JPH0696572B2 - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents
ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩Info
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- JPH0696572B2 JPH0696572B2 JP15735885A JP15735885A JPH0696572B2 JP H0696572 B2 JPH0696572 B2 JP H0696572B2 JP 15735885 A JP15735885 A JP 15735885A JP 15735885 A JP15735885 A JP 15735885A JP H0696572 B2 JPH0696572 B2 JP H0696572B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリドンカル
ボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。
ボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。
更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式 （式中、X1，X2は同一または異なってハロゲン原子を意
味し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、R1は
低級アルキル基，低級アルケニル基またはシクロアルキ
ル基を意味し、R2，R3は同一または異なって水素原子，
低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、m,n
は整数０または１を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
キルエステルおよびその塩である。
味し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、R1は
低級アルキル基，低級アルケニル基またはシクロアルキ
ル基を意味し、R2，R3は同一または異なって水素原子，
低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、m,n
は整数０または１を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
キルエステルおよびその塩である。
本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素，塩素，臭
素またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは炭素原子
１ないし５個を有するアルキル基を意味し、低級アルケ
ニル基とは炭素原子２ないし５個を有するアルケニル基
を意味する。またシクロアルキル基とは炭素原子３ない
し６個を有するシクロアルキル基を意味する。
素またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは炭素原子
１ないし５個を有するアルキル基を意味し、低級アルケ
ニル基とは炭素原子２ないし５個を有するアルケニル基
を意味する。またシクロアルキル基とは炭素原子３ない
し６個を有するシクロアルキル基を意味する。
本発明の化合物の塩は、酢酸，乳酸，コハク酸，メタン
スルホン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有
機酸との塩、アスパラギン酸，グルタミン酸等のアミノ
酸との塩、或いは塩酸，リン酸等の無機酸との塩、或い
は式［Ｉ］の化合物のナトリウム，カリウム，亜鉛，銀
等の金属塩、或いは有機塩基との塩である。
スルホン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有
機酸との塩、アスパラギン酸，グルタミン酸等のアミノ
酸との塩、或いは塩酸，リン酸等の無機酸との塩、或い
は式［Ｉ］の化合物のナトリウム，カリウム，亜鉛，銀
等の金属塩、或いは有機塩基との塩である。
式〔Ｉ〕の化合物の低級アルキルエステルとしては、化
合物〔Ｉ〕のメチルエステル，エチルエステル等が挙げ
られる。
合物〔Ｉ〕のメチルエステル，エチルエステル等が挙げ
られる。
本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。
本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭素原子を
有するので、光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。
有するので、光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。
更にまた、本発明化合物は、その７位の置換基に２個の
不斉炭素原子を有するので、異なる立体異性体（シス
型，トランス型）として存在し得る。これらの立体異性
体およびその混合物もまた、本発明の化合物に包含され
る。
不斉炭素原子を有するので、異なる立体異性体（シス
型，トランス型）として存在し得る。これらの立体異性
体およびその混合物もまた、本発明の化合物に包含され
る。
本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。
本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る官能基
を意味し、X1,YおよびR1は前掲と同じ。）で表わされる
カルボン酸またはその低級アルキルエステルと下記一般
式 （式中、X2，R2，R3,mおよびｎは前掲と同じ。） で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単離することにより製造することができる。
を意味し、X1,YおよびR1は前掲と同じ。）で表わされる
カルボン酸またはその低級アルキルエステルと下記一般
式 （式中、X2，R2，R3,mおよびｎは前掲と同じ。） で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単離することにより製造することができる。
式［II］のＺで示した反応性官能基としては、ハロゲン
原子，アリールスルホニル，アリールスルフィニル，低
級アルキルスルホニル，低級アルコキシ、低級アルキル
チオ，低級アルキルスルフィニル，アリールスルホニル
オキシ，低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。
原子，アリールスルホニル，アリールスルフィニル，低
級アルキルスルホニル，低級アルコキシ、低級アルキル
チオ，低級アルキルスルフィニル，アリールスルホニル
オキシ，低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。
本反応は、エタノール，アセトニトリル，ジオキサン，
ジメチルホルムアミド，ピリジン，キノリン，キシレン
の如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましくは20〜150℃
において、原料化合物［II］またはそのエステルと［II
I］とを１〜15時間、通常は３〜10時間混合攪拌するこ
とにより実施できる。原料化合物［II］またはそのエス
テルに対する原料化合物［III］の使用量は当量ないし
やや過剰量である。原料化合物［II］またはそのエステ
ルのＺの官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸が
副生するので、かかる場合には酸受容体を使用するのが
一般的であるが、原料化合物［III］を過剰に用い、酸
受容体としての役割を兼ねさせてもよい。
ジメチルホルムアミド，ピリジン，キノリン，キシレン
の如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましくは20〜150℃
において、原料化合物［II］またはそのエステルと［II
I］とを１〜15時間、通常は３〜10時間混合攪拌するこ
とにより実施できる。原料化合物［II］またはそのエス
テルに対する原料化合物［III］の使用量は当量ないし
やや過剰量である。原料化合物［II］またはそのエステ
ルのＺの官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸が
副生するので、かかる場合には酸受容体を使用するのが
一般的であるが、原料化合物［III］を過剰に用い、酸
受容体としての役割を兼ねさせてもよい。
また、本反応で使用される原料化合物［III］は、可能
ならば、その の部分をアセチル等で保護した形で用い、反応完了後常
法によりその保護基を除去してもよい。
ならば、その の部分をアセチル等で保護した形で用い、反応完了後常
法によりその保護基を除去してもよい。
原料化合物［II］またはそのエステルは、以下の文献に
記載の方法或いはこれに準じた方法で製造し得る。
記載の方法或いはこれに準じた方法で製造し得る。
原料化合物［III］は参考例１〜３に記載の方法或いは
これに準じた方法で製造し得る。
これに準じた方法で製造し得る。
上記方法により得られる本発明の化合物がエステルであ
る場合、そのエステル部分を常法により加水分解するこ
とにより、式［Ｉ］の化合物に変換することができる。
更には、必要に応じ式［Ｉ］の化合物を常法によりエス
テル化し、式［Ｉ］の化合物のエステルに導くこともで
きる。
る場合、そのエステル部分を常法により加水分解するこ
とにより、式［Ｉ］の化合物に変換することができる。
更には、必要に応じ式［Ｉ］の化合物を常法によりエス
テル化し、式［Ｉ］の化合物のエステルに導くこともで
きる。
この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。
本発明の化合物の立体異性体（シス型，トランス型）
は、通常の方法、例えば分別結晶，クロマトグラフィー
分離等により、互いに分離することができる。尚、シス
型或いはトランス型の配置を有する化合物［III］を用
い、上記方法によって、それぞれシス型，トランス型の
配置を有する本発明の化合物を製造することもできる。
は、通常の方法、例えば分別結晶，クロマトグラフィー
分離等により、互いに分離することができる。尚、シス
型或いはトランス型の配置を有する化合物［III］を用
い、上記方法によって、それぞれシス型，トランス型の
配置を有する本発明の化合物を製造することもできる。
本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。
ことによって、分離することが可能である。
かくして得られる化合物［Ｉ］、その低級アルキルエス
テルおよびその塩はいずれも新規化合物である。特に化
合物［Ｉ］およびその塩は極めて優れた抗菌活性を示す
ので、抗菌剤として価値あるものである。化合物［Ｉ］
またはその塩はこれを人体および、動物用医薬は勿論の
こと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても使用する
ことが可能である。また、化合物［Ｉ］のエステル体は
化合物［Ｉ］の合成原料として勿論価値あるものである
が、その他にこの化合物が生体内において容易に化合物
［Ｉ］に変換する場合には、化合物［Ｉ］と同等の作用
効果を発揮し得るので、抗菌剤としても有用な化合物で
ある。
テルおよびその塩はいずれも新規化合物である。特に化
合物［Ｉ］およびその塩は極めて優れた抗菌活性を示す
ので、抗菌剤として価値あるものである。化合物［Ｉ］
またはその塩はこれを人体および、動物用医薬は勿論の
こと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても使用する
ことが可能である。また、化合物［Ｉ］のエステル体は
化合物［Ｉ］の合成原料として勿論価値あるものである
が、その他にこの化合物が生体内において容易に化合物
［Ｉ］に変換する場合には、化合物［Ｉ］と同等の作用
効果を発揮し得るので、抗菌剤としても有用な化合物で
ある。
次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。
を挙げる。
また、本発明化合物［Ｉ］は動物実験においても優れた
抗菌活性を有する。例えば、実施例１−（２）および実
施例２−（２）で得られる化合物のストレプトコッカス
・パイオゲネスA65による全身感染マウスに対する治療
効果（ED50）は静脈内投与において、それぞれ0.119mg/
kg,0.107mg/kgであった。
抗菌活性を有する。例えば、実施例１−（２）および実
施例２−（２）で得られる化合物のストレプトコッカス
・パイオゲネスA65による全身感染マウスに対する治療
効果（ED50）は静脈内投与において、それぞれ0.119mg/
kg,0.107mg/kgであった。
本発明の化合物をひとに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数等
により異なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に
分けて投与することが推奨される。投与経路は経口、非
経口のいずれでもよい。
の投与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数等
により異なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に
分けて投与することが推奨される。投与経路は経口、非
経口のいずれでもよい。
本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロッ
プ剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従
って調製される。経口用製剤担体としては、デンプン，
マンニット，結晶セルロース,CMC Na等の製剤分野にお
いて常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が
用いられる。注射用担体としては、水，生理食塩水，グ
ルコース溶液，輸液剤等の注射剤の分野で常用される担
体が挙げられる。
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロッ
プ剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従
って調製される。経口用製剤担体としては、デンプン，
マンニット，結晶セルロース,CMC Na等の製剤分野にお
いて常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が
用いられる。注射用担体としては、水，生理食塩水，グ
ルコース溶液，輸液剤等の注射剤の分野で常用される担
体が挙げられる。
次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。
を更に具体的に説明する。
参考例１ ３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロリジン： （１）公知化合物１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチルピロリジン［J.Org.Chem.,30,740（19
65）参照］110gにクロロホルム中トリエチルアミンの存
在下、塩化メタンスルホニル60.9gを反応させて、油状
の１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシメチルピロリジン81gを得る。IRスペクトル
（液膜）cm-1:3370,1350,1170.マス・スペクトルm/z:28
5（M+）,208,190,91. （２）この化合物50gとアジ化ナトリウム22.8gをジメチ
ルホルムアミド中120〜130℃で反応させて、油状の３−
アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジ
ン30gを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3350,2100,14
50,1265.マス・スペクトルm/z:232（M+）,175,158,91. （３）この化合物32gのクロロホルム溶液にヘキサフル
オロプロペン−ジエチルアミン試薬64gを加えて反応さ
せ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製して次の生成物を得る。
ヒドロキシメチルピロリジン［J.Org.Chem.,30,740（19
65）参照］110gにクロロホルム中トリエチルアミンの存
在下、塩化メタンスルホニル60.9gを反応させて、油状
の１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシメチルピロリジン81gを得る。IRスペクトル
（液膜）cm-1:3370,1350,1170.マス・スペクトルm/z:28
5（M+）,208,190,91. （２）この化合物50gとアジ化ナトリウム22.8gをジメチ
ルホルムアミド中120〜130℃で反応させて、油状の３−
アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジ
ン30gを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3350,2100,14
50,1265.マス・スペクトルm/z:232（M+）,175,158,91. （３）この化合物32gのクロロホルム溶液にヘキサフル
オロプロペン−ジエチルアミン試薬64gを加えて反応さ
せ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製して次の生成物を得る。
初期流出分として、油状のトランス−３−アジドメチル
−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン3.5gを得る。
IRスペクトル（液膜）cm-1:2100,1450,1270.マス・スペ
クトルm/z:234（M+）,177,91.NMRスペクトル（CDCl3）
δ:2.64（2H,s,CH2 Ph）,4.5および5.2（1h,br, 7.30（5H,s,C6H5）． 後部流出分として、油状のシス−３−アジドメチル−１
−ベンジル−４−フルオロピロリジン3.0gを得る。IRス
ペクトル（液膜）cm-1:2100,1450,1270.マス・スペクト
ルm/z:234（M+）,177,91.NMRスペクトル（CDCl3）δ:3.
68（2H,s,CH2 Ph）,4.75および5.45（1H,br, 7.30（5H,s,C6H5）． 中間流出分として、３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−フルオロピロリジンのシス体およびトランス体の混
合物7.3gを得る。
−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン3.5gを得る。
IRスペクトル（液膜）cm-1:2100,1450,1270.マス・スペ
クトルm/z:234（M+）,177,91.NMRスペクトル（CDCl3）
δ:2.64（2H,s,CH2 Ph）,4.5および5.2（1h,br, 7.30（5H,s,C6H5）． 後部流出分として、油状のシス−３−アジドメチル−１
−ベンジル−４−フルオロピロリジン3.0gを得る。IRス
ペクトル（液膜）cm-1:2100,1450,1270.マス・スペクト
ルm/z:234（M+）,177,91.NMRスペクトル（CDCl3）δ:3.
68（2H,s,CH2 Ph）,4.75および5.45（1H,br, 7.30（5H,s,C6H5）． 中間流出分として、３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−フルオロピロリジンのシス体およびトランス体の混
合物7.3gを得る。
（４）上記化合物（トランス体）3.1gをナトリウム ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還
元したのちアセチル化して、油状のトランス−３−アセ
チルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリ
ジン2.2gを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3270,165
0,1550.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRス
ペクトル（CDCl3）δ:1.96（3H,s,COCH3）,3.61（2H,s,
CH2 Ph）,4.52および5.22（1H,br, 7.30（5H,s,C6H5）． 同様にして、上記化合物（シス体）から油状のシス−３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3270,16
50,1550.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRス
ペクトル（CDCl3）δ:1.98（3H,s,COCH3）,3.66（2H,s,
CH2 Ph）,4.75および5.48（1H,br, 7.31（5H,s,C6H5）． 同様にして、３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジンのシス体とトランス体の混合物から、
３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオ
ロピロリジンのシス体とトランス体の混合物を得る。
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還
元したのちアセチル化して、油状のトランス−３−アセ
チルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリ
ジン2.2gを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3270,165
0,1550.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRス
ペクトル（CDCl3）δ:1.96（3H,s,COCH3）,3.61（2H,s,
CH2 Ph）,4.52および5.22（1H,br, 7.30（5H,s,C6H5）． 同様にして、上記化合物（シス体）から油状のシス−３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3270,16
50,1550.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRス
ペクトル（CDCl3）δ:1.98（3H,s,COCH3）,3.66（2H,s,
CH2 Ph）,4.75および5.48（1H,br, 7.31（5H,s,C6H5）． 同様にして、３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジンのシス体とトランス体の混合物から、
３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオ
ロピロリジンのシス体とトランス体の混合物を得る。
（５）上記化合物（トランス体）をエタノールに溶か
し、５％パラジウム−炭素を触媒として加水分解する。
触媒を濾去して、トランス−３−アセチルアミノメチル
−４−フルオロピロリジンのエタノール溶液を得る。こ
の溶液を次の置換反応に使用する。
し、５％パラジウム−炭素を触媒として加水分解する。
触媒を濾去して、トランス−３−アセチルアミノメチル
−４−フルオロピロリジンのエタノール溶液を得る。こ
の溶液を次の置換反応に使用する。
同様にして上記化合物（シス体）からシス−３−アセチ
ルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを含む溶液を
得る。
ルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを含む溶液を
得る。
同様にして上記３−アセチルアミノメチル−１−ベンジ
ル−４−フルオロピロリジンのシス体とトランス体の混
合物から、３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピ
ロリジンのシス体とトランス体の混合物を含む溶液を得
る。
ル−４−フルオロピロリジンのシス体とトランス体の混
合物から、３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピ
ロリジンのシス体とトランス体の混合物を含む溶液を得
る。
参考例２ ３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリジン： （１）３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキ
シピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応させ
た後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、次の
生成物を得る。
シピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応させ
た後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、次の
生成物を得る。
シス−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロロピ
ロリジン。IRスペクトル（液膜）cm-1:2800,2100,740,7
00.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRスペク
トル（CDCl3）δ:2.6（1H,m,C3‐Ｈ）,2.5〜3.0（2H,m,
C2‐Ｈ）,2.8〜3.4（2H,m,C5‐Ｈ）,3.3〜3.7（2H,m,CH
2N3）,3.73（2H,s,CH2 Ph）,4.5（1H,m,C4‐Ｈ）,7.34
（5H,s,C6H5）． トランス−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロ
ロピロリジン。IRスペクトル（液膜）cm-1:2800,2100,7
40,700.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRス
ペクトル（CDCl3）δ:2.58（1H,m,C3‐Ｈ）,2.45〜2.8
（2H,m,C2‐Ｈ）,2.8〜3.2（2H,m,C5‐Ｈ）,3.44（2H,
m,CH2N3）,3.66（2H,br s,CH2 Ph）,4.05（1H,m,C4‐
Ｈ）,7.34（5H,s,C6H5）． （２）上記化合物（シス体）をナトリウム ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した
後、無水酢酸および苛性ソーダ水溶液で処理することに
より、油状のシス−３−アセチルアミノメチル−１−ベ
ンジル−４−クロロピロリジンを得る。IRスペクトル
（液膜）cm-1:3300,2800,1650,700.マス・スペクトルm/
z:266（M+）,231,171,158,91.NMRスペクトル（CDCl3）
δ:1.97（3H,s,COCH3）,2.5〜2.9（2H,m,C2‐Ｈ）,2.72
（1H,m,C3‐Ｈ）,2.8〜3.3（2H,m,C5‐Ｈ）,3.3〜3.7
（2H,m,CH2 NHCOCH3）,3.71（2H,s,CH2 Ph）,4.48（1H,m,
C4‐Ｈ）,7.33（5H,s,C6H5）． 同様にして上記化合物（トランス体）から、油状のトラ
ンス−３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−
クロロピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3
300,2800,1650,700.マス・スペクトルm/z:266（M+）,23
1,158,91.NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.97（3H,s,COC
H3）,2.3〜2.8（3H,m,C2‐H,C3‐Ｈ）,3.05〜3.75（4H,
m,CH2 NHCOCH3Ｃ５‐Ｈ）,3.6（2H,s,CH2 Ph）,4.1（1H,
m,C4‐Ｈ）,7.3（5H,s,C6H5）． （３）上記化合物（シス体）をエタノール中で酢酸と５
％パラジウム−炭素の存在下に加水素分解する。触媒を
濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、油状のシス−３−ア
セチルアミノメチル−４−クロロピロリジンを得る。
ロリジン。IRスペクトル（液膜）cm-1:2800,2100,740,7
00.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRスペク
トル（CDCl3）δ:2.6（1H,m,C3‐Ｈ）,2.5〜3.0（2H,m,
C2‐Ｈ）,2.8〜3.4（2H,m,C5‐Ｈ）,3.3〜3.7（2H,m,CH
2N3）,3.73（2H,s,CH2 Ph）,4.5（1H,m,C4‐Ｈ）,7.34
（5H,s,C6H5）． トランス−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロ
ロピロリジン。IRスペクトル（液膜）cm-1:2800,2100,7
40,700.マス・スペクトルm/z:250（M+）,158,91.NMRス
ペクトル（CDCl3）δ:2.58（1H,m,C3‐Ｈ）,2.45〜2.8
（2H,m,C2‐Ｈ）,2.8〜3.2（2H,m,C5‐Ｈ）,3.44（2H,
m,CH2N3）,3.66（2H,br s,CH2 Ph）,4.05（1H,m,C4‐
Ｈ）,7.34（5H,s,C6H5）． （２）上記化合物（シス体）をナトリウム ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した
後、無水酢酸および苛性ソーダ水溶液で処理することに
より、油状のシス−３−アセチルアミノメチル−１−ベ
ンジル−４−クロロピロリジンを得る。IRスペクトル
（液膜）cm-1:3300,2800,1650,700.マス・スペクトルm/
z:266（M+）,231,171,158,91.NMRスペクトル（CDCl3）
δ:1.97（3H,s,COCH3）,2.5〜2.9（2H,m,C2‐Ｈ）,2.72
（1H,m,C3‐Ｈ）,2.8〜3.3（2H,m,C5‐Ｈ）,3.3〜3.7
（2H,m,CH2 NHCOCH3）,3.71（2H,s,CH2 Ph）,4.48（1H,m,
C4‐Ｈ）,7.33（5H,s,C6H5）． 同様にして上記化合物（トランス体）から、油状のトラ
ンス−３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−
クロロピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3
300,2800,1650,700.マス・スペクトルm/z:266（M+）,23
1,158,91.NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.97（3H,s,COC
H3）,2.3〜2.8（3H,m,C2‐H,C3‐Ｈ）,3.05〜3.75（4H,
m,CH2 NHCOCH3Ｃ５‐Ｈ）,3.6（2H,s,CH2 Ph）,4.1（1H,
m,C4‐Ｈ）,7.3（5H,s,C6H5）． （３）上記化合物（シス体）をエタノール中で酢酸と５
％パラジウム−炭素の存在下に加水素分解する。触媒を
濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、油状のシス−３−ア
セチルアミノメチル−４−クロロピロリジンを得る。
同様にして、上記化合物（トランス体）から、トランス
−３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリジンを
得る。
−３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリジンを
得る。
参考例３ ３−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジン： （１）１−ベンジル−３−オキソピロリジンにオキソス
ルホニウムイリドを反応させて、５−ベンジル−５−ア
ザ−１−オキサスピロ［2.4］ヘプタンを得る。b.p.130
〜135℃/3.5mmHg.この化合物を70％フッ化水素酸で処理
して、１−ベンジル−３−フルオロ−３−ヒドロキシメ
チルピロリジンを得る。b.p.133〜137℃/1mmHg.マス・
スペクトルm/z:209（M+）,132,118,91. （２）この化合物を塩化メタンスルホニルで処理した
後、アジ化ナトリウムを反応させて、３−アジドメチル
−１−ベンジル−３−フルオロピロリジンを得る。
ルホニウムイリドを反応させて、５−ベンジル−５−ア
ザ−１−オキサスピロ［2.4］ヘプタンを得る。b.p.130
〜135℃/3.5mmHg.この化合物を70％フッ化水素酸で処理
して、１−ベンジル−３−フルオロ−３−ヒドロキシメ
チルピロリジンを得る。b.p.133〜137℃/1mmHg.マス・
スペクトルm/z:209（M+）,132,118,91. （２）この化合物を塩化メタンスルホニルで処理した
後、アジ化ナトリウムを反応させて、３−アジドメチル
−１−ベンジル−３−フルオロピロリジンを得る。
（３）この化合物を参考例２−（２）と同様に処理し
て、３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３−フ
ルオロピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3
150,2800,1650,1550.マス・スペクトルm/z:250（M+）,2
49,230,172,91.NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.75〜2.6
（2H,m,C4‐Ｈ）,1.98（3H,s,COCH3）,2.35〜3.08（4H,
m,C2‐H,C5‐Ｈ）,3.54（2H,q,J＝22Hz,6Hz,CH2 NHCOC
H3）,3.66（2H,s,CH2 Ph）,6.96（1H,NH）,7.3（5H,s,C6
H5）． （４）この化合物を参考例２−（３）と同様に処理し
て、３−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジ
ンを得る。
て、３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３−フ
ルオロピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）cm-1:3
150,2800,1650,1550.マス・スペクトルm/z:250（M+）,2
49,230,172,91.NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.75〜2.6
（2H,m,C4‐Ｈ）,1.98（3H,s,COCH3）,2.35〜3.08（4H,
m,C2‐H,C5‐Ｈ）,3.54（2H,q,J＝22Hz,6Hz,CH2 NHCOC
H3）,3.66（2H,s,CH2 Ph）,6.96（1H,NH）,7.3（5H,s,C6
H5）． （４）この化合物を参考例２−（３）と同様に処理し
て、３−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジ
ンを得る。
実施例１ ７−（シス−３−アミノメチル−４−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸3.0g
とシス−３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロ
リジン酢酸塩3.2gをピリジン中105〜112℃で３時間加熱
する。溶媒を留去した後、水を加え析出結晶を濾取す
る。結晶をエタノール−クロロホルムから再結晶して、
７−（シス−３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸3.5gを得る。
ロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸3.0g
とシス−３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロ
リジン酢酸塩3.2gをピリジン中105〜112℃で３時間加熱
する。溶媒を留去した後、水を加え析出結晶を濾取す
る。結晶をエタノール−クロロホルムから再結晶して、
７−（シス−３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸3.5gを得る。
m.p.238〜239℃． （２）上記化合物3.2gを20％塩酸32ml中で３時間加熱還
流する。反応液を濃縮した後、氷冷下アンモニア水でpH
を７〜８とし、析出する結晶を濾取する。水，エタノー
ルで洗って、７−（シス−３−アミノメチル−４−フル
オロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸0.8gを得る。m.p.274〜277℃（分解）． 実施例２ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸5.4g
およびシス−３−アセチルアミノメチル−４−クロロピ
ロリジン酢酸塩7.2gをピリジン中で５時間加熱還流す
る。溶媒を留去し酢酸水溶液を加えてクロロホルム抽出
する。クロロホルムを留去した後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィで精製して、７−（シス−３−アセチル
アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸1.4gを得る。m.p.21
0〜215℃． （２）上記化合物1.15gを20％塩酸15ml中110℃で４時間
加熱する。塩酸を留去し、残渣を水に溶かした後飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0〜8.5に調整する。析出
する結晶を濾取し水洗して、７−（シス−３−アミノメ
チル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.3gを得る。
流する。反応液を濃縮した後、氷冷下アンモニア水でpH
を７〜８とし、析出する結晶を濾取する。水，エタノー
ルで洗って、７−（シス−３−アミノメチル−４−フル
オロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸0.8gを得る。m.p.274〜277℃（分解）． 実施例２ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸5.4g
およびシス−３−アセチルアミノメチル−４−クロロピ
ロリジン酢酸塩7.2gをピリジン中で５時間加熱還流す
る。溶媒を留去し酢酸水溶液を加えてクロロホルム抽出
する。クロロホルムを留去した後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィで精製して、７−（シス−３−アセチル
アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸1.4gを得る。m.p.21
0〜215℃． （２）上記化合物1.15gを20％塩酸15ml中110℃で４時間
加熱する。塩酸を留去し、残渣を水に溶かした後飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0〜8.5に調整する。析出
する結晶を濾取し水洗して、７−（シス−３−アミノメ
チル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.3gを得る。
m.p.194〜197℃ 実施例３ ７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1g,3
−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジン0.77
g,炭酸水素ナトリウム0.89g,アセトニトリル30mlの混合
物を10時間加熱還流する。冷後析出結晶を濾取して、７
−（３−アセチルアミノメチル−３−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸1.15gを得る。
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1g,3
−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロリジン0.77
g,炭酸水素ナトリウム0.89g,アセトニトリル30mlの混合
物を10時間加熱還流する。冷後析出結晶を濾取して、７
−（３−アセチルアミノメチル−３−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸1.15gを得る。
m.p.257〜259℃． （２）上記化合物1.05gを10％苛性ソーダ水溶液10ml中
で14時間加熱還流する。冷後酢酸を加えてpH7とし、析
出する結晶を濾取し、1N酢酸水溶液−濃アンモニア水で
精製して、７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸0.3gを得る。m.p.211〜213℃． 実施例４ ７−（３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３
−アセチルアミノ−４−フルオロメチルピロリジンを、
実施例１と同様に反応処理して、７−（３−アセチルア
ミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。
で14時間加熱還流する。冷後酢酸を加えてpH7とし、析
出する結晶を濾取し、1N酢酸水溶液−濃アンモニア水で
精製して、７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸0.3gを得る。m.p.211〜213℃． 実施例４ ７−（３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３
−アセチルアミノ−４−フルオロメチルピロリジンを、
実施例１と同様に反応処理して、７−（３−アセチルア
ミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。
m.p.281〜283℃． （２）上記化合物を実施例１と同様に処理して、７−
（３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。
（３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。
m.p.269〜271℃（分解）． 以下実施例１と同様にして、実施例５〜７の化合物を得
る。
る。
実施例５ （１）７−（シス−３−アセチルアミノメチル−４−フ
ルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸， m.p.236〜237℃． （２）７−（シス−３−アミノメチル−４−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸,m.p.276〜280℃（分解）． 実施例６ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸,m.
p.186〜189℃． 実施例７ ７−（シス−３−エチルアミノメチル−４−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸,m.p.167〜171℃．
ルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸， m.p.236〜237℃． （２）７−（シス−３−アミノメチル−４−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸,m.p.276〜280℃（分解）． 実施例６ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸,m.
p.186〜189℃． 実施例７ ７−（シス−３−エチルアミノメチル−４−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸,m.p.167〜171℃．
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 （式中、X1，X2は同一または異なってハロゲン原子を意
味し、 Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 R1は低級アルキル基，低級アルケニル基またはシクロア
ルキル基を意味し、 R2，R3は同一または異なって水素原子，低級アルキル基
またはシクロアルキル基を意味し、 m,nは整数０または１を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
キルエステルおよびその塩。 - 【請求項２】X1およびＹがフッ素原子である特許請求の
範囲第１項記載のピリドンカルボン酸誘導体、その低級
アルキルエステルおよびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15735885A JPH0696572B2 (ja) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15735885A JPH0696572B2 (ja) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219583A JPS6219583A (ja) | 1987-01-28 |
| JPH0696572B2 true JPH0696572B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=15647920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15735885A Expired - Lifetime JPH0696572B2 (ja) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696572B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2603638B2 (ja) * | 1987-07-08 | 1997-04-23 | 第一製薬株式会社 | 光学異性体の分析法及び分取法 |
| DE3814517A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| ATE205209T1 (de) * | 1993-10-28 | 2001-09-15 | Kaken Pharma Co Ltd | Chinolincarbonsäurederivate und ihre salze |
| ID16655A (id) * | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Daiichi Seiyaku Co | Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina |
| CN1268132A (zh) | 1997-06-24 | 2000-09-27 | 第一制药株式会社 | 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物 |
| PT1666477E (pt) | 2003-09-10 | 2013-08-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-1- pirrolidinil) quinolonecarboxílico |
-
1985
- 1985-07-17 JP JP15735885A patent/JPH0696572B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6219583A (ja) | 1987-01-28 |
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