JP3723448B2 - チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、新規製造方法および特にある種の置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
ヨーロッパ特許出願公開番号第0306228号には、式（Ａ）：
【化３】

［式中、
Ａ^aは、置換または非置換芳香族ヘテロサイクリル基を表し；
Ｒ^aは、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換されているか、または置換されていなくてもよい）、または置換もしくは非置換アリール基を表し；
Ｒ^bおよびＲ^cは、各々、水素を表すか、または、Ｒ^bおよびＲ^cは、一緒になって結合を表し；
Ａ^bは、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；
ｎ’は、２ないし６の範囲内の整数を表す］
で示されるある種のチアゾリジンジオン誘導体またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物が開示されている。
【０００３】
ヨーロッパ特許出願公開EP 0306228には、また、Ｒ^bおよびＲ^cが一緒になって結合を表す式（Ａ）で示される化合物（「ベンジリデンチアゾリジン−２,４−ジオン」）を、Ｒ^bおよびＲ^cが各々水素を表す式（Ａ）で示される対応する化合物（「ベンジルチアゾリジン−２,４−ジオン」）に還元する方法が開示されている。ヨーロッパ特許出願公開EP 0306228に開示されている特定の還元方法は、溶解金属法（dissolving metal method）および接触水素化法である。
【０００４】
このたび、ベンジリデンチアゾリジン−２,４−ジオンの接触水素化を高い水素圧を用いて行うと、該反応により、触媒添加量および反応時間を意外にも減少させることができ、そして、非常に意外なことには、副生物の形成を有意に減少させるという知見を得た。
【０００５】
したがって、式（Ｉ）：
【化４】

［式中、
Ａ¹は、置換または非置換芳香族ヘテロサイクリル基を表し；
Ｒ¹は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換されているか、または置換されていなくてもよい）、または置換もしくは非置換アリール基を表し；
Ａ²は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；
ｎは、２ないし６の範囲内の整数を表す］
で示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】

［式中、Ａ¹、Ｒ¹、Ａ²およびｎは、下記式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物を、還元反応が２０ｐｓｉ以上の水素圧を用いて行われることを特徴とする接触還元に付し；次いで、所望により、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／または医薬上許容される溶媒和物を形成することからなる製造方法を提供する。
【０００６】
好適には、該反応は、５０ないし１５００ｐｓｉ、例えば、６０ないし１５００ｐｓｉ、７５ないし１５００ｐｓｉ、２００ないし１５００ｐｓｉ、７０ないし１０００ｐｓｉ、または２００ないし１０００ｐｓｉ、好適には、７０ないし１０００ｐｓｉの範囲内の圧力で行われる。
反応圧の例としては、７０、７５、８０、５００および１０００ｐｓｉが挙げられる。
【０００７】
適当な水素化触媒は、貴金属触媒、好適には、パラジウム触媒である。
望ましい触媒は、支持された貴金属触媒、例えば、パラジウム−炭触媒、典型的には、５％ないし１０％のパラジウムを含有するパラジウム−炭触媒である。
好ましい触媒は、１０％パラジウム−炭触媒である。
【０００８】
触媒添加量（基質に対する触媒のｗ／ｗ％として表す）は、典型的には、５ないし１００％、通常、１０ないし５０％、好ましくは、２５ないし５０％の範囲内である。
【０００９】
該反応は、適当な溶媒、例えば、酢酸、またはメタノールもしくはエタノールのようなアルカノール、好ましくは、塩酸のような水性鉱酸と混合したアルカノール；または、テトラヒドロフラン、好ましくは、塩酸のような水性鉱酸と混合したテトラヒドロフランを用いて行われる。好ましくは、溶媒は、酢酸または水性酢酸であり、例えば、酢酸：水の４：１混合物である。
【００１０】
該反応は、適当な速度で所望の生成物を形成する温度で、好適には、高温で、好ましくは、７０℃以上で、例えば、８０℃ないし１１５℃の範囲内で行われる。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物を反応から単離し、次いで、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶などの慣用的な単離および精製方法を用いることにより精製する。
【００１２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）における変数Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびｎの、適当な、適切な、望ましい、および好ましい意義は、ヨーロッパ特許出願公開EP 0306228の式（Ｉ）に関する定義と同じである。
【００１３】
Ａ¹の最も好ましい意義は、２−ピリジル基である。
Ａ²の最も好ましい意義は、式：
【化６】

で示される基である。
Ｒ¹の最も好ましい意義は、メチル基である。
ｎの最も好ましい意義は、２である。
【００１４】
式（Ｉ）で示される最も好ましい意義は、５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオン、またはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物である。
【００１５】
結晶性５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンが本発明の反応から単離され、このことは、本発明の別の態様を形成する。適当な結晶化／再結晶溶媒は、酢酸／変性エタノールであり、結晶化は、望ましくは、還流溶媒を用い、次いで、冷却して所望の化合物を得ることにより行われる。
【００１６】
式（ＩＩ）で示される最も好ましい意義は、５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオン、またはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物である。
【００１７】
適当な塩は、医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩としては、アルミニウムのような金属塩、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミンもしくはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンによるもの、またはプロカイン、ジベンジルピリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フフェネエチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンなどのピリジン型の塩基によるものが挙げられる。
【００１８】
さらに、これらとしては、臭化水素酸、塩酸および硫酸などの鉱酸、およびメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸などの有機酸、特に、酒石酸およびマレイン酸により得られる塩を包含する、鉱酸を包含する医薬上許容される酸により得られる医薬上許容される塩が挙げられる。好ましい塩は、マレイン酸塩である。
【００１９】
適当な溶媒は、医薬上許容される溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２０】
式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の方法に従って、例えば、ヨーロッパ特許出願公開EP 0306228に開示されている適当な方法を用いることにより、製造される。ヨーロッパ特許出願公開EP 0306228の内容は、出典明示により本明細書の記載とする。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を説明するが、如何なる場合にも本発明を限定するものではない。
【００２２】
実施例
(Ｚ)−５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンの５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオンへの還元
(Ｚ)−５−{[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオン（１２３ｋｇ）の氷酢酸（１２３２Ｌ）中溶液に１０％パラジウム−炭（Ｊohnson−Ｍatthey type ８７Ｌ、１２３ｋｇ、触媒は〜５０％ｗ／ｗの水を含有しており、したがって、該触媒添加量は５０％ｗ／ｗであった）を添加する。得られた混合物を、約９５℃で７０−８０ｐｓｉの水素圧で水素化する。出発物質が消費された後（１５−２０時間後）、反応混合物を約６５℃に冷却し、触媒を濾過により除去する。得られた溶液を減圧濃縮して容量を減少させ、残留物を６０℃で変性エタノール（１０００Ｌ）に溶解する。該溶液を加熱還流し、次いで、室温に冷却して結晶化する。該生成物である５−{[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオンを濾過により単離し、４５℃で真空乾燥させる。典型的な収率は、７０−８０％である。
【００２３】
反応圧の変化による影響
以下に示すように反応時間および触媒添加量を有意に減少させる圧力の範囲で上記反応を行うことができる。
【００２４】
【表１】

Claims (9)

1. ５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオン、またはその互変異性体またはその塩、またはその溶媒和物の製造方法であって、５−{４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンまたはその互変異性体またはその塩またはその溶媒和物を、還元反応が３.４４７５×１０⁵ないし１０３.４２５×１０⁵Ｐａの範囲内の水素圧を用いて行われることおよび水素化触媒がパラジウム触媒であることを特徴とする接触還元に付し；次いで、所望により、医薬上許容される塩および／または医薬上許容される溶媒和物を形成することを含む製造方法。
2. 反応水素圧が４.８２６５×１０⁵ないし６８.９５×１０⁵Ｐａの範囲内である請求項１記載の方法。
3. 反応水素圧が４.８２６５×１０⁵、５.１７１２５×１０⁵、５.５１６×１０⁵、３４.４７５×１０⁵または６８.９５×１０⁵Ｐａである請求項１または２記載の方法。
4. 水素化触媒が５ないし１０％パラジウム−炭触媒である請求項１ないし３いずれか１項記載の方法。
5. 触媒添加量が５ないし１００％（基質に対する触媒の％ｗ／ｗ）である請求項１ないし４いずれか１項記載の方法。
6. 触媒添加量が２５ないし５０％（基質に対する触媒の％ｗ／ｗ）である請求項１ないし５いずれか１項記載の方法。
7. 反応溶媒が酢酸、水性酢酸、アルカノール、水性鉱酸と混合したアルカノール、テトラヒドロフラン、または水性鉱酸と混合したテトラヒドロフランである請求項１ないし６いずれか１項記載の方法。
8. 反応溶媒が酢酸または水性酢酸である請求項７記載の方法。
9. 反応温度が８０℃ないし１１５℃の範囲内である請求項１ないし８いずれか１項記載の方法。