ID- ETIL1-3.4-DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-cloro-propionamida (0,83 g, 1,94 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 , se aislaron 270 mg del hidrocloruro de la 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-3,4-dihidro-1 -quinolin-2-ona en forma de un sólido tostado con 100% de pureza a 254 nm; LC/MS (APCI): 393 [M+H]+; p.f. 251 °C. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,08 (m, 2H), 7,55 (t, H), 7,43 (t, 1H), 7,06 (m, 1 H), 6,96 (m, 2H), 4,08 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,31 (m, 8H), 3,05 (m, 2H). Preparación 2 {2-r2-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-fenilV3-cloro-2.2-dimetil- propionamida Partiendo de 2-[2-(4- ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-fenilamina (338 mg, 1 mmoles) y cloruro de 3-cloropivaloilo y siguiendo el procedimiento resumido en la Preparación 1 , se aislaron 442 mg de {2-[2-(4-1 ,2- bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il-etil]-fenil}-3-cloro-2,2-dimetil-propionamida en forma de un sólido blanco. E (APCI): 457 [M+Hf . Ejemplo 5 8-r2-(4-1 ,2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIU-3,3-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-cloro-2,2-dimetil-propionamida (0,20 g, 0,44 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, se aislaron 15 mg de 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en forma de un sólido de color hueso con 100% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 421 [M+H]+; p.f. 95°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,08 (m, 2H), 7,51 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 6,97 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,76-2,44 (banda, 10H), 0,97 (m, 6H). Preparación 3 N-{2-[2-(4-Benzordlisotiazol-3-il-piperazin-1-in-etill-fenil)-3-feníl-acrilamida Partiendo de 2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenilamina (5 g, 14,8 mmoles) y cloruro de cinamoilo (2,58 g, 15,5 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en la Preparación 1 , se aislaron 6,8 g de N-{2-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-fenil-acriiamida en forma de un polvo blanco. LCMS (APCI): 469 [M+H]+. Ejemplo 6 8-r2-(4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETILl-4-FENIL-3,4- DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de N-{2-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-fenil}-3-fenil-acrilamida (6,7 g, 14,3 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, se aislaron 1,53 g de 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)- etiI]-4-fenil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en forma de un polvo blanco con 100% de pureza a 254 nm; LC/MS (APCI): 469 [M+H]+; p.f. 227°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,12 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (m, 1 H), 4,10 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45 (m, 8H), 3,13 (m, 2H). Preparación 4 Tosi lato de 2-nitrofenetilo Se disolvió alcohol 2-nitrofen etílico (15 g, 89,7 mmoles) en 450 mi de cloruro de metileno. Se añadió trietilamina (37,5 mi, 269 mmoles) en 10 min y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora (h). Se añadió lentamente cloruro de tosilo (20,52 g, 110 mmoles) a la mezcla a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente (t.a.) toda la noche y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, ácido clorhídrico (HCI) 1 N, y después agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se trituró con hexanos y se recogieron 26,44 gramos (g) de cristales de color hueso. Rendimiento 92 %; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,64 (t, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 4,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6Hz, 2H), 2,41 (s, 3 H). Preparación 5 3-(4-r2-(2-Nitro-fenin-etin-Piperazin-1-ilV1.2-bencisotiazol Se diluyó carbonato potásico de malla -325 seco en exceso (20 g) en 500 mi de acetona y se añadió hidrocloruro de 3-piperazin-1-il-benzoisotiazol (13,37 g, 52,4 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min antes de añadir tosilato de 2-nitrofenilo (15,3 g, 47,7 mmoles) y 18-corona-6 catalítico (0,5 g, 1 ,9 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 42 h. Después de enfriar, las sales se filtraron y se lavaron con acetona y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido recogido se lavó con éter etílico y se secó a vacío para dar 13,08 g de un líquido marrón, viscoso. Rendimiento 75%; EM (APCI): 369 [ +H]+. Preparación 6 2-f2-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil-fenilamina Se disolvió 3-{4-[2-(2-nitro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-1 ,2-bencisotiazol (12,93 g, 35,13 mmoles) en 150 mL de THF tratado con trietilamina (5 mi) y níquel Raney húmedo (3 g). La mezcla resultante se puso en un hidrogenador de tipo agitador, se purgó con hidrógeno, se presurizó (fueron necesarias dos represurizaciones para mantener la presión entre 0,21 y 1 ,19 kg/cm2) y se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla resultante se filtró para separar el catalizador y después se filtró una segunda vez sobre celita antes de concentrar el filtrado. El sólido blanco resultante se trituró con éter etílico y se secó a vacío (7,88 g). Rendimiento 66%; p.f. 49°C; EM (APCI): 339 [M+H]+. Preparación 7 Áci do (5-f I uoro-2-? itro-feni I Vacéti co Se diluyó ácido 3-fluorofenil-acético (5 g, 36,7 mmoles) en 30 mi de cloroformo y se anadió nitrato amónico (3,12 g, 38,9 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se anadió gota a gota anhídrido del ácido trifluoroacético (16,02 mi, 1 3 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 3 h antes de añadir agua para parar lentamente la reacción. La capa de cloroformo se lavó con agua, se recogió y se secó sobre Na2S04, y se concentró. El isómero deseado cristalizó en la solución bruta en acetato de etilo y después se trituró con acetonítriio para dar 5,25 g del isómero deseado en forma de un sólido marrón. Rendimiento 87%; EM (APCI): 99 [M-H]'. Preparación 8 1-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-in-2-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-etanona Se combinaron el hidrocloruro de 3-piperazin-1-il-benzoisotiazol (1 ,31 g, 5,1 mmoles) y ácido (5-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (800 mg, 4,3 mmoles) en 100 mi de cloruro de metileno con trietilamina (1 ,20 mi, 8,6 mmoles). Esta solución se agitó durante 15 min antes de añadir el cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolldinil)-fosfónico (1 ,09 g, 4,3 mmoles). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente (ta.), la reacción se paró con agua y se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con HCI 0,5 N, agua, bicarbonato sódico y después agua, antes de secarla sobre sulfato sódico (Na2S04) y concentrarla. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró, y se purificó por MPLC usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage, eluyendo con metanol en cloruro de metileno (CH2CI2) al 3%, para dar 870 mg de una espuma de color hueso. Rendimiento 50%; p.f. 72°C; EM (APCI): 401 [M+H]+. Preparación 9 3-f4-[2-(5-Fluoro-2-nitro-fenil)-etin-piperazin-1 -il>-1.2-bencisotiazol Se diluyó 1-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-2-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-etanona (870 mg, 2,18 mmoles) en 50 mi de tolueno. Se añadió lentamente complejo de borano y sulfuro de metilo (2,0 M en tolueno, 7,22 mi) a la mezcla con agitación. La mezcla de reacción se calentó a 1 0°C en un baño de aceite toda la noche. Después de enfriar se añadió gota a gota bicarbonato sódico en exceso, y la mezcla se calentó a 85°C hasta que disminuyó la evolución de gas. La capa de agua se separó y se extrajo en cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico (Na2S04), después se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna y se recristalizaron en alcohol isopropílico para dar 411 mg de cristales amarillos. Rendimiento 49%; p.f. 131°C; EM (APCI): 387 [M+H]+. Preparación 10 2-[2-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-4-fluoro-fenilamina Se preparó 2-[2-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fluoro-fenilamina de acuerdo con el método general resumido en la Preparación 6, partiendo de 3-{4-[2-(5-fluoro-2-nitro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-1 ,2-bencisotiazol (2,27 g, 4,7 mmoles). El producto se aisló por cromatografía en columna y se recristalizó en alcohol isopropílico para dar 555 mg de cristales de color hueso. Rendimiento 51 %; p.f. 115°C; EM (APCI): 357 [M+Hf. Preparación 11 {2-í2-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etill-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico Partiendo de 2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fluoro-fenilamina (300 mg, 0,84 mmoles) y cloruro de 3,3-dimetil-acriloilo (98 µ?, 0,88 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en la Preparación 4, se aislaron 287 mg de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico en forma de un polvo blanco con 100% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 439 [M+Hf; p.f. 175°C. Ejemplo 3 8-[2-(4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-6-FLUORO-4.4- DIMETlL-3,4-DIHIDRO-1 H-QUlNQLIN-2-ONA Partiendo de la {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (1 ,73 g, 3,95 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 , se aislaron 670 mg de hidrocloruro de la 8-[2-(4-1 ,2-bencisot¡azol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-d¡metil-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona en forma de un polvo de color hueso con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 439 [M+Hf; p.f. 298°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 8,08 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 11 ,7 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 1 ,18 (s, 6H). Preparación 12 {2-|"2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etill-fenil)-3-cloro-propionamida Se disolvió 2-[2-(4- ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenilamina (1 ,5 g, 4,43 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofuran (THF) y se añadió trietilamina (0,62 mi, 4,43 mmoles). Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,45 mi, 4,66 mmoles) con agitación, y la reacción se agitó a 0°C durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de nitrógeno y se disolvió en 150 mi de cloruro de metileno y después se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se evaluó por LCMS. La mezcla se purificó por MPLC (cromatografía líquida a presión media) usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage 40s, eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 3%. Se aisló la {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-cloro-propionamida (0,83 g) con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 429 [M+Hf. Ejemplo 4 HIDROCLORURO DE LA 8-G2-(4-1 -BENCISOTIAZOL-3-1L-PIPERAZ1N-1-1LV ETIÜ-3.4-DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de la {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-cloro-propionamida (0,83 g, 1,94 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, se aislaron 270 mg de hidrocloruro de la 8-[2-(4-1,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,4-dihidro- H-quinolin-2-ona en forma de un sólido tostado con 100% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 393 [M+H]+; p.f. 251 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 8,08 (m, 2H), 7,55 (t, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,06 (m, H), 6,96 (m, 2H), 4,08 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,31 (m, 8H), 3,05 (m, 2H). Preparación 3 (2 2-(4-1.2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-etil1-fenil)-3-cloro-2,2-dimetil- propionamida Partiendo de 2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-fenilamina (338 mg, 1 mmol) y cloruro de 3-cloropivaloilo y siguiendo el procedimiento resumido en la Preparación 12, se aislaron 442 mg de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-etil]-fenil}-3-cloro-2,2-dimetil-propionamida en forma de un sólido blanco. EM (APCI): 457 [M+H]+. Ejemplo 5 8-[2-(4-1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL -ETIU-3.3-DIMETlL-3,4- DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperaz¡n-1-il)-etil]-fenil}-3-cloro-2,2-dimetil-propionamida (0,20 g, 0,44 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 , se aislaron 15 mg de 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un sólido de color hueso con 100% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 421 [M+Hf; p.f. 95°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 8,08 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,83 (m, H), 3,49 (m, 4H), 2,76-2,44 (banda, 10H), 0,97 (m, 6H). Preparación 14 N-l2-r2-f4-Benzoid1isotiazol-3-il-piDerazin-1-in-etin-fenil -3-fenil-acrilamida Partiendo de 2-[2-(4-1,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenilamina (5 g, 14,8 mmoles) y cloruro de cinamoilo (2,58 g, 15,5 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en la Preparación 12, se aislaron 6,8 g de N-{2-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-3-fenil-acrilamida en forma de un polvo blanco. LCMS (APCI): 469 [M+H]+. Ejemplo 6 8-í2-(4-1.2-BENCISOT1AZOL-3-1L-P1PERAZIN-1-IÜ-ETIL1-4-FENIL-3.4- DIHIDRO-1 H-QUlNOLIN-2-??? Partiendo de N-{2-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-fenil}-3-fenil-acrilamida (6,7 g, 14,3 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 , se aislaron 1,53 g de 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fenil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en forma de un polvo blanco con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 469 [M+H]+; p.f. 227°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d 8,12 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (m, 1 H), 4,10 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45 (m, 8H), 3,13 (m, 2H). Ejemplo 7 8-í2-(4-BENZOrDllSOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-4,4-DIMETIL- 1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLINA Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, seco y equipado con un termómetro, en atmósfera de N2, se cargó con 8-[2-(4-1 ,2-bencisotiazol-3-il- p¡peraz¡n-1 -¡l)-et¡l]-4,4-dimet¡l-3,4-d¡hidro-1 H-qu¡nolin-2-ona (3,41 g, 6,9 mmoles) en tolueno (250 mi). El matraz se puso en un baño de agua helada y se añadió lentamente complejo de borano y sulfuro de metilo en tolueno (5,52 mi, 11 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La reacción se agitó a reflujo durante dos días y se controló por espectrometría de masas (EM). La reacción se paró a 0°C lentamente con carbonato sódico (Na2C03) al 10%. Ésta se calentó a reflujo toda la noche hasta que se rompieron los complejos. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó con agua. Las capas orgánicas se recogieron y el material se secó sobre sulfato sódico (Na2S04), se filtró, se concentró y después se cromatografió en MPLC usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage 40s eluyendo con gradiente de CH2CI2 en acetato de etilo al 50% a acetato de etilo 100% en 1 h. Se aislaron 703 mg de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-p¡perazin-1-il)-etil]-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de un polvo con 91 ,7% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 407,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,3 (s, 6H) 1 ,7 (m, 2H) 2,7 (s, 4H) 2,8 (m, 4H) 3,3 (m, 2H) 3,6 (m, 4H) 6,6 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) 6,9 (dd, J = 7,3, ,5 Hz, 1 H) 7,1 (dd, J = 7,7, 1 ,6 Hz, 1 H) 7,4 (ddd, J = 8,11 , 7,0, 1 ,0 Hz, H) 7,5 (td, J = 7,6, ,0 Hz, H) 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). Ejemplo 8 1 -(8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1 -IL)-ETIU-4.4-DIMETIL- 3.4-DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-ID-ETANONA Se disolvió 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperaz¡n-1 -il)-etil]-4,4-dimet¡l- ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (108 mg, 0,267 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano (THF) y se añadió trietilamina (55,8 µ?, 0,4 mmoles). Se anadió cloruro de acetilo (20,8 µ?, 0,29 mmoles) con agitación y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de nitrógeno y se disolvió en cloruro de metilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se evaluó por LCMS. La mezcla se purificó por MPLC (cromatografía líquida a presión media) usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage 40s eluyendo con gradiente de CH2CI2 en acetato de etilo al 50% a acetato de etilo 100% en 1 h. Se aisló la 1-{8-[2-(4'-benzo[d]¡sotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-etanona (44 mg) con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 449 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,1 (s, 3H) 1 ,3 (d, J = 6,8 Hz, 4H) 2,7 (m, 6H) 2,9 (s, 1 H) 3,5 (s, 4H) 4,7 (m, 1 H) 7,2 (m, 3 H) 7,3 (m, H) 7,4 (ddd, J = 8,1 , 7,0, 1 ,0 Hz, H) 7,8 (d, J = 8,3 Hz, H) 7,9 (d, J = 8,1 Hz, 1 H). Las amidas de los Ejemplos 9-12 se sintetizaron en un formato de biblioteca combinatoria siguiendo las etapas resumidas en el Ejemplo 8, en una escala de 0,267 mmoles, usando 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-p¡perazin-1-il)-etil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina y las materias primas de cloruro de ácido adecuadas. Los productos brutos se purificaron por MPLC usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage 40s eluyendo con gradiente de CH2CI2 en acetato de etilo al 50% a acetato de etilo 100% en 1 h (h). Ejemplo 9 (8-[2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-ILVETIL1-4.4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-ILVFENIL-METANQNA Aislado con 93,51 % de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 511,1 [M+H]+. Ejemplo 10 (8-f2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-ILVETIÜ-4.4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-IL}-(3-METOXI-FENIL)-METANONA Aislado con 100% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 555 [M+H]+. Ejemplo 11 (8-r2-(4-BENZOrDllSOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETlLl-4.4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-ILH2,5-DIMETOXl-FENIÜ-METANONA Aislado con 93,92% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 585 [M+H]+. Ejemplo 12 (8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIU-4.4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-ILVCICLOHEXIL-METANONA Aislado con 86% de pureza a 254 nm; LCMS (APCI): 517 [M+H]+. Ejemplo 13 8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIU-1-(1 ,2-DIMETIL- H- IMIDAZOL-4-SULFONIL)-4.4-DIMETIL-1 ,2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLINA Se disolvió 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-p¡perazin-1 -il)-etil]-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (108 mg, 0,267 mmoles) en 4 mi de piridina. Se añadió cloruro de 1,2-dimetil- H-imidazol-4-sulfonilo (57,2 mg, 0,29 mmoles) con agitación, y la reacción se agitó toda la noche a 40°C. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de nitrógeno y se disolvió en cloruro de metileno y después se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se evaluó por LCMS. La mezcla se purificó por MPLC usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage 40s eluyendo con gradiente de CH2CI2 en acetato de etilo al 50% a acetato de etilo 100% en 1 h. Se aisló la 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-1-(1 ,2-dimetil- H-imidazol-4-sulfonil)-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (7 mg) con 100 % de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 565 [M+H]+. Ejemplo 14 6-FLUORO-4.4-DIMETIL-8-(2-r4-(1 -0X0-1 H-1 A4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-lLV PIPERAZIN-1-IL1-ETIL)-3.4-DIHIDRO-1 H-QUINOLiM-2-ONA La 8-[2-(4- ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (240 mg, 0,55 mmoles) se diluyó en cloruro de metileno (100 mi) y se añadió lentamente 2-bencenosulfonil-3-fenil-oxaziridina (186 mg, 0,712 mmoles) con agitación. Después de 6 h la reacción se concentró y después se cromatografio por MPLC usando un cartucho de gel de sílice preempaquetada Biotage 40s eluyendo con gradiente de CH2CI2 al 100% a metanol en CH2CI2 al 10% en 1 h. Se aisló la 6-fIuoro-4,4-dimetil-8-{2-[4-(1-oxo-1 H-1 4-benzo[d]isotiazoil-3-il)-piperaz¡n-1 -il]-etil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (30 mg) en forma de un polvo con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 455,2 [M+H]+; p.f. 235°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,3 (s, 6H) 2,4 (s, 2H) 2,7 (s, 2H) 2,8 (s, 6 H) 4,2 (s, 4 H) 6,7 (d, J = 8,5 Hz, H) 6,9 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 7,8 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,0 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 11 ,4 (s, 1H). Ejemplo 15 8-r2-(4-BENZ0fDlLS0TIAZ0L-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIÜ-6-FLU0R0-4.4- DIMETIL- ,2,3.4-TETRAHIDRO-QUINOLINA Partiendo de la 8-[2-(4-1,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-d¡hidro-1H-quinolin-2-ona (3,5 g, 7,99 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se aislaron 2,55 g de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de un polvo blanco con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 424 [M+H]+; p.f. 264°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,2 (s, 6H) 1.7 (m, 2H) 3,1 (s, 6H) 3,4 (m, 4H) 4,1 (s, 4H) 6,5 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, H) 6,8 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, 1H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (td, J = 7,6, 1 ,1 Hz, H) 7,8 (m, 2H).
Eiemplo 16 6-FLUORO-8-(2-r4-(5-FLUORQ-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-lü-PlPERAZIN-1-IL1- ETILV4.4-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Se disolvió la (4-fluoro-2-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (2,17 g, 4,75 mmoles) en 100 mi de cloruro de metileno, y se añadió lentamente ácido metanosulfónico (0,924 mi, 14,26 mmoles). La mezcla de la acetamida se añadió lentamente a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (5,07 g, 38 mmoles) en cloruro de metileno. La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se vertió lentamente en agua helada, y después se hizo básica usando hidróxido sódico 2 M (NaOH). La solución se extrajo en cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico (Na2S04). La capa orgánica se filtró y se concentró. Se trituró una pequeña muestra en acetato de etilo y se recristalizó en acetonitrllo para purificarla para presentación; se aislaron 65 mg de 6-fluoro-8-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en forma de un polvo con 98,5% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 457 [M+H]+; p.f. 191°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,3 (m, 6H) 2,4 (s, 2H) 2,7 (s, 2H) 2,8 (s, 2H) 2,8 (m, 4 H) 3,7 (m, 4H) 6,7 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, H) 6,9 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, H) 7,23 (m, 1 H) 7,5 (dd, J = 9,3, 2,2Hz, 1 H) 7,7 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1 H) 11 ,3 (s, 1 H). Preparación 15 6-Fluoro-8-í'2-r4-(5-fluoro-benzoíd1isotiazol-3-in-piperaz¡n-1-in-etil)-4.4-d¡metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina Partiendo de 6-fluoro-8-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-1-¡l]-etil}-4,4-dimetil-3,4-dih¡dro-1H-qu¡nolin-2-ona (1 ,76 g, 3,85 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se aislaron 800 mg de 6- fluoro-8-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-1-il]-et¡l}-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. EM (APCI): 443,2 [M+H]+. Ejemplo 17 1-(6-FLUORO-8-(2-f4-(5-FLUORO-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN-1- IL1-ETIL}-4.4-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-IL)-ETANONA Partiendo de 6-fluoro-8-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazín- 1- il]-etil}-4,4-dimetii-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (800 mg, 1 ,81 mmoles) y cloruro de acetilo (0,135 mi, 1,89 mmoles), siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 8, se aislaron 610 mg de 1-(6-fluoro-8-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-p¡perazin-1-il]-etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-il)-etanona en forma de una sal de HCI con 00% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 485,1 [M+H]+; p.f. 128°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,2 (m, 3 H) 1,3 (s, 3 H) 2,4 (d, J = 14,4 Hz, 7 H) 3,0 (s, 1 H) 3,2 (s, 4 H) 3,5 (s, H) 3,6 (s, 2H) 4,1 (s, 4H) 6,8 (s, 1 H) 7,0 (dd, J = 9,3, 1 ,7 Hz, 1 H) 7,3 (t, J = 8,4 Hz, 1H) 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,8 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1 H). Ejemplo 18 8-r3-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-lü-PROPILl-4.4-DIMETIL- 3.4-DIHIDRQ-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (550 mg, 1 ,27 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1 , se aislaron 174 mg de 8-[3-(4-benzo[d]isotlazol-3-il-p¡perazin-1-¡l)-propil]-4,4-dimetll-3,4-dihidro-1 H-quinolin- 2- ona en forma de cristales rosas con 100% de pureza a 254 nm; LC/MS(APCI):435 [M+H]+; p.f. 66°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,6 (s, 6H) 1 ,9 (s, 2H) 2,3 (s, 2H) 2,4 (s, 2H) 2,7 (d, J = 6,8 Hz, 4H) 2,7 (s, 2H) 3,9,(s, 4H) 7,0 (m, 2H) 7,2 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H) 7,3 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,4 (t, J = 7,7 Hz, H) 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,9 (d, H). Preparación 16 8-r3-(4-Benzordlisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-prop¡n-4,4-dimetil-1 , 2,3,4- tetrahidro-quinolina Partiendo de 8-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (2,1 g, 4,84 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se aislaron 810 mg de 8-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. EM (APCI): 421 ,2 [M+HJ+. Ejemplo 19 1-(8-r3-(4-BENZOrDllSOTlAZOL-3-lL-PlPERAZIN-1-IL)-PROPIU-4.4-DIMETlL- 3,4-DIHlDRO-2H-QUINOLIN-1-IL)-ETANONA Partiendo de 8-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (810 mg, 1,93 mmoles) y cloruro de acetilo (0,206 ml, 2,89 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 8, se aislaron 62 mg de 1-{8-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]~ 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-etanona en forma de una sal de HCI con 100% de pureza a 254 nm; LC/E (APCI): 463,1 [ +H]+; p.f. 109°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,2 (d, 3H) 1 ,3 (d, J = 7,8 Hz, 3 H) 1 ,9 (s, 2H) 2,2 (s, 2H) 2,3 (s, 2H) 2,4 (s, 4H) 2,7 (s, 2H) 3,0 (s, 3H) 3,5 (s, 2H) 4,1 (s, 4H) 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 3H) 7,4 (s, 1H) 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Ejemplo 20 8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETILl-4,4.5-TRIMETIL- 3.4-DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-benzo[d]isot¡azol-3-¡l-p¡perazín-1 -il)-etil]-5-metil-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (1 ,69 g, 3,89 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 16, se aislaron 348 mg de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-p¡perazin-1-il)-etil]-4,4,5-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinol¡n-2-ona en forma de una espuma blanca con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCl): 435,1 [ +H]+; p.f. 129°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,4 (s, 6 H) 2,4 (s, 2H) 2,5 (s, 3 H) 2,7 (s, 2H) 2,8 (d, J = 4,9 Hz, 5H) 2,8 (s, 1H) 3,8 (m, 4H) 6,7 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 6,9 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,3 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 7,4 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 11 ,4 (s, 1 H). Preparación 17 8-[3-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-Dropill-4,4-dimetil-1 ,2,3,4- tetrahidroguinolina Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-et¡l]-4,4,5-trimetil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona (2 g, 4,6 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se aislaron 1 ,57 g de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4,5-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina. EM (APCl): 421,1 [M+H]\ Ejemplo 21 1-(8-r2-(4-BENZOrDllSOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-lü-ETIÜ-4,4.5-TRIMETIL- 3.4-DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-IL)-ETANONA Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-et¡l]-4,4,5-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (1,3 g, 3,1 mmoles) y cloruro de acetilo (0,330 mi, 4,6 mmoles) siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 8, se aislaron 622 mg de 1-{8-[2-(4-benzo[d]¡sotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4,5-trimetil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-il}-etanona en forma de una sal de HCI con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCl): 463,1 [M+H]+; p.f. 132°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,2 (s, 1 H) 1 ,4 (m, 5H) 1 ,8 (m, 3H) 2,3 (s, 2H) 2,5 (s, 4H) 2,9 (s, 2H) 3,2 (s, 4H) 3,5 (s, 3H) 4,1 (s, 4H) 7,0 (s, 2H) 7,4 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,8 (d, J = 7,1 Hz, 2H). Preparación 18 8-r2-(4-Benzoid1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-4-fenil-1.2,3,4-tetrahidro- quinolina Partiendo de 8-[2-(4- ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-ettl]-4-fenil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (970 mg, 2,08 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se aislaron 140 mg de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina. EM (APCI): 457,2 [M+H]+. Ejemplo 22 1-(8-[2-(4-BENZ0rDllS0TIAZ0L-3-IL-PIPERAZIN-1-lü-ETIÜ-4-FENIL-3,4- D1HIDRO-2H-QUINOLIN-1-IU-ETANONA Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (160 mg, 0,35 mmoles) y cloruro de acetilo (0,0375 mi, 0,53 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 8, se aislaron 75 mg de 1-{8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fenil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-etanona en forma de una sal de HCI con 94,5% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 499,1 [M+Hf; p.f. 97°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,8 (s, 3 H) 1 ,8 (s, 2H) 2,0 (s, 1 H) 2,4 (s, 2H) 2,6 (s, 3 H) 2,8 (s, 4H) 2,9 (s, 2H) 3,7 (s, 1H) 4,1 (s, 2H) 7,1 (s, 5H) 7,2 (s, 1H) 7,3 (s, 2H) 7,5 (s, 2H) 7,8 (s, 2H). Ejemplo 23 1-{8-í2-(4-BENZ0rD1IS0TIAZ0L-3-IL-PIPERAZIN-1-ILVETIÜ-6-FLU0R0-4.4- DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-ILVETANONA Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-¡l-piperazin-1 -il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolina (250 mg, 0,59 mmoles) y cloruro de acetilo (0,050 mi, 0,71 mmoles), y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 8, se aislaron 82 mg de 1-{8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-etanona en forma de una espuma blanca con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 467,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,1 (s, 2H) 1 ,2 (m, 3 H) 1 ,3 (d, J = 7,1 Hz, 3H) 1,9 (m, 3H) 2,1 (s, 2H) 2,7 (m, 6 H) 2,9 (s, 1 H) 3,0 (s, 1 H) 3,5 (m, 4 H) 6,9 (m, 2H) 7,3 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H) 7,5 (td, J = 7,5, 1 ,1 Hz, H) 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,9 (m, 1 H). Ejemplo 24 8-r2-(4-BENZOrDllSOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-lü-ETILl-4.4.5-TRIMETIL-3.4- DIHIDRO-1 H-QUINOLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-benzo[d]¡soxazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-5-metil-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (1,82 g, 4,35 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 16, se aislaron 1 ,6 g de 8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4,5-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en forma de un sólido blanco con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 419,2 [M+H ; p.f. 170°C. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,4 (s, 6H) 2,4 (s, 2H) 2,5 (d, J = 2,7 Hz, 3H) 2,7 (s, 2H) 2,8 (s, 6H) 3,8 (m, 4H) 6,7 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 6,9 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (m, 2H) 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 1 H). Ejemplo 25 8-r2-(4-BENZOrD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIU-4.4.5-TRIMETIL- 1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLINA Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]¡soxazol-3-il-p¡perazin-1 -il)-etil]-4,4,5-tr'imetil-3,4-dihidro-1 H-quinol¡n-2-ona (1 ,42 g, 3,39 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se obtuvieron 1,33 g de 8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-¡l-piperazin-1-il)-et¡l]-4,4,5-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de un polvo blanco con 00% de pureza a 254 nm; LC/E (APCI): 405,2 [M+H]+; p.f. 135°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,4 (m, 6H) 2,4 (d, J = 3,9 Hz, 3H) 2,7 (s, 4H) 2,7 (s, 6H) 3,2 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 3,6 (s, 4H) 6,4 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 6,7 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,2 (ddd, J = 8,0, 6,4, 1 ,5 Hz, 1 H) 7,5, (m, 2H) 7,7 (d, J = 8,1 Hz, 1 H). Ejemplo 26 1-(8-r2-f4-BENZOrD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETILl-4.4.5-TRIMETIL- 3,4-DIHIDRO-2H-QUINOLIN-1-ILVETANONA Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4,4,5-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (1,23 g, 3,04 mmoles) y cloruro de acetilo (0,325 mL, 4,57 mmoles), y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, se aislaron 452 mg de 1-{8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4,5-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-etanona en forma de una sal de HCI (polvo blanco fino) con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 446,8 [M+HJ+; p.f. 230°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,4 (m, 6H) 1 ,8 (s, 2H) 1 ,8 (m, 2H) 2,3 (s, 2H) 2,5 (m, 3H) 2,9 (s, 2H) 3,1 (s, 4H) 3,4 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 3,5 (s, H) 3,6 (s, H) 4,1 (s, 4 H) 7,0 (m, 2H) 7,3 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,5 (m, 2H) 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1 H). Ejemplo 27 8-r2-(4-BENZOrD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-6-FLUORO-4.4- DIMETIL-3.4-DIHIDRO-1 H-QUINQLIN-2-ONA Partiendo de {2-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico (2,25 g, 5,33 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 16, se aislaron 1 ,15 g de 8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro- H-quinolin-2-ona en forma de un sólido de color hueso con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 422,8 [M+H]+; p.f. 230°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d ppm 1,2 (s, 6H) 2,3 (s, 2H) 2,6 (s, 2H) 2,7 (s, 4H) 2,8 (s, 2H) 3,5 (s, 4H) 6,9 (s, 2H) 7,3 (s, 1 H) 7,6 (s, 2H) 8,0 (s, 1 H). Preparación 19 8-r2-(4-Benzord]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etill-6-fluoro-4,4-dimetil-1.2,3,4- tetrahidro-guinolina Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etiI]-4,4,5-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (920 mg, 2,18 mmoles) y siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 7, se aislaron 900 mg de 8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. E (APCI): 409,2 [ +Hf. Ejemplo 28 1-f8-í2-(4-BENZOfD1ISOXAZOL-3-IL-PIPEPxAZIN-1-IL)-ETIU-6-FLUORO-4.4- D1MET1L-3.4-D1HIDRO-2H-QU1NOLIN-1-IU-ETANONA Partiendo de 8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1 -i I )-etil]-6-f I uoro-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (800 mg, 1 ,96 mmoles) y cloruro de acetilo (0,209 mi, 2,94 mmoles) siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 8, se aislaron 256 mg de 1-{8-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-íl}-etanona en forma de una sal de HCI con 100% de pureza a 254 nm; LC/EM (APCI): 451,1 [M+H]+; p.f. 112°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,2 (s, 3H) 1,3 (s, 3 H) 1,8 (d, J = 12,7 Hz, 2H) 2,0 (d, J = 5,4 Hz, 3H) 2,3 (s, 2H) 3,1 (s, 2H) 3,4 (s, 2H) 3,6 (s, 2H) 3,7 (m, 2H) 4,1 (s, 4H) 6,8 (s, H) 6,9 (d, J = 9,3 Hz, H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (m, 2H) 7,6 (s, 1 H). Ejemplo 29 8-[2-(4-BENZOrD1lSOTlAZOL-3-lL-PIPERAZIN-1-IL)-ETILl-4- ETIL-1 H- QUINOLIN-2-ONA En un tubo abierto (8 mi) equipado con una barra agitadora, se combinaron la orto-anilina (338 mg, 1 ,0 mmoles), o-xileno (1 mi) y acetoacetato de etilo (140 µ?, 1 ,1 mmoles). Después la mezcla se calentó a 130°C en un bloque de calentamiento de aluminio durante 2,5 h. (La TLC y EM mostraban sólo una traza de anilina restante). La reacción se enfrió y se concentró a sequedad (aceite amarillo claro). Después la amida cruda se trató con 1 mi de ácido sulfúrico y la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80°C durante 1 h. La reacción se enfrió y se vertió en agua/hielo. El pH se llevó a neutralidad (~7) con NaOH al 50%. El precipitado se filtró y se secó hasta peso constante. Después el producto bruto se disolvió en cloruro de metileno:etanol:hidróxido amónico (CH2CI2:EtOH:NH40H) 400:8:1 , y se cargó en un cartucho de gel de sílice y se purificó por MPLC (cartucho de sílice, 40 g) eluyendo con gradiente de cloruro de metileno a CH2CI2:EtOH:NH4OH (100:8:1 ) en un periodo de 1 h, dando el producto puro (99 mg, 24,5% de rendimiento). EM (APCI): 405 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,39 (s, 3H) 2,66 (m, 2H) 2,78 (m, 4H) 3,02 (m, 2H) 3,61 (m, 4H) 6,37 (s, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,39 (m, 2H) 7,55 (m, 2H) 8,04 (d, J = 8,30 Hz, 2H). Ejemplo 30 8-r2-(4-BENZOÍD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIÜ-3,4-DIMETILl-1 H- QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-¡l-p¡peraz¡n-1 -il)-etil]-3,4-dimetil-1 H-quinolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando 2-metil-acetoacetato de etilo, (168 mg, 40,2% de rendimiento). EM (APCI): 419 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,06 (s, 3H) 2,36 (s, 3H) 2,45 (dt, J = 3,66, 1 ,83 Hz, 15H) 2,65 (d, J = 5,37 Hz, 2H) 2,76 (s, 4H) 3,00 (s, 2H) 3,28 (s, 5H) 3,61 (d, J = 5,12 Hz, 4H) 7,05 (m, 1H) 7,27 (d, J = 6,59 Hz, 1H) 7,39 (m, 1 H) 7,52 (m, 1 H) 7,58 (d, J = 8,05 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 9,03 Hz, 2H). Ejemplo 31 8-r2-f4-BENZQrDllSOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETILl-4-ETILl-4-1H- QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-benzo[d]isot¡azol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-etil-1 H-quinolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando propionilacetato de etilo, (194 mg, 46,3% de rendimiento). EM (APCI): 419 [M+Hf; H RMN (400 MHz, DMSO-De) d ppm 1 ,21 (t, J = 7,33 Hz, 3H) 2,47 (dt, J = 3,66, 1 ,83 Hz, 17H) 2,66 (m, 2H) 2,79 (d, J = 6,35 Hz, 5H) 2,81 (s, 1H) 3,02 (s, 2H) 3,61 (d, J = 4,64 Hz, 4H) 6,33 (s, 1 H) 7,09 (m, H) 7,35 (m, H) 7,41 (m, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,62 (d, J = 7,08 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 8,30 Hz, 2H). Ejemplo 32 6-r2-(4-BENZOrDllSOTIAZOL-3-lL-PIPERAZIN-1 -ID-ET1L1-1.2.3,5- TETRAHIDRO-CICLOPENTArClQUINOLIN-4-??? La 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-1 ,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinol¡n-4-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando el éster etílico del ácido 2-ciclopentanocarboxílico, (122 mg, 28,3% de rendimiento). EM (APCI): 431 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,06 (m, 2H) 2,47 (ddd, J = 3,79, 1 ,83, 1 ,71 Hz, 11 H) 2,66 (m, 2H) 2,75 (m, 6H) 3,04 (m, 4H) 3,62 (m, 4H) 7,08 (t, J = 7,57 Hz, 1 H) 7,32 (m, 1H) 7,40 (m, 2H) 7,54 (m, 1 H) 8,04 (d, J = 9,04 Hz, 2H). Ejemplo 33 8-r2-(4-BENZOrDllSOTIAZOL-3-lL-PlPERAZIN-1-IU-ETILl-3-ETlL-4-METlL- 1H-QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-3-etil-4-metil-1 H-quinolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando 2-etil-acetoacetato de etilo, (99 mg, 22,9% de rendimiento). EM (APCI): 433 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,99 (t, J = 7,45 Hz, 3H) 2,64 (m, 4H) 2,79 (m, 4H) 3,02 (m, 2H) 3,63 (m, 4H) 7,07 (m, 1H) 7,29 (d, J = 6,11 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 7,57 Hz, 1 H) 7,54 (1, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 8,30 Hz, 2H). Ejemplo 34 8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-4-PROPIL-1 H- QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡l]-4-propil-1 H-qu¡nolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando butirilacetato de etilo, (160 mg, 37,0% de rendimiento). EM (APCI): 433 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) d ppm 0,93 (t, J = 7,32 Hz, 3H) 1,60 (cd, J = 7,48, 7,32 Hz, 2H) 2,64 (m, 2H) 2,74 (m, 6H) 3,00 (m, 2H) 3,60 (d, J = 3,90 Hz, 4H) 6,30 (s, H) 7,07 (m, 1 H) 7,33 (d, J = 6,34 Hz, H) 7,41 (s, 1 H) 7,51 (t, J = 7,08 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 7,56 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 8,05 Hz, 2H). Ejemplo 35 8-r2-(4-BENZOrDllSQTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-ILVETlL1-4-ISOPROPIL-1 H- QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-isopropil-1 H-quinolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando isobutirilacetato de etilo, (160 mg, 37,0% de rendimiento). EM (APCI): 433 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,20 (d, J = 6,83 Hz, 6H) 2,65 (m, 2H) 2,76 (m, 4H) 3,00 (m, 2H) 3,38 (m, 1H) 3,60 (d, J = 4,88 Hz, 4 H) 6,31 (s, 1H) 7,08 (m, 1 H) 7,33 (d, J = 6,34 Hz, H) 7,39 (t, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,52 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 9,03 Hz, 2H). Ejemplo 36 4-r2-(4-BENZOfDllSOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-7.8,9,10- TETRAHIDRO-5H-FENANTRIDIN-6-ONA La 4-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-7,8,9,10-tetrahidro-5H-fenantridin-6-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando ciclohexanona-caboxilato de etilo, (56 mg, 12,6% de rendimiento). EM (APCI): 445 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,67 (d, J = 8,79 Hz, 2H) 1 ,75 (d, J = 4,15 Hz, 2H) 2,43 (m, 2H) 2,66 (m, 2H) 2,79 (d, J = 4,88 Hz, 6H) 3,02 (m, 2H) 3,62 (d, J = 4,88 Hz, 4H) 7,07 (m, H) 7,29 (d, J = 6,84 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 8,06 Hz, 1H) 7,53 (t, J = 8,06 Hz, 2H) 8,04 (d, J = 8,79 Hz, 2H). Ejemplo 37 8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-IL)-ETIL1-4- TRIFLUOROMETIL-1 H-QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4-trifluorometil- H-quinolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 26 usando 4,4,4-trifluoroacetato de etilo, (18 mg, 3,9% rendimiento). EM (APCI): 459 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,71 (m, 2H) 2,82 (m, 4H) 3,08 (m, 2H) 3,65 (m, 4H) 6,95 (s, 1 H) 7,22 (m, 1H) 7,41 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,54 (m, 3H) 8,05 (m, 2H).
Ejemplo 38 8-r2-(4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-1-lü-ETin-4-FENIL-1H- QUINOLIN-2-ONA La 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-¡l-piperazin-1 -il)-etil]-4-fenil-1 H-quinolin-2-ona se preparó de una forma similar al ejemplo 29 usando 4,4,4-trifluoroacetato de etilo, (33 mg, 7,0% de rendimiento). EM (APCI): 467 [M+Hf; H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,71 (m, 2H) 2,82 (m, 4 H) 3,08 (m, 2H) 3,65 (d, J = 5,13 Hz, 4H) 6,34 (s, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 2,94, 7,08 Hz, 4H) 7,53 (m, 4 H) 8,05 (m, 2H).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula 1 1 en la que Ar es 1 ,2-bencisotiazoilo, 1 ,2-bencisotiazo¡l-1 -óxido, 1,2-bencisotiazoil-1 -dióxido, 1 ,2-bencisoxazoilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, ftalacinilo, indolilo, indanilo, 1 H-indazoilo o 3-indazolilo, y en la que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, preferiblemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; con la condición de que Ar no puede estar unido al anillo de piperazina por un anillo de fenilo de Ar; Y es N o CH; A es -(CH2)nCH2-, en el que n es un número entero de uno a cuatro, en el que uno de los grupos CH2 que no es adyacente al nitrógeno de la piperazina se puede sustituir opcionalmente por un átomo de oxígeno; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (d-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil(CrC6)-amino, y di-alquil(CrCs)-amino; y el anillo Q puede ser un anillo heterocíclico monocíclico de cinco a siete miembros saturado, insaturado o aromático, que contiene de uno a tres heteroatomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que Q puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente con dos o tres sustituyentes, independientemente seleccionados de amino, oxo, hidroxi, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, aril-alquilo(Cr C6), alquenilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, heteroarilo y heteroaril-alquilo(CrC6), en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo(CrC6) y heteroaril-alquilo(Ci-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, y donde los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, oxo, nitro, amino, ciano, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y en la que uno de los sustituyentes en el anillo Q puede ser una cadena de alquilo que forma un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros con un átomo de carbono del anillo Q que no es adyacente a un heteroátomo del anillo Q; con la condición de que no puede haber más de un sustituyente oxo en el anillo Q y no puede haber más de un sustituyente alquilo espirocíclico en el anillo Q; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de fórmula en la que X es azufre, SO, SO2, oxígeno, o NR; R es hidrógeno, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, -C(O)-alquilo(CrC3), o -C(0)-alcoxi(CrC3); A es -(CH2)nCH2-, en el que n es un número entero de uno a cuatro, en el que uno de los grupos CH2 que no es adyacente al nitrógeno de la piperazina se puede sustituir opcionalmente por un átomo de oxígeno; 1, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, aril-alquiloíC Ce), alquenilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, heteroarilo y heteroar¡l-alquilo(C|-C5), en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo(CrC6) y heteroaril-alquilo(CrC6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, y donde los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo (CrCe) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (Cr C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o R1 es ZR9 en el que Z es -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -S(0)2- o -S(0)2NR1°, en el que el guión a la izquierda de cada uno de los restos anteriores representa el enlace con NR1 en la fórmula estructural 1 A, y el guión a la derecha de cada uno de los restos anteriores representa el enlace con R9 en la fórmula estructural 1A; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomo de flúor, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil(Ci-C6)-amino y di-alquil(C C6)-amino; G es -C(=0)- o CH2; W1 es C(R5)(R6), CHN(R5)(R6), CHC(=0)NR5R6 o C(OH)(R5); W2 es C(R7)(R8), CHN(R7)(R8), CH(=0)NR5R6 o C(OH)(R7); la línea de trazos que se extiende de W1 a W2 representa un doble enlace opcional; o uno de R5, R6, R7 y R8, si están presentes, que está unido a un átomo de carbono, puede formar junto con el carbono al que está unido y junto con otro de R5, R6, R7 y R8 que esté presente y unido a un átomo de carbono o de nitrógeno, y el átomo de carbono o nitrógeno al que está unido, un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete miembros, saturado o insaturado; y con la condición de que cuando haya un doble enlace entre W y W2, entonces: (a) si W1 es C(R5)(R6), R5 o R6 esté ausente; y (b) si W1 es CHN(R5)(R6), el átomo de H unido al carbono del anillo o R5 o R6 esté ausente; y (c) si W1 es C(OH)(R5), el grupo OH unido al carbono del anillo o R5 esté ausente; (d) si W1 es CHC(=0)NR5R6, el hidrógeno unido al carbono del anillo o C(=0)NR5R6 esté ausente; (e) si W2 es C(R7)(R8), R7 o R8 esté ausente; (f) si W2 es CHN(R7)(R8), el átomo H o R7 o RB esté ausente; (g) si W2 es C(OH)(R7), el grupo OH o R7 esté ausente; y (h) si W1 es CH(C=0)NR7R8, el hidrógeno unido al carbono del anillo o C(=0)NR7R8 esté ausente; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que se selecciona de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-1 ,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Hidrocloruro de la 8-[2-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-fenil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-3-metil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,4-dimetil-1 H-quinolin- 2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-metil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-fenil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-triflourometil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il^iperazin-1 -il)-etil]-4,4,5-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-6-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[3-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-N-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-isopropil-1 H-quinolin- 2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-etil-1 H-quinolin-2-ona; 8-[2-(4-1 ,2-Bencisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-propil-1 H-quinolin-2-ona; y 8-[2-(4- ,2-Bencisotiazol-3-¡l-p¡perazin-1 -i I )-et¡ l]-3-et¡ I -4-meti I - 1 H-quinolin-2-ona.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que n es uno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R4 es hidrógeno, y uno o ambos de R2 y R3 son hidrógeno.
6. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar 1, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicóticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adiccíones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicoticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicoticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el trastorno o estado que se va a tratar se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, y trastorno esquizofreniforme.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el trastorno o estado que se va a tratar es esquizofrenia con depresión concomitante.
0. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el trastorno o estado que se va a tratar es esquizofrenia con ansiedad concomitante.
1 1. Un método para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hípersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicóticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen a la combinación eficaz para tratar dicho trastorno o estado.
12. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado de trastornos de depresión mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de comportamiento disruptivo; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo, y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos afectivos psicóticos tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos afectivos asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociados con trastorno bipolar; trastornos afectivos asociados con esquizofrenia; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitlvos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastorno de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, Incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos del movimiento extrapiramidales tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, heroína, benzodiazepinas, nicotina y fenobarbital), y adicciones de comportamiento tales como una adlcción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; (b) otro agente farmacéuticamente activo que es un agente antidepresivo o antiansiedad; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno o estado que se va a tratar es la esquizofrenia.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 7 o reivindicación 12, en el .que el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, se administra a un ser humano para tratar cualesquiera dos o más estados o trastornos comórbidos seleccionados de los trastornos y estados mencionados en la reivindicación 7 o reivindicación 12.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el trastorno o estado que se va a tratar es la esquizofrenia con depresión concomitante o ansiedad concomitante.
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