JP2966893B2 - 新規キノロン―３―カルバルデヒド誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を有する新規キノロン−３−
カルバルデヒド誘導体およびその塩に関する。

従来の技術 特公昭55−35392号公報および特公昭56−20314号公報
には６−ホルミルピリドピリミジン誘導体が開示されて
いる。

また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem.）,31巻,221頁（1988年）にはある種の
３−ホルミルキノロン誘導体がプロドラッグとして有用
であることが記載されている。

しかしながら、本発明化合物のような５位に置換基を
持つキノロン−３−カルバルデヒド誘導体は未だ知られ
ていない。

発明が解決しようとする問題点 本発明は優れた抗菌作用を有する新規キノロン−３−
カルバルデヒド誘導体を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ） （式中、X₁はハロゲン原子を意味し、 X₂は水素原子またはハロゲン原子を意味し、 R₁は低級アルキル基，低級アルケニル基，シクロアルキ
ル基，または置換基を有していてもよいフェニル基を意
味し、 R₂およびR₃は同一または異なって水素原子，低級アルキ
ル基，アリールアルキル基，アルキルオキシカルボニル
基，アリールアルキルオキシカルボニル基またはアシル
基を意味し、 Ａはハロゲン原子または下記式で表わされる基 を意味し、ここに Ｙは酸素原子，硫黄原子またはR₉−Ｎを意味し、 R₄およびR₅は同一または異なって水素原子，低級アルキ
ル基またはアリールアルキル基を意味し、 R₆は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基またはハ
ロゲノ低級アルキル基を意味し、 R₇,R₈およびR₉は同一または異なって水素原子，低級ア
ルキル基またはアシル基を意味し、 ｍは整数０または１を意味し、 ｎは整数3,4または５を意味する。） で表わされるキノロン−３−カルバルデヒド誘導体およ
びその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素，塩素または臭素が挙げられる。低級アルキル基と
しては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イ
ソブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオペンチル等が挙げ
られる。低級アルケニル基としては、例えばビニル，ア
リル,1−プロペニル，イソプロペニル等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等が挙げ
られる。また置換基を有していてもよいフェニル基にお
ける置換基としては、例えばハロゲン，低級アルキル，
低級アルキルオキシ，ハロゲノ低級アルキル，ヒドロキ
シ，ニトロ，アミノ等が挙げられる。アリール基として
は、例えばフェニル，ナフチル等が挙げられる。アシル
基としては、例えばホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，ピバロイル，トリフルオ
ロアセチル，クロロアセチル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩である。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。
従って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含
される。

本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものが含
まれ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、
これらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原
子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合
物に包含される。

以下、本発明化合物の製造法について説明する。

（１） 本発明の化合物は、下記一般式（II） （式中、A,X₁,X₂,R₁,R₂およびR₃は前掲と同じ。） で表わされる化合物にN,N−ジ置換ホルムアミドとオキ
シ塩化リンまたは三塩化リンを反応させることにより製
造することができる。

本反応は、例えば1,2−ジクロロエタンやジクロロベ
ンゼンの如き溶媒中、10〜150℃、好ましくは20〜60℃
において、原料化合物（II）とN,N−ジ置換ホルムアミ
ドおよびオキシ塩化リンまたは三塩化リンとを１〜20時
間撹拌することにより実施できる。

N,N−ジ置換ホルムアミドとしては、例えばジメチル
ホルムアミド，ジエチルホルムアミド，フェニルメチル
ホルムアミド等が挙げられる。N,N−ジ置換ホルムアミ
ドは原料化合物（II）に対して２倍モル以上使用するの
が好ましいが、これを過剰に用いて溶媒としての役割を
兼ねさせるのが便利である。オキシ塩化リンまたは三塩
化リンは原料化合物（II）に対して２〜５倍モル量使用
するのが好ましい。

本反応で使用される原料化合物（II）は、可能なら
ば、反応に関与しないアミノ量を保護した形で用い、反
応後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基と
しては、反応によって形成される本発明の化合物の構造
を破壊することなく除去しうるものであれば如何なるも
のでもよく、ペプチド，アミノ酸，核酸，あるいはβ−
ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用い
られている保護基が使用される。好ましい保護基として
は、例えばアセチル，トリフルオロアセチル，エトキシ
カルボニル，ベンジルオキシカルボニルの如き易加水分
解性基、またはベンジル基がその例として挙げられる。

原料化合物（II）は、例えば下記の図式に従って製造
することができる。

（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、A,X₁,X₂,R₁,R₂お
よびR₃は前掲と同じ。） この反応式によれば、カルボン酸（１）をマロン酸エ
ステルと反応させて化合物（２）とし、これを加水分解
してアセチル体（３）を得る。アセチル体（３）にアミ
ン類（R₁NH₂）を反応させて原料化合物（II）を得るこ
とができる。

（２） 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、A,X₁,X₂,R₁,R₂およびR₃は前掲と同じ。） で表わされる化合物（III）を脱水素することにより製
造することができる。

本反応は、化合物（III）に、不活性溶媒（例えばベ
ンゼン，トルエン，キシレン，酢酸エチル，ジオキサ
ン，エタノール,t−ブチルアルコール，ジメチルホルム
アミド等）中で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノン（DDQ），テトラクロロ−1,4−ベンゾキ
ノン（クロラニル），テトラシアノエチレン，パラジウ
ム−炭素,N−ブロモコハク酸イミド（NBS），二酸化マ
ンガンの如き通常の脱水素剤を加え、室温または使用す
る溶媒の沸点付近で短時間加熱撹拌することにより、あ
るいは化合物（III）をその融点以上に直接加熱する
か、またはベンゼン，トルエン，ジオキサン，エタノー
ル,n−ヘキサン，四塩化炭素，ジメチルホルムアミド，
ジフェニルエーテル等の不活性溶媒中で加熱することに
より実施できる。

本反応に用いられる原料化合物（III）は、前記方法
（１）の場合と同様に、可能ならば、反応に関与しない
アミノ基を保護した形で用い、反応後常法によりその保
護基を除去してもよい。

原料化合物（III）は、例えば下記の図式に従って製
造することができる。

（式中、A,X₁,X₂,R₁,R₂およびR₃は前掲と同じ。） この反応式によれば、例えばカルボン酸（４）をメタ
ノール中ナトリウムボロヒドリドで還元し、次いで酸の
存在下に加熱脱炭酸して化合物（５）を得る。化合物
（５）にナトリウムメトキシドの存在下にギ酸エチルを
作用させてホルミル基を導入し、原料化合物（III）が
得られる。

（３） 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｒはアリール基を意味し、A,X₁,X₂,R₁,R₂およ
びR₃は前掲と同じ。） で表わされる化合物（IV）を熱分解することにより製造
することができる。

本反応は、エチレングリコールやグリセリンの如き溶
媒中塩基の存在下に、原料化合物（IV）を100〜200℃、
好ましくは150〜180℃で30秒〜10分加熱撹拌することに
より実施できる。

塩基としては、例えば炭酸ナトリウムや炭酸カリウム
等の無機塩基が挙げられる。

本反応で用いられる原料化合物（IV）は、前記方法
（１）の場合と同様に、可能ならば、反応に関与しない
アミノ基を保護した形で用い、反応後常法によりその保
護基を除去してもよい。

原料化合物（IV）は、後記参考例に記載の方法あるい
はこれに準じた方法で製造しうる。

（４） Ａがハロゲン原子以外の基である本発明の化合
物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、X₁,X₂,R₁,R₂およ
びR₃は前掲と同じ。） で表わされる化合物に下記一般式 Ａ′−Ｈ （VI） （式中、Ａ′は前記Ａの定義におけるハロゲン原子以外
の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させることによって製造する
ことができる。

本反応は不活性溶媒中、10〜180℃、好ましくは20〜1
30℃において、原料化合物（Ｖ）と（VI）とを10分〜24
時間、好ましくは30分〜３時間撹拌することにより実施
できる。

溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド，エタノ
ール，メタノール，アセトニトリル，水，クロロホル
ム，ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独であ
るいは混合して使用してもよい。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（VI）を原料
化合物（Ｖ）に対して当量ないしやゝ過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（VI）を過剰に用い
て酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

酸受容体としては、例えばトリエチルアミン，ジメチ
ルアニリン,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセン（DBU），ピリ
ジンの如き有機塩基、水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭
酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩
等が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（Ｖ）および／または
（VI）は、前記方法（１）の場合と同様に、可能なら
ば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反
応完了後常法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物（Ｖ）は、例えば前記方法（１）〜（３）
のいずれかにより製造することができる。

（５） 本発明化合物は、下記一般式（VII） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、A,X₁,X₂およびR₁
は前掲と同じ。） で表わされる化合物に下記一般式 R₂R₃NH （VIII） （式中、R₂およびR₃は前掲と同じ。） で表わされるアミン類を反応させることによって製造す
ることができる。

本反応は前記方法（４）と同様の条件下で実施でき
る。

本反応で使用される原料化合物（VII）は、前記方法
（１）の場合と同様に、可能ならば、反応に関与しない
アミノ基を保護した形で用い、反応完了後常法によりそ
の保護基を除去してもよい。

原料化合物（VII）は、例えば前記方法（１）〜
（４）のいずれかに準じた方法によって製造することが
できる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形
や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分
別結晶，クロマトグラフィ分離等により、互いに分離す
ることができる。なお、特定の立体配置を有する原料化
合物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置
を有する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用す
ることによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれ
も新規化合物であり、それらは優れた感染防御効果を示
すので、抗菌剤として価値あるものである。

本発明の化合物の感染防御効果について、以下にデー
タを挙げる。

上記の表から明らかなように、本発明の化合物に優れ
たin vivo感染防御効果を示す。

また、本発明の化合物は動物での一般毒性試験におい
て良好な安全性を示す。

さらにまた、本発明の化合物の水に対する溶解度は、
実施例１（２）の化合物が約12.8mg/ml,実施例２（２）
の化合物が約7.8mg/mlとかなり大きい。

従って、本発明の化合物は、経口用抗菌剤としてばか
りでなく注射用抗菌剤としても有用な化合物である。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤、液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散
剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体と
しては、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC N
a,水，エタノール等の製剤分野において常用され、かつ
本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用
担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液
剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科
における治療においても使用されうる。

本発明の化合物は、上述したように、それ自身抗菌剤
として有用であるばかりでなく、これを酸化することに
より、優れた抗菌活性を示す下記一般式 （式中、A,X₁,X₂,R₁,R₂およびR₃は前掲と同じ。） で表わされるキノロンカルボン酸化合物に誘導されるの
で、医薬品製造の中間体としても価値ある化合物であ
る。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造
法を具体的に説明する。

参考例 １ ５−ベンジルオキシカルボキサミド−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸： 公知化合物５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸2.36gと0.5N苛性ソーダ水溶液24mlの混合物
を氷冷し、これにベンジルオキシカルボニルクロリド1.
72mlのアセトン（24ml）溶液を加える。反応液を氷冷下
に30分、室温で２時間撹拌した後、酢酸で中和する。結
晶を濾取し水洗した後、クロロホルム−メタノールから
再結晶して、目的物2.10gを得る。m.p.268〜269℃． 参考例 ２ Ｎ′−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［５−ベンジルオキ
シカルボキサミド−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボ］ヒドラジド： ５−ベンジルオキシカルボキサミド−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸5.3g,トリエチルアミン2.8mlおよ
びクロロホルムの混合物を氷冷し、これにクロル炭酸エ
チル1.15mlを滴下して撹拌する。この反応液にベンゼン
スルホニルヒドラジド2.58gのエタノール溶液を加え、
室温で１時間撹拌する。生成物をクロロホルム−メタノ
ールから再結晶して、目的物6.42gを得る。m.p.225〜22
6℃． 実施例 １ ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルバルデ
ヒド： （１） Ｎ′−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［５−ベンジ
ルオキシカルボキサミド−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボ］ヒドラジド7.6gとエチレングリコール76mlの混
合物を170℃に加熱し、これに無水炭酸ナトリウム2.37g
を加えて同温度で加熱する。反応液の発泡が収まった時
点で水20mlを加え氷冷する。反応液をクロロホルム150m
lで抽出し、抽出液を乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製して、５−ベンジルオキ
シカルボキサミド−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
バルデヒド3.4gを得る。クロロホルム−メタノールから
再結晶する。m.p.237〜238℃． （２） 上記化合物2.84gと20％塩酸30mlの混合物を２
時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣を
水20mlに溶かし氷冷する。析出する結晶を濾取し、メタ
ノールから再結晶して、目的物の塩酸塩1.6gを得る。

m.p.290〜295℃（分解）． （３） 上記化合物に水を加え、20％苛性ソーダ水溶液
でアルカリ性としクロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗し乾燥した後、濃縮する。残渣をエタノールから再結
晶して目的物を得る。

m.p.219〜220℃． 参考例 ３ ５−ベンジルオキシカボキサミド−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸： 公知化合物５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸2.25g,ベンジルオキシカルボニルクロリド1.72ml
および0.5N苛性ソーダ水溶液24mlを用い、参考例１と同
様に反応処理して、目的物2.70gを得る。クロロホルム
−メタノールから再結晶する。

m.p.267〜268℃． 参考例 ４ Ｎ′−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［５−ベンジルオキ
シカルボキサミド−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ］ヒ
ドラジド： ５−ベンジルオキシカボキサミド−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸3.4gを参考例２と同様に反応処理し
て、目的物3.63gを得る。クロロホルム−メタノールか
ら再結晶する。m.p.230〜232℃． 実施例 ２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルバルデヒド： （１） Ｎ′−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［５−ベンジ
ルオキシカルボキサミド−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボ］ヒドラジド3.2gを実施例１（１）と同様に反応処理
して、５−ベンジルオキシカルボキサミド−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルバルデヒド1.53gを得る。クロロホル
ム−メタノールから再結晶する。

m.p.237〜238℃． （２） 上記化合物を実施例１（２）と同様に反応処理
して、目的物の塩酸塩を得る。水から再結晶する。m.p.
285〜290℃（分解）． （３） 上記化合物を実施例１（３）と同様に処理して
目的物を得る。酢酸エチルから再結晶する。

m.p.223〜224℃． 参考例 ５ ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルバルデ
ヒド1.9gと80％酢酸水溶液の混合物を氷冷し、これに三
酸化クロム1.5gを80％酢酸水溶液に溶かした液を加え
る。反応液を室温で一夜撹拌した後溶媒を留去する。残
渣に水を加え、苛性ソーダ水溶液で中和する。結晶を濾
取し、水洗後乾燥して、目的物1.30gを得る。m.p.258〜
260℃．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、X₁はハロゲン原子を意味し、 X₂は水素原子またはハロゲン原子を意味し、 R₁は低級アルキル基，低級アルケニル基，シクロアルキ
   ル基，または置換基を有していてもよいフェニル基を意
   味し、 R₂およびR₃は同一または異なって水素原子，低級アルキ
   ル基，アリールアルキル基，アルキルオキシカルボニル
   基，アリールアルキルオキシカルボニル基またはアシル
   基を意味し、 Ａはハロゲン原子または下記式で表わされる基 を意味し、ここに Ｙは酸素原子，硫黄原子またはR₉−Ｎを意味し、 R₄およびR₅は同一または異なって水素原子，低級アルキ
   ル基またはアリールアルキル基を意味し、 R₆は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基またはハ
   ロゲノ低級アルキル基を意味し、 R₇,R₈およびR₉は同一または異なって水素原子，低級ア
   ルキル基またはアシル基を意味し、 ｍは整数０または１を意味し、 ｎは整数3,4または５を意味する。） で表わされるキノロン−３−カルバルデヒド誘導体およ
   びその塩。