JP2007517014A

JP2007517014A - Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体

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Publication number: JP2007517014A
Application number: JP2006546393A
Authority: JP
Inventors: チョー，スティーブン・スン，ヤン; グレゴリー，トレーシー・フェイ; グッゾ，ピーター・ロバート; ハワード，ハリー・ラルフ，ジュニアー; ニカム，シャム・シュリダー; サーマン，マシュー・デーヴィッド; ウォルターズ，マイケル・アンソニー
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
Priority date: 2003-12-31
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2007-06-28
Also published as: EP1701954A1; MXPA06007654A; CA2551346A1; WO2005066165A1; BRPI0418255A

Abstract

【課題】中枢神経系及び他の障害の治療のための医薬組成物の提供。
【解決手段】式１：

の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｍ、Ｅ、Ｌ、Ｔ及びＤは明細書で定義した通りである）を含んでなる医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明はＮ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び統合失調症及び他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害又は状態の治療のためのそれらの使用に関する。本発明のＮ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ２受容体及びセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）受容体のアンタゴニストとしての活性を示す。

統合失調症の治療に有用である他のヘテロ環式ピペラジン誘導体は、１９９４年９月２７日に発行された米国特許第５，３５０，７４７号、及び２０００年１０月３日に発行された米国特許第６，１２７，３５７号で言及されている。これらの特許は、その全体が本明細書において援用される。

抗精神病薬として有用であると述べられた他のピペラジン及びピペリジン誘導体は、１９９３年３月１８日に公開されたＰＣＴ特許公開ＷＯ９３／０４６８４、及び１９９０年１２月１９日に公開された欧州特許出願ＥＰ４０２６４４Ａで言及されている。これらの特許は、その全体が本明細書において援用される。

発明の要旨
本発明は式１

［式中、
Ｕは、硫黄、酸素、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２又はＮＲ^３であり；
Ｖは、窒素又は炭素であり；
Ｚは、窒素又は炭素であり；
Ａは−（ＣＨ_２）_ｍＯ−；−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^４−；又は−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^５Ｒ^６）−であり、ここで、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノアルキルから独立して選択され；又はＲ^５及びＲ^６は、一緒になってカルボニルを形成し、そして、ｍは、１〜４の整数である；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、及び１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから独立して選択され；
又は、ＵがＮＲ^３である場合、Ｒ^１及びＲ^２の一方は、それが結合している炭素と一緒になって、及びそれが結合しているＲ^３及び窒素と一緒になって、４〜７環メンバーを含むヘテロ環式環を形成することができ、その１〜３環メンバーは、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であることができ、そしてその残りの環メンバーは炭素であり、但しＲ^３がＲ^１及びＲ^２の一方と環を形成する場合、Ｒ^１及びＲ^２の他方は存在せず；
Ｘが−［Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）］_ｏ−であって、Ｒ^１１及びＲ^１２が、ハロゲン、及び１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、そしてｏが０〜３の整数であり、但し、Ｗが存在しない場合、ｏは２より大きいか又は等しくなければならない；
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）］_ｐ−であり、ここで、Ｒ^１３及びＲ^１４は、ハロゲン、及び１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、そしてｐは０〜４の整数であり、但し、Ｘが存在しない場合、ｐは２より大きいか又は等しくなければならない；
Ｒ^７及びＲ^８は、ハロ、Ｒ^１及び−ＯＲ^１から独立して選択され；又はＲ^７は、Ｒ^７が結合しているフェニル環と、Ｗ、Ｎ及びＸを含む環との両方に共有されている炭素原子の一つに隣接する炭素に結合している場合、Ｘの炭素原子又はＷの炭素原子と一緒になって、３〜６炭素原子を含む飽和炭素環式環を形成する；
Ｒ^９は、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びフェニルアミノから選択され、前記フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びフェニルアミノのフェニル部分は、ハロ、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノから独立して選択される、１〜３置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環であって、Ｄ、Ｔ又はＥへの結合点は環窒素であり、そして、前記ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環は、メチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノから独立して選択される、１〜２置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、フラン、チオフェン又はピラゾール環であって、１又は２の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基で置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）直鎖又は分枝鎖アルキル又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであって、前記直鎖、分枝鎖及び環式アルキル部分は、１〜３ハロ原子、又は１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシで置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ又はＯＲ^１であって、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノのアルキル部分は、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＯ_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎが０〜３の整数であり；
Ｄは、−（ＣＨＲ^１０）_ｑ−であってｑが０〜３の整数であるか、又はＮＲ^１０であり；
Ｒ^１０は、水素、又は直鎖又は分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。]
の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩に関する。

本発明の具体的態様は、式１
［式中：Ｕは、硫黄であり；
Ｕは、硫黄、酸素又はＮＲ^３であり；
Ｖは、窒素であり；
Ｚは、窒素であり；
Ａは、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^５Ｒ^６）−であって、Ｒ^５及びＲ^６が水素であり、そしてｍが１又は２であり；
Ａは、エチレン又はプロピレンであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素であり；
Ｘは、存在せず；
Ｗは、［Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）］ｐ−であって、Ｒ^１３及びＲ^１４が水素及び（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、そしてｐが２〜４であり；
Ｗは、エチレン又はプロピレンであり；
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、クロロ及びメチルから独立して選択され；
Ｒ^８は、クロロ又はメチルであり；
Ｍは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、そしてＲ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり；
Ｍは、ＥＲ^９であり、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり；
Ｍは、ＥＲ^９であり、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ^９は、フェニルであって、置換されていてもよく、又はフェノキシであって、置換されていてもよく；又は
Ｍは、ＴＤＲ^９であり、Ｔは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ^９は、フェニルであって、置換されていてもよく、又はフェノキシであって、置換されていてもよい｝
の化合物を含む。

本発明の具体的態様の例は以下の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩を含む：
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノン；
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン；
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン；
１−｛６−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン；
１−（７−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン；
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；
３−（４−｛２−［１−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール；
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン；
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；及び
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン。

発明の詳細な説明
用語「アルキル」は、特に示さない限り、直鎖、分枝鎖又は環状部分あるいはその組み合わせを有する、飽和された一価の炭化水素基を含む。「アルキル」基の例には、限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。

用語「アルコキシ」は、特に示さない限り、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここにおいて「アルキル」は上で定義した通りである。「アルコキシ」基の例には、限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシが含まれる。

用語「アルケニル」は、特に示さない限り、二つの炭素原子を結びつけている、一つまたはそれより多くの二重結合を有する不飽和炭化水素基を含み、ここにおいて、該炭化水素基は、直鎖、分枝鎖又は環式部分又はそれらの組み合わせを含むことができる。「アルケニル」基の例には、限定されるわけではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルが含まれる。

用語「一つまたはそれより多くの置換基」とは、１から、利用可能な結合部位の数に基づき可能な最大数の置換基の数に等しい、若干の置換基を指している。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、特に示さない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

式１の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩はまた、集合的に、「本発明の化合物」及び「本発明の活性化合物」とも称される。
本発明はまた、式１の化合物及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる、医薬組成物にも関する。加えて、この発明は、式１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩の療法的に有効量、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる、医薬組成物に関する。

式１の化合物はキラル中心を含むことができ、それ故に異なった鏡像異性体の及びジアステレオマーの形で存在することができる。本発明は、ラセミ体混合物としてのみならず、またこうした化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマー及びそれらの混合物としての、式１の化合物のすべての光学異性体及びすべての立体異性体に関し、そしてそれらを含有する又は用いる、すべての医薬組成物及び上で定義した治療方法の各々に関する。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の製造における光学分割、光学的に選択的な反応、あるいはクロマトグラフィー分離のような周知の方法により得ることが可能である。式１の化合物の個々の鏡像異性体は、これらの混合物のラセミ体混合物と比較して、種々の障害及び状態の治療において利点を有している。

本発明の式１の化合物が塩基化合物であるかぎり、それらはすべて、多様な無機及び有機酸と広範囲の異なった塩を形成することが可能である。こうした塩は動物へ投与するために薬学的に許容できなければならないが、実際に、反応混合物から塩基化合物を薬学的に許容できない塩として最初に単離するのがしばしば望ましく、次ぎにアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物へ単純に変換し、そしてその後遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換する。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒又はメタノール又はエタノールのような適した有機溶媒中、実質的に当量の選ばれた鉱酸又は有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に製造される。溶媒の注意深い蒸発により、望まれた固体酸が容易に得られる。前記本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬学的に許容できるアニオンを含有する塩、を形成するものである。

本発明は、一つ又はそれより多くの原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、式１に列挙された化合物と同一である、同位体標識された化合物も含まれる。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、各々^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃのような放射性同位体が包含されているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、^３Ｈ同位体及び炭素−１４、即ち、^１４Ｃ同位体は、それらの製造及び検出可能性の容易さに関して特に好適である。さらに、重水素、即ち、^２Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、より大きい代謝安定性によって生じるある種の治療的利点、例えば、増加したインビボ半減期あるいは減少した投薬必要条件を与えることがあり、したがって、ある場合には好適でありうる。本発明の同位体標識された式１の化合物及びそれらのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識された試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることで、以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示されている方法を実施することにより製造することが可能である。

本発明の式１の化合物は有用な薬学的及び医学的特性有する。
用語「治療する」とは、こうした用語が応用される障害又は状態を逆行させる、軽減する、進行を抑制する、又はこうした状態又は障害の一つまたはそれより多くの症状を予防することを指す。用語「治療」とは、治療する行為を指しており、「治療する」は直ぐ上に定義されている。

本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、単一偶発性又は再発性大うつ病障害；気分変調性障害；抑うつ性神経症及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め及び精神運動遅滞を含む憂うつ病；食欲増進、過剰睡眠、精神運動激昂又は刺激感応性、季節的感情障害及び小児うつ病を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的挙動障害；精神遅滞、自閉症障害及び行為障害に付随した挙動の乱れ；広所恐怖症を伴った又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴なしの広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安障害、社交恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、のような不安障害、及び全般性（generalized）不安障害；境界人格異常；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想又は幻覚を伴った精神病性障害、不安の精神病性病状発生、精神病に付随した不安、重度大うつ病障害のような精神病性気分障害；双極性障害に付随した急性躁病及びうつ病のような精神病性障害に付随した気分障害、統合失調症に付随した気分障害；パーキンソン病（ＰＤ）、ハッチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、血管性認知症、及び、他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハッチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコプ病によるもの又は複数の病因によるもののような、譫妄、認知症、及び健忘性及び他の認知性あるいは神経変性障害；無動症、家族性発作性ジスキネギーを含むジスキネギー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動−硬直症候群のような運動障害；薬剤誘発運動障害のような錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性失調症、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発姿勢振戦；化学物質依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症及び耽溺症）、及び賭博への耽溺のような挙動的耽溺症；及び緑内障及び虚血性網膜症のような眼科障害、からなる群から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、こうした治療を必要とする哺乳動物に、こうした障害又は状態を治療するために有効な量の式１の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法にも関する。

本発明は、また、直前の節で定義した障害及び状態から選択される障害又は状態の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物において、こうした治療をするための医薬組成物にも関し、前記医薬組成物は、こうした障害又は状態を治療するために有効な量の式１の化合物又は薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる。

本発明のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、大うつ病、単一偶発性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、産後抑うつ、情緒異常、循環気質及び双極性障害から選択される上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、統合失調症、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的医療状態による精神病性障害及び分裂病様障害から選択される上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、自閉症、広汎性発達障害及び注意欠陥多動性障害から選択される、上記方法及び組成物に関する。
本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、そして社交恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、無動症、家族性発作性ジスキネギーを含むジスキネギー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動−硬直症候群のような運動障害、そして薬剤誘発運動障害のような錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性失調症、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発姿勢振戦から選択される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、パーキンソン病（ＰＤ）、ハッチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、血管性認知症、及び、他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハッチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコプ病によるもの又は複数の病因によるもののような、譫妄、認知症、及び健忘性及び他の認知性あるいは神経変性障害から選択される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、上記の方法のいずれかにおいて言及された障害及び状態から選択されるいずれか二つ又はそれより多い合併性障害又は状態の治療のために、式１の化合物がヒトへ投与される、上記方法及び組成物に関する。

うつ病、不安、統合失調症、又は本発明の方法及び医薬組成物の記述において上で言及されたいずれかの他の障害及び状態の治療のため、本発明の化合物は、一つまたはそれより多くの抗うつ剤又は抗不安剤と組み合わせて使用することが可能である。本発明の活性化合物と併用して使用することが可能である抗うつ剤のクラスの例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ剤が含まれる。適したノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、三級アミン三環式化合物及び二級アミン三環式化合物が含まれる。適した三級アミン三環式化合物及び二級アミン三環式化合物には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン及びマプロチリンが含まれる。適した選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン及びトラニルシクロプラミンが含まれる。適したモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤にはモクロベミドが含まれる。本発明での使用に適したセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、ベンラフェキシンが含まれる。適したＣＲＦアンタゴニストには、国際特許出願番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に開示されているものが含まれる。適した非定型抗うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジンが含まれる。適したＮＫ−１受容体アンタゴニストには、国際特許公開ＷＯ０１／７７１００に開示されているものが含まれる。

本発明の活性化合物と併用して使用することが可能である抗不安剤の適したクラスには、ベンゾジアゼピン及びセロトニンＩＡ（５−ＨＴ_ＩＡ）アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_ＩＡ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適したベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパムが含まれる。適した５−ＨＴ_ＩＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニストにはブスピロン、フレシノサン、ゲピロン及びイプサピロンが含まれる。

本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、単一偶発性又は再発性大うつ病障害；気分変調性障害；抑うつ性神経症及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め及び精神運動遅滞を含む憂うつ病；食欲増進、過剰睡眠、精神運動激昂又は刺激感応性、季節的感情障害及び小児うつ病を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的挙動障害；精神遅滞、自閉症障害及び行為障害に付随した挙動の乱れ；広所恐怖症を伴った又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴なしの広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安障害、社交恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、のような不安障害、及び全般性（generalized）不安障害；境界人格異常；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想又は幻覚を伴った精神病性障害、不安の精神病性病状発生、精神病に付随した不安、重度大うつ病障害のような精神病性気分障害；双極性障害に付随した急性躁病及びうつ病のような精神病性障害に付随した気分障害、統合失調症に付随した気分障害；パーキンソン病（ＰＤ）、ハッチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、血管性認知症、及び、他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハッチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコプ病によるもの又は複数の病因によるもののような、譫妄、認知症、及び健忘性及び他の認知性あるいは神経変性障害；無動症、家族性発作性ジスキネギーを含むジスキネギー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動−硬直症候群のような運動障害；薬剤誘発運動障害のような錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性失調症、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発姿勢振戦；化学物質依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症及び耽溺症）、及び賭博への耽溺のような挙動的耽溺症；及び緑内障及び虚血性網膜症のような眼科障害、からなる群から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に：
（ａ）式１の化合物又は薬学的に許容できるその塩；及び
（ｂ）抗うつ剤又は抗不安剤である、別の薬学的に活性な化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩
を投与することを含んでなる方法であって、活性化合物（ａ）及び（ｂ）が、該組み合わせがこうした障害及び状態を治療するのに有効になる量で存在する方法にも関する。

本発明は、また、直前の節で定義した障害及び状態から選択される障害又は状態の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物において、こうした障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該医薬組成物は：
（ａ）式１の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩；
（ｂ）抗うつ剤又は抗不安剤である、別の薬学的に活性な化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩；及び
（ｃ）薬学的に許容できる坦体；
を含んでなり、活性化合物（ａ）及び（ｂ）は、該組み合わせがこうした障害及び状態を治療するのに有効になる量で存在する。

本発明のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、大うつ病、単一偶発性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、産後抑うつ、情緒異常、循環気質そして双極性障害から選択される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、統合失調症、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的医療状態による精神病性障害そして分裂病様障害から選択される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、自閉症、広汎性発達障害及び注意欠陥多動性障害から選択される、上記方法及び組成物に関する。
本発明の別のより具体的な態様は、治療される障害又は状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、そして社交恐怖症、広所恐怖症及び単一恐怖症を含む恐怖症から選択される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の別のより具体的な態様は、上記の方法のいずれかにおいて言及された障害及び状態から選択されるいずれか二つ又はそれより多い合併性障害又は状態の治療のために、式１の化合物及び追加の抗うつ剤又は抗不安剤がヒトへ投与される、上記方法及び組成物に関する。

本発明の式１の化合物は以下の反応スキームに記載したように製造することができる。特に指示しない限り、反応スキーム及びそれに続く議論において、Ｒ^１からＲ^１４、Ａ、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｌ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｚ及びＸは前に定義した通りである。

スキームＡ−１

［化合物２及び３において、Ｘ又はＷの−ＣＨ_２−基の一つは−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられている。]
上記スキームは、式２の化合物と式Ｘ^１ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＱ（ここで、Ｘ^１はハロゲンか又はＯＨであり、そしてＱは、ハロゲン、メシレートか又はトシレートである）の化合物を反応させることによる、式３の化合物を製造するための方法を例示している。Ｘ^１がハロゲンを表す場合、反応は典型的には、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ_３）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）、三塩化ガリウム（ＧａＣｌ_３）、塩化第二鉄（ＦｅＣｌ_３）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、五塩化アンチモン（ＳｂＣｌ_５）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ_４）、四塩化スズ（ＳｎＣｌ_４）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ_３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ_３）又は三塩化アンチモン（ＳｂＣｌ_３）のようなルイス酸の存在下で実施する。反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は二硫化炭素のような非極性溶媒中、又はニトロベンゼンのような極性溶媒中で実施することが可能であり、又は過剰のルイス酸の存在下、ニートで行うことができる。反応は典型的には２５℃〜約１２０℃の温度で、約１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜６時間の時間、実施する。Ｘ^１がＯＨを表す場合、反応は典型的には、ポリリン酸又は硫酸のようなプロトン酸の存在下で実施する。

スキームＡ−２

［化合物３及び４において、Ｘ又はＷの−ＣＨ_２−基の一つは−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられている。]
上記スキームは、式４の化合物を製造するための方法を例示している。化合物３及び４において、ＱはスキームＡ−１の記述において定義された通りである。スキームＡ−２で例示された反応は、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランを使用し、室温付近から溶媒の還流温度までの温度で、約２４時間までの時間で実施することが可能である。もしくは、記載の温度下、ジクロロメタン、クロロホルム又はニトロベンゼンのような不活性溶媒中、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下でボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して、又は四塩化チタンのようなルイス酸の存在下でボラン−ジメチルアミンを使用することにより実施することができる。

スキームＡ−３

［化合物４、５及び６において、Ｘ又はＷの−ＣＨ_２−基の一つは−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられている。]
上記スキームは、スキームＡ−２に記載した式４の化合物と、式５の化合物を反応させることによる、式６の化合物を製造するための方法を例示している。反応は典型的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行う。使用できる溶媒は、水、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、または前に述べた溶媒の二つの組み合わせである。ナトリウム又はカリウムハライド（例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム）のような無機の塩を、反応における触媒として用いることができる。約１時間から約９６時間、好ましくは約１２時間から約４８時間の時間、反応の温度を外界温度から使用した溶媒の還流温度まで、好ましくは約８０℃〜１２０℃で変化させることができる。

スキームＡ−４

［化合物６において、Ｘ又はＷの−ＣＨ_２−基の一つは−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられている。]
上記スキームは、式６の化合物中のアミドカルボニルを、ボランＴＨＦ又はボランジメチルスルフィドのような還元剤で還元することによる、式７の化合物を製造するための方法を例示している。上記反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中で実施することが可能である。この反応は典型的には、約５分〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間の時間、約−７８℃からおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約−２０℃〜約５０℃で、実施する。反応は典型的には、メタノール、水、あるいは炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのような希塩基で停止させる。好ましくは、反応をメタノール又は１０％炭酸ナトリウムで停止させ、約３０℃から溶媒の還流温度の温度に、好ましくは約９０℃に、約０．５〜約２０時間、好ましくは約２時間、反応混合物を加熱することにより複合体を分解する。

スキームＡ−５

上記スキームは、式７の化合物と、式Ｒ^９−Ｇ（式中、Ｇは−ＣＯＣｌ、酸、あるいは混合無水物、−ＯＣＯＣｌ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−ＳＯ_２Ｃｌのような適切に活性化された酸誘導体であるか、あるいは式Ｒ^９−ＧはＣｌＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）_２である）の化合物を反応させることによる、式１の化合物を製造するための方法を例示している。この反応は、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はピリジン、好ましくは塩化メチレンのような不活性溶媒中で実施することができる。典型的には、約−７８℃からおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約０℃〜約２５℃で、約５分〜７２時間、好ましくは約０．５〜約１６時間の時間、実施する。この反応は一般には、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、又はトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンのようなポリマー支持塩基の存在下で実行する。

スキームＢ−１

［化合物４において、Ｗ又はＸの−ＣＨ_２−基の一つは−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられている。]
上記スキームは、式４の化合物中のアミドカルボニルを、ボランＴＨＦ又はボランジメチルスルフィドのような還元剤で還元することによる、式８の化合物を製造するための方法を例示している。上記反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中で実施することが可能である。この反応は典型的には、約−７８℃からおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約−２０℃〜約５０℃で、約５分〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間の時間、実施する。反応は典型的には、メタノール、水、あるいは炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのような希塩基で停止させる。好ましくは、反応をメタノール又は１０％炭酸ナトリウムで停止させ、約３０℃から溶媒の還流温度の温度に、好ましくは約９０℃に、約０．５〜約２０時間、好ましくは約２時間、反応混合物を加熱することにより複合体を分解する。

スキームＢ−２

上記スキームは、式８の化合物と、式Ｒ^９−Ｇ（式中、Ｇは−ＣＯＣｌ、酸、あるいは混合無水物、−ＯＣＯＣｌ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−ＳＯ_２Ｃｌのような適切に活性化された酸誘導体であるか、あるいは式Ｒ^９−ＧはＣｌＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）_２である）の化合物を反応させることによる、式９の化合物を製造するための方法を例示している。この反応は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はピリジン、好ましくは塩化メチレンのような不活性溶媒中で実施することができる。典型的には、約−７８℃からおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約０℃〜約２５℃で、約５分〜４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間の時間、実施する。この反応は一般には、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、又はトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンのようなポリマー支持塩基の存在下で実行する。

スキームＢ−３

上記スキームは、スキームＢ−２で説明した式９の化合物と、式５の化合物を反応させることによる、式１の化合物（ここで、Ａは−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−である）を製造するための方法を例示している。反応は典型的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行う。使用できる溶媒は、水、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、または前に述べた溶媒の二つの組み合わせである。ナトリウム又はカリウムハライド（例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム）のような無機の塩を、反応における触媒として用いることができる。約１時間から約９６時間、好ましくは約１２時間から約４８時間の時間、反応の温度を外界温度から使用した溶媒の還流温度まで変化させることができる。

スキームＣ−１

上記スキームは、式１０の化合物と、式Ｒ^９−Ｇ（ここで、Ｇは−ＣＯＣｌ、酸、あるいは混合無水物、−ＯＣＯＣｌ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−ＳＯ_２Ｃｌのような適切に活性化された酸誘導体であるか、あるいは式Ｒ^９−ＧはＣｌＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）_２である）の化合物を反応させることによる、式１１の化合物を製造するための方法を例示している。この反応は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はピリジン、好ましくは塩化メチレンのような不活性溶媒中で実施することができる。典型的には、約−７８℃からおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約０℃〜約２５℃で、約５分〜４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間の時間、実施する。この反応は一般には、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、又はトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンのようなポリマー支持塩基の存在下で実行する。

スキームＣ−２

上記スキームは、式１１の化合物と、式Ｘ^１ＣＯ（ＣＨ_２）_ｍＱ（ここで、Ｘ^１はハロゲンか又はＯＨであり、そしてＱはハロゲン、メシレートか又はトシレートである）の化合物を反応させることによる、式１２の化合物を製造するための方法を例示している。Ｘ^１がハロゲンを表す場合、反応は典型的には、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ_３）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）、三塩化ガリウム（ＧａＣｌ_３）、塩化第二鉄（ＦｅＣｌ_３）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、五塩化アンチモン（ＳｂＣｌ_５）、四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ_４）、四塩化スズ（ＳｎＣｌ_４）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ_３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ_３）又は三塩化アンチモン（ＳｂＣｌ_３）のようなルイス酸の存在下で実施する。反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は二硫化炭素のような非極性溶媒中、又はニトロベンゼンのような極性溶媒中で実施することが可能であり、又は過剰のルイス酸の存在下、ニートで行うことができる。反応は典型的には２５℃〜約１２０℃の温度で、約１時間〜６時間の時間、実施する。Ｘ^１がＯＨを表す場合、反応は典型的には、ポリリン酸又は硫酸のようなプロトン酸の存在下で実施する。

スキームＣ−３

上記スキームは、式１２の化合物と、式５・ＨＣＬの化合物を反応させることによる、式１３の化合物を製造するための方法を例示している。反応は典型的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行う。使用できる溶媒は、水、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、又は前に述べた溶媒の二つの組み合わせである。ナトリウム又はカリウムハライド（例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム）のような無機の塩を、反応における触媒として用いることができる。約１時間〜約９６時間、好ましくは約１２時間〜約４８時間の時間、反応の温度を外界温度から使用した溶媒の還流温度まで、好ましくは約８０℃〜１２０℃で変化させることができる。

スキームＣ−４

上記スキームは、式１４の化合物を反応させることによる、式１５の化合物を製造するための方法を例示している。反応は典型的には、塩化トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、四塩化炭素又は塩化水素のような塩素化剤の存在下で行う。使用できる溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又は前に述べた溶媒の二つの組み合わせである。約１時間〜約９６時間、好ましくは約２時間〜約１２時間の時間、反応の温度を−２０℃から使用した溶媒の還流温度まで、好ましくは約０℃から外界温度まで変化させることができる。

スキームＣ−５

上記スキームは、式１５の化合物を反応させることによる、式１６の化合物を製造するための方法を例示している。反応は典型的には、水素化トリアルキルスズ又は水素化トリアリールスズのような還元剤の存在下で行う。反応は典型的には、２，２−アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤又は光の存在下で行う。使用できる溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又は前に述べた溶媒の二つの組み合わせである。約１時間〜約９６時間、好ましくは約１時間〜４時間の時間、反応の温度を０℃から使用した溶媒の還流温度まで、好ましくは約４０℃から還流温度まで変化させることができる。

前記の実験の部で具体的に記載されていない式１の別の化合物の製造は、当業者には明らかになるであろう上記の反応の組み合わせを使用して達成することが可能である。
上で議論された又は例示された各々の反応において、特に指示しない限り、圧力は決定的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的に許容でき、そして外界圧、即ち、便宜上、約１気圧が好ましい。

式１の化合物及び上の反応スキームで示した中間体は、再結晶又はクロマトグラフィー分離のような慣用の手法により単離しそして精製することが可能である。
式１の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び注入技術のような）、直腸、頬側又は鼻腔内経路を経て哺乳動物へ投与することが可能である。一般に、これらの化合物は、最も望ましくは、一回又は複数回用量（即ち、１日当たり１〜４用量）で１日当たり約３ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量で投与されるが、治療されている患者の種、体重及び状態、前記医薬品に対する患者の個々の応答、治療されている特定の障害の性質及び重度、ならびに選択された医薬製剤の型そしてこうした投与が実施されている全体の期間及び間隔に依存して、変動が必然的に生じるであろう。しかしながら、１日当たり約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある投薬量レベルが最も望ましく用いられる。いくつかの例において、前記の範囲の下限より低い投薬量レベルが十二分に適切であることができ、一方、他の場合には、より高い用量レベルが、１日を通しての投与にために数度のより少ない用量に最初に分割されているならば、有害な副作用を起こすことなく、さらにより多量の用量を用いることができる。

本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容できる坦体又は希釈剤と組み合わせて、前に示した経路のいずれかにより投与することができ、そしてこうした投与は単回用量又は複数回用量で実施することができる。より具体的には、本発明の治療剤は、広範囲の剤形で投与することが可能であり、即ち、これらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、座剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの形で、多様な薬学的に許容できる不活性坦体と組み合わせることができる。こうした坦体には、固体状の希釈剤又は充填剤、無菌の水性媒質及び多様な無毒性有機溶剤その他が含まれる。さらに、経口医薬組成物には適宜、甘味剤及び／又は芳香剤を添加することができる。一般に、薬学的に許容できる坦体に対する本発明の新規化合物の重量比は、約１：６〜約２：１、そして好ましくは約１：４〜約１：１の範囲であろう。

経口投与のためには、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような多様な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムなどの造粒用結合剤と一緒になった、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような多様な崩壊剤と共に使用できる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、錠剤成形の目的にしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる；これに関して好ましい物質には、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が望ましい場合は、有効成分を多様な甘味剤又は芳香剤、着色剤又は色素、そして所望により乳化剤及び／又は懸濁化剤を、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリシンなどの希釈剤及びその多様な組合わせと一緒に、組み合わせることができる。

非経口投与のためには、ゴマ又はピーナツ油中、あるいはプロピレングリコール水溶液中の本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は必要ならば適切に緩衝化し（好ましくは８以上のｐＨ）、そして次ぎに液体希釈剤を最初に等張にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射用として適している。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用として適している。無菌条件下でのこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成される。

本発明は、不安、うつ病、統合失調症及び本発明の方法に説明において言及された他の障害を治療する方法に関し、ここにおいて本発明の化合物及び上で言及した一つまたはそれより多くの他の活性剤（例えば、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、三環式抗うつ剤、５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト又はセロトニン再取り込み阻害剤）は、同一の医薬組成物の一部として一緒に投与され、ならびに、こうした活性剤が、併用療法の利点を得るために設計された適切な投与計画の一部として別々に投与される方法にも関する。適切な投与計画、投与される活性剤の各投与量、及び各活性剤の投与間の具体的間隔は、治療されている対象、投与されている具体的活性剤及び治療されている具体的障害又は状態の性質及び重度に依存するであろう。一般に、本発明の化合物は、単一活性剤として又は別の活性剤と併用して使用される場合、一回又は複数回用量で、１日当たり約３ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは１日当たり約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、ヒト成人に投与されるであろう。こうした化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり１〜４回、特別には１日当たり２回、そして最も特別には１日１回の投与計画で投与することができる。それにもかかわらず、治療されている患者の種、体重及び状態、該医薬品に対する患者の個々の応答、治療されている特定の障害の性質及び重度、ならびに選択された医薬製剤の型そしてこうした投与が実施されている全体の期間及び間隔に依存して、変動が生じてもよい。いくつかの例において、前記の範囲の下限より低い投薬量レベルが十二分に適切であることができ、一方、他の場合には、より高い用量レベルが、１日を通しての投与にために数度のより少ない用量に最初に分割されているならば、有害な副作用を起こすことなく、さらにより多量の用量を用いることができる。

上で言及した状態の治療のため、平均ヒト成人への経口、非経口又は頬側投与のための、本発明の併用法及び組成物における５ＨＴ再取り込み阻害剤（好ましくはセルトラリン）の提案された日用量は、単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの５ＨＴ再取り込み阻害剤であり、それは例えば、１日当たり１〜４回投与することができる。上で言及した状態の治療のため、平均ヒト成人への経口、非経口、直腸又は頬側投与のための、本発明の併用法及び組成物における５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの提案された日用量は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストであり、それは例えば、１日当たり１〜４回投与することができる。

鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の化合物は、患者により圧搾又はポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁剤の形で、又は適した噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガス）を用いた加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションとして、都合よく搬送される。加圧エアロゾルの場合において、用量単位は、計量された量を搬送するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器又は噴霧器は活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又は注入器で使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで作製された）は、本発明の化合物及びラクトース又はデンプンのような適した粉末基剤の粉末混合物を含むように配合することができる。平均ヒト成人において上で言及された状態の治療のための、本発明の活性化合物の製剤は、好ましくは各々の計量された用量又はエアロゾルの「パフ（ｐｕｆｆ）」が活性化合物の２０μｇ〜１０００μｇを含むように手配する。エアロゾルでの総日用量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は１日数回（例えば、２、３、４又は８回）、各回、例えば、１、２又は３用量を与えることができる。

ドーパミンＤ２及びセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）受容体へ結合する本発明の化合物の能力は、慣用の放射性リガンド受容体結合アッセイを使用して決定することが可能である。すべての受容体は細胞株中で異種的に発現することが可能であり、実験は、下記に概説した手順を使用して、細胞株からの膜調製試料で行った。ＩＣ_５０濃度は特定の結合における濃度依存性減少の非線形回帰により決定することが可能である。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式をＩＣ_５０からＫｉ濃度へ変換するために使用することが可能である。

ドーパミンＤ２受容体結合：
ＣＨＯ−ｈＤ２Ｌ細胞からの膜調製試料への［^３Ｈ］スピペロン結合は、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２及び１％ＤＭＳＯを含有する、２５０μｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中、ｐＨ７．４で実施した。試験化合物、０．４ｎＭ［^３Ｈ］スピペロン及びおよそ１２μｇのタンパク質（添加順に）を含有する２重の試料を室温で１２０分インキュベートする。結合放射性リガンドを、０．３％ポリエチレンイミンで前もって処理したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して減圧下で迅速に濾過することにより分離した。フィルター上に保持された放射活性を液体シンチレーション分光測定法により決定する。

実施例１〜１６４のいくつかの表題化合物は上記アッセイを使用して試験し、そこにおいて、１ｍＭハロペリドール存在下で決定された特異的結合は９５％であった。試験の結果は下記表Ａに示されている。

セロトニン２Ａ結合：
スイス−ｈ５ＨＴ２Ａ細胞膜への［^３Ｈ］ケタンセリン結合は、２５０μｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、中で実施した。試験化合物、１．０ｎＭ［^３Ｈ］ケタンセリン及びおよそ７５μｇのタンパク質（添加順に）を含有する２重の試料を室温で１２０分インキュベートする。結合放射性リガンドを、０．３％ポリエチレンイミンで前もって処理したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して減圧下で迅速に濾過することにより分離した。フィルター上に保持された放射活性を液体シンチレーション分光測定法により決定する。

実施例１〜１６４のいくつかの表題化合物は上記アッセイを使用して試験し、そこにおいて、１ｍＭケタンセリン存在下で決定された特異的結合は９０％であった。試験の結果は下記表Ａに示されている。

以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示している。融点は未補正である。ＮＭＲデータはピーピーエムで報告されており、試料溶媒からの重水素ロックシグナルを基準にしている。

製造例１
５−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
機械的攪拌機、還流凝縮器及び二つの共栓、そして加熱用マントルを備えた１２．５Ｌの４頚フラスコに、ＡｌＣｌ_３（６３３．２９ｇ，４．７５ｍｏｌ）、２Ｌの二硫化炭素及び塩化クロロアセチル（８７ｍＬ，１．０９ｍｏｌ）を加え、室温（ｒｔ）で攪拌しながら３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１２３．５ｇ，０．７６６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物は次ぎに３時間加熱還流し、一夜冷却した。溶媒をデカントし、氷及び水（８Ｌ）の添加により反応を停止させた。懸濁液を１．５時間激しく攪拌し、続いて濾過した。固形物を水（４．２Ｌ）で洗浄し、次ぎに真空オーブン中、摂氏５０度（℃）で一夜乾燥した（１９２．１９ｇの５−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン）。２９．５４ｇのこの物質を熱アセトンに溶解し、アセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｇのシリカゲル）により精製すると、ＨＰＬＣで＞９６％の純度の５−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを得た。収量＝１５．５４ｇ（５２％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 238 。元素分析：C₁₂H₁₂ClNO₂として計算値: C, 60.64; H, 5.09; N, 5.89. 実測値: C, 61.04; H, 5.15; N, 5.38% 。

製造例２
５−（２−クロロエチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
機械的攪拌機、１Ｌの滴加ロート及び二つの共栓を備えた５Ｌの４頚フラスコに、５−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１６２．６５ｇ，０．６８４ｍｏｌ）を加え、トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷／水浴中で冷却し、続いてトリエチルシラン（２６０ｍＬ）を１時間以上かけて添加した。反応液はｒｔで一夜攪拌した。混合物を、８Ｌの急速に攪拌されている水を含む１２．５Ｌのフラスコ内へ注いだ。反応フラスコを１．５Ｌの水及び２Ｌのヘプタンで洗浄し、両方とも１２．５Ｌフラスコへ加えた。混合物を再び一夜攪拌した。懸濁液を真空濾過し、固形物を水（２Ｌ）及びヘプタン（２Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一夜乾燥した（７３．２ｇ）。固形物をアセトン（２Ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（５５０ｇのシリカゲル）により精製した。収量＝６８．３８ｇ（４５％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 224 。元素分析：C₁₂H₁₂ClNO₂として計算値: C, 64.43; H, 6.31; N, 6.29. 実測値: C, 64.35; H, 6.36; N: 5.84 。

製造例３
５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５００ｍＬの丸底（ＲＢ）フラスコに、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１２．５ｇ，５．０ｍｏｌ）、５−（２−クロロエチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１１．５ｇ，５．０ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０．５ｇ，１０．０ｍｏｌ）を加え、水（２００ｍＬ）で希釈した。攪拌反応液を２４時間、還流するように温めた。反応液を激しく攪拌しながらゆっくりと冷却すると、固形物が形成した。黄褐色の固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。収量＝１９．４９ｇ（９６％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 (s, 6 H) 2.61 (m, 8 H) 3.42 (m, 5 H) 6.73 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=7.82 Hz, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.41 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 10.21 (s, 2 H) 。

製造例４
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
ｒｔで攪拌した５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（８１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、ボランジメチルスルフィドのトルエン溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間、還流するように温めた。反応液を冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、２０時間、還流するように温めた。反応液を冷却し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル４０、２３０−２４０メッシュ、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）からＣＨ_２Ｃｌ_２中、８％エタノール（ＥｔＯＨ）及び１％水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）へ）、表題化合物を褐色の油性固形物として得た、収量＝６２０ｍｇ（７９％）。¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.91 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 6.89 (m, 2 H) 6.59 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 3.61 (m, 4 H) 3.30 (s, 2 H) 2.69 (m, 8 H) 1.30 (s, 6 H) 。

実施例１
｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを無水ジクロロメタンで０．２０Ｍに希釈し、ピペットで８ｍＬバイアルへ移した（０．２０ｍｍｏｌ）。アミン溶液にポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリン樹脂（ＰＳ−Ｎ−メチルモルホリン樹脂）（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化イソオキサゾール−４−フルオロ−ベンゾイル（０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンで０．２０Ｍに希釈し、ｒｔで加えた。溶液をｒｔで一夜振盪した。ポリアミン捕捉樹脂（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで一夜振盪し、８ｍＬバイアル内へ濾過して加えた。濾液をＭＳにより評価し、次ぎにＨＴ−１２ＧｅｎｅＶａｃで濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製した（３０ｘ１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ（１８）５μカラム）。４−［２｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを９８％の純度（＠２５４ｎｍ）で単離した、LCMS (APCI) 515 [M+H]⁺ 。

実施例２〜２２のアミドは、適切な酸塩化物とともに３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール及びＰＳ−Ｎ−メチルモルホリンを使用し、０．２０ｍｍｏｌスケールでの、実施例１に概説した工程に従ったコンビナトリアルライブラリー型式で合成した。粗生成物をＨＰＬＣで精製した（３０ｘ１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ（１８）５μカラム）。

実施例２３
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール（０．８１ｍｍｏｌ，３１３ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２２５ｍＬ）で希釈し、塩化アセチル（０．７１１ｍｌ）で処理し、７２時間（ｈ又はｈｒ）攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。粗固形物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレン（２５ｍＬ）で抽出し、乾燥して油性固形物にまで濃縮した。固形物をエーテルから結晶化すると、純粋な１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンを得た：収量：１８２ｍｇ（５２％）。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 2.76 (m, 8 H) 3.60 (s, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.06 Hz, 1 H) MS (APCI) = 435.2 [M+H]⁺ 。

実施例２４
５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミド
３−｛４−［２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール（０．４ｍｍｏｌｓ，１６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ｒｔ（ＲＴ又はｒｔ）でイソプロピルイソシアネートの滴加により処理し、４日間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を相分離機に入れ、１００ｘ１６ｍｍチューブ中で乾燥すると、固形物を生じた。固形物をアセトニトリルから再結晶すると、純粋な５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸イソプロピルアミドを得た。収量＝１１２ｍｇ（５８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.07 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 2.60 (m, 8 H) 3.40 (s, 4 H) 3.57 (s, 2 H) 3.80 (m, 1 H) 6.14 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.38 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 。

製造例５
６−（２−クロロ−アセチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
ＲＢフラスコに６０ｍＬのジクロロエタン及びＡｌＣｌ_３（１１．５ｇ，８６ｍｍｏｌ，３当量）を加え、氷浴上で冷却した。この溶液に、５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ，１当量）の既知の２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン（Protiva, M.; Sedivy, Z.; Holubek, J.; Svatek, E.; Nemec, J. Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1985, 50, 1888-98, Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M. Synthesis 1991, 871-8 ）を少しずつ添加した。２０分後、２．８ｍＬ（３４ｍｍｏｌ，１．２当量）の塩化クロロアセチルを加え、そして溶液をｒｔまでゆっくりと温めた。ｒｔで３０分後、溶液を５００ｍＬの氷水内へ注意して注ぎ、生じた沈殿を濾過し、クロロホルムで洗浄した。白色固形物を真空下、６０℃で一夜、オーブン乾燥すると６．０ｇ（収率８３％）の所望の生成物をベージュ色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.1 (m, J=12.3, 12.3, 12.1, 3.3 Hz, 1 H) 1.7 (m, 1 H) 2.0 (m, J=10.4, 7.2, 3.7, 1.7 Hz, 1 H) 2.1 (ddd, J=12.0, 8.7, 3.4 Hz, 1 H) 2.7 (m, 1 H) 3.1 (dd, J=19.0, 7.1 Hz, 1 H) 3.3 (s, 1 H) 3.4 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1 H) 5.0 (m, 2 H) 6.7 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.8 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 10.6 (s, 1 H). MS (APCI), (M+1)⁺ = 250 。

製造例６
６−（２−クロロ−エチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
ＲＢフラスコに、５．８５ｇ（２３ｍｍｏｌ，１当量）の６−（２−クロロ−アセチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、１８ｍＬ（１０当量）のトリフルオロ酢酸及び１１ｍＬ（３当量）のトリエチルアミンを加え、６０℃に４ｈｒ加熱した。反応混合物を３００ｍＬの氷水へ注いで反応を停止し、４００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水層を追加の２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮すると、１１ｇの半固体を得た。この物質を２００ｍＬの１：１ジエチルエーテル：ヘキサンと摩砕し、生じた固形物を真空下で乾燥すると、４．６８ｇ（収率８６％）の所望の物質を淡黄色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.1 (m, 1 H) 1.8 (m, 1 H) 2.0 (m, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 2.5 (m, 1 H) 2.7 (dd, J=17.6, 7.3 Hz, 1 H) 2.9 (td, J=14.8, 6.6 Hz, 2 H) 3.3 (m, 1 H) 3.7 (m, 2 H) 6.5 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.1 (s, 1 H). MS (APCI), (M+1)⁺= 236 。

製造例７
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
２０ｍＬの反応バイアルに、０．４７ｇ（２ｍｍｏｌ，１当量）の６−（２−クロロ−エチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、０．５１ｇの３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩、及び５ｍＬの１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３）を加え、１００℃に６０ｈ加熱した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥した。生じた固形物を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で溶離）で精製すると、０．３６ｇ（収率４３％）の所望の物質を白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.3 (qd, J=12.3, 3.5 Hz, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 2.2 (m, 1 H) 2.4 (dt, J=12.2, 4.4 Hz, 1 H) 2.6 (m, 3 H) 2.8 (m, 6 H) 3.3 (dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1 H) 3.6 (s, 4 H) 6.6 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H). MS (APCI), (M+1)⁺ = 292, 419 。

製造例８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール
ＲＢフラスコに、５．０ｇ（１２ｍｍｏｌ，１当量）の６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン及び５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加え、氷浴上で冷却した。反応液を、０．５ｈ以上かけて４８ｍＬ（４８ｍｍｏｌ，４当量）の１Ｍボラン−ＴＨＦ（ＢＨ_３−ＴＨＦ）ＴＨＦ溶液を滴加することにより処理し、次ぎにｒｔまでゆっくりと温めた。２４ｈ後、反応を２０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）で停止させ（ガスの発生）、５０℃で１５ｈ加熱した。反応液を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び食塩水間に分配した。有機抽出層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、濾過し、濃縮すると４．７ｇの黄色泡状物を得、それは^１ＨＮＭＲによるとインドール及びインドリン生成物の混合物であった。この混合物は精製することなく使用した。

ＲＢフラスコに、４．３８ｇの上記混合物及び４３ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）を加えた。この混合物を、１．８ｇ（２７ｍｍｏｌ，２．５当量）の水素化シアノホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ_３）で処理し、ｒｔで１５ｈ攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、生じた固形物を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そして１Ｍ炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）で洗浄した。水層を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で逆洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空下で濃縮すると４．０ｇの黄色泡状物を得、それをＭＰＬＣで精製すると１．６５ｇ（収率３３％）の所望の物質をわずかに黄色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.3 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 1.7 (s, 1 H) 2.1 (m, 2 H) 2.6 (dd, J=10.3, 5.4 Hz, 4 H) 2.8 (m, 7 H) 3.1 (m, 2 H) 3.6 (m, 5 H) 6.5 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.8 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 7.9 (d, J=8.3 Hz, 1 H). MS (APCI), (M+1)⁺ = 403 。

実施例２５
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−１−イル｝−エタノン
１．０ｇ（２．０ｍｍｏｌ，１当量）の６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール溶液を、０．６８９ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ，２当量）のトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）そして次ぎに０．２６３ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ，１．５当量）の塩化アセチルで処理し、ｒｔで２０ｈ攪拌した。反応を１ＭＮａＨＣＯ_３で停止させ、５μｍＰＴＦＥ（相分離フェルター）を通して濾過し、真空下で濃縮すると、１．１９ｇ（定量的収率）の淡黄色泡状物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ( 積分は回転異性体の３：１混合物を考慮しなかった、その存在は主／微小と表示したピークの存在で最もよく判断される。）δ ppm 1.1 (m, 3 H) 1.2 (m, 1 H) 1.3 (m, 1 H) 1.8 (m, 1 H) 2.1 (m, 5 H) 2.4 (s, 1 H) 2.6 (m, 5 H) 2.8 (m, 7 H) 2.9 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 3.3 (m, 1 H) 3.5 (dd, J=11.2 Hz, 1 H) 3.6 (m, 4 H) 4.2 (主, t, J=9.2 Hz, 1 H) 4.6 (微小, 1 H) 6.8 (微小, d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.0 (主, m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.9 (d, J=8.1 Hz, 1 H). MS (APCI), (M+1)⁺ = 447 。

実施例２６〜３３の表題化合物は、上で報告したものと同様の様式で、６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドールから製造した。報告されているＲ_ｔ（分）は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件についてのものである：６０：４０［Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ］＋０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、２５０ｘ４．６ｍｍＬＵＮＡＣ_１８。報告されている各化合物についての純度は、ＵＶ（２５４ｎＭ）により＞９０％である。

製造例９
３−｛４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
ボランジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（９．６ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を、３．１７ｇ（７．７ｍｍｏｌｓ）の既知の５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Howard, Harry R.; Lowe, John A. III; Seeger, Thomas F.; Seymour, Patricia A.; Zorn, Stevin H.; Maloney, Patrick R.; Ewing, Frank E.; Newman, Michael E.; Schmidt, Anne W.; et al., "3-Benzisothiazolylpiperazine Derivatives as Potential Atypical Antipsychotic Agents", Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39(1), 143-8）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液へ、０℃で攪拌しながら滴加した。反応液を２時間、還流するように温めた。反応液を冷却し、３０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル４０、２３０−４００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中、８％ＥｔＯＨ及び１％ＮＨ_４ＯＨへ）、表題化合物を固形物として得た、収量＝３４８ｍｇ（１１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.01 (m, 2 H) 3.16 (m, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.51 (m, 4 H) 3.67 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=13.68 Hz, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.45 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (m, 2 H) 11.32 (s, 1 H): MS (APCI), (M+1)⁺ = 399.0 。

実施例３４
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
３−｛４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌｓ）のトリエチルアミン（０．２６２ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌｓ）含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩化アセチル（０．０８８ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌｓ）で処理し、ｒｔで１６時間攪拌した。水で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、５μｍＰＴＦＥ（相分離フェルター）を通して濾過し、真空下で濃縮し、続いてイソプロピルアルコールから結晶化すると、５１０ｍｇ（９３％）の１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.91 (m, 2 H) 3.07 (m, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.49 (t, J=8.43 Hz, 1 H) 3.84 (m, 2 H) 4.49 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.94 (m, 1 H) 8.43 (m, 1 H); mp = 160.2-162.3 ℃: MS (APCI), (M+1)⁺ = 441.1 。

実施例３５
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロパン−１−オン
３−｛４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３７５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌｓ）のトリエチルアミン（０．１９６ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌｓ）含有ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を、塩化アセチル（０．０８３ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌｓ）で処理し、ｒｔで１６時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ，５ｍＬ）で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、５μｍＰＴＦＥ（相分離フェルター）を通して濾過し、真空下で濃縮し、続いてイソプロピルアルコールから結晶化すると２０７ｍｇ（４８％）を得た。１００％の純度で単離された（＠２５４ｎｍ）；LCMS (APCI) 455.2 [M+H]⁺ 。

実施例３６〜４２の表題化合物は、適切な商業的に入手可能な酸塩化物を使用し、上に報告されている方法と同様の方法で、３−｛４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから製造した。

実施例４３
５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルアミド
製造例９の生成物、３−｛４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ｒｔで上記メチルイソシアネートを滴加することにより処理し、７２時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、Ｈ_２Ｏで希釈して塩化メチレンで抽出し、５μｍＰＴＦＥ（相分離フェルター）を通して濾過し、真空下で濃縮し、続いてアセトニトリルから結晶化すると１６４ｍｇ（９０％）を得た。報告されているＲ_ｔ（分）は、以下のＨＰＬＣ条件についてのものである：65:35 [H₂O:MeCN]+0.1% TFA, 1.5 mL/分, 250x4.6 mm LUNA C₁₈。１００％の純度で単離された（＠２５４ｎｍ）、HPLC: Rt = 4.856; MS (APCI), (M+1)⁺ = 456.1 。

実施例４４〜４９の表題化合物は、適切な商業的に入手可能なイソシアネートを使用し、上に報告されている方法と同様の方法で、３−｛４−［２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから製造した。

製造例１０
６−クロロ−５−（３−クロロ−プロピオニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
攪拌機、還流凝縮器及び加熱マントルを備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）（１４．７６ｇ，０．１１ｍｏｌ）、７５ｍＬの二硫化炭素及び塩化３−クロロプロピオニル（２．２１ｍＬ，０．０２３ｍｏｌ）を加え、６−クロロオキシインドール（３．０ｇ，０．０１７９ｍｏｌ）を少しずつ加える間、この液をｒｔで攪拌した。この混合物を次ぎに３時間加熱還流し、冷却した。溶媒をデカントし、氷及び水の添加で反応を停止させた。懸濁液を０．５時間激しく攪拌し、続いて濾過した。固形物を水で洗浄し、真空オーブン中で一夜乾燥した。収量＝４．２３ｇ（９２％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 259.1 。

製造例１１
６−クロロ−５−（３−クロロ−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−（３−クロロ−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、スキームＡ−２からの製造例２と同様の様式で製造した。収量＝１．１５ｇ（８２％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 244.1 。

製造例１２
５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、スキームＡ−３からの製造例３と同様の様式で製造した。収量＝１５５ｍｇ（１６％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 427.1 。

製造例１３
３−｛４−［３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
０℃で攪拌した５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、ＢＨ_３・ＴＨＦ複合体（９．４ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１６時間、還流するように温めた。反応液を冷却し、炭酸ナトリウムの１０％水溶液（１０ｍＬ）で処理し、５．０時間、還流するように温めた。反応液を冷却し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムを通して溶離すると（１：１酢酸エチル：塩化メチレン）、表題化合物を与えた。収量＝７０ｍｇ（７％）。MS (APCI), (M + 1)⁺ = 413.1 。

実施例５０
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
３−｛４−［３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（６９ｍｇ）の、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）含有ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を無水酢酸（０．０３ｍｌ）で処理し、還流温度で４時間攪拌した。水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、濾過して真空下で濃縮した。収量＝３４ｍｇ（４５％）；MS (APCI), (M+1)⁺ = 455.1 。

製造例１４
３−メチル−ブタ−２−エン酸ｏ−トリルアミド
ｏ−トルイジンの０．２５Ｍ乾燥ＴＨＦ及びピリジン（２当量）（５．０ｍＬ，４６．８５ｍｍｏｌｅ，１当量）溶液に、ニート塩化３，３−ジメチル−アクリオイルを滴加し、激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（等量）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３ｘ）、１ＮＨＣｌ（２ｘ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮すると固形物を得た。表題生成物及びその末端オレフィン異性体を１：１混合物として得た。MS (APCI) = 190.1 [M+H]⁺ 。

製造例１５
４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブタ−２−エン酸ｏ−トリルアミド（７．２７ｇ，３８．４１ｍｍｏｌｅ，１当量）の１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ_３（３０．７３ｇ，２３０．４９ミリモル，６当量）を加え、全混合物を５０〜７０℃に加熱した。反応液が約５０℃に達したら、激しいガス性塩化水素（ＨＣｌ（ｇ））が放出された。ＨＣｌ発生が止まったように思われたら、冷却する前にさらに１０分間、反応を続けさせた。反応液を冷却し、冷Ｈ_２Ｏ内へ注いだ。不均一な混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮するとオレンジ色の油状物となり、それをＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、上記表題化合物を得た（５．３５７ｇ，２８．３１ミリモル，収率７４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) 。

製造例１６
６−（２−クロロ−アセチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．５４５ｇ，１８．７１ｍｍｏｌｅ，１当量）のＣＳ_２（２００ｍＬ）溶液に、塩化クロロアセチル（２．２３ｍＬ，２８．０６ミリモル，１．５当量）、続いて塩化アルミニウム（９．９８ｇ，７４．８４ｍｍｏｌｅ，４当量）を一度に加えた。反応液を１ｈ加熱還流すると、その後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び質量分析法（ＭＳ）は反応が完了していることを示した。冷却後、溶媒をデカントし、残った残渣を冷Ｈ_２Ｏで注意深く加水分解した。生じた沈殿を濾過し、高真空下、５０℃で乾燥すると、表題化合物を黄褐色固形物として得た（４．７９ｇ，１８．０３ミリモル，収率９６％）。２５４ｎｍで１００％の純度； LCMS (APCI) 266.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 6H) 。

製造例１７
６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（２−クロロ−アセチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．７９ｇ，１８．０３ミリモル，１．０当量）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（７．２０ｍＬ，４５．０８ミリモル，２．５当量）を加え、全混合物を６０℃に加熱した。２ｈ後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＭＳは反応が完了していることを示した。反応液を冷却し、氷へ注いだ。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして油状物まで濃縮した後、粗生成物をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を白色固形物として得た（３．２３ｇ，１２．８４ミリモル，収率７１％）。２５４ｎｍで１００％の純度；LCMS (APCI) 252.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.67 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H) 。

製造例１８
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．２００ｇ，８．７３９ミリモル，１．０当量）、炭酸ナトリウム（１．１５８ｇ，１０．９２４ミリモル，１．２５当量）の不均一混合物に、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（３．３５３ｇ，１３．１１０ミリモル，１．５当量）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、マイクロ波の補助下、１７５℃に１０分加熱した。反応液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして残渣をＭＰＬＣで精製した（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−−−−−５０％ＥｔＯＡｃ２０分にわたる濃度勾配、そして２０分保持−−−−１００％ＥｔＯＡｃ２０分にわたる濃度勾配）。表題化合物を６３％の収率で白色結晶性固形物として得た。２５４ｎｍで１００％の純度；LCMS (APCI) 435.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, 1H, J = 7.94Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.94Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.94Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.94Hz), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.69-3.55 (m, 4H), 2.86-2.59 (m, 8H), 2.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H) 。

製造例１９
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５００ｇ，１．１５０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、ボランＴＨＦ複合体（１ＭＴＨＦ溶液，２当量）を加え、反応液を３ｈ加熱還流した。冷却後、ＭｅＯＨ及び１ｍＬの酢酸で反応を停止した。反応液を濃縮して残渣を得、そしてＭｅＯＨを加え除去した（３ｘ５０ｍＬ）。残渣をＣＨ_２Ｃｌに溶解し、水で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して残渣を得た。残渣をジオキサンに溶解し、ＨＣｌジオキサン処理によりＨＣｌ塩を沈殿させた。濾過して塩を集め、次ぎにＮａＯＨ処理によりその遊離塩基へ変換し、ＥｔＯＡｃでの抽出により表題生成物を得た（０．４２１ｇ，１．０００ミリモル，収率８７％）。２５４ｎｍで１００％の純度；LCMS (APCI) 421.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 3.05 (m, 6 H) 3.28 (m, 2 H) 3.35 (m, 2 H) 3.72 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.98 (m, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.93 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=11.72, 8.30 Hz, 2 H) 。

実施例５１
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン塩酸塩
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４９９ｇ，１．０００ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（６０％油分散液，１．１当量）を加えた。ｒｔで１０分攪拌後、塩化アセチルを滴加した。反応液を３０分攪拌し、Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈して層を分離した。有機層を乾燥し、濃縮し、そして残渣をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）にかけた。１ＮＨＣｌエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）溶液で遊離塩基のエーテル溶液を処理することによりＨＣｌ塩が沈殿し、表題生成物を得た（０．１２５ｇ，０．２７０ミリモル）。２５４ｎｍで１００％の純度；LCMS (APCI) 463.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ ppm 1.14 (s, 2 H) 1.25 (s, 2 H) 1.32 (d, J=8.30 Hz, 3 H) 1.55 (ddd, J=13.31, 7.57, 7.45 Hz, 1 H) 1.90 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 2.21 (s, 2 H) 2.27 (s, 1 H) 2.68 (m, 2 H) 2.80 (m, 7 H) 3.02 (ddd, J=13.00, 7.75, 5.37 Hz, 1 H) 3.59 (m, 4 H) 4.66 (m, 1 H) 6.95 (d, J=15.14 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.82, 1.71 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=7.57, 0.98 Hz, 1 H) 7.45 (m, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 。

製造例２０
３−メチル−ブタ−２−エン酸（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド
塩化３，３−ジエチルアクリオイル（２１．０ｍＬ，０．１８９ｍｏｌ）を、３−クロロ−２−メチルアニリン（２０．０ｍＬ，０．１６７ｍｏｌ）及びピリジン（１７．０ｍＬ，０．２１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２１０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと加えた。１．５ｈ後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応を停止させた。溶液を分液ロートに移し、層を分離した。水層はジクロロメタンで逆抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた紫色固形物はさらに精製することなく直接使用した。MS (APCI): (M+1)⁺ = 224.1 。

製造例２１
７−クロロ−６−（２−クロロ−アセチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブタ−２−エン酸（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミドのＣＨ_２Ｃｌ_２（１６７ｍＬ）溶液に、穏やかな還流を維持するような速度で塩化アルミニウム（９１．５ｇ，０．６８６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。塩化アルミニウムの添加完了後、還流凝縮器を取り付け、反応液を加熱還流した。１．５ｈ後、ＴＬＣは出発物質が残存していないことを示した。塩化クロロアセチル（２０．０ｍＬ，０．２５０ｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物をさらに４ｈ還流した。反応混合物を外界温度まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）内へ注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４ｘ３００ｍＬ）。有機抽出層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。生じた固形物はさらに精製することなく直接使用した。MS (APCI): (M+1)⁺ = 300.1, (M+3)⁺ = 302.1 。

製造例２２
７−クロロ−６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−クロロ−６−（２−クロロ−アセチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンのトリフルオロ酢酸（１６８．０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（５９．０ｍＬ，０．３６９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、６０℃に加熱した。５．５ｈ後、反応液を外界温度まで冷却し、反応液は一夜攪拌した。反応混合物を氷水（３５０ｍＬ）内へ注いだ。反応フラスコをメタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。混合物を激しく攪拌すると、沈殿の形成を生じた。固形物を濾過し、次ぎにヘキサンで摩砕した。固形物を熱メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６００ｍＬ）から再結晶すると、生成物を薄い黄褐色固形物として得た。収量：３６．０３４５ｇ（０．１２６ｍｏｌ，４工程で７５％の収率）。MS (APCI): (M+1)⁺ = 288.1. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.30 (s, 6 H) 。

製造例２３
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−クロロ−６−（２−クロロ−エチル）−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．００１６ｇ，１７．４７６ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（４．４８１１ｇ，１７．５２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８２９９ｇ，３４．９４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２９０３ｇ，１．７４９ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２９．０ｍＬ）中、２００℃で１ｈ、マイクロ波反応機で反応させた。反応液をｒｔまで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈して濾過した。固形物をＨ_２Ｏ及びヘキサンで洗浄した。得られた固形物を、フラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０〜３％ＭｅＯＨの１ｈにわたる濃度勾配）、灰色がかった白色固形物を与えた。収量：５．６５９１ｇ（１２．０６５ｍｍｏｌ，６９％）。元素分析：C₂₅H₂₉ClN₄OS・0.02CH₂Cl₂として計算値：C, 63.84; H, 6.22; N, 11.90. 実測値： C, 63.49, H, 6.13; N, 11.72 。 LC-MS (APCI): (M+1)⁺ = 471.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.61 (m, 4 H), 2.98 (m, 2 H), 2.80 (s, 4 H), 2.68 (m, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.30 (s, 6 H) 。

製造例２４
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．５０２４ｇ，５．３３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ボラン−ＴＨＦ複合体（１．０Ｍ，６．４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は一夜還流した。追加のボラン−ＴＨＦ複合体（１．０Ｍ，６．４ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに４ｈ還流した後、外界温度に冷却した。過剰の試薬をメタノール（ＭｅＯＨ，２０．０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより失活させた。反応混合物は一夜加熱還流し、次ぎに外界温度まで冷却した。有機溶媒を真空下で除去すると、白色残渣を得た。残渣をＭｅｏＨ（２０ｍＬ）に溶解し、それを真空下除去した。残渣を塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（ＮａＨＣＯ_３，２ｘ３０ｍＬ）、有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、濾過して油状物まで濃縮した。油状物を、フラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０〜５％ＭｅＯＨの１ｈにわたる濃度勾配）、灰色がかった白色固形物を得た。収量：１．６８７６ｇ（３．７０９ｍｍｏｌ，７０％）。元素分析： C₂₅H₃₁ClN₄S・0.05CH₂Cl₂として計算値: C, 65.50; H, 6.82; N, 12.20. 実測値: C, 65.14, H, 6.91; N, 11.91 。MS (APCI), (M+1)⁺= 456. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 3.76 (br s, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 3.36 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.80 (m, 4 H), 2.65 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.71 (m, 2 H), 1.28 (s, 6 H) 。

実施例５２
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４４９７ｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、塩化アセチル（７７．４μＬ，１．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は一夜攪拌した。反応を完了させることを試みるため、追加の塩化アセチル（０．０２５０ｍＬ，０．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５ｈ後、ＴＬＣでは何の変化も起きなかった。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を停止させた。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣はフラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中、２５〜７５％ＥｔＯＡｃの１ｈにわたる濃度勾配）、透明な油状物を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを使用する、結晶化の試みは失敗した。油状物をＴＨＦ（９．５ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。メタンスルホン酸（６１．５μＬ，０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、５分後、反応液を外界温度まで冷却した。生成物を一夜結晶化させた。ヘキサンを反応混合物に加え、固形物を濾過してヘキサンで洗浄した。湿った固形物を、真空オーブン中、６０℃で乾燥すると、メシレート塩として白色／灰色がかった白色の結晶性固形物を得た。収量：０．４５７６ｇ（０．７７１ｍｍｏｌ，７８％）。元素分析: C₂₇H₃₃ClN₄OS・CH₄O₃S・0.34H₂Oとして計算値: C, 56.11; H, 6.34; N, 9.35. 実測値: C, 55.72, H, 6.01; N, 8.97 。MS (APCI), (M+1)⁺= 498. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.60 (br s, 0.6 H), 11.47 (br s, 0.4 H), 7.84 (m, 2 H), 7.51 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (s, 0.6 H), 7.32 (s, 0.4 H), 4.65 (m, 0.6 H), 4.16 (m, 1.4 H), 3.97 (m, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 3.32 (m, 4 H), 3.01 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.28 (s, 1.2 H), 2.25 (s, 1.8 H), 2.11 (s, 1 H), 1.90 (m, 1.2 H), 1.85 (s, 2.4 H), 1.81 (s, 3.6 H), 1.75 (m, 1.2 H), 1.55 (m, 0.6 H), 1.35 (s, 1.8 H), 1.33 (s, 1.2 H), 1.25 (s, 1.2 H), 1.14 (s, 1.8 H) 。

実施例５３
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−プロパン−１−オンメタンスルホン酸塩
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４５００ｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、塩化プロピオニル（９４．６μＬ，１．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は一夜攪拌した。反応を完了させることを試みるため、追加の塩化プロピオニル（３１．０μＬ，０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。０．５ｈ後、ＴＬＣでは何の変化も起きなかった。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を停止させた。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中、２５〜７５％ＥｔＯＡｃの１ｈにわたる濃度勾配）、透明な油状物を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを使用する、結晶化の試みは失敗した。油状物をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。メタンスルホン酸（５９．０μＬ，０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、５分後、反応液を外界温度まで冷却した。生成物を一夜結晶化させた。ヘキサンを反応混合物に加え、固形物を濾過してヘキサンで洗浄した。湿った固形物を、真空オーブン中、６０℃で乾燥すると、メシレート塩として白色／灰色がかった白色の結晶性固形物を得た。収量：０．４４８４ｇ（０．７３８ｍｍｏｌ，７５％）。元素分析： C₂₈H₃₅ClN₄OS・CH₄O₃Sとして計算値: C, 57.36; H, 6.47; N, 9.23. 実測値: C, 57.01, H, 6.23; N, 8.90 。MS (APCI), (M+1)⁺= 512. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.58 (br s, 0.6 H), 11.45 (br s, 0.4 H), 7.84 (m, 2 H), 7.51 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (s, 0.6 H), 7.31 (s, 0.4 H), 4.66 (m, 0.6 H), 4.16 (m, 1.4 H), 3.98 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 3.36 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.00 (m, 0.6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.60 (m, 0.4 H), 2.48 (m, 0.4 H), 2.23 (s, 1.8 H), 2.16 (m, 0.6 H), 2.08 (s, 1.2 H), 1.89 (m, 1.4 H), 1.75 (s, 6 H), 1.54 (m, 0.6 H), 1.34 (s, 1.8 H), 1.32 (s, 1.2 H), 1.24 (s, 1.2 H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 1.2 H), 1.13 (s, 1.8 H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 1.8 H) 。

実施例５４
｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−シクロプロピルメタノン
６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４４９６ｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、塩化シクロプロパンカルボニル（９８．８μＬ，１．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は一夜攪拌した。反応を完了させることを試みるため、追加の塩化プロピオニル（３１．０μＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５ｈ後、ＴＬＣでは何の変化も起きなかった。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を停止した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムを通して溶離すると（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中、２５〜７５％ＥｔＯＡｃの１ｈにわたる濃度勾配）、白色泡状物を得た。泡状物は高真空下で一夜乾燥した。収量＝０．４４７７ｇ（０．８５６ｍｍｏｌ，８７％）。元素分析：C₂₉H₃₅ClN₄OS・0.07CH₂Cl₂として計算値：C, 65.99; H, 6.69; N, 10.49. 実測値: C, 65.87, H, 6.50; N, 10.19 。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (s, 0.9 H), 7.08 (s, 0.1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.60 (m, 4 H), ) 3.04 (m, 2 H), 2.81 (m, 4 H), 2.71 (m, 2 H), 2.34 (s, 2.7 H), 2.10 (s, 0.3 H), 1.91 (m, 1 H), 1.58 (m, 3 H), 1.37 (m, 3 H), 1.21 (s, 0.3H), 1.17 (s, 2.7 H), 1.05 (m, 2 H), 0.83 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H) 。

製造例２５
７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
Ａ．１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
バイルシュタイン登録番号137258 ；ＣＡＳ登録番号4424-80-0 。
Horning, E. C.; Stromberg, V. L.; Lloyd, H. A. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5153-5155 。

Ｂ．７−（２−クロロ−アセチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
１Ｌ丸底フラスコに、ＡｌＣｌ_３（８３．４ｇ，６２６ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２（５００ｍＬ）、塩化クロロアセチル（１２．０ｍＬ，１５６．４ｍｍｏｌ）及びアゼピン（工程Ａから）［１６．７９ｇ，１０４．３ｍｍｏｌ］を加えた。反応液を攪拌すると濃厚なゴム状沈着物を生じ、３ｈ還流し、そして０℃に冷却した。溶媒をデカントし、固形物懸濁液が形成されるまで、氷水（３００ｍＬ）を非常にゆっくりと加えた（注意：発熱及びＨＣｌガスが生成される）。固形物を濾過により集め、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄すると、褐色固形物を生成した。この物質をメタノール／Ｈ_２Ｏから再結晶すると、表題化合物を暗い黄褐色固形物として得た（１９．２ｇ，７８％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (s, 1 H), 7.87-7.81 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.36-2.25 (m, 2 H) 。

Ｃ．７−（２−クロロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、工程Ｂからのケトン（５．００ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（１０．２ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）を５分以上かけて滴加した。反応液を５０℃に温め、１８ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、高真空下で濃縮すると、表題化合物を得た（５．１ｇ，＞９９％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.41-2.28 (m, 4 H) 。

Ｄ．７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
工程Ｃからの化合物（１．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）懸濁液を、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール・ＨＣｌ（１．２０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７４４ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（１．８７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素（Ｎ_２）下で４４ｈ加熱還流し、次ぎに冷却した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物を白色粉末として得た（０．９５ｇ，５４％）：mp 199-200 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.08-7.11 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.61-3.64 (m, 4 H), 2.65-2.86 (m, 10 H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.23 (m, 2 H); ESI MS m/z 391 [C₂₃H₂₆N₄O₂+ H]⁺; R_f 0.41 (シリカゲル, 95:5 EtOAc/MeOH); HPLC 97.0% (AUC), t_R = 11.36 分。元素分析： C₂₃H₂₆N₄O₂として計算値：C, 70.75; H, 6.71; N, 14.35. 実測値: C, 70.71; H, 6.72; N, 14.28 。

実施例５５
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
Ａ．７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
製造例２５の表題化合物（０．３６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液を、ＢＨ_３のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ，１．５Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた透明な溶液を、３ｈ加熱還流した後、冷却した。ガス発生が鎮静するまで、６ＮＨＣｌで反応を停止させた。混合物を１ｈ加熱還流し、冷却させ、次ぎに固体水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び１ＮＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ８）とした。二相混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物を無色油状物として得た（０．２２ｇ，６３％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 2 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.71 (bs, 1 H), 3.61-3.64 (m, 4 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.62-2.78 (m, 10 H), 1.76-1.83 (m, 2 H), 1.60-1.67 (m, 2 H); ESI MS m/z 377 [C₂₃H₂₈N₄O + H]⁺; R_f 0.52 (シリカゲル, 1:1 ヘキサン/EtOAc) 。

Ｂ．１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
工程Ａの表題化合物（０．２２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液を、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）（５５μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２下、ｒｔで１５ｈ攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると白色固体残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）（２ＭＥｔ_２Ｏ溶液，０．２５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理した。５分間攪拌後、生じた沈殿を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３ｘ６ｍＬ）、真空オーブン中、５０℃で４日間乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（２２８ｍｇ，８８％）：mp 234-235 ℃(分解); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.99 (s, 1 H), 7.51-7.63 (m, 3 H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.13-7.17 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.08-3.33 (m, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.68-2.74 (m, 2 H), 2.50-2.59 (m, 1 H), 1.74-1.99 (m, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.32-1.40 (m, 1 H); ESI MS m/z 419 [C₂₅H₃₀N₄O₂+ H]⁺; R_f 0.47 (シリカゲル, 95:5 EtOAc/MeOH); HPLC >99% (AUC), t_R = 12.12 分。元素分析： C₂₅H₃₀N₄O₂・CH₃SO₃Hとして計算値: C, 60.68; H, 6.66; N, 10.89. 実測値: C, 60.62; H, 6.57; N, 10.82 。

製造例２６Ａ及び２６Ｂ
７−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（製造例２６Ａ）
７−クロロエチルアゼピン−２−オン（１．７１ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．９９ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）懸濁液を、ＮａＩ（１．２７ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ_２下で３日間加熱還流し、次ぎに冷却した。混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると灰色がかった白色の固形物を得た（２．５８ｇ，７９％）。固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物を白色のふわふわした固形物として得た：mp 168-169 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.09-7.12 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.54-3.57 (m, 4 H), 2.67-2.85 (m, 10 H), 2.34-2.36 (m, 2 H), 2.21-2.26 (m, 2 H); ESI MS m/z 425 [C₂₃H₂₅FN₄OS + H]⁺; R_f 0.31 (シリカゲル, EtOAc); HPLC >99% (AUC), t_R= 12.28 分。元素分析：C₂₃H₂₅FN₄OSとして計算値: C, 65.07; H, 5.94; N, 13.20. 実測値: C, 64.94; H, 5.97; N, 13.13 。

７−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（製造例２６Ｂ）
７−クロロエチルアゼピン−２−オン（１．４９ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール・ＨＣｌ（２．００ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７０ｍＬ）懸濁液を、ＮａＩ（１．１０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．７７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ_２下で３日間加熱還流し、次ぎに冷却した。混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物を灰色がかった白色固形物を得た（２．５４ｇ，９０％）：mp 180-181 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.09-7.17 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.59-3.62 (m, 4 H), 2.66-2.87 (m, 10 H), 2.34-2.36 (m, 2 H), 2.21-2.25 (m, 2 H); ESI MS m/z 425 [C₂₃H₂₅FN₄OS + H]⁺; R_f 0.22 (シリカゲル, EtOAc); HPLC >99% (AUC), t_R= 12.79 分。元素分析：C₂₃H₂₅FN₄OSとして計算値: C, 65.07; H, 5.94; N, 13.20. 実測値: C, 64.86; H, 5.86; N, 13.01 。

実施例５６
１−（７−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン：メタンスルホン酸との混成物
Ａ．７−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
製造例２６Ａの表題化合物（１．４６ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を、ＢＨ_３のＴＨＦ溶液（２２ｍＬ，１．０Ｍ，２２ｍｍｏｌ）滴加で処理した。混合物を、３ｈ加熱還流した後、冷却した。ガス発生が鎮静するまで、６ＮＨＣｌで反応を停止させた。混合物を３０分加熱還流し、冷却させ、次ぎに固体ＮａＯＨ及び１ＮＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ〜８〜９）とした。二相混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１から１：１へのヘキサン／ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製すると表題化合物を無色油状物として得た（０．５３ｇ，３８％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.56 (bs, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.03-4.11 (m, 4 H), 3.46-3.70 (m, 2 H), 3.04-3.36 (m, 8 H), 2.91-2.97 (m, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 2.69-2.73 (m, 2 H), 1.86 (bm, 2 H), 1.70 (bm, 2 H); ESI MS m/z 419 [C₂₅H₃₀N₄S + H]⁺; R_f 0.34 (シリカゲル, 1:1 EtOAc/ヘキサン) 。

Ｂ．１−（７−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン：メタンスルホン酸との混成物
工程Ａの表題化合物（０．５３ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、無水酢酸（０．１３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔで一夜攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１から１：１へのヘキサン／ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製すると白色半固体を得た（０．５３ｇ、９１％）。半固体（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２ＭＥｔ_２Ｏ溶液，０．５９ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分（ｍｉｎ）攪拌後、生じた沈殿を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、真空オーブン中、５５℃で一夜乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（０．４９ｇ，７６％）：mp 188-191 ℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.86 (s, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2 H), 3.95-4.04 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.10-3.35 (m, 6 H), 2.91 (s, 3 H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.45-1.74 (m, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); ESI MS m/z 461 [C₂₈H₃₆N₄O₂ + H]⁺; R_f0.66 (シリカゲル, 2:1 EtOAc/ヘキサン); HPLC 98.4% (AUC), t_R = 13.67 分。元素分析： C₂₈H₃₆N₄O₂・CH₃SO₃H・1.2H₂Oとして計算値: C, 60.23; H, 7.39; N, 9.69. 実測値: C, 60.24; H, 7.40; N, 9.49 。

実施例５７
１−（７−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン：メタンスルホン酸との混成物
Ａ．７−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
製造例２６Ｂの表題化合物（１．０２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を、ＢＨ_３のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ，１．０Ｍ，１５ｍｍｏｌ）滴加で処理した。混合物を、２．５ｈ加熱還流した後、冷却した。ガス発生が鎮静するまで、６ＮＨＣｌで反応を停止させた。混合物を３０分加熱還流し、冷却させ、次ぎに１ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ〜８〜９）とした。二相混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物を無色油状物として得た（０．７９ｇ，８０％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.56 (bs, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.03-4.11 (m, 4 H), 3.46-3.70 (m, 2 H), 3.04-3.36 (m, 8 H), 2.91-2.97 (m, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 2.69-2.73 (m, 2 H), 1.86 (bm, 2 H), 1.70 (bm, 2 H); ESI MS m/z 419 [C₂₅H₃₀N₄S + H]⁺; R_f 0.34 (シリカゲル, 1:1 EtOAc/ヘキサン) 。

Ｂ．１−（７−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン：メタンスルホン酸との混成物
工程Ａの表題化合物（０．７２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、無水酢酸（０．１７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔで一夜攪拌後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１へのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると白色半固体を得た（０．６０ｇ，７６％）。半固体（０．６０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２ＭＥｔ_２Ｏ溶液，０．６６ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌後、透明な溶液をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈するとゴム状の沈殿物を与えた。１０分間攪拌後、真空下で溶媒を除去するとゴム状残渣を得た。残渣をＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）に懸濁し、混合物を残渣が微粒子になるまで攪拌した。固形物を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（４ｘ２０ｍＬ）、真空オーブン中、４５℃で一夜乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（０．６２ｇ，８５％）：mp 188-191 ℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.86 (s, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2 H), 3.95-4.04 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.10-3.35 (m, 6 H), 2.91 (s, 3 H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.45-1.74 (m, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); ESI MS m/z 461 [C₂₈H₃₆N₄O₂ + H]⁺; R_f0.66 (シリカゲル, 2:1 EtOAc/ヘキサン); HPLC 98.4% (AUC), t_R = 13.67 分。元素分析：C₂₈H₃₆N₄O₂・CH₃SO₃H・1.2H₂Oとして計算値: C, 60.23; H, 7.39; N, 9.69. 実測値: C, 60.24; H, 7.40; N, 9.49 。

製造例２７
７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
Ａ．４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
バイルシュタイン登録番号1818110 ；ＣＡＳ登録番号2979-69-3
Endo, Y.; Takehana, S.; Ohno, M.; Driedger, P. E.; Stabel, S.; Mizutani, M. Y.; Tomioka, N.; Itai, A.; Shudo, K. J. Med. Chem. 1998, 41, 1476-1496 。

Ｂ．４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム
バイルシュタイン登録番号1818110 ；ＣＡＳ登録番号2979-69-3
Woods, G. F.; Heying, T. L.; Schwartzman, L. H.; Grenell, S. M.; Gasser, W. F.; Rowe, E. W.; Bolgiano, N. C. J. Org. Chem. 1954, 19, 1290-1295 。ＩＬの丸底フラスコ内に、工程Ａのテトラロン（８．９４ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２９ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８．４３ｇ，１０３ｍｍｏｌ）及び５０％水性エタノール（３５０ｍＬ）を加えた。混合物を１６ｈ還流し、ｒｔまで冷却し、そして１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりアルカリ性とした。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で濃縮すると、表題オキシムをオレンジ色の固形物として得た（８．３７ｇ，８４％）。

Ｃ．５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
機械的攪拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ポリリン酸（９０ｇ）を加えた。反応液を１２５℃に加熱し、工程Ｂの表題化合物（８．３７ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応液を５分間攪拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）中へ注ぎ、ポリリン酸が溶解するまで攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で濃縮すると、表題ベンゾアゼピノンを黄褐色固形物として得た（７．７６ｇ，９３％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (bs, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.13-7.25 (m, 2 H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.42 (s, 6 H); ESI MS m/z 190 [C₁₂H₁₅NO + H]⁺ 。

Ｄ．７−（２−クロロ−アセチル）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
機械的攪拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ内に、塩化アルミニウム（３３．６ｇ，２５２ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（２３０ｍＬ）、塩化クロロアセチル（４．８７ｍＬ，６１．０５ｍｍｏｌ）及び工程Ｃの表題化合物（７．６９ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくりと加熱還流し、１５ｈ攪拌した。混合物を０℃に冷却し、氷水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた（注意：発熱）。２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行うと（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を黄色固形物として得た（３．８２ｇ，３５％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.46 (s, 6 H) 。

Ｅ．７−（２−クロロ−エチル）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
１００ｍＬ丸底フラスコ内に工程Ｄからのケトン（２．２３ｇ，８．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１６ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（４．０７ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ）を５分以上かけて滴加した。反応液を５０℃へ温め、１５ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、高真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行うと（シリカ、４：１ヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を白色固形物として得た（１．５８ｇ，７５％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.71 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.40 (s, 6 H) 。

Ｆ．７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
工程Ｅからの表題化合物（２．５５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）懸濁液を、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール・ＨＣｌ（２．６８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．６８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．２２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ_２下で８７ｈ加熱還流し、次ぎに冷却した。混合物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈してＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物を白色粉末として得た（３．０９ｇ，７３％）：mp 193-194℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 2 H), 7.20-7.28 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.61-3.65 (m, 4 H), 2.82-2.87 (m, 2 H), 2.73-2.76 (m, 4 H), 2.65-2.70 (m, 2 H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.41 (s, 6 H); ESI MS m/z 419 [C₂₅H₃₀N₄O₂+ H]⁺; R_f 0.55 (シリカゲル, EtOAc); HPLC 96.4% (AUC), t_R= 12.12 分。元素分析：C₂₅H₃₀N₄O₂・0.2H₂Oとして計算値: C, 71.13; H, 7.26; N, 13.27. 実測値: C, 71.11; H, 7.30; N, 13.06 。

実施例６０
｛７−［２−（４−ベンゾｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン：メタンスルホン酸との混成物
Ａ．７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３．０９ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を、ボラン（１．５ＭＴＨＦ溶液，３５．０ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）で１０分以上処理した。生じた透明な溶液を、Ｎ_２下、３．５ｈ加熱還流した後、冷却した。ガス発生が鎮静するまで、６ＮＨＣｌで反応を停止させた。混合物を４５分加熱還流し、冷却し、次ぎに固体ＮａＯＨ及び１ＮＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で塩基性とした。二相混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物を無色油状物として得た（２．４２ｇ，８１％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.61-3.64 (m, 4 H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.62-2.81 (m, 8 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 1.60-1.64 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H); ESI MS m/z 405 [C₂₅H₃₂N₄O + H]⁺; R_f 0.39 (シリカゲル, 2:1 ヘキサン/EtOAc) 。

Ｂ．１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
工程Ａの表題化合物（０．９０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、Ａｃ_２Ｏ（０．２１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２下、ｒｔで１８ｈ攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）により精製すると白色固体残渣を得た（０．５８ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，５８％）。残渣をＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２ＭＥｔ_２Ｏ溶液，０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。４５分間攪拌後、油性で沈殿性の混合物をＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）で希釈した。さらに１９ｈ攪拌後、生じた沈殿を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、真空オーブン中、６０℃で一夜乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（５９５ｍｇ，８４％）：mp 227-229 ℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.94 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.59 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.71-4.75 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2 H), 3.96-4.04 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.12-3.35 (m, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 2.15-2.20 (m, 1 H), 1.86 (s, 3 H), 1.47-1.74 (m, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H); ESI MS m/z 447 [C₂₇H₃₄N₄O₂+ H]⁺; R_f 0.64 (シリカゲル, EtOAc); HPLC >99% (AUC), t_R= 12.97 分。元素分析：C₂₇H₃₄N₄O₂・CH₃SO₃H・0.3H₂Oとして計算値: C, 61.36; H, 7.10; N, 10.22. 実測値: C, 61.42; H, 7.13; N, 10.17 。

Ｃ．｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンメタンスルホン酸塩
工程Ｂの表題化合物（０．９０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、氷浴で冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（０．３４ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−フルオロベンゾイル（０．２６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔまで温めた。ｒｔで１７ｈ攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると無色残渣を得た（０．７４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，６３％）。残渣（０．７１ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２ＭＥｔ_２Ｏ溶液，０．６７ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。２１ｈ攪拌後、透明な溶液をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。４５分攪拌後、油性で沈殿性の混合物をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、さらに２７ｈ攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、生じた油性固形物をＥｔ_２Ｏに懸濁した。固形物を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空オーブン中、６０℃で４日間乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（６２９ｍｇ，７５％）：mp 135-140 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.91 (s, 1 H), 7.50-7.62 (m, 4 H), 7.21-7.36 (m, 3 H), 6.78-6.85 (m, 3 H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.02-5.06 (m, 1 H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 13.4 Hz, 2 H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.05-3.26 (m, 6 H), 2.88 (s, 3 H), 2.72 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.23-2.28 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); ESI MS m/z 527 [C₃₂H₃₅FN₄O₂+ H]⁺; R_f 0.77 (シリカゲル, 2:1 EtOAc/ヘキサン); HPLC >99% (AUC), t_R = 15.23 分。元素分析：C₃₂H₃₅FN₄O₂・CH₃SO₃H・H₂Oとして計算値: C, 61.86; H, 6.45; N, 8.74. 実測値: C, 61.89; H, 6.40; N, 8.67 。

実施例６１
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−プロパン−１−オン：メタンスルホン酸との混成物
実施例６０，工程Ａの生成物、７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．４５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、氷浴で冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及び塩化プロピオニル（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔまで温めた。ｒｔで２３ｈ攪拌後、追加の塩化プロピオニル（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８ｈ攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると無色残渣を得た（０．４０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ，７９％）。残渣（０．４０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２ＭＥｔ_２Ｏ溶液，０．４３ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分攪拌後、透明な溶液をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で処理した。２０分攪拌後、油性で沈殿性の混合物を真空下で濃縮し、生じた油性固形物をＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁した。１６ｈ攪拌後、固形物を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、真空オーブン中、６０℃で２４ｈ乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（４１６ｍｇ，８６％）：mp 188-191 ℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.86 (s, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2 H), 3.95-4.04 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.10-3.35 (m, 6 H), 2.91 (s, 3 H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.45-1.74 (m, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); ESI MS m/z 461 [C₂₈H₃₆N₄O₂ + H]⁺; R_f0.66 (シリカゲル, 2:1 EtOAc/ヘキサン); HPLC 98.4% (AUC), t_R = 13.67 分。元素分析：C₂₈H₃₆N₄O₂・CH₃SO₃H・1.2H₂Oとして計算値: C, 60.23; H, 7.39; N, 9.69. 実測値: C, 60.24; H, 7.40; N, 9.49 。

製造例２８
６−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、J. Med. Chem., 1986, 29, 1832 、の手法に従って製造され、製造例１に記載した手法に従って塩化クロロアセチルによるフリーデル−クラフツアシル化をうけ、表題化合物を固形物として与えた。MS (APCI): (M + 1)⁺ = 252 。

製造例２９
６−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
窒素下で０℃に冷却した、製造例２８の表題化合物（６．５２ｇ，０．０２６ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシラン（９．５７ｍｌ，０．０５９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を４０〜４５℃に２０分加熱し、次ぎにｒｔで１６時間撹拌した。溶液をヘキサンと層積した氷水内へ注ぎ、数時間激しく撹拌した。形成した沈殿を集め、水及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物を固形物として得た。MS (APCI): (M + 1)⁺ = 238 。

製造例３０
６−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に、窒素下で１．０Ｍボラン−ＴＨＦ複合体（１４．３ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流し、外界温度まで冷却した。過剰の試薬を水で失活させ、有機溶媒を真空下で除去した。水性残渣を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物とした。収量＝９４２ｍｇ（１００％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 224. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (t, J = 7.6, 8.1 Hz, 2 H), 2.88 (m, 4 H), 2.45 (s, 2 H), 0.99 (s, 6 H) 。

製造例３１
１−［６−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン
６−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（９４２ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．３１７ｍｌ，４．４４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（１５ｍｌ）に加えた混合物を２時間還流した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）内へ注ぎ、全体をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をヘキサンで洗浄すると、灰色がかった白色の結晶性固形物を得た。収量＝７９１ｍｇ（７１％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 266. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.25 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.68 (t, J = 7.6, 7.3 Hz, 2 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.00 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2 H), 2.57 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 0.99 (s, 6 H) 。

実施例６２
１−（６−｛２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５２０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、１−［６−（２−クロロ−エチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エタノン（７９１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（７９１ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７５ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に加えた混合物を７２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及び塩化メチレン間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムを通して溶離し（シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）、塩化メチレンに溶解した。４．０ＮＨＣｌジオキサン溶液での処理により、二塩酸塩が沈殿した。収量＝４９６ｍｇ（３８％）；元素分析：C₂₆H₃₃N₅O・2HClとして計算値: C, 61.90; H, 6.99; N, 13.88. 実測値: C, 61.50: H, 7.27; N, 13.45 。MS (APCI), (M + 1)⁺= 432; (M - 1)⁺ = 430. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.18 (s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.02 (m, 3 H), 3.92 (br d, H = 10.5 Hz, 2 H), 3.61-3.22 (m, 10 H), 3.00 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H) 。

実施例６３
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン：メタンスルホン酸との混成物
Ａ．７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ −１Ｈ−キノリン−２−オン
７−クロロ−６−（２−クロロアセチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ −１Ｈ−キノリン−２−オン（５．０３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）撹拌溶液に、窒素（Ｎ_２）下、０℃でトリエチルシラン（１０．０ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、冷却浴を加熱浴に置き換え、そしてサーモスタットを５０℃にセットした。１５時間（ｈ）撹拌後、混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３及び飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（１００ｇ）、トリエチルシラン（Ｅｔ_３ＳｉＨ）を除去するために８００ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し（単一の分画として集めた）、次ぎに、生成物を溶離するために１．５Ｌの４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、表題化合物を灰色がかった白色の無定型固形物として得た（１．９３ｇ，４０％）。低質量回収のため、最初のカラム洗液を試験し、さらに生成物を含んでいることが決定された。最初のカラム洗液を真空下で濃縮すると、固形物及び液体を得た。液体をデカントし、固形物を洗浄し、そしてヘキサンで２回デカントした。固形物を真空下で乾燥するとさらなる表題化合物を灰色がかった白色の無定型固形物として得た（１．８２ｇ，３８％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (br s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.72 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.49 (s, 2 H), 1.32 (s, 6 H); ESI MS m/z 272 [C₁₃H₁₅Cl₂NO + H]⁺ 。

Ｂ．７−クロロ −６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
工程Ａの表題化合物（１．９３ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２下、５分以上かけて少量ずつボラン（２５ｍＬ，３８ｍｍｏｌ，１．５ＭＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を３ｈ加熱還流し、次ぎに冷却した。撹拌しながら６ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えることにより（最初はゆっくりと）混合物の反応を停止させた。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次ぎに混合物が強アルカリになるまでＮａＯＨペレットを加えた。有機相を分離し、水相をクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）（７５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（１００ｇ），１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を透明で、淡黄色の油状物として得た（１．９２ｇ，理論値１．８３ｇ）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.65 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.27-3.32 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.68-1.73 (m, 2 H), 1.27 (s, 6 H); ESI MS m/z 258 [C₁₃H₁₇Cl₂N + H]⁺。

Ｃ．１−［７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］エタノン
工程Ｂの表題化合物（９１８ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２下、無水酢酸（１．０ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。２３ｈ撹拌後、過剰の試薬を失活させるためにＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。１．２５ｈ撹拌後、真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（５０ｇ），１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（９３４ｍｇ，工程Ａの生成物から８７％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (br s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.77 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.29 (s, 6 H); ESI MS m/z 300 [C₁₅H₁₉Cl₂NO + H]⁺。

Ｄ．１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルピペラジン−１−イル）エチル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝エタノンメタンスルホン酸塩
工程Ｃの表題化合物（９２９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（８２１ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（８８３ｍｇ，６．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（４８６ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を含んでいるフラスコに、Ｎ_２下で無水アセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌すると、懸濁液を得る。混合物を一夜（１６ｈ）加熱還流した。ＴＬＣ分析は低い変換を示したので、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ_４ＮＩ）（３．３４ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間加熱還流し、次ぎに冷却した。ＴＬＣ分析は中程度の変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で２回、そして飽和ＮａＣｌ（７５ｍＬ）洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（５０ｇ），１％Ｅｔ_３Ｎを含有する３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、遊離塩基としての表題化合物を無色の粘着性油状物として得た（９４５ｍｇ，６５％）。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、次ぎに撹拌しながらＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１２０μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を滴加すると、透明な溶液を与えた。さらに２分撹拌後、白色沈殿が形成し始めた。２ｈ撹拌後、沈殿を吸引濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で２０ｈ乾燥すると、表題化合物を白色無定型固形物として得た（７７２ｍｇ，６８％）：mp 174-177 ℃; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.95 (br s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.60-7.68 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31-7.41 (m, 1 H), 4.21 (br d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.68-3.79 (m, 4 H), 3.27-3.50 (m + H2O), 3.09-3.19 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.70-1.78 (m, 2 H), 1.26 (s, 6 H); ESI MS m/z 467 [C₂₆H₃₁ClN₄O₂+ H]⁺; HPLC >99% (AUC), t_R = 13.71 分。元素分析： C₂₆H₃₁ClN₄O₂・CH₃SO₃Hとして計算値: C, 57.59; H, 6.26; N, 9.95. 実測値: C, 57.68; H, 6.20; N, 9.74 。

実施例６４
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン：メタンスルホン酸との混成物
Ａ．１−［７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
実施例６３の工程Ｂの表題化合物（１．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２下、イソ酪酸無水物（１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。１３ｈ撹拌後、ＴＬＣ分析は出発物質のみを示したので、アシル化触媒、４−ジメチルアミノピリジン（３５３ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１７ｈ撹拌後、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析は低い（１５％）変換を示した。混合物を一夜（２１ｈ）加熱還流すると、その時点でＨＰＬＣ分析は５０％変換を示した。混合物をさらに３日間加熱還流すると、その間に溶媒のほとんどが蒸発し、その後冷却した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）間に分配した。有機相を０．５ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出し、抽出物を前のように洗浄した。（注：すべての抽出及び洗浄は乳濁のため手間取った。）有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（５０ｇ），５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を暗い黄色の、粘稠性油状物として得た（２９８ｍｇ，２３％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (br s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 3.78 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 1.76 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); ESI MS m/z 328 [C₁₇H₂₃Cl₂NO + H]⁺ 。

Ｂ．１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルピペラジン −１−イル）エチル］−７−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンメタンスルホン酸塩
工程Ａの生成物（２９３ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（２４３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７１ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（４５９ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を含んでいるフラスコに、Ｎ_２下で無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌すると懸濁液を与え、次ぎに加熱還流した。２日間還流した後、ＨＰＬＣ分析はおよそ５０％の変換を示した。漏れ出た溶媒を置き換えるためにさらなる無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、混合物を一夜（２３ｈ）加熱還流した。ＨＰＬＣ分析はおよそ１：２ＳＭ／Ｐｄｔを示した。一夜加熱還流後（総反応時間＝４日）、混合物を冷却した。ＨＰＬＣ分析はおよそ１：３ＳＭ／Ｐｄｔを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで２回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（１８ｇ），１％Ｅｔ_３Ｎを含有する３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、遊離塩基としての表題化合物を暗い黄色の油状物として得た（２３４ｍｇ，５３％）。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、次ぎに撹拌しながらメタンスルホン酸（ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）（３０μＬ，１．０当量）を滴加した。５分撹拌後、沈殿が形成し始めた。２ｈ撹拌後、沈殿を吸引濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で２２ｈ乾燥すると、表題化合物を薄い褐色の無定型固形物として得た（１３４ｍｇ，４８％）：mp 153-157 ℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (br s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.56-7.68 (m, 3 H), 7.45 (s, 1 H), 7.33-7.39 (m, 1 H), 4.12-4.27 (m, 2 H), 3.69-3.80 (m, 4 H), 3.24-3.48 (m + H₂O), 3.02-3.19 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.69-1.77 (m, 2 H), 1.27 (s, 6 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); ESI MS m/z 495 [C₂₈H₃₅ClN₄O₂+ H]⁺; HPLC >99% (AUC), t_R = 15.37 分。元素分析：C₂₈H₃₅ClN₄O₂・CH₃SO₃Hとして計算値: C, 58.92; H, 6.65; N, 9.48. 実測値: C, 58.92; H, 6.76; N, 9.33 。

実施例６５
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノン：メタンスルホン酸との混成物
Ａ．７−（２−クロロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
７−（２−クロロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（７８４ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）（米国特許第５，３５０，７４７号の実施例３６）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３のＴＨＦ溶液（１５．０ｍＬ，１．５Ｍ，２２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３ｈ加熱還流した後、冷却した。ガス発生が鎮静するまで、６ＮＨＣｌで反応を停止させた。混合物を１ｈ加熱還流し、冷却し、次ぎに固体ＮａＯＨで塩基性とした。二相混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物を無色油状物として得た（０．５５ｇ，７５％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.76 (bs, 1 H), 3.66 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.01-3.04 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.72-2.76 (m, 2 H), 1.75-1.83 (m, 2 H), 1.59-1.67 (m, 2 H); ESI MS m/z 210 [C₁₂H₁₆ClN + H]⁺; R_f0.62 (シリカゲル, 2:1 ヘキサン/EtOAc) 。

Ｂ．１−［７−（２−クロロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル]-エタノン
工程Ａの表題化合物（０．５５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）（０．２５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２下、ｒｔで７．５ｈ攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると表題化合物を白色固形物として得た（６０２ｍｇ，９１％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (s, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 4.66-4.71 (m, 1 H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.58-2.76 (m, 3 H), 1.79-1.97 (m, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 1.30-1.45 (m, 1 H); ESI MS m/z 252 [C₁₄H₁₈ClNO + H]⁺; R_f 0.30 (シリカゲル, 2:1 ヘキサン/EtOAc) 。

Ｃ．１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
工程Ｂの表題化合物（６０２ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール・ＨＣｌ（６８３ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４０６ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０９ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ_２下で４３ｈ加熱還流し、その後冷却した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固形物残渣を得た（４３０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，４１％）。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＳＯ_３ＨのＥｔ_２Ｏ溶液（０．５ｍＬ，２Ｍ，１ｍｍｏｌ）で処理した。５分攪拌後、生じた沈殿を濾過により単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、真空オーブン中、５０℃で３日間乾燥すると、表題化合物を白色粉末として得た（４６５ｍｇ，８９％）：mp 189-190 ℃（分解）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.76 (s, 1 H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.66-4.70 (m, 1 H), 4.11-4.20 (m, 2 H), 3.95-4.03 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.13-3.34 (m, 6 H), 2.91 (s, 3 H), 2.68-2.78 (m, 2 H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 1.74-2.00 (m, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.32-1.40 (m, 1 H); ESI MS m/z 435 [C₂₅H₃₀N₄OS + H]⁺; R_f 0.35 (シリカゲル, 95:5 EtOAc/MeOH); HPLC) >99% (AUC), t_R = 12.68 分。元素分析：C₂₅H₃₀N₄OS・CH₃SO₃Hとして計算値: C, 58.84; H, 6.46; N, 10.56. 実測値: C, 58.56; H, 6.49; N, 10.31 。

製造例３２
５−（３−クロロ−プロピオニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
表題化合物は、アシル化剤として塩化プロピオニルを使用し、製造例２８に記載したものと同様の手法を使用して製造した。収量＝３．０５ｇ（９８％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 252 。

製造例３３
５−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
表題化合物は、製造例２９に記載したものと同様の手法を使用して製造した。収量＝２．８７ｇ（１００％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 238 。

製造例３４
５−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
表題化合物は、製造例３０に記載したものと同様の手法を使用して製造した。収量＝０．１７２ｇ（７％）；MS (APCI), (M + 1)⁺ = 224 。

製造例３５
１−［５−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
５−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１７２ｍｇ）のトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ）含有ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を無水酢酸（０．１４５ｍＬ）で処理し、還流温度で１４時間攪拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、濾過しそして真空下で濃縮した。収量：１５９ｍｇ（７８％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 266 。

実施例６６
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
１−［５−（３−クロロ−プロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（１５９ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）攪拌溶液に、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２６３ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）及び水（２０ｍＬ）を加え、７２時間、反応液を還流するように温めた。反応液を冷却し、沈殿を濾取した。収量：１１４ｍｇ（４５％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 449.1 。

製造例３６
２，３−ジヒドロ −１Ｈ−イソインドール
バイルシュタイン登録番号111921 ；ＣＡＳ登録番号496-12-8 。

製造例３７
１−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
バイルシュタイン登録番号131840 ；ＣＡＳ登録番号18913-38-7 。

製造例３８
１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−クロロエタノン
製造例３７の表題化合物（１．００ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ_３（３．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の攪拌（機械的攪拌機）混合物に、Ｎ_２下、無水ＣＳ_２（１５ｍＬ）及び塩化クロロアセチル（０．７５ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３ｈ加熱還流し、次に冷却すると、蒸発／漏れにより残存する非常に少量のＣＳ_２を伴う暗い油状物を得た。過剰の試薬を失活させるため、攪拌油状物にいくらかの氷を加えた。５分間攪拌後、６ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。１ｈ攪拌後、固形沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、次に真空下、５５℃で１５ｈ乾燥すると、表題化合物を褐色無定型固形物として得た（１．１９ｇ，８１％）：¹H NMR (500 MHz, C₆D₆; 低溶解度、しかしこの溶媒は芳香族シグナルの最も良好なスペクトル分散を与えた; 注: スペクトルは回転異性体による２組のシグナルを示す) δ 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 0.5 H), 7.37 (s, 0.5 H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 0.5 H), 7.25 (s, 0.5 H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 3.65 (br s, 2 H), 1.654 (s, 1.5 H), 1.646 (s, 1.5 H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃; 注: スペクトルは回転異性体による２組のシグナルを示す) ( 7.88-7.95 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 0.5 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 4.88 (br s, 2 H), 4.86 (br s, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 2.20 (s, 1.5 H), 2.19 (s, 1.5 H); 温度可変 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) ２５℃及び９０℃でのスペクトルは、回転異性化に一致した相違を示した; ESI MS m/z 238 [C₁₂H₁₂ClNO₂ + H]⁺; HPLC 98.5% (AUC), t_R = 13.09 分。

実施例６７
１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）エタノン
製造例３８の表題化合物（２．１０ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（２．４９ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．４０ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）混合物（懸濁液）をＮ_２下、２５℃で２０ｈ攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ_２Ｏに懸濁し、ＥｔＯＡｃで２回抽出したが、水相には不溶の固形物が残った。固形物を吸引濾過して集め、Ｈ_２Ｏで洗浄しそして摩砕し、真空オーブン中、５０℃で３日間乾燥すると、表題化合物を薄い褐色の無定型固形物として得た（２．６８ｇ，７２％）。ＴＬＣ及び^１ＨＮＭＲ分析の両方とも、生成物が高い純度であることを示した：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 2 H), 4.87 (br s, 2 H), 4.85 (br s, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 3.59-3.67 (m, 4 H), 2.81-2.89 (m, 4 H), 2.20 (s, 1.5 H), 2.19 (s, 1.5 H); ESI MS m/z 421 [C₂₃H₂₄N₄O₂S + H]⁺ 。

実施例６８
１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルピペラジン−１−イル）エタノン
表題化合物は、実施例６７の表題化合物を製造するために使用された手法により、製造例３８の表題化合物（２．１８ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（２．４０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、灰色がかった白色無定型固形物として製造した：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35-7.53 (m, 3 H), 7.18-7.26 (m, 1 H), 4.87 (br s, 2 H), 4.85 (br s, 2 H), 3.91 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 3.62-3.70 (m, 4 H), 2.80-2.87 (m, 4 H), 2.20 (s, 1.5 H), 2.19 (s, 1.5H); ESI MS m/z 405 [C₂₃H₂₄N₄O₃+ H]⁺ 。

実施例６９
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝エタノン
実施例６７の表題化合物（２．６７ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜攪拌しながらｒｔまで温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）間に分配した。水相をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を薄い褐色の無定型固形物（泡状物）として得た（粗収量２．９２ｇ；理論量２．６８ｇ）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.22-7.41 (m, 4 H), 4.77-4.87 (m, 5 H), 4.05 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.54-3.69 (m, 4 H), 2.96-3.06 (m, 2 H), 2.49-2.77 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H); ESI MS m/z 423 [C₂₃H₂₆N₄O₂S + H]⁺。

実施例７０
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝エタノン
表題化合物は、実施例６９の表題化合物を製造するために使用された手法を使用し、実施例６８の表題化合物（２．９７ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）から、薄い褐色の無定型固形物（泡状物）として得た（粗収量３．１８ｇ；理論量２．９８ｇ）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.54 (m, 2 H), 7.20-7.38 (m, 4 H), 4.77-4.87 (m, 5 H), 3.96 (br s, 1 H), 3.58-3.72 (m, 4 H), 2.92-3.02 (m, 2 H), 2.48-2.74 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H); ESI MS m/z 407 [C₂₃H₂₆N₄O₃+ H]⁺ 。

実施例７１
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）−１−クロロエチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝エタノン
実施例６９の表題化合物（粗生成物２．９２ｇ，６．３５ｍｍｏｌ理論量）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．８０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、０℃で加えた。１０分間撹拌後、氷−水浴を取り除いた。２ｈ撹拌後、ＴＬＣ分析は、出発物質が残存していないことを示した。溶液をＨ_２Ｏで２回、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を薄い褐色の無定型固形物（泡状物）として得た（２．７５ｇ，実施例１０２のケトン生成物から９８％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.22-7.39 (m, 4 H), 5.02 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.77-4.85 (m, 4 H), 3.47-3.53 (m, 4 H), 3.13 (ddd, J = 13.5, 7.4, 1.5 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1 H), 2.66-2.82 (m, 4 H), 2.180 (s, 1.5 H), 2.178 (s, 1.5 H); ESI MS m/z 441 [C₂₃H₂₅ClN₄OS + H]⁺ 。

実施例７２
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルピペラジン−１−イル）−１−クロロエチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝エタノン
表題化合物は、実施例７１の表題化合物を製造するために使用された手法を使用し、実施例７０の表題化合物（粗生成物３．１８ｇ，７．３４ｍｍｏｌ理論量）から、薄い褐色の無定型固形物（泡状物）として得た（２．９６ｇ，実施例１０３のケトン生成物から９５％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 2 H), 7.17-7.38 (m, 4 H), 5.01 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.78-4.86 (m, 4 H), 3.49-3.58 (m, 4 H), 3.10 (ddd, J = 13.5, 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1 H), 2.63-2.80 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H); ESI MS m/z 425 [C₂₃H₂₅ClN₄O₂ + H]⁺ 。

実施例７３
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
実施例７１の表題化合物（２．７４ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（Ｂｕ_３ＳｎＨ）（２．５ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１７０ｍＬ）攪拌溶液を、アルゴンを溶液中に３０分間通気することにより脱ガスした。２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．１５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、前もって８０℃に加熱していた油浴で１ｈ、フラスコを加熱した。冷却させた後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨＣｌ_３（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル（１００ｇ）、１：１：９８ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ／ＣＨＣｌ_３）、表題化合物を遊離塩基として得た（１．２８ｇ，５１％；加えてわずかに不純な分画：０．６９ｇ，２７％）。遊離塩基を熱ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨに溶解し、次ぎにＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（０．２０ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を攪拌しながら滴加した。１５分間撹拌後、塩を沈殿させるために溶液をヘキサンで希釈し、それを吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で一夜（１８ｈ）乾燥すると表題化合物を薄い褐色の無定型固形物として得た（１．３６ｇ，塩形成についての収率８７％、実施例７１の表題化合物からの収率４４％）：mp 219-222 ℃分解; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (br s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22-7.38 (m, 3 H), 4.81 (br s, 2 H), 4.60 (br d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.14 (br d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.68-3.75 (m, 2 H), 3.02-3.12 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.072 (s, 1.5 H), 2.066 (s, 1.5 H); IR (KBr) 3437, 2959, 2920, 1643, 1448, 1423, 1207, 1035, 973, 774, 558 cm^-1; ESI MS m/z 407 [C₂₃H₂₆N₄OS + H]⁺; HPLC 95.7% (AUC), t_R = 11.78 分。元素分析：C₂₃H₂₆N₄OS・CH₃SO₃H・0.1 CH₃OH・0.25 H₂Oとして計算値: C, 56.81; H, 6.07; N, 11.03. 実測値: C, 56.65; H, 6.22; N, 10.71 。

実施例７４
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−エタノンメタンスルホン酸塩
表題化合物は、実施例７３の表題化合物を製造するために使用された手法を使用し、実施例７２の表題化合物（粗生成物２．９５ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）から、白色無定型固形物として得た（１．４４ｇ，４３％）：mp 217-220 ℃分解; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (br s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59-7.67 (m, 2 H), 7.22-7.39 (m, 4 H), 4.81 (br s, 2 H), 4.60 (br d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.19 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.71 (br d, J = 10.3 Hz, 2 H), 3.01-3.11 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.07 (s, 1.5 H), 2.06 (s, 1.5 H); IR (KBr) 3438, 1631, 1529, 1449, 1198, 1058 cm^-1; ESI MS m/z 391 [C₂₃H₂₆N₄O₂ + H]⁺; HPLC 96.3% (AUC), t_R = 11.16 分。元素分析：C₂₃H₂₆N₄O₂・CH₃SO₃H・0.1 CH₃OH・H₂Oとして計算値: C, 57.00; H, 6.43; N, 11.03. 実測値: C, 57.17; H, 6.49; N, 10.92 。

製造例３９
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
実施例７４の遊離塩基、１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−エタノン（６．６ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を６３０ｍＬのＥｔＯＨ及び６３０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解し、７７ｈ還流した。反応後、溶媒を除去すると、表題化合物を薄い褐色の固形物として得た（７．４ｇ）：m.p.: 112-121 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.12-7.93 (dd, 2 H), 7.60-7.40 (m, 5 H), 4.60 (d, 4 H), 4.20 (d, 2 H), 3.80 (d, 2 H), 3.62-3.40 (m, 6 H), 3.30-3.20 (m, 2 H). MS m/z 365 [M+1] 。

実施例７５
｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−酢酸メチルエステル
製造例３９の表題化合物（４．０ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸メチル（１．６７ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６ｍＬ，５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ，９８／１／１）、空気中で黒変する表題化合物を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94-7.79 (dd, 2 H), 7.50-7.32 (dt, 2 H), 7.16-7.04 (m, 3 H), 4.08 (s, 4 H), 3.78 (s, 2 H), 3.62-3.58 (m, 6 H), 2.88-2.60 (m, 8 H). MS m/z 437 [M+1] 。

実施例７６
｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−酢酸
実施例７５の表題化合物（２．５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１００／１０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３６ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで一夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を水で希釈し、０．５ＮＨＣｌでｐＨ＝７に中和した。溶液をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、表題化合物を緑色固形物として得た（２．４９ｇ）。粗生成物はＮＭＲスペクトルでは純粋であったが、ＨＰＬＣ分析では７５％の純度であった。表題化合物をさらにクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸，４０／６０／０．１）。黄色油状物を得たが、それは急速に黒変した。それはＨＰＬＣ分析で８５％の純度であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95-7.79 (dd, 2 H), 7.50-7.30 (dt, 2 H), 7.16-7.10 (m, 3 H), 4.70-4.50 (br s, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 3.62-3.58 (br s, 4 H), 2.90-2.60 (m, 8 H). MS m/z 423 [M+1] 。

実施例７７
２−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−１−［３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−エタノン
実施例７６の表題化合物（０．７０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．４２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に懸濁し、それを３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．２８ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１３．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌し、１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけると（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ，２／９８／０．５）、表題化合物を薄い褐色の油状物として得（０．２７ｇ，３１％）、それを４ｍＬの塩化水素の２Ｍエーテル溶液で処理すると、塩酸塩として表題化合物を得た。mp 181-188 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.90-11.50 (m, 3 H), 8.10 (m, 2 H), 7.60-7.23 (m, 5 H), 4.90 (m, 2 H), 4.60 (m, 4 H), 4.10 (d, 2 H), 4.00-3.00 (m, 15 H), 2.72 (br s, 6 H), 2.40-2.20 (m, 2 H). MS m/z 519 [M+1] 。元素分析： C₂₉H₃₈N₆OS・3HCl・4H₂Oとして計算値: C, 49.75; H, 7.05; N, 12.00. 実測値: C, 49.06; H, 6.32; N, 11.01 。

実施例７８
２−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例７６の表題化合物（０．７０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．４２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に懸濁し、それをアミン（０．２５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１３．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌し、１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけると（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ，２／９８／０．５）、表題化合物を薄い褐色の油状物として得（０．２８ｇ，３４％）、それを４ｍＬの塩化水素の２Ｍエーテル溶液で処理すると、塩酸塩として表題化合物を得た。mp 152-160 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.79 (br s, 1 H), 11.35 (br s, 1 H), 10.86 (br s, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 7.62-7.28 (m, 5 H), 5.00-4.30 (m, 10 H), 4.10 (d, 2 H), 3.80-3.10 (m, 11 H), 2.99 (s, 2 H), 2.75 (d, 6 H). MS m/z 507 [M+1] 。元素分析： C₂₇H₃₆N₆OS・3HCl・5H₂Oとして計算値: C, 47.62; H, 7.28; N, 11.90. 実測値: C, 47.28; H, 6.86; N, 11.06 。

製造例４０
Ｎ−クロロアセチル−モルホリン
塩化クロロアセチル（２．０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、モルホリン（２．２ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、−７８℃で徐々に加えた。反応混合物ｒｔまで温め、３ｈ攪拌した。白色懸濁液が生じた。白色沈殿物は濾去した。濾液を１ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、表題化合物を無色油状物として得た（３．１１ｇ，７８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (s, 2 H), 3.74 (br s, 4 H), 3.61 (br s, 2 H), 3.50 (br s, 2 H). MS m/z 164 [M+1] 。

実施例７９
２−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
製造例３９の表題化合物（０．４０ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、製造例４０の表題化合物（０．１５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を４０ｍＬのアセトニトリルに懸濁し、一夜還流下で攪拌し、ｒｔまで冷却し、溶媒を除去し、そして水を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーにかけると（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸，３／９７／０．１）、空気中で急速に黒変する表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．２７ｇ，６０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93-7.80 (dd, 2 H), 7.50-7.37 (dt, 2 H), 7.12-7.06 (m 3 H), 4.01 (s, 4 H), 3.71-3.58 (m 14 H), 2.90-2.65 (m, 8 H). MS m/z 292 [M+1] 。元素分析： C₂₇H₃₃N₅O₂S・1.5H₂Oとして計算値: C, 62.52; H, 7.00; N, 13.50. 実測値: C, 62.63; H, 6.48; N, 13.03 。

実施例８０
２−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド塩酸塩
製造例３９の表題化合物（１．００ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（メトキシエチルアミノ）エタノン（０．３４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９４ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．３７ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに懸濁した混合物を、一夜還流下で攪拌し、ｒｔまで冷却した。溶媒を除去し、そして水を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーにかけると（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，３／９７）、表題化合物を薄い褐色の油状物として得（０．５３ｇ，４９％）、それを４ｍＬの塩化水素の２Ｍエーテル溶液で処理すると、塩酸塩として表題化合物を得た。mp 149-154 ℃。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.70 (br s, 1 H), 11.40 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 8.13 (m, 2 H), 7.62-7.20 (m, 5 H), 4.90-4.80 (m, 2 H), 4.50 (br s, 2 H), 4.13 (br s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 3.65-3.43 (m, 4 H), 3.46-3.05 (m, 13 H). MS m/z 480 [M+1] 。元素分析： C₂₆H₃₃N₅O₂S・2HCl・2H₂Oとして計算値: C, 53.06; H, 6.68; N, 11.90. 実測値: C, 53.01; H, 5.80; N, 11.34 。

製造例４１
モルホリン−４−イル−酢酸メチルエステル
モルホリン（５．４６ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７１ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸メチル（１．８６ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで５ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、表題化合物を無色油状物として得た（２．７ｇ，８７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.75 (t, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.23 (s, 2 H), 2.58 (t, 4 H). MS m/z 160 [M+1] 。

製造例４２
モルホリン−４−イル−酢酸リチウム塩
モルホリン−４−イル−酢酸メチルエステル（２．７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．０６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合物を、ｒｔで一夜攪拌した。淡黄色溶液が生じた。溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物をリチウム塩として得た（３．６ｇ，定量的）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.62 (t, 4 H), 3.13 (s, 2 H), 2.62 (t, 4 H). MS m/z 146 [M+1] 。

実施例８１
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン
製造例３９の表題化合物、３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールジクロリド（０．５０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、製造例４２の生成物（０．３０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．８６ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＤＭＦに加えた混合物を、アルゴン下、ｒｔで一夜攪拌し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。溶液を水で洗浄した（４ｘ１００ｍＬ）。有機層を濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーにかけると（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ，１／２０／２０／０．１）、表題化合物を淡黄色油状物として得（０．１２ｇ，２３％）、それを４ｍＬの塩化水素の２Ｍエーテル溶液で処理すると、塩酸塩として表題化合物を得た。mp 183-187 ℃。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.42 (br s, 1 H), 10.42 (br s, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.40-7.28 (m, 3 H), 4.83-4.70 (dd, 4 H), 4.39 (br s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.00-3.15 (m, 18 H). MS m/z 492 [M+1] 。元素分析： C₂₇H₃₃N₅O₂S・2HCl・3H₂Oとして計算値: C, 52.42; H, 6.68; N, 11.32. 実測値: C, 52.84; H, 6.36; N, 10.96 。

実施例８２
３−（４−［２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．５５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。塩化メタンスルホニル（０．１７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔまで温めて２ｈ攪拌し、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけると（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２，２／９８）、表題化合物を淡黄色油状物として得（０．３２ｇ，５８％）、それを５ｍＬの塩化水素の２Ｍエーテル溶液で処理すると、塩酸塩として表題化合物を得た。mp 179 ℃（分解）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.00 (br s, 1 H), 8.10 (m, 2 H), 7.62 (dt, 1 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 4.60 (br s, 4 H), 4.10 (d, 2 H), 3.61 (d, 2 H), 3.59-3.10 (m, 8 H), 2.98 (s, 3 H). MS m/z 443 [M+1] 。元素分析： C₂₂H₂₆N₄O₂S₂・HClとして計算値: C, 55.16; H, 5.68; N, 11.69. 実測値: C, 54.52; H, 5.43; N, 11.13 。

実施例８３
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−エタノン
Ａ．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
バイルシュタイン登録番号111921 ；ＣＡＳ登録番号496-12-8 。

Ｂ．１−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン
バイルシュタイン登録番号131840 ；ＣＡＳ登録番号18913-38-7 。
Ｃ．１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−クロロ−プロパン−１−オン
工程Ｂの生成物（１．００ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ_３（３．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の攪拌（機械的攪拌機）混合物に、Ｎ_２下、無水ＣＳ_２（１５ｍＬ）及び塩化クロロプロピオニル（０．８１ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３ｈ加熱還流し、次に冷却すると、蒸発／漏れにより残存する非常に少量のＣＳ_２を伴う暗い油状物を得た。過剰の試薬を失活させるため、攪拌油状物にいくらかの氷を加えた。５分間攪拌後、６ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。１ｈ攪拌後、固形沈殿物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、次に真空下、５５℃で１５ｈ乾燥すると、表題化合物を褐色固形物として得た（１．２９ｇ，８３％）：ESI MS m/z 251 [M+1] ; HPLC (方法 A) 98.5% (AUC), t_R = 13.27 分。

Ｄ．１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−クロロ−プロパン−１−オン（２．１４ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（２．４９ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．４０ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）に加えた混合物（懸濁液）を、Ｎ_２下、２５℃で２０ｈ攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ_２Ｏに懸濁し、ＥｔＯＡｃで２回抽出したが、水相には不溶の固形物が残った。固形物を吸引濾過して集め、Ｈ_２Ｏで洗浄しそして摩砕し、真空オーブン中、５０℃で３日間乾燥すると、表題化合物を薄い褐色の無定型固形物として得た（２．７４ｇ，７１％）。ESI MS m/z 435 [M+1] 。

Ｅ．１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エタノン
工程Ｄの生成物（２．６９ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜攪拌しながらｒｔまで温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）間に分配した。水相をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を薄い褐色の無定型固形物として得た（２．７ｇ）：ESI MS m/z 437 [M+1] 。

Ｆ．１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−１−クロロ−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エタノン
工程Ｅの生成物（２．７ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．８０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、０℃で加えた。１０分間撹拌後、氷−水浴を取り除いた。２ｈ撹拌後、ＴＬＣ分析は、出発物質が残存していないことを示した。溶液をＨ_２Ｏで２回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去すると、表題化合物を薄い褐色の固形物として得た（２．７５ｇ）：ESI MS m/z 455 [M+1] 。

Ｇ．１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エタノン
工程Ｆの生成物（２．７４ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）及びＢｕ_３ＳｎＨ（２．５ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１７０ｍＬ）攪拌溶液を、アルゴンを溶液中に３０分間通気することにより脱ガスした。ＡＩＢＮ（０．１５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、前もって８０℃に加熱していた油浴で１ｈ、フラスコを加熱した。冷却させた後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨＣｌ_３（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル（１００ｇ）、１：１：９８ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ／ＣＨＣｌ_３）、表題化合物を薄い褐色の固形物として得た（２．１ｇ，８７％）：ESI MS m/z 421 [M+1] 。

Ｈ．３−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
工程Ｇの生成物（６．６ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を、６３０ｍＬのＥｔＯＨ及び６３０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解し、７７ｈ還流した。反応後、溶媒を除去すると、３−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールを薄い褐色の固形物として得た（７．４ｇ）。MS m/z 379 [M+1] 。

Ｉ．１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−エタノン
３−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．０８ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで無水酢酸（０．６２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物はｒｔで一夜攪拌した。生じた溶液をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して蒸発させた。このようにして得られた残渣を、溶離液として酢酸エチル：メタノール：酢酸（８８：１０：２）溶媒混合物を使用する、シリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、アセチル化アミン生成物を得た。生成物を４０ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに攪拌しながら１Ｍ塩化水素エーテル溶液（５．０ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（２ｘ１０ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．８８４ｇ，７３．２％。mp 130.0 - 133.0 ℃。 HPLC: 純度 98.10% (保持時間: 9.918 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配；カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.9 (br s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 4.79 (m, 4 H), 3.67 (m, 4 H), 2.89 (m, 4 H), 2.67 (t, 2 H), 2.63 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 (t, 2 H). ES-MS m/z 420.58 (C₂₄H₂₈N₄OS + 1)⁺ 。元素分析： C₂₄H₂₈N₄OS・HClとして計算値: C, 63.07; H, 6.40; N, 12.26. 実測値： C, 63.03; H, 6.51; N, 12.08 。

実施例８４
｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−酢酸
工程Ａ：
３−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（５０ｍＬ）を含有する懸濁液に、ｒｔでブロモ酢酸メチル（０．２８ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、溶離液としてメタノール：酢酸エチル（１．５：９８．５）溶媒混合物を使用する、シリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１８ｃｍ）で精製すると、純粋な｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。収量：０．１２ｇ，１０．０８％。塩基としてトリエチルアミンを使用すると、収率は６７．８％に改良された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 4.09 (s, 4 H), 3.76 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.56 (m, 4 H), 2.67 (m, 4 H), 2.64 (m, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.85 (m, 2 H). ES-MS m/z 451.08 (C₂₅H₃₀N₄O₂S + 1)⁺ 。

工程Ｂ：
｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−酢酸メチルエステル（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を含有する溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。溶液を蒸発乾固し、残渣を３ｍＬの水に溶解し、１ＭＨＣｌを使用してｐＨを６に調節した。生じた溶液を蒸発乾固し、エーテル（２ｘ１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。元素分析の結果は満足のいくものではなく、生成物をＨＰ２０Ｄｉａｉｏｎカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ製品）を使用してさらに精製した。不純な生成物を１ｍＬのトリエチルアミンで処理し、次ぎにＨＰ２０カラムに充填した。カラムをメタノール：水（１：１）で洗浄後、アセトニトリルでの溶離により、純粋な生成物を含有する分画を得、それを蒸発させ、真空下で乾燥した。収量：０．４４ｇ、７２．７％。m.p. 78.0 - 80.0 ℃。 HPLC: 純度 94.45% (保持時間: 11.601 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.90 (d, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 4.58 (s, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 2.70 (m, 4 H), 2.67 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H). ES-MS m/z 437.09 (C₂₄H₂₈N₄O₂S + 1)⁺ 。元素分析： C₂₄H₂₈N₄O₂S.・0.5Et₃N・H₂Oとして計算値: C, 64.19; H, 7.50; ,N 12.48. 実測値: C, 65.26; H, 6.94; N, 12.41 。

実施例８５
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１４ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで塩化クロロアセチル（０．１５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、その後一部をＮＭＲにより試験すると、出発物質が存在しないこと及び１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンの形成を示した。生じた溶液をＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると、粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンを得た。これをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、それにジメチルアミン（２ＭＭｅＯＨ溶液を１．１１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、一夜攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、沈殿をクロロホルムで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、溶離液としてトリエチルアミン：酢酸エチル：メタノール（１：９４：５）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、表題化合物を得た。生成物を５ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ１５ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．４０ｇ，６６．９％。mp 90.0 ℃（褐色に変化）。HPLC: 純度 97.59% (保持時間: 11.683 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.62 (br s, 1 H), 10.02 (br s, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.60 (M, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 4.81 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.57 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.88 (s, 6 H), 2.72 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H) 。ES-MS m/z 464.18 (C₂₆H₃₃N₅OS + 1)⁺ 。元素分析： C₂₆H₃₃N₅OS・2HCl・H₂Oとして計算値: C, 56.31; H, 6.72; N, 12.63. 実測値: C, 56.25; H, 6.70; N, 12.32 。

実施例８６
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−ピペリジン−１−イル−エタノン
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで塩化クロロアセチル（０．１５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、その後一部をＮＭＲにより試験すると、出発物質が存在しないこと及び１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンの形成を示した。溶媒を蒸発させると油状物を得、それを５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると、粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンを得た。これをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、それにピペリジン（０．３３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．０４０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、一夜攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、沈殿をクロロホルムで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、溶離液としてトリエチルアミン：酢酸エチル：メタノール（１：９３：６）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、表題化合物を得た。生成物を５ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ１５ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．３９ｇ，４３．６％。mp 98.0 ℃（褐色に変化）。HPLC: 純度 94.40% (保持時間: 11.987 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.58 (br s, 1 H), 9.78 (br s, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.72 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.02 (m, 4 H), 3.60 (m, 4 H), 3.47 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.70 (br s, 2 H), 2.11 (br s, 2 H), 1.81 (br s, 2 H), 1.68 (br s, 2 H). ES-MS m/z 504.17 (C₂₉H₃₇N₅OS + 1)⁺ 。元素分析： C₂₉H₃₇N₅OS・2HCl・0.5H₂Oとして計算値: C, 59.47; H, 6.90; N, 11.96. 実測値: C, 59.64; H, 6.89; N, 11.49 。

実施例８７
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで塩化クロロアセチル（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、その後一部をＮＭＲにより試験すると、出発物質が存在しないこと及び１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンの形成を示した。同一のポットへ、モルホリン（０．２８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．０４８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、一夜攪拌した。生じた懸濁液を１００ｍＬのクロロホルムで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた残渣を、溶離液として酢酸エチル：メタノール：酢酸（８８：１０：２）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１４ｃｍ）で精製すると、表題化合物を得た。生成物を２０ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（５．０ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（２ｘ１０ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．６６ｇ，７１．９％。mp 179.0 - 183.0 ℃。HPLC: 純度 94.29% (保持時間: 11.665 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.58 (br s, 1 H), 10.58 (br s, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 4.83 (m, 2 H), 4.72 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.03 (m, 4 H), 3.84 (m, 2 H), 3.6 (m, 4 H), 3.54 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.16 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H) 。ES-MS m/z 379.08 (C₂₈H₃₅N₅O2S + 1)⁺。C₂₈H₃₅N₅O₂S・2HClとして計算値: C, 58.12; H, 6.45; N, 12.10. 実測値: C, 58.18; H, 6.51; N, 11.84 。

実施例８８
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エタノン
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで塩化クロロアセチル（０．２３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、その後一部をＮＭＲにより試験すると、出発物質が存在しないこと及び１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンの形成を示した。生じた溶液をＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると、粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンを得た。粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンのおよそ半分をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、それにＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（０．２９ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、一夜攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、沈殿をクロロホルムで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、溶離液としてトリエチルアミン：酢酸エチル：メタノール（１：９４：５）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１１ｃｍ）で精製すると、粗表題化合物を得た。生成物を５ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（２ｘ１０ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．３３ｇ，４２．９％。mp 85.1 - 87.3 ℃。HPLC: 純度 95.42% (保持時間: 11.097 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.64 (br s, 1 H), 11.16 (br s, 1 H), 8.14 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 4.49 (brs, 2 H), 4.21 (brs, 4 H), 4.05 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.41 (m, 4 H), 3.28 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (s, 6 H), 2.70 (br s, 2H), 2.11 (b.s, 2H). ES-MS m/z 521.26 (C₂₉H₄₀N₆OS + 1)⁺。元素分析: C₂₉H₄₀N₆OS・4HCl・H₂Oとして計算値: C, 50.88; H, 6.77; N, 12.28. 実測値: C, 50.50; H, 7.17; N, 11.67 。

実施例８９
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−ジエチルアミノ−エタノン
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで塩化クロロアセチル（０．２３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、その後一部をＮＭＲにより試験すると、出発物質が存在しないこと及び１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンの形成を示した。生じた溶液をＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると、粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンを得た。粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンのおよそ半分をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、それにジエチルアミン（０．６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、一夜攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、沈殿をクロロホルムで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、溶離液としてトリエチルアミン：酢酸エチル：メタノール（１：９３：６）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１１ｃｍ）で精製すると、表題化合物を得た。生成物を５ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ１０ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．４０ｇ，５８．３％。m.p. 90.0 ℃（蝋様に変化）。HPLC: 純度 95.82% (保持時間: 11.936 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.76 (br s, 1 H), 9.66 (br s, 1 H), 8.18 (m, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 4.94 (m, 2 H), 4.78 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 3.64 (m, 4 H), 3.36 (m, 4 H), 3.24 (m, 4 H), 2.76 (br s, 2 H), 2.18 (br s, 2rH), 1.29 (m, 6 H). ES-MS m/z 492.22 (C₂₈H₃₇N₅OS + 1)⁺ 。元素分析: C₂₈H₃₇N₅OS・3HCl・H₂Oとして計算値: C, 54.32; H, 6.84; N, 11.31. 実測値: C, 54.45; H, 7.25; N, 11.11 。

実施例９０
｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル｝−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を含有する溶液に、ｒｔで塩化クロロアセチル（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一夜攪拌し、その後一部をＮＭＲにより試験すると、出発物質の存在を示した。それ故、トリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。ここで、出発物質は完全に消失した。生じた懸濁液を１００ｍＬのクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると、粗１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−２−クロロ−エタノンを得た。これをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、それに（Ｓ）−２−ジメチルアミノピロリジン（０．３６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．０４８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、一夜攪拌した。生じた懸濁液を１００ｍＬのクロロホルムで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた残渣を、溶離液としてクロロホルム：メタノール（８８：１２）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、表題化合物を得た。生成物を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（６．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ１０ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．７３ｇ，６８．８％。mp 166.0 - 170.0 ℃。HPLC: 純度 94.60% (保持時間: 11.032 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.99 (br d, 1 H), 11.66 (br s, 1 H), 11.09 (br s, 1 H), 8.10 (m, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 4.82 (br s, 2rH), 4.71 (br s, 2 H), 4.57 (br m, 2 H), 4.43 (br m, 4 H), 4.04 (m, 4 H), 3.72 (m, 2 H), 3.60 (m, 4 H), 3.28 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.79 (br s, 6 H), 2.40 (br m, 1 H), 2.12 (m, 2 H). ES-MS m/z 533.22 (C₃₀H₄₀N₆OS + 1)⁺ 。元素分析： C₃₀H₄₀N₆OS・3HCl・1.5H₂Oとして計算値: C, 53.84; H, 6.94; N, 12.56. 実測値: C, 53.84; H, 7.39; N, 11.85 。

実施例９１
５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を含有する溶液に、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．１５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を２ｈ攪拌し、その後蒸発させた。残渣を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると粗生成物を得た。溶離液としてトリエチルアミン：酢酸エチル（１：９９）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、純粋な表題化合物を得た。生成物を５ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。表題化合物の塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ１５ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．４６ｇ，７５．２％。mp 145.0 - 150.0 ℃。 HPLC: 純度 96.34% (保持時間: 15.080 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.71 (br s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.10 (m, 2 H), 7.59 (m, 3 H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.74 (s, 4 H), 4.02 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H). ES-MS m/z 516.20 (C₂₉H₃₀FN₅OS + 1)⁺ 。元素分析： C₂₉H₃₀FN₅OS・HCl・0.5H₂Oとして計算値: C, 62.07; H, 5.76; N, 12.48. 実測値: C, 61.83; H, 5.61; N, 12.23 。

実施例９２
５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボチオン酸シクロヘキシルアミド
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を含有する溶液に、シクロヘキシルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物を２ｈ攪拌し、その後蒸発させた。ＣｙＮＣＳを除去するため、残渣をヘキサンで洗浄した。溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１０ｃｍ）で精製すると、純粋な表題化合物を油状物として得、それを乾燥エーテルで洗浄すると（２ｘ１０ｍＬ）、白色固形物を得た。収量：０．３５ｇ，６０．８％。mp 194.2 - 195.3 ℃。HPLC: 純度 98.95% (保持時間: 16.571 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.82 (b.s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.58 (b.s, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.67 (b.s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.24 (m, 2H). ES-MS m/z 520.20 (C₂₉H₃₇N₅S₂ + 1)⁺。元素分析： C₂₉H₃₇N₅S₂として計算値: C, 67.01; H, 7.18; N, 13.47. 実測値: C, 66.54; H, 7.00; N, 13.18 。

実施例９３
３−｛４−［３−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）及び無水クロロホルム（５０ｍＬ）を含有する溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。ｒｔで２ｈ撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させると粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、純粋な表題化合物を得た。生成物を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。表題化合物の塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ６ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．７９ｇ，９０．４％。m.p. 201.0- 203.0 ℃。HPLC: 純度 97.50% (保持時間: 14.072 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.48 (br s, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.61 (s, 4 H), 4.03 (d, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.69 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H). ES-MS m/z 457.06 (C₂₃H₂₈N₄O₂S₂+ 1)⁺ 。元素分析: C₂₃H₂₈N₄O₂S₂・HCl・1.5H₂Oとして計算値: C, 53.12; H, 6.21; N, 10.78. 実測値: C, 53.38; H, 5.61; N, 10.33 。

実施例９４
３−｛４−［３−（２−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を含有する溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０．１４ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。ｒｔで２ｈ撹拌後、反応混合物を蒸発させると残渣を得、それをヘキサンで洗浄して（３ｘ１０ｍＬ）、乾燥した。残渣を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、純粋な表題化合物を得た。生成物を１０ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。表題化合物の塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（３ｘ５ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．２８６ｇ，６２．２％。mp 130.2 - 133.9 ℃。HPLC: 純度 96.92% (保持時間: 11.078 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.68 (br s, 1 H), 8.11 (m, 2 H), 7.88 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 7.65 (m, 3 H), 7.59 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 4.55 (s, 4 H), 4.05 (d, 2 H), 3.56 (d, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H). ES-MS m/z 519.23 (C₂₈H₃₀N₄O₂S₂+ 1)⁺ 。元素分析: C₂₈H₃₀N₄O₂S₂・HCl・H₂Oとして計算値: C, 58.67; H, 5.80; N, 9.77. 実測値: C, 58.84; H, 5.54; N, 9.60 。

実施例９５
｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−フェニル−メタノン塩酸塩
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（０．４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチル−アミノピリジン（０．００１ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を含有する溶液に、安息香酸無水物（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。反応混合物はｒｔで一夜攪拌した。生じた溶液をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル：メタノール（９５：５）溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム（２３０〜４００メッシュ，２．５ｘ１２ｃｍ）で精製すると、純粋な表題化合物を得た。生成物を１０ｍＬの無水酢酸エチルに溶解し、それに１Ｍ塩化水素エーテル溶液（２．０ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。塩化水素酸塩の白色沈殿が得られ、それを濾取し、エーテルで洗浄して（２ｘ６ｍＬ）、真空下で乾燥した。収量；０．３４２ｇ，７４．４％。mp 120.1 - 123.2 ℃。HPLC: 純度 97.45% (保持時間: 14.707 分; 移動相: 0.1% H₃PO₄/MeCN 濃度勾配; カラム: ACE_C18_5μm_4-6 x 150 mm) 。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.27 (br s, 1 H), 8.13 (m, 2 H), 7.58 (m, 3 H), 7.49 (m, 4 H), 7.34 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 4.84 (m, 2 H), 4.74 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.86 (br s, 1 H), 3.59 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 2.68 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H). ES-MS m/z 482.65 (C₂₉H₃₀N₄OS + 1)⁺ 。元素分析: C₂₉H₃₀N₄OS・HCl・H₂Oとして計算値: C, 64.85; H, 6.19; N, 10.43. 実測値: C, 64.39; H, 5.96; N, 10.07 。

製造例４３
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０．０ｍＬ，７９．８８６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）及びピリジン（７．２ｍＬ，８９．０２１ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸無水物（１２．４ｍＬ，８７．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は外界温度で一夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応を停止させ、分液ロートへ移した。層を分離し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。生じた黄色油状物を、フラッシュカラム（シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１ｈにわたる０〜３％ＭｅＯＨの濃度勾配）を通して溶離すると、黄色油状物を得た。収量：１７．１４５９ｇ（７４．８０８，９４％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 230. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 4.78 (s, 1.3 H), 4.73 (s, 0.7 H), 3.88 (t, J=6.0 Hz, 0.7 H), 3.83 (m, 1.3 H), 2.95 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 。

製造例４４
１−［７−（２−クロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１６．７１２１ｇ，７２．９１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８２ｍＬ）溶液に、塩化クロロアセチル（７．０ｍＬ，８７．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に加熱した（油浴）。塩化アルミニウム（３８．９０ｇ，２９１．７３５ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと加えた。本過程はわずかに発熱反応であった。還流凝縮器を装着し、反応液を加熱還流した。２．５ｈ後、反応液を外界温度まで冷却し、氷浴中にゆっくりと注ぎ、激しく攪拌した。混合物を分液ロートへ移し、水層を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機部分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出し、相分離器を通し、次ぎに真空下で濃縮すると黄色固形物を得た。固形物を、フラッシュカラム（シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，２％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２）を通して溶離すると、不純な黄色固形物を得た。固形物を同一条件のフラッシュカラムにより再精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、純粋な生成物を黄色固形物として得た。収量：１０．５９１２ｇ（３４．６４８ｍｍｏｌ，４８％）。MS (APCI, (M-1)^- = 304. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 4.85 (s, 1.3 H), 4.80 (s, 0.7 H), 4.66 (d, J=2.69 Hz, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H) 。

製造例４５
１−［７−（２−クロロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
封管中の、１−［７−（２−クロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１０．５８５１ｇ，３４．６２８ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテル錯体（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ，２６．４ｍＬ，０．２０８ｍｏｌ）攪拌溶液に、トリエチルシラン（３３．２ｍＬ，０．２０８ｍｏｌ）を加えた。管を封じ、前もって８０℃に加熱した油浴内に置いた。４ｈ後、反応液を外界温度まで冷却し、氷浴中に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、褐色油状物を得た。油状物を、フラッシュカラム（シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，ヘキサン中、１ｈにわたる１０〜２５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配）を通して溶離すると、褐色油状物を得た。収量：３．５１９９ｇ（１２．０６７ｍｍｏｌ，３５％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 292. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 4.77 (s, 1.3 H), 4.72 (s, 0.7 H), 3.85 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H) 。

実施例９６
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノンメタンスルホン酸塩
３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（０．４０５６ｇ，１．４１７ｍｍｏｌ）、１−［７−（２−クロロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．３７５５ｇ，１．２８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３０１９ｇ，２．８４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０２５９ｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた混合物は、１７５℃で０．５ｈ、マイクロ波反応機中で反応させた。反応液を外界温度まで冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＨ_２Ｏを加え、溶液をよく混合し、相分離器内へ注いだ。有機層を真空下で濃縮すると油状物を得た。油状物を、フラッシュカラム（シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１ｈにわたる３０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配）を通して溶離すると、白色蝋様／ゴム状固形物を得た。収量：０．４１０６ｇ（０．８６５ｍｍｏｌ，６７％）。固形物（０．４０５ｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．５ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した。メタンスルホン酸（５５．５μＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）を加え、そして５分後、反応液を外界温度まで冷却した。生成物を一夜結晶化させた。反応混合物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、ヘキサンで洗浄した。湿った固形物を真空オーブン中、５０℃で乾燥すると、メシレート塩として白色／灰色がかった白色の結晶性固形物を得た。元素分析: C₂₄H₂₅F₃N₄OS・CH₄O₃Sとして計算値: C, 52.62; H, 5.12; N, 9.82. 実測値: C, 52.36, H, 4.98; N, 9.69 。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.66 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.76 (m, 4 H), 4.17 (m, 2 H), 4.00 (m, 4 H), 3.82 (m, 2 H), 3.27 (m, 3 H), 2.91 (m, 6 H) 。

実施例９７及び９８
Ａ．１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
バイルシュタイン登録番号116149 ；ＣＡＳ登録番号635-46-1 。

Ｂ．（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
ＣＡＳ登録番号313276-23-2 。

Ｃ．２−クロロ−１−［１−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］エタノン
工程Ｂで同定された化合物（１３ｇ粗生成物，４８ｍｍｏｌ理論値）及びＡｌＣｌ_３（２４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を機械的に攪拌した混合物に、Ｎ_２下、二硫化炭素（１００ｍＬ）及び塩化クロロアセチル（６．０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を３ｈ加熱還流し、次ぎに冷却した。ｒｔで一夜撹拌後、透明な液体上相を、暗い油状物下相からデカントして除いた（ピペットにより）。攪拌した暗い油状物へ注意深く氷水（２５０ｍＬ）を加えた。次ぎに、攪拌混合物に６ＭＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。３０分撹拌後、固形物を吸引濾過により集め、Ｈ_２Ｏで数回洗浄した。固形物を、真空オーブン中、５０℃で３日間乾燥すると、表題化合物を褐色無定型固形物として得た（１４．９ｇ，１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから９３％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 6.96-7.06 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.01-2.13 (m, 2 H); ESI MS m/z 332 [C₁₈H₁₅ClFNO₂+ H]⁺ 。

Ｄ．［６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］（４−フルオロフェニル）メタノン
工程Ｃの生成物（５．０３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ２下、１０分以上かけてトリエチルシラン（７．０ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を５０℃に１７ｈ加熱し、冷却した。混合物（暗褐色溶液）を、１ＭＮａＯＨ（３００ｍＬ）及び氷（１００ｍＬ）の攪拌混合物中に注いだ。２相混合物を１ｈ攪拌すると、その間暗い油状物は褐色固形物に変わった。混合物を、褐色固形物を溶解するＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣（褐色固形物及び透明で無色の油状物）を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル（１２０ｇ），１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を黄色蝋様固形物として得た（４．３５ｇ，９０％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.41 (m, 2 H), 7.01 (br s, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.89 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.98-2.10 (m, 2 H); ESI MS m/z 318 [C₁₈H₁₇ClFNO + H]⁺ 。

Ｅ．｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−フルオロフェニル）−メタノン（９７）
工程Ｄの生成物（２．００ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（９，１．８２ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３４ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．００ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）の攪拌混合物を、Ｎ_２下、３日間加熱還流し、次ぎに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で２回、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（シリカゲル（１５０ｇ），１％Ｅｔ_３Ｎを含有する４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を粘着性油状物及び固形物の混合物として得た（２．７５ｇ，８７％）。生成物を温ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、次ぎに撹拌しながら冷却した。３０分後、少量の沈殿が観察された。混合物を２ｈ以上かけてヘキサン（１２０ｍＬ）で少しずつ希釈した。さらに１時間撹拌後、沈殿を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空下、４６℃で３日間乾燥すると、表題化合物を白色無定型固形物として得た（１．７１ｇ，５４％）：mp 126-129 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.32-7.41 (m, 3 H), 7.02 (br s, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2 H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.60 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.89 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.54-3.63 (m, 4 H), 2.60-2.87 (m, 10 H), 2.05 (p, J = 6.6 Hz, 2 H); IR (ATR) 2947, 2835, 1634, 1600, 1504, 1374, 1271, 1227 cm^-1; ESI MS m/z 501 [C₂₉H₂₉FN₄OS + H]⁺; HPLC >99% (AUC), t_R = 14.77 分。元素分析: C₂₉H₂₉FN₄OSとして計算値: C, 69.57; H, 5.84; N, 11.19. 実測値: C, 69.36; H, 5.86; N, 11.03 。

Ｆ．｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−（４−フルオロ −フェニル）−メタノン（９８）
工程Ｄの生成物（２．３０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（２．０３ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．２４ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）の攪拌混合物を、Ｎ_２下、３日間加熱還流し、次ぎに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で２回洗浄した。いくらかの固形粒子を溶解させるため、有機相をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣を熱１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）で溶解し、攪拌しながら冷却した。４ｈ撹拌後、沈殿は形成されていなかった。生成物の沈殿を促進するため、次の２ｈにわたり、混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で少しずつ希釈した。一夜撹拌後、沈殿を吸引濾過により集め、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次ぎにヘキサンで洗浄し、真空下、４９℃で２０ｈ乾燥すると、表題化合物を白色無定型固形物として得た（１．６５ｇ，４７％）：mp 170-172 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43-7.53 (m, 2 H), 7.33-7.41 (m, 2 H), 7.18-7.26 (m, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.60 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.89 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.58-3.65 (m, 4 H), 2.58-2.86 (m, 10 H), 2.05 (p, J = 6.5 Hz, 2 H); IR (ATR) 1630, 1602, 1527, 1498, 1445, 1385, 1230 cm^-1; ESI MS m/z 485 [C₂₉H₂₉FN₄O₂+ H]⁺; HPLC 98.8% (AUC), t_R = 14.16 分。元素分析: C₂₉H₂₉FN₄O₂として計算値: C, 71.88; H, 6.03; N, 11.56. 実測値: C, 71.75; H, 6.08; N, 11.38 。

製造例４６
１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
磁気攪拌子を備えた１０ｍＬのフラスコに、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を氷酢酸（１０ｍＬ）で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（９３２ｍｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液を外界温度で攪拌し、その間ＴＬＣによりモニターした。７２時間後、Ｈ_２Ｏの添加により反応を停止させ、１ＮＮａＯＨでｐＨを〜８に調整した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。１．１４ｇの重さの黄色油状物を得た。黄色油状物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。攪拌しながらトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（６８８μＬ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一夜、１５時間攪拌し、次ぎにＨ_２Ｏの滴加により反応を停止させた。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮すると、１．５８ｇの淡黄色固形物が生成した。黄色固形物を２−プロパノールから再結晶すると、白色針状晶として８５８ｍｇの重さの１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンが生成した（６５％，２工程）。

製造例４７
１−（１−アセチル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノン
磁気攪拌子を備えた５０ｍＬのフラスコに、１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（３５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（４００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素バブラーを取り付け、窒素ガスを通気し、氷水浴中で０℃に冷却した。攪拌溶液に、塩化アセチル（２４２μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液を外界温度まで徐々に温めた。反応液を２時間攪拌し、次ぎに凝縮器を取り付けて加熱還流した。さらに２時間後、追加の１．５当量のＡｌＣｌ_３（４００ｍｇ）を加え、そして反応液を一夜、還流温度で攪拌した。ＴＬＣにより全ての出発物質が消失した時、Ｈ_２Ｏの滴加により反応を停止させた。フラスコの内容物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、所望の生成物であることが示された、３６８ｍｇの褐色固形物を得た（６６％）。

製造例４８
１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、１−（１−アセチル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノン（３６８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、内容物をトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）に溶解した。フラスコにラバーセプタムを取り付け、そして窒素ガスを通気した。トリエチルシラン（６９０μＬ，４．３２ｍｍｏｌ）を滴加後、反応液を油浴中で５０℃に加熱した。攪拌を４時間続けると、それ以降はＴＬＣでは出発物質を認識できなかった。フラスコの内容物を、水を含んでいる分液ロートへ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、所望の生成物であることが示された、３３４ｍｇの褐色固形物を得た（８９％）。

実施例９９
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
磁気攪拌子を備えたマイクロ波反応容器に、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（１２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ＨＣｌとして１８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。容器の内容物を２．５ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、容器を封じ、ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置に置き、１０分間、１７５℃に加熱した。ｒｔへ冷却後、内容物をエタノール：ＮＨ_４ＯＨの８：１溶液２ｍＬで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、３６７ｍｇの粗褐色固形物を得た。固形物を、１時間でＣＨ_２Ｃｌ_２から１００：８：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：エタノール：ＮＨ_４ＯＨへのゆっくりした溶離濃度勾配を使用する、シリカゲル（１５ｇ）のカラムで精製した。単離された褐色固形物は１４８ｍｇ（７３％）の重さであった。

実施例１００
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：３５ｍｇ（３９％）、１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 425.1 [M+H]⁺ 。

実施例１０１
１−（４−フルオロ−５−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（４−フルオロ−５−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：５０ｍｇ（４０％）、１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 427.1 [M+H]⁺ 。

製造例４９
１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、４−クロロインドールから出発し、１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンのために製造例４６で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：９２３ｍｇ（７１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.18 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 6.97 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 。

製造例５０
１−（１−アセチル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノン
１−（１−アセチル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンは、１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから出発し、１−（１−アセチル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンのために製造例４７で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１８０ｍｇ（２６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 3.25 (t, J=8.67 Hz, 2 H) 4.14 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 7.57 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 。

製造例５１
１−［４−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−［４−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンは、１−（１−アセチル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンから出発し、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンのために製造例４８で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１６８ｇ（８４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.17 (m, 4 H) 3.68 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.09 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.03 (m, J=8.06 Hz, 1 H) 。

実施例１０２
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１１７ｍｇ（８３％）、１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 441.1 [M+H]⁺ 。

実施例１０３
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：７５ｍｇ（５９％）、１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 425.0 [M+H]⁺ 。

製造例５２
１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、６−フルオロインドールから出発し、１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンのために製造例４６で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１．８５ｇ（７０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.14 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 4.08 (m, 2 H) 6.68 (t, J=8.55 Hz, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.94 (d, J=10.75 Hz, 1 H) 。

製造例５３
１−（１−アセチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノン
１−（１−アセチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンは、１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから出発し、１−（１−アセチル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンのために製造例４７で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：６６５ｍｇ（５２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.20 (t, J=8.43 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=8.43 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=13.19 Hz, 1 H) 。

製造例５４
１−［５−（２−クロロ−エチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−［５−（２−クロロ−エチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンは、１−（１−アセチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンから出発し、製造例４８のために上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１６８ｇ（８４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.01 (t, J=7.08 Hz, 2 H) 3.14 (t, J=8.30 Hz, 2 H) 3.67 (t, J=7.08 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=11.72 Hz, 1 H) 。

実施例１０４
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１４６ｍｇ（５７％）、１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 425.1 [M+H]⁺ 。

実施例１０５
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１２３ｍｇ（５０％）、１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 409.1 [M+H]⁺ 。

製造例５５
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、６−クロロインドールから出発し、１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンのために製造例４６で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：２．０５ｇ（８０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.06 (t, J=8.42 Hz, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=7.93, 2.07 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 。

製造例５６
１−（１−アセチル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノン
１−（１−アセチル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンは、１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから出発し、１−（１−アセチル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンのために製造例４７で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：２．８ｇ（１００％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.21 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 4.14 (t, J=8.54 Hz, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 。

製造例５７
１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンは、１−（１−アセチル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンから出発し、１−［５−（２−クロロ−エチル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンのために製造例４８で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１．８７ｇ（９６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.03 (m, 4 H) 3.74 (t, J=7.08 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 。

実施例１０６
１−（６−クロロ−５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（６−クロロ−５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：４７ｍｇ（５１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.52 (m, 2 H) 2.65 (m, 4 H) 2.81 (m, 2 H) 3.07 (m, 2 H) 3.41 (m, 4 H) 4.07 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 。９７％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 459 [M+H]⁺。

以下の化合物を１−［６−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び適切なピペラジン又はピペリジンから、上に報告されたものと類似の様式で製造した。

製造例５８
１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１１．２ｍＬ（０．１ｍｏｌ）のインドリン（Aldrich Chemical companyから商業的に入手可能)のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１５．３３ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（７．８２ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）の滴加により処理した。反応液を室温で２０時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、続いて真空下で濃縮した。白色固形物を集め、水で洗浄した。収量：１５．７ｇ（９７．５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.11 (s, 3 H) 3.09 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 4.03 (m, 2 H) 6.95 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 。

製造例５９
１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノン
１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンは１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンから出発し、製造例４７で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：１１．８５ｇ（１００％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.26 (d, J=3.90 Hz, 3 H) 3.25 (t, J=8.42 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.80 (m, 2 H) 8.26 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 。

製造例６０
１−［５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−［５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンは１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−エタノンから出発し、製造例４８で上に記載したものと類似の様式で製造した。収量：２．８５ｇ（８５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.11 (s, 3 H) 2.92 (t, J=7.08 Hz, 2 H) 3.08 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 3.76 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 4.04 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 。

実施例１２１
１−（５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンは、１−［５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び６−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから出発し、実施例９９で上に記載したものと類似の様式で製造した。粗生成物をＨＰＬＣ（３０ｘ１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ（１８）５μカラム）により精製した。収量：２０ｍｇ（２４％）。報告されているR_t（分）は以下のＨＰＬＣ条件についてのものである：70:30 [H₂O:MeCN]+0.1% TFA, 1.5 mL/分, 250x4.6 mm LUNA C₁₈ 。９７％の純度で単離＠２５４ｎｍ。HPLC: R_t= 9.693; MS (APCI), (M+1)⁺ = 425.1 。

以下の化合物は、１−［５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン及び適切なピペラジン又はピペリジンから、上に報告されたものと類似の様式で製造した。粗生成物をＨＰＬＣ（３０ｘ１００ｍｍＯＤＳ−ＡＣ（１８）５μカラム）により精製した。

製造例６１
５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３０ｇ（０．２８６ｍｏｌ）の既知の５−（２−クロロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン(Lowe, John A., III; Seeger, Thomas F.; Nagel, Arthur A.; Howard, Harry R.; Seymour, Patricia A.; Heym, James H.; Ewing, Frank E.; Newman, Michael E.; Schmidt, Anne W.; et al. 1-Naphthylpiperazine derivatives as potential atypical antipsychotic agents. J. Med. Chem. 1991, 34(6), 1860-6) の無水トルエン（６００ｍＬ）懸濁液に、ボランメチルスルフィド複合体（２．０Ｍトルエン溶液，２３０ｍＬ）を加え、生じた混合物を５時間還流した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）を加えた。混合物は次ぎに、さらに５時間加熱還流した。有機溶媒を真空下で除去した。水性残渣に１，４ジオキサン（３００ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ，０．１９２ｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物をｒｔで６０時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル／４：１）により精製すると、固形物を与えた。収量：４１．６ｇ（９６％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 225.9 。

実施例１３３
５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．７ｇ，０．０９８ｍｏｌ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（２０．２ｇ，０．０７９ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１８．６ｇ，０．１７５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−水（３２０＋５６０ｍＬ）に加えた混合物を還流温度で４８時間攪拌した。追加の炭酸セシウム（１８ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間加熱還流した。混合物を冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出し（２ｘ１Ｌ）、乾燥して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−トリエチルアミン／２：１：０．０１）により精製すると、白色固形物を得た。収量：２６．２ｇ（６７％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 465.2 。

製造例６２
３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解して１０℃に冷却した後、１，４−ジオキサン−ＨＣｌ（４．０Ｎ，７００ｍＬ）を加え、生じた混合物をｒｔで一夜攪拌した。生じた白色沈殿を濾過により集めた。収量：２９．５ｇ（９５％）。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm 3.02 (m, 2 H) 3.14 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.25 (d, J=10.01 Hz, 4 H) 3.33 (m, 2 H) 3.56 (m, 2 H) 3.71 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=10.75 Hz, 2 H) 7.19 (m, 1 H) 7.28 (m, 3 H) 7.42 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=16.97, 8.18 Hz, 2 H) 。

実施例１３４
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
トリエチルアミン（０．２００ｍＬ，１．５ｍｍｏｌｓ）を含む、３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を塩化アセチル（０．０７８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌｓ）で処理し、ｒｔで１６時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ，５ｍＬ）で反応を停止し、塩化メチレンで抽出し、５μｍＰＴＦＥ（相分離フィルター）を通して濾過し、真空下で濃縮し、続いてのイソプロピルアルコールからの再結晶により２５３ｍｇ（６２％）を得た。１００％の純度で単離＠２５４ｎｍ；LCMS (APCI) 406.9 [M+H]⁺ 。

実施例１３５から１４５の表題化合物を、適切な商業的に入手可能な酸塩化物を使用し、３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから、上で報告したものに近似した様式で製造した。

実施例１４６
５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルアミド
製造例６２の生成物、３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ｒｔでの上記メチルイソシアネート（０．０３ｍＬ）の滴加により処理し、７３時間攪拌した。反応液を乾固するまで濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、塩化メチレンで抽出し、５μｍＰＴＦＥ（相分離フィルター）を通して濾過し、真空下で濃縮し、続いてのアセトニトリルからの再結晶により１２４ｍｇ（７４％）を得た。報告されているR_t（分）は以下のＨＰＬＣ条件についてのものである：65:35 [H₂O:MeCN]+0.1% TFA, 1.5 mL/分, 250x4.6 mm LUNA C₁₈ 。９７％の純度で単離＠２５４ｎｍ。HPLC: R_t= 3.70; MS (APCI), (M+1)⁺ = 422.2 。

以下の化合物を、適切な商業的に入手可能なイソシアネートを使用し、３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールから、上で報告したものに類似した様式で製造した。

実施例１５３
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−２−クロロ−エタノン
製造例６２の生成物、３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールのＴＨＦ溶液に、０℃で塩化クロロアセチルを滴加し、そして攪拌しながらＲＴまで温めた。反応液を１６時間、攪拌した。水で反応を停止し、乾固するまで濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）に懸濁し、食塩水で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。試料を乾固するまで濃縮すると、灰色がかった白色固形物を生じた。収量：４．２ｇ（９５％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 441.1 。

実施例１５４
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−２−ピロリジン−エタノン
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−２−クロロ−エタノン（４７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で４．５時間温めた。反応液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮し、塩化メチレンから塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウム（１００：８：１１時間にわたって）で溶離する中圧クロマトグラフィー（１５ｇシリカカートリッジ）で精製した。アセトニトリルからの再結晶で１８１ｍｇ（３５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.67 (s, 4 H) 2.54 (m, 4 H) 2.64 (m, 4 H) 2.70 (m, 2 H) 3.07 (t, J=8.43 Hz, 2 H) 3.31 (m, 4 H) 3.42 (m, 4 H) 4.10 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.41 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.06 Hz, 2 H), MS (APCI), (M+1)⁺ = 476.2 。

以下の化合物を、適切な商業的に入手可能なアミンを使用し、１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−２−クロロ−エタノンから、上で報告したものに類似した様式で製造した。

実施例１５９
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−３−クロロ−プロパン−１−オン
試料は、上記実施例（１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−２−クロロ−エタノン）と同一の様式で、塩化クロロプロピオニルで処理して製造した。収量：４．５ｇ（９９％）。MS (APCI), (M+1)⁺ = 450.0 。

以下の化合物は、適切な商業的に入手可能なアミンを使用し、１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−３−クロロ−プロパン−１−オンから、上で報告したものに類似した様式で製造した。

Claims

式１

［式中、
Ｕは、硫黄、酸素、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２又はＮＲ^３であり；
Ｖは、窒素又は炭素であり；
Ｚは、窒素又は炭素であり；
Ａは−（ＣＨ_２）_ｍＯ−；−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^４−；又は−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^５Ｒ^６）−であり、ここで、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノアルキルから独立して選択され；又は、Ｒ^５及びＲ^６は、一緒になってカルボニルを形成し、そして、ｍは、１〜４の整数である；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、及び１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから独立して選択され；
又は、ＵがＮＲ^３である場合、Ｒ^１及びＲ^２の一方は、それが結合している炭素と一緒になって、及びそれが結合しているＲ^３及び窒素と一緒になって、４〜７環メンバーを含むヘテロ環式環を形成することができ、その１〜３環メンバーは、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であることができ、そしてその残りの環メンバーは炭素であり、但しＲ^３がＲ^１及びＲ^２の一方と環を形成する場合、Ｒ^１及びＲ^２の他方は存在せず；
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）］_ｏ−であり、ここで、Ｒ^１１及びＲ^１２は、ハロゲン、及び１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、そしてｏは０〜３の整数であり、但し、Ｗが存在しない場合、ｏは２より大きいか又は等しくなければならない；
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）］_ｐ−であり、ここで、Ｒ^１３及びＲ^１４は、ハロゲン、及び１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、そしてｐは０〜４の整数であり、但し、Ｘが存在しない場合、ｐは２より大きいか又は等しくなければならない；
Ｒ^７及びＲ^８は、ハロ、Ｒ^１及び−ＯＲ^１から独立して選択され；又はＲ^７は、Ｒ^７が結合しているフェニル環と、Ｗ、Ｎ及びＸを含む環との両方に共有されている炭素原子の一つに隣接する炭素に結合している場合、Ｘの炭素原子又はＷの炭素原子と一緒になって、３〜６炭素原子を含む飽和炭素環式環を形成する；
Ｒ^９は、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びフェニルアミノから選択され、前記フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びフェニルアミノのフェニル部分は、ハロ、１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）、ニトロ、シアノ、アミノ及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノから独立して選択される、１〜３置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環であって、Ｄ、Ｔ又はＥへの結合点は環窒素であり、そして、前記ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環は、メチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノから独立して選択される、１〜２置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、フラン、チオフェン又はピラゾール環であって、１又は２の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基で置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）直鎖又は分枝鎖アルキル又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであって、前記直鎖、分枝鎖及び環式アルキル部分は、１〜３ハロ原子、又は１〜３フッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシで置換されていてもよく；又は
Ｒ^９は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ又はＯＲ^１であって、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノのアルキル部分は、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＯ_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎは０〜３の整数であり；
Ｄは、−（ＣＨＲ^１０）_ｑ−であって、ｑが０〜３の整数であるか、又はＮＲ^１０であり；
Ｒ^１０は、水素、又は直鎖又は分枝鎖（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。]
の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩。
Ｕが、硫黄である、請求項１の化合物。
Ｖが、窒素である、請求項１の化合物。
Ｚが、窒素である、請求項１の化合物。
Ａが−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^５Ｒ^６）−であって、Ｒ^５及びＲ^６が水素で、ｍが１または２である、請求項１の化合物。
Ｘが存在しない、請求項１の化合物。
Ｗが−［Ｃ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）］_ｐ−であって、Ｒ^１３及びＲ^１４が水素及び（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、そしてｐが２〜４の整数である、請求項１の化合物。
Ｅが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ^９が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである、請求項１の化合物。
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−｛７−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−エタノン；
１−｛６−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−エタノン；
１−｛５−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン；
１−（５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン；及び
１−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−エタノン
から成る群より選択される、請求項１の化合物。
請求項１の化合物及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる医薬組成物。
哺乳動物における、単一偶発性又は再発性大うつ病障害；気分変調性障害；抑うつ性神経症及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め及び精神運動遅滞を含む憂うつ病；食欲増進、過剰睡眠、精神運動激昂又は刺激感応性、季節的感情障害及び小児うつ病を含む非定型うつ病又は反応性うつ病；双極性障害又は躁うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的挙動障害；精神遅滞、自閉症障害及び行為障害に付随した挙動の乱れ；広所恐怖症を伴った又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴なしの広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安障害、社交恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、のような不安障害、及び全般性不安障害；境界人格異常；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想又は幻覚を伴った精神病性障害、不安の精神病性病状発生、精神病に付随した不安、重度大うつ病障害のような精神病性気分障害；双極性障害に付随した急性躁病及びうつ病のような精神病性障害に付随した気分障害、統合失調症に付随した気分障害；パーキンソン病、ハッチントン病、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、血管性認知症、及び、他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハッチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコプ病によるもの又は複数の病因によるもののような、譫妄、認知症、及び健忘性及び他の認知性あるいは神経変性障害；無動症、家族性発作性ジスキネギーを含むジスキネギー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動−硬直症候群のような運動障害；薬剤誘発運動障害のような錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性失調症、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発姿勢振戦；化学物質依存症及び耽溺症、及び賭博への耽溺のような挙動的耽溺症；及び緑内障及び虚血性網膜症のような眼科障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、こうした治療を必要とする哺乳動物に、こうした障害又は状態を治療するために有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
該障害又は該状態が、大うつ病、単一偶発性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘発うつ病、産後抑うつ病、情緒異常、循環気質及び双極性障害から選択される、請求項１１の方法。
該障害又は該状態が、統合失調症、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的医療状態による精神病性障害、及び分裂病様障害から選択される、請求項１１の方法。
該障害又は該状態が、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、及び、社交恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される、請求項１１の方法。
哺乳動物における、単一偶発性又は再発性大うつ病障害；気分変調性障害；抑うつ性神経症及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め及び精神運動遅滞を含む憂うつ病；食欲増進、過剰睡眠、精神運動激昂又は刺激感応性、季節的感情障害及び小児うつ病を含む非定型うつ病又は反応性うつ病；双極性障害又は躁うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的挙動障害；精神遅滞、自閉症障害及び行為障害に付随した挙動の乱れ；広所恐怖症を伴った又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴なしの広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安障害、社交恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、のような不安障害、及び全般性不安障害；境界人格異常；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想又は幻覚を伴った精神病性障害、不安の精神病性病状発生、精神病に付随した不安、重度大うつ病障害のような精神病性気分障害；双極性障害に付随した急性躁病及びうつ病のような精神病性障害に付随した気分障害、統合失調症に付随した気分障害；パーキンソン病、ハッチントン病、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、血管性認知症、及び、他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハッチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコプ病によるもの又は複数の病因によるもののような、譫妄、認知症、及び健忘性及び他の認知性あるいは神経変性障害；無動症、家族性発作性ジスキネギーを含むジスキネギー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動−硬直症候群のような運動障害；薬剤誘発運動障害のような錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性失調症、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発姿勢振戦；化学物質依存症及び耽溺症、及び賭博への耽溺のような挙動的耽溺症；及び緑内障及び虚血性網膜症のような眼科障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、該哺乳動物に：
（ａ）請求項１の化合物；及び
（ｂ）抗うつ剤又は抗不安剤である、別の薬学的に活性な化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩
を投与することを含んでなる方法であって、活性化合物（ａ）及び（ｂ）が、該組み合わせがこうした障害及び状態を治療するのに有効になる量で存在する方法。