ES2297200T3 - Derivados de acilo de 5-(2-(4-(1,2 bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona que presentan actividad neuroleptica. - Google Patents
Derivados de acilo de 5-(2-(4-(1,2 bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona que presentan actividad neuroleptica. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C10; y en la que n es un entero de 1 a 5.
Description
Derivados de acilo de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que presentan actividad neuroléptica.
La presente invención se refiere a profármacos
que son derivados de acilo del compuesto
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(en lo sucesivo denominado ziprasidona), a sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, a un procedimiento
para su preparación y a un procedimiento para su uso. Los compuestos
de la invención presentan actividad neuroléptica y son útiles, por
tanto, como antipsicóticos.
La patente de Estados Unidos nº 5.935.960
describe el compuesto
1-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-il)etil]-4-[imino(2-mercaptofenil)metil]piperazina
como un precursor farmacéutico de la ziprasidona.
La patente de Estados Unidos nº 5.312.925
describe la sal clorhidrato monohidratada de la ziprasidona, un
procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas de la
misma y un procedimiento de tratamiento de trastornos
psicóticos.
La patente de Estados Unidos nº 5.206.366
describe un procedimiento en base acuosa para la preparación de la
ziprasidona. Cada una de las patentes de Estados Unidos
anteriormente mencionadas se incorpora al presente documento como
referencia en su totalidad.
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La presente invención se refiere a un compuesto
nuevo de fórmula
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y a sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, 1-pentilo,
2-pentilo, 3-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo y n es un número entero de 1 a
5.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables preferidas de un compuesto de fórmula I se seleccionan
del grupo constituido por cloruro, mesilato, acetato, fumarato,
succinato, maleato, besilato, citrato, tartrato y sulfato. La sal
más preferida es la sal clorhidrato.
Un subgrupo preferido del compuesto I es el
subgrupo en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por
metilo, etilo, iso-butilo y decilo y n es 2.
El compuesto más preferido que se puede preparar
de acuerdo con la presente invención es la sal clorhidrato del
éster etílico del ácido
4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico.
\newpage
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de
fórmula
con una base. De acuerdo con la
invención, se puede preparar un compuesto de fórmula II haciendo
reaccionar un compuesto de
fórmula
con un alcohol de fórmula
R^{1}-OH en la presencia de ácido clorhídrico
concentrado, en la que M es Ba o Ca; y R^{1} se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a
C_{10}.
De acuerdo con la invención se puede preparar el
compuesto III haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{10} y n es un número entero de 1 a 10,
con una base orgánica que presente la fórmula
M(OH)_{2}. M es Ba ó
Ca.
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De acuerdo con la invención se puede preparar el
compuesto de fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
con un agente de acilación
anhídrido que presente la fórmula
R^{2}O_{2}C-(CH_{2})_{n}-(=O)-O-C(=O)-(CH_{2})_{n}CO_{2}R
en la que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10} y n
es de 1 a
5.
En el procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula I la base preferida se selecciona del grupo
constituido por bicarbonatos de metal alcalino, carbonatos de metal
alcalino, aminas terciarias tales como trialquilaminas
C-1 a C-6 y bases débiles
heterocíclicas tales como piridina, lutidina o picolina. La base
más preferida es una solución acuosa de bicarbonato de sodio.
R^{1} en el alcohol R^{1}-OH
se selecciona del grupo constituido por alquilo C-1
a C-10. Se selecciona un R^{1} preferido en el
alcohol R^{1}-OH del grupo constituido por metilo,
etilo e iso-butilo. En la realización más preferida
R^{1} es etilo.
La conversión hidrolítica del compuesto
diacilado que presenta la fórmula IV en la sal de metal
alcalinotérreo monoacilado de fórmula III se lleva a cabo a
temperatura elevada en presencia de un hidróxido de metal
alcalinotérreo en agua y un disolvente orgánico inerte miscible en
agua. Los hidróxidos de metal alcalinotérreo preferidos son el
hidróxido de calcio o el hidróxido de bario. La temperatura
preferida es de aproximadamente 45ºC a aproximadamente 80ºC y el
disolvente preferido se selecciona del grupo constituido por
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, éteres de alquilo,
N,N-dimetilformamida y otros disolventes apróticos o
éteres con puntos de ebullición en el intervalo de aproximadamente
50ºC a 200ºC. El disolvente más preferido es el
tetrahidrofurano.
Las sales de bario o calcio que presentan la
fórmula III son intermedios útiles en la preparación de los
derivados de acilo de la presente invención. En una realización
preferida, en la que n es 2, el derivado de acilo es el derivado de
succinilo y la sal es la sal de calcio.
En una realización más preferida el compuesto
que presenta la fórmula III es la sal de calcio del ácido
4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-il}-4-oxo-butírico.
Los compuestos de fórmula IV son intermedios
útiles en la preparación de los derivados de acilo de la presente
invención. Preferiblemente n es 2 y R^{1} es alquilo
C_{2}-C_{4}.
En una realización más preferida, el compuesto
que presenta la fórmula IV es el éster etílico del éster
5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-6-cloro-1-(3-etoxicarbonil-propionil)-1H-indoil-2-ílico
del ácido succínico.
La base inorgánica M(OH)_{2}
reacciona con el compuesto IV en un disolvente orgánico miscible con
agua, preferiblemente el tetrahidrofurano.
Una base preferida que presenta la fórmula
M(OH)_{2} es la base en la que M es Ca ó Ba. La base
más preferida es el hidróxido de calcio.
El agente de acilación preferido es un agente de
acilación anhídrido alifático de fórmula
en la que R^{2} es
etilo.
La acilación se lleva a cabo en cloruro de
metileno anhidro en presencia de una base orgánica y un aducto de
éter dietílico y bromuro de magnesio.
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En una realización preferida la base orgánica es
la trietilamina.
La dosificación eficaz para los profármacos de
la ziprasidona de la presente invención depende de la ruta de
administración pretendida, de las indicaciones a tratar, y de otros
factores tales como la edad y el peso del sujeto. En los siguientes
intervalos de dosificación el término "mgA" se refiere a
miligramos de la base libre del precursor farmacéutico. Un
intervalo recomendado para la dosificación oral es de 6 a 400
mgA/día, preferiblemente de 50 a 250 mgA/día, más preferiblemente
de 50 a 100 mgA/día. Un intervalo recomendado para la
administración parenteral, tal como inyección, es de 3,0 mgA/día a
200 mgA/día y preferiblemente de 6,0 a 100 mgA/día.
Se sintetizan los derivados de acilo de la
ziprasidona mediante un procedimiento que se muestra en el esquema
1 siguiente. R^{1} y R^{2}, y n en el esquema 1 se definen como
anteriormente en referencia a las fórmulas I, II y IV. El ion
metálico M^{+2} referente a la fórmula III es Ca^{+2} ó
Ba^{+2}.
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Esquema
1
La ziprasidona (V) se acila tanto en la posición
1-nitrógeno como en la posición
2-oxo (del anillo indol) con el anhídrido de acilo
VI en presencia de aducto de eterato de dietilo y bromuro de
magnesio y trietilamina en condiciones completamente anhidras de
acuerdo con el procedimiento de Yamada y col., Tetrahedron Letters,
43, 647, (2002). Fue sorprendente el obtener el producto diacilado
empleando este procedimiento ya que la acilación del oxindol con
anhídrido piválico de acuerdo con Yamada producía sólo la
mono-sustitución en cualquiera de los átomos de H u
O.
El anhídrido empleado en la reacción de
acilación se prepara de acuerdo con el esquema 2.
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Esquema
2
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De acuerdo con el esquema 2, se autocondensa un
cloruro de acilo seleccionado formando el anhídrido deseado
haciendo reaccionar lentejas de hidróxido de sodio en cloruro de
metileno anhidro. La etapa de acilación en el esquema 1 se lleva a
cabo en dos etapas de adición por separado. Se añade la solución de
anhídrido en cloruro de metileno a una solución preparada
previamente a partir de una combinación de solución de ziprasidona
en tetrahidrofurano anhidro y una solución de aducto de eterato de
dietilo y bromuro de magnesio (MgBr_{2} \cdot Et_{2}O) y
trietilamina en diclorometano anhidro en nitrógeno. Se controla la
temperatura de reacción en un intervalo de entre aproximadamente
0ºC y aproximadamente 25ºC.
El producto IV diacilado correspondiente se
hidroliza luego con hidróxido de calcio o bario en tetrahidrofurano
acuoso para eliminar de forma selectiva el grupo acilo en la
posición 2-oxo e hidrolizar el éster restante para
dar la sal (III) de calcio o bario correspondiente, la cual se aísla
mediante filtración.
Los compuestos de fórmula III en la que M^{+2}
es el catión de Ca ó Ba son compuestos nuevos, los cuales se pueden
hidrolizar en condiciones selectivas para dar los compuestos II, VI
ó VII de acuerdo con el esquema 3.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
En referencia al esquema 3, la reacción del
compuesto III con un alcohol seleccionado R^{1}OH en ácido
clorhídrico da los derivados de acilo de la ziprasidona en la forma
química de una sal (II) del ácido clorhídrico de hemi-éster.
De forma opcional, el compuesto III se puede
hacer reaccionar con agua y ácido clorhídrico para dar un ácido
carboxílico en la forma de un ión bipolar VI o de la sal del ácido
clorhídrico, VII.
Los profármacos de la ziprasidona se pueden
administrar como un agente neuroléptico. La administración a un
sujeto humano puede ser sola o, preferiblemente, en combinación con
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una
composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional. Los profármacos de la ziprasidona se pueden
administrar por vía oral o parenteral que incluye la vía intravenosa
o intramuscular. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas sólidas, y soluciones acuosas estériles y
diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas se
administran luego fácilmente en una variedad de formas de
dosificación, tales como comprimidos, polvos, grageas, jarabes y
soluciones inyectables. Estas composiciones farmacéuticas, si se
desea, pueden contener ingredientes adicionales tales como
aromatizantes, aglutinantes y excipientes. Así pues, para los
propósitos de la administración oral, se pueden emplear comprimidos
que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio,
carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con diversos
disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos
complejos junto con agentes ligantes tales como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma
adicional son frecuentemente útiles los agentes lubricantes tales
como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco
para la preparación de comprimidos. Se pueden emplear también
composiciones sólidas de tipo similar como cargas para cápsulas de
gelatina duras y blandas rellenas. Los materiales preferidos para
esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de
elevado peso molecular. Cuando se deseen suspensiones o elixires
acuosos para la administración oral se pueden combinar en el mismo
el ingrediente activo esencial con diversos agentes edulcorantes o
aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes
emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los
mismos.
La dosificación eficaz para los profármacos de
la ziprasidona de la presente invención depende de la ruta
pretendida de administración, de las afecciones a tratar y de otros
factores tales como la edad y el peso del sujeto. En los siguientes
intervalos de dosificación el término "mgA" se refiere a
miligramos de base libre del precursor farmacéutico. Un intervalo
recomendado para la dosificación oral es de 6 a 400 mgA/día,
preferiblemente de 50 a 250 mgA/día, más preferiblemente de 50 a 100
mgA/día. Un intervalo recomendado para la administración
parenteral, tal como la inyección es de 3,0 mgA/día a 200 mgA/día y
preferiblemente de 6,0 a 100 mgA/día.
Debido a su solubilidad mejorada en agua en
comparación con la ziprasidona, los profármacos de la presente
invención se pueden formular como fármacos parenterales. Como otra
ventaja, los profármacos presentes se hidrolizan lentamente en el
cuerpo; y, por lo tanto liberan la ziprasidona en el sistema de los
pacientes de forma gradual durante un periodo de tiempo extenso.
Como resultado de este ritmo más lento de disponibilidad se reduce
de forma deseada la frecuencia de administración al paciente. Para
la administración parenteral se puede emplear una solución o
suspensión de un precursor farmacéutico de la ziprasidona en aceite
de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solución acuosa
estéril. Las mencionadas soluciones acuosas se deberían tamponar de
forma adecuada si fuese necesario y hacer en primer lugar isotónico
el diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa.
Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas
para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se consiguen
todos fácilmente mediante técnicas convencionales conocidas por los
especialistas en la técnica.
La dosificación eficaz para un profármaco de la
ziprasidona depende de la ruta de administración pretendida y de
otros factores tales como la edad y el peso del sujeto, tal como es
generalmente conocido.
Las siguientes preparaciones y ejemplos de
profármacos de la presente invención se proporcionan únicamente con
el propósito de ilustrar de forma adicional y no se pretende limitar
el alcance de la invención reivindicada. Se utilizaron reactivos
comerciales sin más purificación. Los puntos de fusión no están
corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón (\delta)
y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del
disolvente muestra. A menos que se especifique de otra forma se
llevaron a cabo todos los espectros de masas empleando condiciones
de impacto electrónico (EI, 70 eV). A menos que se indique otra
cosa, cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a
cabo empleando gel de sílice de 32 - 63 \mum y desarrollada en
condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La
cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó en un
equipo Hewlett Packard 1100 serie HPLC. Se empleó una Inertsil de 5
\mu C8 150 x 4,6 mm (MetaChem, Technologies Inc.) para el
análisis por HPLC (fase móvil: 1100 ml de acetonitrilo, 1000 ml de
agua, 2 ml de H_{3}PO_{4}, 2 ml de TEA); flujo de 1,0 ml/min;
detector UV 250 nm; inyector: 10 \mul; temperatura de la columna:
35ºC.
Parte A
Se disuelve cloruro de etilsuccinilo
[3-(cloroformil)propionato de etilo] (57 ml, 381 mmol, 2,5
equivalentes molares) en diclorometano anhidro (610 ml) en una
atmósfera de nitrógeno en el intervalo de temperatura de 15 a 25ºC.
Se añaden luego lentejas de hidróxido de sodio (3,1 g, 76 mmol, 0,5
equivalentes molares) y se agita bien la mezcla resultante en
nitrógeno durante 75 minutos a 15 - 25ºC. Esta mezcla se conserva
luego para su uso en la Parte B.
Parte B
Se agita el aducto de eterato de dietilo y
bromuro de magnesio, MgBr_{2} \cdot Et_{2}O (82,3 g, 320
mmol, relación molar 2,1) en diclorometano anhidro (1200 ml) en una
atmósfera de nitrógeno en el intervalo de temperatura de 15 a 25ºC.
Se mantiene la atmósfera de nitrógeno durante todo el procedimiento.
Se añade trietilamina (54 ml, 3,81 mmol, relación molar 2,5) y se
enfría la suspensión resultante hasta 6,5ºC. Se añade a la
suspensión fría una solución de ziprasidona (63,0 g, 153 mmol,
relación molar 1) en tetrahidrofurano anhidro (1100 ml) durante 20
minutos mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción
a 6,5ºC, cuando se completa la adición se agita la mezcla de
reacción durante unos 40 minutos más a 6,5ºC. A continuación se
añade la solución preparada previamente de anhídrido descrita en la
Parte A durante un periodo de 30 minutos en nitrógeno de forma que
no se permita que la humedad atmosférica entre en contacto con el
reactivo o la mezcla de reacción. Durante esta operación de adición
la temperatura de reacción aumenta de 6,5ºC a 14ºC. Una vez
completada la adición se agita la mezcla de reacción durante 1 hora
a 10ºC y durante 6 horas a 15 - 25ºC. Se inactiva luego la mezcla
de reacción mediante la adición de agua destilada (1000 ml), se
separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa
residual con diclorometano (2 x 250 ml). Se combinan la capa de
diclorometano y los extractos y se reduce su volumen a presión
reducida hasta aproximadamente 800 ml. Se lava la solución de
diclorometano concentrada combinada dos veces con agua destilada (2
x 400 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se
evapora hasta sequedad a presión reducida para dar 100,6 g del
producto como un sólido marrón crema.
Se agitan conjuntamente el producto de la
preparación 1 (15,0 g, 22,4 mmol, relación molar 1),
tetrahidrofurano (112 ml), agua destilada (280 ml) e hidróxido de
bario (12,0 g, 44,8 mmol, relación molar 2) para formar una mezcla
de reacción y se agita durante 24 horas a 69 - 71ºC. Durante el
periodo de reacción se forma una suspensión pesada. Cuando finaliza
el periodo de reacción se enfría la mezcla de reacción a 15 - 30ºC y
se añade agua (200 ml) y la mezcla de reacción inactivada se agita
durante 15 minutos. Se aísla por filtración el producto
precipitado, se lava con agua destilada (500 ml) y se seca a vacío
para dar 29 g de sólidos blancos, los cuales son una mezcla de sal
de bario y sales de bario inorgánicas residuales. Este producto se
emplea sin más purificación en la siguiente etapa descrita en el
ejemplo 3.
Se combinan conjuntamente y agitan el producto
de la preparación 1 (78,2 g, 116,9 mmol) e hidróxido de calcio puro
al 95% (26,8 g, 140 mmol), tetrahidrofurano (585 ml) y agua (1460
ml) durante 16 horas a 65ºC. Se enfría la mezcla de reacción
resultante hasta temperatura ambiente y se añade agua (600 ml). El
producto comienza a precipitar y se completa tras un periodo de
granulación a temperatura ambiente de al menos 20 minutos. Se aísla
el producto de sal de calcio resultante mediante filtración, se lava
con agua (400 ml) y se seca a vacío a 90ºC durante al menos 16
horas. Este producto contiene agua de hidratación e impurezas
traza.
Se combinan conjuntamente el producto de la
preparación 1 (27,8 g, 53,2 mmol), etanol (530 ml) y ácido
clorhídrico concentrado al 32% (20 ml, aprox. 4,5 equivalentes).
Esta mezcla se hierve a reflujo durante 2 horas a 79ºC. (Se controla
cuidadosamente que se completa la reacción mediante el pico del
producto por HPLC observado a aprox. 2,7 min y un posible producto
secundario de reacción a aprox. 5,3 min). Se filtra la mezcla de
reacción a aprox. 70ºC y se lava el residuo con etanol caliente (50
ml) a aprox. 70ºC. Se combinan el filtrado y las aguas de lavado y
se dejan enfriar a temperatura ambiente. Se añade agua (100 ml) para
iniciar la cristalización, tras un periodo de granulación de al
menos 15 minutos a temperatura ambiente se aísla el producto por
filtración, se lava con agua (100 ml) y se seca durante un día en
una estufa de vacío a 75ºC. Rendimiento 19,8 g, 64,4% de sólido
blanquecino a marrón pálido rojizo.
C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
requiere: C, 56,15; H, 5,24; Cl, 12,28; N, 9,70; S, 5,55.
Encontrado: C, 55,51; H, 5,27; Cl, 12,04; N, 9,67; S, 5,28.
FT-IR: 3149, 2954, 2508, 2430,
1728, 1656, 1624, 1590, 1561, 1494, 1474, 1447, 1377, 1351, 1290,
1159, 1038, 1013, 993, 878, 736, 712, 596, 548.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz): \delta 11,41
(sa), 8,15 - 8,08 (m), 7,64 (s), 7,58 (t), 7,45 (t), 6,95 (sa),
4,02 (c), 3,69 (sa), 3,53 (sa), 3,36 (sa), 3,33 - 3,30 (t), 3,23 -
3,21 (m); 2,65 (t); 2,48 (t); 1,15 (t).
RMN de ^{13}C (DMSO, 400 MHz): \delta
172,51, 162,89, 152,81, 128,81, 127,66, 125,33, 124,74, 121,89,
60,79, 55,87, 51,27, 47,20, 28,15, 14,76.
Se combinan el compuesto del ejemplo 1 (15,0 g,
26,0 mmol), diclorometano (150 ml) y solución de hidrogenocarbonato
de sodio acuosa al 5% en relación peso / volumen (150 ml) y se agita
bien la mezcla resultante durante 25 minutos a 35ºC. Se añade luego
diclorometano (100 ml) y se continúa agitando durante 20 minutos a
30ºC. Se extrae la mezcla de reacción con diclorometano (2 x 100
ml), se separan las fases orgánicas de la fase acuosa, se combinan
y se lavan con agua (4 x 200 ml). Se seca la fase orgánica lavada
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a vacío
hasta aproximadamente 100 ml. Se añade al concentrado así obtenido
acetonitrilo (500 ml), se inicia la cristalización durante esta
adición y se concentra adicionalmente la suspensión cristalina
resultante a vacío para eliminar el resto del diclorometano. Este
sólido se filtra y seca en una estufa a vacío a 60ºC.
Recristalización: se disuelve el producto
aislado inicialmente en la mínima cantidad de diclorometano caliente
y se añade acetonitrilo hasta que comience la cristalización y se
concentra adicionalmente la suspensión cristalina resultante a
vacío para eliminar el resto del diclorometano. Se filtra el sólido
purificado y se seca en una estufa a vacío a 60ºC.
C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{4}S requiere: C,
59,94; H, 5,40; Cl, 6,55; N, 10,35; S, 5,93. Encontrado: C, 59,66;
H, 5,71; Cl, 6,72; N, 10,58; S, 5,97.
FT-IR: 2983, 2839, 2812, 1730,
1657, 1638, 1562, 1490, 1470, 1462, 1422, 1386, 1282, 1263, 1240,
1153, 1121, 1037, 1013, 991, 940, 892, 799, 739, 668, 646, 583.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz): \delta 8,10 -
8,05 (m), 7,69 (s), 7,55 (t), 7,43 (t), 6,75 (s), 4,01 (c), 3,59
(s), 3,13 - 3,08 (m), 2,95 (s), 2,54 (t); 2,48 (s); 1,14 (t).
RMN de ^{13}C (DMSO, 400 MHz): \delta
173,50, 163,54, 152,74, 135,41, 128,68, 128,68, 127,84, 125,21,
124,79, 121,80, 60,41, 58,01, 52,33, 48,93, 31,95, 30,27, 29,88,
14,79.
Se añaden conjuntamente la sal de bario
preparada en la preparación 2 (21,0 g), etanol (550 ml) y ácido
clorhídrico concentrado (6 ml) y se hierve la mezcla de reacción
resultante a reflujo a 78 - 80ºC durante 4 horas. Se añade una
parte más del ácido clorhídrico concentrado (4 ml) a la mezcla de
reacción y se continúa calentando a reflujo durante una hora. Se
añade etanol (100 ml) a la mezcla de reacción caliente no enfriada y
se agita la mezcla resultante durante 10 minutos sin más
enfriamiento. Se eliminan las sales de bario precipitadas mediante
filtración en caliente y se lavan con etanol caliente (200 ml). El
filtrado de etanol y las aguas de lavado se combinaron
conjuntamente y se concentraron a presión reducida. Se añade hexano
en el punto de enturbiamiento hasta que precipitan los sólidos
producto de la solución. Se aíslan los sólidos precipitados
mediante filtración y se secan a vacío para dar el producto, 5,6 g,
65% referido a las dos etapas de proceso.
Se disuelve el producto del ejemplo 3 (1,0 g,
1,7 mmol, 1 equivalente molar) en
2-metil-1-propanol
(27 ml) y se añade ácido clorhídrico concentrado (136 \mul, 1
equivalente molar) y se calienta la mezcla de reacción resultante
en el intervalo de temperatura de 98 a 100ºC durante 4,5 horas. Se
deja enfriar el licor de reacción a temperatura ambiente en el
intervalo de 15 a 25ºC y se añade agua destilada (10 ml), tras un
periodo de 15 minutos de granulación se aísla el producto mediante
filtración y se seca a vacío. Rendimiento 640 mg (62%).
Se añaden conjuntamente el producto de la
preparación 2 (1,0 g), metanol (26 ml) y suficiente ácido
clorhídrico concentrado hasta que la mezcla de reacción se vuelve
ácida mediante ensayo. La mezcla de reacción resultante se hierve a
reflujo a 63 - 65ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente en el intervalo de 15 a 25ºC y
se añade agua destilada (25 ml) y se agita la mezcla durante 30
minutos en el intervalo de temperatura de 15 a 25ºC. Precipitan los
sólidos producto de la solución, se aíslan por filtración y se
secan a vacío para dar el producto, 490 mg (49%).
Se mezcla el producto del ejemplo 5 (611 mg, 1,1
mmol) con etanol (27 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y
se hierve la mezcla a reflujo durante 24 horas en el intervalo de
temperaturas de 78 - 80ºC. Se añade agua destilada (20 ml) a la
mezcla de reacción caliente y se eliminan los sólidos durante la
filtración en caliente. Se enfría el filtrado adicionalmente y se
aíslan los sólidos producto mediante filtración, se lavan con agua
destilada (20 ml) y se secan a vacío para dar 200 mg (32%).
Se combinan conjuntamente el producto de sal de
calcio de la preparación 3 (27,8 g, 53,2 mmol), etanol (530 ml) y
ácido clorhídrico concentrado al 32% (20 ml, aprox. 4,5
equivalentes) y se hierve esta mezcla a reflujo durante 2 horas a
79ºC. (Se controla cuidadosamente que la reacción se complete
mediante el pico del producto por HPLC observado a aprox. 2,7
minutos y un posible producto secundario de reacción a aprox. 5,3
minutos). Se filtra la mezcla de reacción a aprox. 70ºC y se lava
el residuo con etanol caliente (50 ml) a aprox. 70ºC. Se combinan el
filtrado y las aguas de lavado y se deja enfriar a temperatura
ambiente. Se añade agua (100 ml) para iniciar la cristalización,
tras un periodo de granulación de al menos 15 minutos a temperatura
ambiente se aísla el producto mediante filtración, se lava con agua
(100 ml) y se seca durante 1 día en una estufa a vacío a 75ºC.
Rendimiento 19,8 g, 64,4% de un sólido blanquecino a marrón pálido
rojizo.
C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
requiere: C, 56,15; H, 5,24; Cl, 12,28; N, 9,70; S, 5,55.
Encontrado: C, 55,51; H, 5,27; Cl, 12,04; N, 9,67; S, 5,28.
FT-IR: 3149, 2954, 2508, 2430,
1728, 1656, 1624, 1590, 1561, 1494, 1474, 1447, 1377, 1351, 1290,
1159, 1038, 1013, 993, 878, 736, 712, 596, 548.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz): \delta 11,41
(sa), 8,15 - 8,08 (m), 7,64 (s), 7,58 (t), 7,45 (t), 6,95 (sa),
4,02 (c), 3,69 (sa), 3,53 (sa), 3,36 (sa), 3,33 - 3,30 (t), 3,23 -
3,21 (m); 2,65 (t); 2,48 (t); 1,15 (t).
RMN de ^{13}C (DMSO, 400 MHz): \delta
172,51, 162,89, 152,81, 128,81, 127,66, 125,33, 124,74, 121,89,
60,79, 55,87, 51,27, 47,20, 28,15, 14,76.
Se combinan el producto del ejemplo 1 o del
ejemplo 7 (15,0 g, 26,0 mmol), diclorometano (150 ml) y solución de
hidrogenocarbonato de sodio acuosa al 5% en relación peso / volumen
(150 ml) y se agita bien la mezcla resultante durante 25 minutos a
35ºC. Se añade luego diclorometano (100 ml) y se continúa agitando
durante 20 minutos a 30ºC. Se extrae la mezcla de reacción con
diclorometano (2 x 100 ml), se separa de la fase acuosa y se lavan
las fases orgánicas combinadas con agua (4 x 200 ml). Se seca la
fase orgánica lavada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se
concentra a vacío hasta aproximadamente 100 ml. Se añade al
concentrado así obtenido acetonitrilo (500 ml), se inicia la
cristalización durante esta adición y se concentra adicionalmente
la suspensión cristalina resultante a vacío para eliminar el resto
de diclorometano. Este sólido se filtra y se seca en una estufa a
vacío a 60ºC.
Recristalización: se disuelve el producto
aislado inicialmente en la cantidad mínima de diclorometano caliente
y se añade acetonitrilo hasta que comience la cristalización y se
concentra adicionalmente la suspensión cristalina resultante a
vacío para eliminar el resto del diclorometano. Se filtra el sólido
purificado y se seca en una estufa a vacío a 60ºC.
C_{27}H_{29}ClN_{4}O_{4}S requiere: C,
59,94; H, 5,40; Cl, 6,55; N, 10,35; S, 5,93. Encontrado: C, 59,66;
H, 5,71; Cl, 6,72; N, 10,58; S, 5,97.
FT-IR (cm^{-1}): 2983, 2839,
2812, 1730, 1657, 1638, 1562, 1490, 1470, 1462, 1422, 1386, 1282,
1263, 1240, 1153, 1121, 1037, 1013, 991, 940, 892, 799, 739, 668,
646, 583.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz): \delta 8,10 -
8,05 (m), 7,69 (s), 7,55 (t), 7,43 (t), 6,75 (s), 4,01 (c), 3,59
(s), 3,13 - 3,08 (m), 2,95 (s), 2,54 (t); 2,48 (s); 1,14 (t).
RMN de ^{13}C (DMSO, 400 MHz): \delta
173,50, 163,54, 152,74, 135,41, 128,68, 127,84, 125,21, 124,79,
121,80, 60,41, 58,01, 52,33, 48,93, 31,95, 30,27, 29,88, 14,79.
\newpage
Se combinan conjuntamente el producto de sal de
calcio de la preparación 3 (20 g, 37,6 mmol) y ácido clorhídrico
concentrado (7,9 ml, 2,5 equivalentes) y agua (750 ml) y se agita
durante la noche a 50ºC. La mezcla de reacción resultante es una
suspensión, se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (250
ml). Se granula el producto a temperatura ambiente durante al menos
10 minutos. Se aísla el producto resultante por filtración, se lava
con agua (100 ml) y se seca a vacío a 90ºC durante al menos 16
horas. Rendimiento 15,2 g, 74%. Sólido blanquecino a marrón
claro.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz): \delta 10,24
(sa), 9,55 (sa), 8,07 - 8,03 (m), 7,73 (s), 7,55 (t), 7,42 (t),
7,27 (sa), 6,84 (sa), 6,63 (sa), 3,47 (sa), 3,20 (sa), 2,95 - 2,84
(m), 2,73 (sa), 2,59 (sa), 2,49 (sa), 2,39 (sa).
Se combinan conjuntamente el producto de sal
cálcica de la preparación 3 (10 g, 19,5 mmol), tetrahidrofurano (75
ml), agua (75 ml) y ácido metanosulfónico (9,5 ml, 7,5 equivalentes)
y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se aísla el
producto resultante por filtración, se lava con THF / agua (30 ml) y
se seca a vacío a 45ºC durante al menos 16 horas. Rendimiento 5,4
g, 54%. Sólido blanquecino a marrón claro.
RMN de ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 9,85
(sa), 8,20 - 8,12 (m), 7,65 - 7,60 (m), 7,50 (t), 6,98 (sa), 4,17
(d), 3,84 - 3,73 (m), 3,50- 3,33 (m), 3,24 - 3,12 (m), 2,63 - 2,57
(m), 2,53 - 2,50 (m), 2,43 (s), 2,35 (s), 2,09 (s), 1,36 (s).
Se añaden conjuntamente el producto del ejemplo
9 (4,0 g, 7,28 mmol), 4-dimetilaminopiridina (800
mg, 6,55 mmol, 0,9 equivalentes),
N,N''-diciclohexilcarbodiimida (2,0 g, 9,46 mmol,
1,3 equivalentes) y diclorometano (25 ml) para formar una solución
oscura. Luego se añade 1-decanol (1,5 ml, 8,0 mmol,
1,1 equivalentes) a la solución oscura obtenida anteriormente. Se
calienta la mezcla de reacción resultante a 40ºC durante 3 días. Se
aísla el producto mediante la adición de diclorometano (40 ml) y
agua (20 ml) a la mezcla de reacción. Se separa la fase orgánica y
se lava adicionalmente con agua (2 x 20 ml). Se seca la fase
orgánica lavada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se
concentra hasta sequedad en un rotavapor a vacío. Se seca la goma
negra resultante (6,43 g) en un horno a vacío durante la noche.
Purificación por cromatografía en columna:
Fase estacionaria: gel de sílice 60A, fase
móvil: acetato de etilo
Se recogen las fracciones 1 a 7 y se concentran
hasta aproximadamente 50 ml de acetato de etilo por evaporación
rotatoria. Se añaden hexanos hasta que precipitan los sólidos. Se
granula durante 4 horas y se filtra. Se lavan los sólidos con 50 ml
de hexanos. Se introducen los sólidos filtrados secos en una estufa
a vacío a 80ºC y durante 18 horas. Esto dio el producto (2,3 g) en
forma de sólidos finos color marrón púrpura.
FT-IR (cm^{-1}): \mu 3320,
2924, 2850, 1724, 1609, 1473, 1454, 1420, 1381, 1350, 1258, 1162,
1024, 907, 863, 735, 703, 666, 584.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz): \delta 10,29
(sa), 8,04 (d), 7,70 (sa), 7,54 (t), 7,41 (t), 7,25 (sa), 7,19 (s),
6,82 (sa), 6,62 (sa), 5,58 (d), 3,93 (sa), 3,47 (s), 3,35 (sa), 2,99
- 2,96 (m), 2,87 (sa), 2,73 (sa), 2,62 (sa), 2,49 (s), 1,71 (d),
1,59 (d), 1,49 (sa), 1,17 (sa), 0,81 (t).
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a
C_{10}; y en la que n es un entero de 1 a
5.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en la que R^{1} es etilo.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una base en la que R^{1} se
selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a
C_{10}; y en la que n es un número estero de 1 a
5.
\newpage
4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el mencionado compuesto de fórmula II se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
con un alcohol de fórmula R^{1}OH
en presencia de ácido clorhídrico concentrado, en la que M es Ca o
Ba; y R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y
alquilo C_{1} a C_{10}; y en la que n es de 1 a
5.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el
que el mencionado compuesto de fórmula III se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
con hidróxido de calcio o con
hidróxido de bario, en la que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{10} y n es un número entero de 1 a
5.
6. El procedimiento de la reivindicación 5 en el
que el mencionado compuesto de fórmula IV se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
con un agente de acilación
anhídrido.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que el mencionado agente de acilación es un agente de acilación
anhídrido que presenta la fórmula
en la que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{10} y n es un número entero de 1 a
5.
8. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que el mencionado agente de acilación anhídrido reacciona con el
compuesto de fórmula V en presencia de eterato del bromuro de
magnesio - éter dietílico y una base orgánica.
9. El procedimiento de la reivindicación 7 en el
que el mencionado agente de acilación anhídrido es el anhídrido que
presenta la fórmula
10. El procedimiento de la reivindicación 8 en
el que la mencionada base orgánica es la trietilamina.
11. El procedimiento de la reivindicación 3 en
el que la mencionada base se selecciona del grupo constituido por
bicarbonatos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino,
trialquilaminas C-1 a C-6; y bases
heterocíclicas seleccionadas del grupo constituido por piridina,
lutidina y picolina.
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que la mencionada base es el bicarbonato de sodio.
13. Una composición farmacéutica que presenta
actividad neuroléptica que comprende el compuesto de la
reivindicación 1 en una cantidad eficaz en el tratamiento de las
enfermedades neurolépticas, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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