MXPA05002734A - Derivados de acilo de 5- (2-(4 -(1, 2-bencisotiazol -3-il) -1-piperazinil) etil)- 6-cloro -1, 3-dihidro -2h- indol -2-ona que presentan actividad neuroleptica. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparacion de derivados de acilo como profarmacos de la 5 -(2- (4-(1, 2-bencisotianol -3-il)- 1-piperazinil) etil)-6 -cloro-1, 3- dihidro -2H- indol- 2-0na y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables y procedimientos de uso como un antipsicotico.

Description

DERIVADOS DE ACILO DE 5-(2-(4-(1.2-BENCISOTIAZOL-3-IL)-1- PIPERAZINIÜETIÜ-6-CLORO-1.3-DIHIDRO-2H-INDOL-2-ONA QUE PRESENTAN ACTIVIDAD NEUROLÉPTICA Antecedentes La presente invención se refiere a profármacos que son derivados de acilo del compuesto 5-(2-(4-(1 ,2-bencisotiazol-3-il)-1-p¡perazinil)etil)-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (en lo sucesivo denominado ziprasidona), a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, a un procedimiento para su preparación y a un procedimiento para su uso. Los compuestos de la invención presentan actividad neuroiéptica y son útiles, por tanto, como antipsicóticos.

La patente de Estados Unidos n° 5.935.960 describe el compuesto 1-[2- (6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indol-5-il)etil]-4-[imino(2-mercaptofenil)metil]piperazina como un precursor farmacéutico de la ziprasidona.

La patente de Estados Unidos n° 5.312.925 describe la sal clorhidrato monohidratada de la ziprasidona, un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas de la misma y un procedimiento de tratamiento de trastornos psicóticos.

La patente de Estados Unidos n° 5.206.366 describe un procedimiento en base acuosa para la preparación de la ziprasidona. Cada una de las patentes de Estados Unidos anteriormente mencionadas se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto nuevo de fórmula y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y n es un número entero de 1 a 5.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas de un compuesto de fórmula I se seleccionan del grupo constituido por cloruro, mesilato, acetato, fumarato, succinato, maleato, besilato, citrato, tartrato y sulfato. La sal más preferida es la sal clorhidrato.

Un subgrupo preferido del compuesto I es el subgrupo en el que R se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, iso-butilo y decilo y n es 2.

El compuesto más preferido que se puede preparar de acuerdo con la presente invención es la sal clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una base. De acuerdo con la invención, se puede preparar un compuesto de fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un alcohol de fórmula R1-OH en la presencia de ácido clorhídrico concentrado, en la que es Ba o Ca¡ y R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo Ci a Cío- De acuerdo con la invención se puede preparar el compuesto III haciendo reaccionar un compuesto de fórmula en la que R es alquilo C1-C10 y n es un número entero de 1 a 10, con una base orgánica que presente la fórmula M(OH)2. M es Ba ó Ca.

De acuerdo con la invención se puede preparar el compuesto de fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un agente de acilación anhídrido que presente la fórmula R202C-(CH2)n-C(=0)-0-C(=0)-(CH2)nC02R2 en la que R2 es alquilo C do y n es de 1 a 5.

En el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I la base preferida se selecciona del grupo constituido por bicarbonatos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, aminas terciarias tales como trialquilaminas C-1 a C-6 y bases débiles heterociclicas tales como piridina, lutidina o picolina. La base más preferida es una solución acuosa de bicarbonato de sodio.

R1 en el alcohol R1-OH se selecciona del grupo constituido por alquilo C-1 a C-10. Se selecciona un R1 preferido en el alcohol R1-OH del grupo constituido por metilo, etilo e iso-butilo. En la realización más preferida R1 es etilo.

La conversión hidrolítica del compuesto diacilado que presenta la fórmula IV en la sal de metal alcalinotérreo monoacilado de fórmula III se lleva a cabo a temperatura elevada en presencia de un hidróxido de metal alcalinotérreo en agua y un disolvente orgánico inerte miscible en agua. Los hidróxidos de metal alcalinotérreo preferidos son el hidróxido de calcio o el hidróxido de bario. La temperatura preferida es de aproximadamente 45° C a aproximadamente 80° C y el disolvente preferido se selecciona del grupo constituido por tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, éteres de alquilo, ?,?-dimetilformamida y otros disolventes apróticos o éteres con puntos de ebullición en el intervalo de aproximadamente 50° C a 200° C. El disolvente más preferido es el tetrahidrofurano.

Las sales de bario o calcio que presentan la fórmula III son intermedios útiles en la preparación de los derivados de acilo de la presente invención. En una realización preferida, en la que n es 2, el derivado de acilo es el derivado de succinilo y la sal es la sal de calcio.

Sal de bario del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico.

En una realización más preferida el compuesto que presenta la fórmula III es la sal de calcio del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-il}-4-oxo-butírico.

Los compuestos de fórmula IV son intermedios útiles en la preparación de los derivados de acilo de la presente invención. Preferiblemente n es 2 y R1 es alquilo C2-C4.

En una realización más preferida, el compuesto que presenta la fórmula IV es el éster etílico del éster 5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)etil]-6-cloro-1 -(3-etoxicarbonil-propionil)-1 H-indoil-2-ílico del ácido succínico.

La base inorgánica M(OH)2 reacciona con el compuesto IV en un disolvente orgánico miscible con agua, preferiblemente el tetrahidrofurano.

Una base preferida que presenta la fórmula M(OH)2 es la base en la que M es Ca ó Ba. La base más preferida es el hidróxido de calcio.

El agente de acilación preferido es un agente de acilación anhídrido alifático de fórmula en la que R2 es etilo.

La acilación se lleva a cabo en cloruro de metileno anhidro en presencia de una base orgánica y un aducto de éter dietílico bromuro de magnesio.

En una realización preferida, la base orgánica es la trietilamina.

La dosificación efectiva para los profármacos de la ziprasidona de la presente invención depende de la ruta de administración pretendida, de las afecciones a tratar, y de otros factores tales como la edad y el peso del sujeto. En los siguientes intervalos de dosificación el término "mgA" se refiere a miligramos de la base libre del precursor farmacéutico. Un intervalo recomendado para la dosificación oral es de 6 a 400 mgA/día, preferiblemente de 50 a 250 mgA/día, más preferiblemente de 50 a 100 mgA/día. Un intervalo recomendado para la administración parenteral, tal como inyección, es de 3,0 mgA/día a 200 mgA/día y preferiblemente de 6,0 a 100 mgA/día.

Descripción detallada de la invención Se sintetizan los derivados de acilo de la ziprasidona mediante un procedimiento que se muestra en el esquema 1 siguiente. R1 y R2, y n en el esquema 1 se definen como anteriormente en referencia a las fórmulas I, II y IV. El ion metálico M+2 referente a la fórmula III es Ca2+ ó Ba2+.

ESQUEMA 1 La ziprasidona (V) se acila tanto en la posición 1 -nitrógeno como en la posición 2-oxo (del anillo indol) con el anhídrido de acilo VI en presencia de aducto de eterato de dietilo bromuro de magnesio y trietilamina en condiciones completamente anhidras de acuerdo con el procedimiento de Yamada y col., Tetrahedron Letters, 43, 647, (2002). Fue sorprendente el obtener el producto diacilado empleando este procedimiento ya que la acilación del oxindol con anhídrido piválico de acuerdo con Yamada producía sólo la mono-sustitución en cualquiera de los átomos de H u O.

El anhídrido empleado en la reacción de acilación se prepara de acuerdo con el esquema 2.

ESQUEMA 2 VI De acuerdo con el esquema 2, se autocondensa un cloruro de acilo seleccionado formando el anhídrido deseado mediante reacción con lentejas de hidróxido de sodio en cloruro de metileno anhidro. La etapa de acilación en el esquema 1 se lleva a cabo en dos etapas de adición por separado. Se añade la solución de anhídrido en cloruro de metileno a una solución preparada previamente a partir de una combinación de solución de ziprasidona en tetrahidrofurano anhidro y una solución de aducto de eterato de dietilo bromuro de magnesio (MgBr2 ¦ Et20) y trietilamina en diclorometano anhidro en nitrógeno. Se controla la temperatura de reacción en un intervalo de entre aproximadamente 0o C y aproximadamente 25° C.

El producto IV diacilado correspondiente se hidroliza luego con hidróxido de calcio o bario en tetrahidrofurano acuoso para eliminar de forma selectiva el grupo acilo en la posición 2-oxo e hidrolizar el éster restante para dar la sal (III) de calcio o bario correspondiente, la cual se aisla mediante filtración.

Los compuestos de fórmula III en la que M es el catión de Ca ó Ba son compuestos nuevos, los cuales se pueden hidrolizar en condiciones selectivas para dar los compuestos II, VI ó VII de acuerdo con el esquema 3.

ESQUEMA 3 En referencia al esquema 3, la reacción del compuesto III con un alcohol seleccionado R1OH en ácido clorhídrico da los derivados de acilo de la ziprasidona en la forma química de una sal (II) del ácido clorhídrico de hemi-éster.

De forma opcional, el compuesto III se puede hacer reaccionar con agua y ácido clorhídrico para dar un ácido carboxílico en la forma de un ión bipolar VI o de la sal del ácido clorhídrico, VII.

Los profármacos de la ziprasidona se pueden administrar como un agente neuroléptico. La administración a un sujeto humano puede ser sola o, preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los profármacos de la ziprasidona se pueden administrar la forma oral o parenteral incluyendo de forma intravenosa o intramuscular. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas, y soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas se administran luego fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como comprimidos, polvos, grageas, jarabes y soluciones inyectables. Estas composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes y excipientes. Así pues, para los propósitos de la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos junto con agentes ligantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional son frecuentemente útiles los agentes lubricantes tales como el como fármacos parenterales. Como otra ventaja, los profármacos presentes se hidrolizan lentamente en el cuerpo; y, por lo tanto liberan la ziprasidona en el sistema de los pacientes de forma gradual durante un periodo de tiempo extenso. Como resultado de este ritmo más lento de disponibilidad se reduce de forma deseada la frecuencia de administración al paciente. Para la administración parenteral se puede emplear una solución o suspensión de un precursor farmacéutico de la ziprasidona en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solución acuosa estéril. Las mencionadas soluciones acuosas se deberían tamponar de forma adecuada si fuese necesario y hacer en primer lugar isotónico el diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se consiguen todos fácilmente mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.

La dosificación efectiva para un profármaco de la ziprasidona depende de la ruta de administración pretendida y de otros factores tales como la edad y el peso del sujeto, tal como es generalmente conocido.

Las siguientes preparaciones y ejemplos de profármacos de la presente invención se proporcionan únicamente con el propósito de ilustrar de forma adicional y no se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada. Se utilizaron reactivos comerciales sin más purificación. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de R N se dan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente muestra. A menos que se especifique de otra forma se llevaron a cabo todos los espectros de masas empleando condiciones de impacto electrónico (El, 70 eV). A menos que se indique otra cosa, cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo empleando gel de sílice de 32 - 63 µ?? y desarrollada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La cromatografía liquida de alta presión (HPLC) se realizó en un equipo Hewlett Packard 1 100 serie HPLC. Se empleó una Inertsil de 5 pm C8 150 x 4,6 mm (MetaChem, Technologies Inc.) para el análisis por HPLC (fase móvil: 1 100 mi de acetonitrilo, 1000 mi de agua, 2 mi de H3P04, 2 mi de TEA); flujo de 1 ,0 ml/min; detector UV, 250 nm; inyector: 10 µ?; temperatura de la columna: 35° C.

Preparación 1 Ester etílico del éster 5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)etil]-6-cloro-1-(3-etoxicarbonil-propionil)-1 H-indoil-2-ílico del ácido succínico Formación del anhídrido in situ Parte A: Se disuelve cloruro de etilsuccinilo [3-(cloroformil)propionato de etilo] (57 mi, 381 mmol, 2,5 equivalentes molares) en diclorometano anhidro (610 mi) en una atmósfera de nitrógeno en el intervalo de temperatura de 15 a 25° C. Se añaden luego lentejas de hidróxido de sodio (3,1 g, 76 mmol, 0,5 equivalentes molares) y se agita bien la mezcla resultante en nitrógeno durante 75 minutos a 15 - 25° C. Esta mezcla se conserva luego para su uso en la Parte B.

Reacción de acilación Parte B: Se agita el aducto de eterato de dietilo bromuro de magnesio, MgBr2 · Et20 (82,3 g, 320 mmol, relación molar 2,1) en diclorometano anhidro (1200 mi) en una atmósfera de nitrógeno en el intervalo de temperatura dé 15 a 25° C. Se mantiene la atmósfera de nitrógeno durante todo el procedimiento. Se añade trietilamina (54 mi, 3,81 mmol, relación molar 2,5) y se enfría la suspensión resultante hasta 6,5° C. Se añade a la suspensión fría una solución de ziprasidona (63,0 g, 153 mmol, relación molar 1) en tetrahidrofurano anhidro (1 100 mi) durante 20 minutos mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a 6,5° C, cuando se completa la adición se agita la mezcla de reacción durante unos 40 minutos más a 6,5° C. A continuación se añade la solución preparada previamente de anhídrido descrita en la Parte A durante un periodo de 30 minutos en nitrógeno de forma que no se permita que la humedad atmosférica entre en contacto con el reactivo o la mezcla de reacción. Durante esta operación de adición la temperatura de reacción aumenta de 6,5° C a 14° C. Una vez completada la adición se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a 10° C y durante 6 mezcla de sal de bario y sales de bario inorgánicas residuales. Este producto se emplea sin más purificación en la siguiente etapa descrita en el ejemplo 3.

Preparación 3 Sal de calcio del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-¡l-piperazin-1-il)etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico Se combinan conjuntamente y agitan el producto de la preparación 1 (78,2 g, 1 16,9 mmol) e hidróxido de calcio puro al 95% (26,8 g, 140 mmol), tetrahidrofurano (585 mi) y agua (1460 mi) durante 16 horas a 65° C. Se enfría la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se añade agua (600 mi). El producto comienza a precipitar y se completa tras un periodo de granulación a temperatura ambiente de al menos 20 minutos. Se aisla el producto de sal de calcio resultante mediante filtración, se lava con agua (400 mi) y se seca a vacío a 90° C durante al menos 16 horas. Este producto contiene agua de hidratación e impurezas traza.

Ejemplo 1 Preparación de la sal clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-¡ndol-1 -il}-4-oxo-butírico Se combinan conjuntamente el producto de la preparación 1 (27,8 g, 53,2 mmol), etanol (530 mi) y ácido clorhídrico concentrado al 32% (20 mi, aprox. 4,5 equivalentes). Esta mezcla se hierve a reflujo durante 2 horas a 79° C. (Se controla cuidadosamente que se completa la reacción mediante el pico del producto por HPLC observado a aprox. 2,7 min y un posible producto secundario de reacción a aprox. 5,3 min). Se filtra la mezcla de reacción a aprox. 70° C y se lava el residuo con etanol caliente (50 mi) a aprox. 70° C. Se combinan el filtrado y las aguas de lavado y se dejan enfriar a temperatura ambiente. Se añade agua (100 mi) para iniciar la cristalización, tras un periodo de granulación de al menos 15 minutos a temperatura ambiente se aisla el producto por filtración, se lava con agua (100 mi) y se seca durante un día en una estufa de vacío a 75° C. Rendimiento 19,8 g, 64,4% de sólido blanquecino a marrón pálido rojizo. C27H3oCl2N404S requiere: C, 56,15; H, 5,24; Cl, 12,28; N, 9,70; S, 5,55. Encontrado: C, 55,5 ; H, 5,27; Cl, 12,04; N, 9,67; S, 5,28. FT-IR: 3149, 2954, 2508, 2430, 1728, 1656, 1624, 1590, 1561 , 1494, 1474, 1447, 1377, 1351 , 1290, 1159, 1038, 1013, 993, 878, 736, 712, 596, 548. R N 1H (DMSO, 400 MHz): d 1 1 ,41 (sa), 8,15 - 8,08 (m), 7,64 (s), 7,58 (t), 7,45 (t), 6,95 (sa), 4,02 (c), 3,69 (sa), 3,53 (sa), 3,36 (sa), 3,33 - 3,30 (t), 3,23 - 3,21 (m) ; 2,65 (t) ; 2,48 (t) ; 1 ,15 (t). RMN 13C (DMSO, 400 MHz): d 172,51 , 162,89, 152,81 , 128,81 , 127,66, 125,33, 124,74, 121 ,89, 60,79, 55,87, 51 ,27, 47,20, 28,15, 14,76.

C27H29CIN4O4S requiere: C, 59,94; H, 5,40; Cl, 6,55; N, 10,35; S, 5,93. Encontrado: C, 59,66; H, 5,71 ; Cl, 6,72; N, 10,58; S, 5,97. FT-IR: 2983, 2839, 2812, 1730, 1657, 1638, 1562, 1490, 1470, 1462, 1422, 1386, 1282, 1263, 1240, 1153, 1 121 , 1037, 1013, 991 , 940, 892, 799, 739, 668, 646, 583. RMN 1 H (DMSO, 400 MHz): d 8, 10 - 8,05 (m), 7,69 (s), 7,55 (t), 7,43 (t), 6,75 (s), 4,01 (c), 3,59 (s), 3, 13 - 3,08 (m), 2,95 (s), 2,54 (t) ; 2,48 (s); 1 , 14 (t).

RMN 13C (DMSO, 400 MHz): d 173,50, 163,54, 152,74, 135,41 , 128,68, 128,68, 127,84, 125,21 , 124,79, 121 ,80, 60,41 , 58,01 , 52,33, 48,93, 31 ,95, 30,27, 29,88, 14,79.

Ejemplo 3 Sal clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1 -il}-4-oxo-butír¡co Se añaden conjuntamente la sal de bario preparada en la preparación 2 (21 ,0 g), etanol (550 mi) y ácido clorhídrico concentrado (6 mi) y se hierve la mezcla de reacción resultante a reflujo a 78 - 80° C durante 4 horas. Se añade una parte más del ácido clorhídrico concentrado (4 mi) a la mezcla de reacción y se continúa calentando a reflujo durante una hora. Se añade etanol (100 mi) a la mezcla de reacción caliente no enfriada y se agita la mezcla resultante durante 10 minutos sin más enfriamiento. Se eliminan las sales de bario precipitadas mediante filtración en caliente y se lavan con etanol caliente (200 mi). El filtrado de etanol y las aguas de lavado se combinaron conjuntamente y se concentraron a presión reducida. Se añade hexano en el punto de ebullición hasta que precipitan los sólidos producto de la solución. Se aislan los sólidos precipitados mediante filtración y se secan a vacío para dar el producto, 5,6 g, 65% referido a las dos etapas de proceso.

Ejemplo 4 Sal clorhidrato del éster isobutílico del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico Se disuelve el producto del ejemplo 3 (1 ,0 g, 1 ,7 mmol, 1 equivalente molar) en 2-metil-1 -propanol (27 mi) y se añade ácido clorhídrico concentrado (136 µ?, 1 equivalente molar) y se calienta la mezcla de reacción resultante en el intervalo de temperatura de 98 a 100° C durante 4,5 horas. Se deja enfriar el licor de reacción a temperatura ambiente en el intervalo de 15 a 25° C y se añade agua destilada (10 mi), tras un periodo de 15 minutos de granulación se aisla el producto mediante filtración y se seca a vacío. Rendimiento 640 mg (62%).

Ejemplo 5 Sal clorhidrato del éter metílico del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il}-4-oxo-butírico Preparación de la sal clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1 -il}-4-oxo-butírico Se combinan conjuntamente el producto de sal de calcio de la preparación 3 (27,8 g, 53,2 mmol), etanol (530 mi) y ácido clorhídrico concentrado al 32% (20 mi, aprox. 4,5 equivalentes) y se hierve esta mezcla a reflujo durante 2 horas a 79° C. (Se controla cuidadosamente que la reacción se complete mediante el pico del producto por HPLC observado a aprox. 2,7 minutos y un posible producto secundario de reacción a aprox. 5,3 minutos). Se filtra la mezcla de reacción a aprox. 70° C y se lava el residuo con etanol caliente (50 mi) a aprox. 70° C. Se combinan el filtrado y las aguas de lavado y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade agua (100 mi) para iniciar la cristalización, tras un período de granulación de al menos 15 minutos a temperatura ambiente se aisla el producto mediante filtración, se lava con agua (100 mi) y se seca durante 1 día en una estufa a vacío a 75° C. Rendimiento 19,8 g, 64,4% de un sólido blanquecino a marrón pálido rojizo. C27H30CI2N4O4S requiere: C, 56, 15; H, 5,24; Cl, 12,28; N, 9,70; S, 5,55. Encontrado: C, 55,51 ; H, 5,27; Cl, 12,04; N, 9,67; S, 5,28. FT-IR: 3149, 2954, 2508, 2430, 1728, 1656, 1624, 1590, 1561 , 1494, 1474, 1447, 1377, 1351 , 1290, 1 159, 1038, 1013, 993, 878, 736, 712, 596, 548.

Recristalización: se disuelve el producto aislado inicialmente en la cantidad mínima de diclorometano caliente y se añade acetonitrilo hasta que comience la cristalización y se concentra adicionalmente la suspensión cristalina resultante a vacío para eliminar el resto del diclorometano. Se filtra el sólido purificado y se seca en una estufa a vacío a 60° C. C27H29CIN4O4S requiere: C, 59,94; H, 5,40; Cl, 6,55; N, 10,35; S, 5,93. Encontrado: C, 59,66; H, 5,71 ; Cl, 6,72; N, 10,58; S, 5,97. FT-IR (cm 1): 2983, 2839, 2812, 1730, 1657, 1638, 1562, 1490, 1470, 1462, 1422, 1386, 1282, 1263, 1240, 1153, 1 121 , 1037, 1013, 991 , 940, 892, 799, 739, 668, 646, 583. RMN 1H (DIVISO, 400 MHz): d 8,10 - 8,05 (m), 7,69 (s), 7,55 (t), 7,43 (t), 6,75 (s), 4,01 (c), 3,59 (s), 3,13 - 3,08 (m), 2,95 (s), 2,54 (t) ; 2,48 (s); 1 ,14 (t).

RMN 13C (DMSO, 400 MHz): d 173,50, 163,54, 152,74, 135,41 , 128,68, 127,84, 125,21 , 124,79, 121 ,80, 60,41 , 58,01 , 52,33, 48,93, 31 ,95, 30,27, 29,88, 14,79.

Ejemplo 9 Sal clorhidrato del ácido 4-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2-oxo-2 , 3-dihid ro-indol-1 -il}-4-oxo-butírico Se combinan conjuntamente el producto de sal de calcio de la preparación 3 (20 g, 37,6 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (7,9 mi, 2,5 equivalentes) y agua (750 mi) y se agita durante la noche a 50° C. La mezcla horas. Esto dio el producto (2,3 g) en forma de sólidos finos color marrón púrpura. FT-IR (cm 1 ): v 3320, 2924, 2850, 1724, 1609, 1473, 1454, 1420, 1381 , 1350, 1258, 1 162, 1024, 907, 863, 735, 703, 666, 584. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): d 10,29 (sa), 8,04 (d), 7,70 (sa), 7,54 (t), 7,41 (t), 7,25 (sa), 7, 19 (s), 6,82 (sa), 6,62 (sa), 5,58 (d), 3,93 (sa), 3,47 (s), 3,35 (sa), 2,99 - 2,96 (m), 2,87 (sa), 2,73 (sa), 2,62 (sa), 2,49 (s), 1 ,71 (d), 1 ,59 (d), 1 ,49 (sa), 1 ,17 (sa), 0,81 (t).

Claims (1)

1. con hidróxido de calcio o con hidróxido de bario, en la que R2 es alquilo C1-C10 y n es un número entero de 1 a 5. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el mencionado compuesto de fórmula IV se prepara mediante reacción de un compuesto de fórmula agente de acilación anhídrido. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el mencionado agente de acilación es un agente de acilación anhídrido que presenta la fórmula R202C-(CH2)0-^-0-<jj-(CH2)n-C02R2 VI O O la que R2 es alquilo C1-C10 y n es un número entero de 1 a 5. 13. Una composición farmacéutica que presenta actividad neuroléptica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en una cantidad efectiva en el tratamiento de las enfermedades neurolépticas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.