JPH0699396B2 - 新規オキサゾロピリジン誘導体 - Google Patents

新規オキサゾロピリジン誘導体

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JPH0699396B2
JPH0699396B2 JP2207966A JP20796690A JPH0699396B2 JP H0699396 B2 JPH0699396 B2 JP H0699396B2 JP 2207966 A JP2207966 A JP 2207966A JP 20796690 A JP20796690 A JP 20796690A JP H0699396 B2 JPH0699396 B2 JP H0699396B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン誘導
体、それらの製造法、ならびにこれら誘導体を含有する
医薬品組成物に関する。
２−フェニルオキサゾロ〔5,4〕−あるいは−〔4,5〕ピ
リジン類の鎮痛および消炎両方の性質は既に知られてい
る（米国特許第4,038,396号明細書、フランス特許第2,3
28,471号明細書、フランス特許第2,319,345号明細書、
英国特許第1,421,619号明細書）。
ところが、これら生成物は上に引用した特許明細書中に
述べられた治療適応症から明らかな通り、本質的に抗炎
症性という側面をもつ。さもなければ、活性の二つの
型、即ち一方では鎮痛、他方では解熱および消炎が分か
れないという欠点をもつ。
本出願者等は、鎮痛活性レベルが公知の２−フェニエル
−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン類と比較して勝
るとも劣らず、それでいて抗炎症活性を完全にもたない
という特に有利な特徴を具えた新規化合物をここに発見
した。事実、本発明化合物は高水準の純粋な鎮痛活性を
有する。実際問題として、現在まで知られている殆どの
非モルヒネ系鎮痛性物質は抗炎症活性も有し（例えば、
サリチル誘導体、ピラゾール誘導体など）、従ってこれ
らは炎症時に起こる過程に介入する。これらの過程は非
常に多数の化学媒介物質（プロスタグランジン、トロン
ボキサンA2など）を含み、その結果とてし多種多様な副
作用が起こる。それらのうち最もよく知られたものは潰
瘍の可能性をもつ胃粘膜攻撃および凝固障害を伴う血小
板凝集阻害である。これらが起こす障害は別として、こ
れらの同時に起こる効果のため、これら化合物は特にそ
れらに敏感な多くの患者に使用できない。このため、本
発明化合物はすべての抗炎症活性をもたないことから炎
症媒介物質と相互作用せず、上記副作用を有しない。こ
の特徴は本発明化合物が完全に毒性が無いことおよび高
レベルの活性と相俟って、大多数の生成物に対し従来か
ら知られている使用上の制限を受けることなくはるかに
安全に鎮痛剤として本発明化合物を使用できるようにし
ている。
更に詳しく言えば、本発明は一般式（Ｉ）： 〔式中、 R1およびR2は各々水素原子を表わすか、あるいはこれら
が付いている酸素および窒素と共に−Ｏ−CO−Ｎ−結合
を形成し、 Ｗはハロゲン原子あるいは１個以上のハロゲン原子で任
意に置換された低級アルキルまたはアルコキシ基、例え
ばトリフルオロメチルを表わし、ｍは０から３であり、 Ａは直鎖まは分枝低級アルキレン基を表わし、 Arは、１個以上のハロゲン原子で、あるいは１個以上の
低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキ
シ、低級アルコキシまたはアリールオキシ基（１個以上
のハロゲン原子で任意に置換される）。例えばトリフル
オロメチル基で任意に置換されたアリール基あるいはヘ
テロアリール基を表わすが、ただし、低級アルキル基あ
るいは低級アルキルオキシ基とは１から６炭素原子を含
む直鎖または分枝アルキル基を意味するものとし、また アリールまたはヘテロアリール基とは、これらの炭素骨
格中に窒素、酸素または硫黄から選ばれる１個、２個ま
たは３個のヘテロ原子を取り込んだ５から12原子からな
る不飽和単環あるいは二環式の基を意味するものとす
る〕 を有する誘導体、これらの異性体、ならびに製薬上容認
しうる酸との付加塩および、もしR1、とR2が各々水素原
子を表わす場合には、製薬上容認しうる塩基との付加塩
に関する。
式（Ｉ）の化合物に加えて付加塩を形づくることのでき
る酸類のうち次のものを例としてあげることができる：
塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ショウノウ酸、およびクエン酸。
R1およびR2が各々水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物に
加えることのできる塩基のうち例として次のものをあげ
ることがてきる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウムお
よび水酸化カルシウムならびに炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムおよび炭酸カルシウム。
本発明誘導体のうち、現在特に好ましいと考えられるも
のは、Arがハロゲン原子で、あるいは低級アルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシあるいは低級ア
ルコキシ基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換され
る）、例えばトリフルオロメチル基で任意に置換された
フェニル基を表わす化合物である。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物を得る方法も包含するも
のであり、本法は式（II）： （式中、ＡとArは式（Ｉ）中のそれぞれ同じ意味をも
ち、Ｙはハロゲン原子を表わす）の誘導体を、有機溶媒
に溶解後、式（III）： （式中、Ｗとｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもつ）
の誘導体と、あるいは、なるべくは式（III）の誘導体
をアルカリ金属エチレートのアルコール溶液と溶かすこ
とにより得られるその３−位のアルカリ金属付加誘導体
と反応させ、なるべくは反応媒質の還流温度で加熱、冷
却、濾過、反応媒質の蒸発、水処理、なるべくはクロロ
ホルム、塩化メチレンまたはエチルエーテルから選ばれ
る有機溶媒による抽出、およびシリカカラム上のクロマ
トグラフィーによる精製の後、式（Ｉ）の誘導体の一つ
の特別な場合としての式（I/A）： の誘導体（式中、Ｗ、ｍおよびＡは前記と同じ意味をも
ち、R1とR2はそれを支えている窒素および酸素と−Ｏ−
CO−Ｎ−結合を形成する）を得、このものは必要に応
じ、その異性体に分離することができ、そして必要に応
じ製薬上容認しうる酸と塩をつくらせることができ、ま
た必要に応じ式（I/A）の誘導体を、アルカリ剤の水溶
液で室温から反応媒質の沸点までの温度で処理すること
により、式（I/B）： の誘導体（このものは式（Ｉ）中のR1とR2の各々が水素
原子を表わしている式（Ｉ）の誘導体の特別な場合であ
る）を得、このものは必要に応じ結晶化またはクロマト
グラフィーから選ばれる技術により精製でき、また必要
に応じ製薬上容認しうる酸または塩基と塩を形成させる
ことからなる。
また式（I/A）の化合物は式（III）： （式中、Ｗおよびｍは前記と同じ意味をもつ）の誘導体
を水性媒質中でアルカリ金属水酸化物と、あるいは有機
媒質中でアルカリ金属アルコラートと反応させて式（I
V）： （式中、Ｗおよびｍは前記と同じ意味をもち、Ｌはアル
カリ金属を表わす）の誘導体を得、このものを式
（Ｖ）： Ｘ−Ａ−Ｘ′ （Ｖ） （式中、Ａは前記と同じ意味をもち、ＸおよびＸ′は同
一のことも異なることもあり、そしてハロゲン原子を表
わす）の誘導体と、なるべくは不活性雰囲気下有機媒質
中なるべくは選ばれた溶媒の還流温度で結合させ、任意
の抽出およびクロマトグラフィーによる精製後に式（V
I）： （式中、Ｗ、Ｘ′、ｍおよびＡは上記と同じ意味をも
つ）の誘導体を得、このものをなるべくは不活性雰囲気
下で、なるべくは過剰の式（VII）： （式中、Arは前記と同じ定義をもつ）の誘導体と、有機
媒質中過剰の第３級アミンの存在下、選ばれた溶媒の還
流温度で縮合させ、冷却、抽出および結晶化による任意
の精製の後、式（Ｉ）（式中、Ａは直鎖アルキレン結合
を表わす）の誘導体を得、これを必要に応じその異性体
に分離し、また必要に応じ、製薬上容認しうる酸で塩を
形成させることによっても得られる。
後者の方法は、Ａが直鎖アルキレン結合である場合に、
式（VIII）： Ｘ−Ａ−Ｘ （VIII） の誘導体を用いると有利であり、そしてこれはＸとＸ′
が同一である式Ｖの誘導体の特別な場合である。
本発明誘導体の一つの特別な場合は、ＡがCH2基を表わ
す式（I/A）の誘導体である。
ＡがCH2基を表わし、そしてR1およびR2がこれらを支え
ている窒素および酸素と共に０−CO−Ｎ結合を形成する
誘導体は、低級脂肪族アルコール溶媒中に、上で定義し
た式（III）の誘導体、上で定義した式（VII）のアリー
ルピペラジン（幾分過剰に）、そして更に、過剰のホル
ムアルデヒドを溶解し、得られた溶液を室温から溶液の
沸点までの温度に加熱し、任意に冷却し、溶液を１から
２時間放置し、濾過し、シリカカラム上での任意のクロ
マトグラフィーの後、式（I/A1）： （式中、Ｗ、ｍおよびArは前記と同じ意味をもち、式
（I/A）のＡがCH2結合を表わす誘導体の特別な例であ
る）の誘導体を得ることにより、一段階で有利に得られ
る。この誘導体は必要に応じ製薬上容認しうる酸と塩を
形成させることができる。
式（Ｉ）の化合物は有利な薬理性をもつ。
特にこれら誘導体は有利な鎮痛活性を示した。
本発明誘導体についての薬理学的研究は、これらの毒性
が低いこと、高レベルの純粋な鎮痛活性を有すること、
抗炎症性をもたず、従って鎮痛活性を示す大抵の化合物
が本来具えている欠点（粘膜に及ぼす潰瘍発現作用、凝
固の妨害など）を有しないことを示した。従って、この
活性スペクトルにより、本発明化合物は、幾つかの症
状、例えばリウマチ性の痛み、例えば神経痛、動脈炎、
腰痛、外傷に関連した痛み、例えば捻挫、骨折、脱臼、
外傷後の痛み、術後の痛み、歯痛、神経学的な痛み、例
えば顔面神経痛、内臓の痛み、例えば腎炎仙痛、月経困
難、肛門外科、膵臓炎、種々な痛み、頭痛、片頭痛、癌
からくる痛みなどの治療に特に有利となる。
本発明の主題は式（Ｉ）の生成物、あるいは製薬上容認
しうる酸との付加塩の一つを、単独で、あるいは１種以
上の製薬上容認しうる無毒性、不活性ビヒクルあるいは
賦形薬とのコンビネーションとして含有する医薬品組成
物である。
本発明に係る医薬品組成物のうち、特に経口、非経口、
鼻、直腸、経舌、眼、あるいは呼吸器投与に適したも
の、および特に注射製剤、エーロゾル、点眼または点鼻
剤、単純錠剤あるいは糖衣錠、舌下錠、薬包、パケッ
ト、硬質ゼラチンカプセル、舌下用製剤、丸剤、座薬、
クリーム、軟膏、スキンゲルなどがあげられる。
適当な投薬量は患者の年令と体重、投与経路、および治
療する症状、および関連処置に従って変化し、１ミリグ
ラムから１グラム/24時間にわたる。
下記の例は本発明を説明するものであって、本発明を制
限するものではない。1 H核磁気共鳴スペクトルは内部標準としてTMSを用いて
記録した。赤外スペクトルは試験生成物約１％を含むKB
rデイクスを用いて記録した。
「製造」の見出しで記述た手順により得られる生成物は
本発明の部分を構成しないが、にも拘らずこれらは本発
明化合物の製造に役立つ合成中間体を構成する。
製造法： 製造1: ４−アリール−１−（２−クロロエチル）ピペラジン アリールピペラジン0.04モルをジメチルホルムアミド40
mlに溶かし、乾燥炭酸カリウム6.63g（0.048モル）、次
に１−ブロモ−２−クロロエタン6.88g（0.048モル）を
アルゴン下で加える。混合物をアルゴン下で室温におい
て22時間かきまぜる。これを濾過して不溶性無機物を除
去する。この濾液を１付近のpHが得られるまで乾燥塩化
水素で飽和したエタノールで酸性にする。
無水エチルエーテル400mlを加えると、１−（２−クロ
ロエチル）−４−アリールピペラジン塩酸塩の沈殿が現
われる。混合物を蒸発させ、得られた沈殿を10％Na2CO3
溶液中に入れる。生成物をジクロロメタンで抽出し、有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機相を濾過
し、水浴上真空下で蒸発乾固する。このようにして得ら
れた生成物はその後の反応に直接使用できる。
製造2: ４−アリール−（３−クロロプロピル）ピペラジン 製造１における１−ブロモ−２−クロロエタンの代りに
１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いると、期待の生
成物が得られる。
製造3: ４−アリール−１−（１−メチル−１−クロロエチル）
ピペラジン 製造１における１−ブロモ−２−クロロエタンの代りに
１−ブロモ−２−クロロプロパンを用いることにより期
待の生成物を得る。
製造4: 3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン（付属
の命名法参照） ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン5.5gを（0.05モ
ル）を３頚フラスコ中に入れ、系をアルゴン下に置く。
100mlの無水テトラヒドロフラン（THF）を加える。次に
12.15g（0.075モル）の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルを入れる。混合物を５時間アルゴン下で加熱して還流
させる。次にTHFを蒸発し去り、残留物をジクロロメタ
ンで処理する。５％NaOH溶液（６×150ml）で有機相の
洗浄を行なうと環化した生成物は水相に行く。これを2N
塩酸溶液の添加により５付近のpHで沈殿させる。生成物
を濾別し、デシケーター中に保存する。
収率 77％ 融点 212〜214℃ 製造5: ５−メチル−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オン 段階A:2−ニトロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジ
ン ５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン5.45g（50ミリモ
ル）を20mlの濃硫酸に氷浴で冷却しつつ加える。温度を
＋６℃に保ち、かきまぜながら2.35mlの発煙硝酸を加え
る。混合物を一晩室温に放置し、氷100gをかきまぜなが
ら加える。生成物を濾別し、水洗し乾燥する。
段階B:2−アミリ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジ
ン メタノール50ml中3.5gの２−ニトロ−３−ヒドロキシ−
６−メチルピリジンを、パラジウム化した炭末1gの存在
下で水素圧の下に置く。混合物をかきまぜ、濾過する。
メタノールを蒸発させる。
段階C:5−メチル−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン
−２−オン 1.24g（10ミリモル）の２−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルピリジンを３頚丸底フラスコに入れる。系を
アルゴン下に置く。無水テトラヒドロフラン20ml、次に
1,1′−カルボニルジイミダゾール2.43g（15ミリモル）
を加える。混合物を６時間還流加熱する。反応媒質を蒸
発させる。得られた結晶を水洗し、濾別し、熱メタノー
ルに再び溶かす。溶液を濾過し、再び蒸発させる。
収率:75％ 融点 243℃ スペクトル特性1 HNMR;溶媒CDCl3：δppm δ:12.3 1H,複雑,NH δ:7.5 1H;二重線；H7;J＝8Hz δ:6.9 1H;二重線；H6;J＝8Hz δ:2.4 3H;単一線；CH3 赤外:1750cm-1，ν（Ｃ＝０） 1610cm-1，ν（Ｃ＝Ｃ） 製造6: ３−（２−ブロモエチル）−3H−オキサゾロ〔4,5−
ｂ〕ピリジン−２−オン 段階A:オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン（ナ
トリウム誘導体） 3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン6g（44.
11ミリモル）を十分量のテトラヒドロフランに溶かし、
次にこの溶液を、エタノール約150ml中ナトリウム1g（4
4.11ミリモル）から得られたナトリウムエチラートのエ
タノール溶液へ加える。混合物を真空で蒸発させ、残留
物を十分量のジメチルホルムアミドで処理しこれを溶か
す。
段階B:3−（２−ブロモエチル）−3H−オキサゾロ〔4,5
−ｂ〕ピリジン−２−オン1,2−ジブロモエタン7.6ml
（88.22ミリモル）をジメチルホルムアミド約50mlに溶
かし、上にコンデンサーを取り付けた丸底フラスコにア
ルゴン下で入れ、次に前の段階で得た溶液をかきまぜな
がらゆっくり加える。混合物を100℃に２時間加熱す
る。
冷却後、ジメチルホルムアミドを真空下で蒸発させ、次
に残留物を水で処理し、塩化メチレンで抽出する。MgSO
4上で乾燥後、塩化メチレンを蒸発し去り、塩化メチレ
ンを用いるフラッシュシリカカラム（230〜240メッシ
ュ）上でこの残留物を精製する。蒸発後、5.2gの白色粉
末を得る。
収率 50％ 融点 84℃ スペクトル特性1 HNMR−CDCl3−δ:ppm δ:3.78 2H;三重線；CH2−CH2 Br;J＝6.3Hz δ:4.36 2H;三重線；CH2 −CH2Br;J＝6.3Hz δ:7.10 1H;ダブル二重線；H6；JH6H7＝8.2HzおよびJH6
H7＝5.6Hz δ:7.43 1H;ダブル二重線；H7；JH7H6＝8.2HzおよびJH7
H5＝0.5Hz δ:8.13 1H;ダブル二重線；H5；JH5H6＝5.6HzおよびJH5
H7＝0.5Hz 赤外:1760cm-1：νCO 同じ手順を用いて、しかし1,2−ジクロロエタンを使用
して３−（２−クロロエチル）−3H−オキサゾロ〔4,5
−ｂ〕ピリジン−２−オンを得る。
同じ手順を用いて、しかし1,2−ジブロモエタンの代り
に 一般式： Ｘ−(CH2)n+1−Ｘ の誘導体を使用することにより、更に一般的に３−（ハ
ロアルキル）−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−
２−オンを得る。
製造7: ６−ブロモ−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オン 0.01モルのオキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン
を100mlのジメチルホルアミドに溶かす。0.011モルの臭
素を滴下ロートから加える。室温でかきまぜを１時間30
分続け、氷／水混合物を加える。生成物を濾別し、水洗
する。生成物を乾燥する。
収率 90％ 融点 234℃ 例１ ３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−3H−
オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン 3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン4.1g
（0.03モル）を95℃のアルコール100mlに溶かす。
１−フェニルピペラジン5.35g（0.033モル）、次に30％
ホルムアルデヒド水溶液3mlを加える。混合物を50℃付
近の温度の水浴上で１時間30分かきまぜる。混合物を室
温に１時間放置する。
結晶から液滴をきり、ジクロロメタンで溶離するシリカ
カラム（60Å、60〜220ミクロン）で濾過する。
収率 81％ 融点 151〜152℃ この生成物の物理学的特性を表１に示す。
例２ ３−〔４−（３−トリフルオロメタチルフェニル）−１
−ピペラジニルメチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕
ピリジン−２−オン 例１における１−フェニルピペラジンの代りに１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを使用して
期待の生成物を得る。
収率 71％ 融点 112〜118℃ この生成物の物理学的特性を表１に示す。
例３〜例８ ３−（４−アリール−１−ピペラジニルメチル）−3H−
オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン 例１記載の手順を用いて、ただし１−フェニルピペラジ
ンの代りに、 例３ １−（２−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、次の
化合物： ３−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
メチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−
オンを得る。
例４ １−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、次
の化合物： ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オンを得る。
例５ １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、次
の化合物： ３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オンを得る。
例６ １−（２−メチルフェニル）ピペラジンを用いて、次の
化合物： ３−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
メチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−
オンを得る。
例７ １−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）
ピペラジンを用いて、次の化合物： ３−〔４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニルメチル〕−3H−オキサゾロ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを得る。
例８ １−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて、次の化
合物： ３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルメ
チル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オ
ンを得る。
例９ １−（１−ナフチル）ピペラジンを用いて、次の化合
物： ３−〔４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニルメチ
ル）−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン
を得る。
例10 １−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、次の化合
物： ３−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルメチ
ル）−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン
を得る。
例11 １−（１−イソキノリル）ピペラジンを用いて、次の化
合物： ３−〔４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニルメ
チル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オ
ンを得る。
例12 １−（２−キノリル）ピペラジンを用いて、次の化合
物： ３−〔４−（２−キノリル）−１−ピペラジニルメチ
ル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン
を得る。
例13 １−（２−チアゾリル）ピペラジンを用いて、次の化合
物： ３−〔４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニルメチ
ル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン
を得る。
例14 ３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン 操作法１ ナトリウム1.13g（0.049モル）をエタノール600mlに溶
かす。得られた溶液へ3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン6.6g（0.049モル）を加える。混合物を
室温て激しくかきまぜ、次にエタノールを蒸発し去る。
製造１の実験に従って得られた４−フェニル−１−（２
−クロロエチル）ピペラジン11.0g（0.049モル）をジメ
チルホルムアミド50mlに別個に溶かし、上でつくられた
3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンのナト
リウム誘導体をかきまぜながらゆっくり加える。混合物
を１時間30分加熱して還流させる。冷却後、不溶性無機
物質を濾過し、濾液を真空下水浴上で蒸発させる。
残留物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出することに
より精製する。得られた残留物をジクロロメタンで直接
溶離するシリカカラム上で濾過する。
収率 59％ 操作法２ アルゴン下に置いて上にコンデンサーを取付けた丸底フ
ラスコ中で、1.5当量の１−フェニルピペラジン、次に
1.5当量のジイソプロピルエチルアミンを、製造６で得
た３−（２−ブロモエチル）−3Hオキサゾロ〔4,5−
ｂ〕ピリジン−２−オン2.43g（0.01モル）へ加える。
混合物を80℃に12時間加熱する。冷却後、アセトニトリ
ルを真空下で蒸発し去り、残留物を水で処理する。媒質
のアルカリ性を調べ、生成物をジクロロメタンで抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、生成
物を再結晶する。
収率 95％ 融点 105〜110℃ この化合物の物理化学的特性を表１に示す。
例15 ３−｛２−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5
−ｂ〕ピリジン−２−オン 例14、操作法１記載の手順を用いて、ただし、４−フェ
ニル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１−（２−クロロエ
チル）ピペラジンで置き換えることにより期待の生成物
を得る。
収率 40％ 融点 92〜93℃ この化合物の物理的特性を表１に示す。
例16 ３−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピ
ル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン 例14、操作法１記載の手順を用いて、ただし４−フェニ
ル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンの代りに４−
フェニル−１−（３−クロロプロピル）ピペラジンを用
いることにより期待の生成物を得る。
収率 47％ 融点 141〜142℃ この化合物の物理化学的特性を表１に示す。
例17 ３−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル｝−3H−オキサゾロ〔4,
5−ｂ〕ピリジン−２−オン 例14、操作法１記載の手順を用いて、だたし４−フェニ
ル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンの代りに、４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジンを用いることにより、予期し
た生成物を得る。
収率 63％ 融点 62〜63℃、表１参照。
例18から例21 例14、操作法１における４−フェニル−１−（２−クロ
ロエチル）ピペラジンの代りに、 例18 ４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−クロロエチ
ル）ピペラジンを用いて、次の化合物： ３−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン−２−オンを得る。
収率 53％ 融点 95〜96℃（表１参照） 例19 ４−（２−クロロフェニル）−１−（２−クロロエチ
ル）ピペラジンを用いて、次の化合物： ３−｛２−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンを得る。
例20 ４−（２−メチルフェニル）−１−（２−クロロエチ
ル）ピペラジンを用いて次の化合物： ３−｛２−〔４−（２−メチルフェニル〕−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンを得る。
例21 ４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）
−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを用いて、次の
化合物： ３−｛２−〔４−（３−トリフルオロメチル−４−クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキ
サゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを得る。
例22から例25 例14、操作法２における１−フェニルピペラジンの代り
に、 例22 １−（ピリミジニル）ピペラジンを用いて、次の化合
物： ３−｛２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン
−２−オンを得る。
融点 150℃ 例23 １−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、下
記の化合物： ３−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン−２−オンを得る。
収率 95％ 融点 94℃（表１参照） 例24 １−（４−フェノキシフェニル）ピペラジンを用いて、
次の化合物： ３−｛２−〔４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン−２−オンを得る。
収率 92％ 融点 148℃ スペクトル特性： 赤外:1760 νCO1 HNMR(CHCl3)：δ＝6.8〜6.9および7.2〜7.3、 9H複雑、芳香族プロトン。
例25 １−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、次の
化合物： ３−｛２−〔４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンを得る。
融点:110℃ スペクトル特性： 赤外:1760 νOCON 例26 １−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、次の化合
物： ３−｛２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−
２−オンを得る。
融点:148℃ スペクトル特性： 赤外:1760 νCO 例27から例32 例18から例22における４−アリール−１−（２−クロロ
エチル）−ピペラジンの代りに、対応する４−アリール
−１−（３−クロロプロピル）−ピペラジンを用いるこ
とにより、次の化合物： ３−〔３−（４−アリール−１−ピペラジニル）プロピ
ル〕−3H−オキサゾロ−〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オ
ンを得る。
例33 ３−〔２−（４−フェラル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−５−メチル−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン 例14における3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オンの代りに、製造５で得た５−メチル−3H−オキサ
ゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることによ
り、表題の生成物を得る。
収率 50％ 融点 100〜102℃ 例34 ３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−６−ブロモ−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン 例14における3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オンの代りに、製造７で得た６−ブロモ−3H−オキサ
ゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることによ
り、表題の生成物を得る。
融点 110℃ 例35 ３−｛２−〔４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン 例14、操作法１における４−フェニル−１−（２−クロ
ロエチル）ピペラジンの代りに、４−（４−メトキシフ
ェニル）−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを用い
ることにより、３−｛２−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを得る。
収率 48％ 融点 125℃ 例36 ３−｛２−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピ
リジン−２−オン ジクロロメタン中三臭化ホウ素の1M溶液140ml（140ミリ
モル）を窒素気流下に−70℃の温度で、ジクロロメタン
250ml中３−｛２−〔４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−
ｂ〕ピリジン−２−オン5g（14.1ミリモル）の溶液へ加
える。この添加後、かきまぜを室温で24時間保つ。反応
媒質を炭酸水素ナトリウムの１モル溶液で中和し、塩化
メチレンで抽出する。
有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカ
カラム（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル6:4）上
でクロマトグラフィーにかける。
収率 30％ 融点 159℃ 例14、操作法１、および例15から例21記載の手順を用い
て、ただし４−アリール−１−（２−クロロエチル）ピ
ペラジンおよび４−アリール−１−（３−クロロプロピ
ル）ピペラジンの代りに、 ４−アリール−１−（４−クロロ−ｎ−ブチル）ピペラ
ジンを用いることにより、３−〔４−（４−アリール−
１−ピペラジニル）ブチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−
ｂ〕ピリジン−２−オン類を得、 ４−アリール−１−（５−クロロ−ｎ−ペンチル）ピペ
ラジンを用いることにより、３−〔５−（４−アリール
−１−ピペラジニル）ペンチル〕−3H−オキサゾロ〔4,
5−ｂ〕ピリジン−２−オン類を得、 ４−アリール−１−（６−クロロ−ｎ−ヘキシル）ピペ
ラジンを用いることにより、３−〔６−（４−アリール
−１−ピペラジニル）ヘキシル〕−3H−オキサゾロ〔4,
5−ｂ〕ピリジン−２−オン類を得、 ４−アリール−１−（１−メチル−１−クロロエチル）
ピペラジンを用いることにより、３−〔２−（４−アリ
ール−１−ピペラジニル）−１−メチルエチル〕−3H−
オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン類を得る。
例14、操作法２、および例22から例25記載の手順を用い
て、ただし３−（２−ブロモエチル）−3H−オキサゾロ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンの代りに、 ３−（３−ブロモプロピル）−3H−オキサゾル〔4,5−
ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることにより、３−〔３
−（４−アリール−１−ピペラジニル）プロピル〕−3H
−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを得、 ３−（４−ブロモ−ｎ−ブチル）−3H−オキサゾロ〔4,
5−ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることにより、３−
〔４−（４−アリール−１−ピペラジニル）−ｎ−ブチ
ル〕−3H−オキゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを
得、 ３−（５−ブロモ−ｎ−ペンチル）−3H−オキサゾロ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることにより、
３−〔５−（４−アリール−１−ピペラジニル）−ｎ−
ペンチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オンを得、 ３−（６−ブロモ−ｎ−ヘキシル）−3H−オキサゾロ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることにより、
３−〔６−（４−アリール−１−ピペラジニル）−ｎ−
ヘキシル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２
−オンを得る。
上記例の合成法または芳香環上を１個以上のハロゲン原
子で、あるいは低級アルキル基またはアルコキシ基（１
個以上のハロゲン原子で任意に置換される）で置換した
3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン誘導体
にも適用できる。
例1A ２−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−エチ
ルアミノ〕−３−ピリジノール 例14で得た３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−
２−オン0.01モルを10％水酸化ナトリウム溶液50ml中に
入れる。混合物をマグネチックスターラー上でかきまぜ
ながら４時間還流加熱する。冷却後、溶液を30％塩酸で
酸性にする。混合物を冷却しつつ飽和重炭酸ナトリウム
水溶液を加えてpH7とする。沈殿を濾別し、水で３回洗
浄し、デシケーター中で真空乾燥し、次に再びジクロロ
メタンで洗浄する。
融点 191℃ 例1A記載の手順を用いて、ただし出発原料として例１か
ら例36で得た化合物を用いて下記の化物を得る： 任意に置換された２｛〔４−（置換または非置換アリー
ル）−ピペラジニル〕アルキルアミノ｝−３−ピリジノ
ール類。
本発明誘導体の薬理的研究 例A:急性毒性研究 ８匹のマウス（26±２グラム）からなる数群に経口投与
後、急性毒性を評価した。動物を第一日目は規則的な間
隔をおいて、そして処置後の２週間は毎日観察した。動
物の50％を死亡させる量、LD50を評価した。
試験した本発明に係る化合物のLD50は、例１および例の
LD50（約500mg/kg）を除き1000mg/kgより大であり、こ
のことは本発明化合物の毒性の低いことを示す。
例B:鎮痛活性研究 痛みに対する活性をSIEGMUND（SIEGMUND E.A.,R.A.CADM
US＆GOLU,J.Pharm.Exp.Ther.119,184,1957）により記述
された技術から誘導された実験計画に従いマウス（23〜
25g）を使って調査した。12匹の動物からなる群にラン
ダム化したマウスを、フェニル−ｐ−ベンゾキノンの0.
02％水性アルコール溶液を腹腔内注射する１時間前に、
経口的に処置した（対照に対しては賦形薬）。注射後５
分から10分の間に身もだえする運動を数える。
得られた活性パーセントを各用量に対しても評価した
（対照と比較して処置運動における身もだえ運動の回数
の減少％）。50％活性を生ずる用量、ED50を各被検化合
物について決定した。
本発明化合物は非常に優れた鎮痛活性を有することが明
白となった。
このように、例14および例15の化合物のED50はほぼ1mg/
kgである。
比較として、米国特許第4,038,396号明細書の例６の化
合物（２−（２−フルオロフェニル）オキサゾロ〔4,5
−ｂ〕ピリジン）の同じ試験によるED50はほぼ12mg/kg
である。
例Ｃ 抗炎症活性研究 WINTER,C.A.,E.A.RISEYおよびG.N.NUSS（Proc.Soc.Exp.
Med.111,554,1962）の方法に基づく技術に従い、ラット
の後足にカラジーナン溶液を皮下注射することにより誘
発させた急性炎症のモデルについて、化合物の抗炎症能
力を調べた。８匹の群にランダム化したラット（100〜1
20g）を、対照を含めて（対照には賦形薬を与えた）0.5
％カラジーナン懸濁液の局所注射の１時間前に処置し
た。注射してから３時間後、各後足の体積のプレチスモ
メーター測定（UGO BASILE水プレチスモメーター）によ
り、浮腫を決定する（浮腫＝炎症を起こした足の体積−
炎症を起こしていない足の体積）。
活性パーセントは対応する対照群の平均と比較して処置
群の平均浮腫の減少パーセントに相当する。30％活性を
生じる用量、ED30を測定した。
米国特許第4,038,396号明細書例６の化合物に対しこのE
D30は50mg/kgである。本発明化合物のどれに対してもこ
の値よりはるかに大である。
従って、本発明生成物の薬理学的研究は、これら化合物
が低毒性であり、先行技術による関連構造の化合物のそ
れよりも強い鎮痛活性を有し、そして先行技術のこれら
同じ化合物とは著しく異なり抗炎症活性をもたないこと
を示す。
例Ｄ 医薬品組成物、錠剤 ３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン2
5mgを含む錠剤1000錠に対する調剤処方 ３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オン2
5g 小麦デンプン 15g コーンスターチ 15g 乳糖 65g ステアリン酸マグネシウム 2g シリカ 1g ヒドロキシプロピルセルロース 2g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 7602−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ 498/04 8415−4Ｃ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、 R1およびR2は各々水素原子を表わすか、あるいはこれら
    が付いている酸素および窒素と共に−Ｏ−CO−Ｎ−結合
    を形成し、 Ｗはハロゲン原子あるいは１個以上のハロゲン原子で任
    意に置換された低級アルキルまたはアルコキシ基、例え
    ばトリフルオロメチルを表わし、ｍは０から３であり、 Ａは直鎖または分枝低級アルキレン基を表わし、 Arは、１個以上のハロゲン原子で、あるいは１個以上の
    低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキ
    シ、低級アルコキシまたはアリールオキシ基（１個以上
    のハロゲン原子で任意に置換される）、例えばトリフル
    オロメチル基で任意に置換されたアリール基あるいはヘ
    テロアリール基を表わすが、ただし、低級アルキル基あ
    るいは低級アルキルオキシ基とは１から６炭素原子を含
    む直鎖または分枝アルキル基を意味するものとし、また アリールまたはヘテロアリール基とは、これらの炭素骨
    格中に窒素、酸素または硫黄から選ばれる１個、２個ま
    たは３個のヘテロ原子を取り込んだ５から12原子からな
    る不飽和単環あるいは二環式の基を意味するものとす
    る〕 を有する化合物、これらの異性体、ならびに製薬上容認
    しうる酸との付加塩および、もしR1とR2が水素原子を表
    わす場合には、製薬上容認しうる塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】式（I/A）： を有する、R1およびR2が一緒になってCO基を形成した請
    求項第１項記載の化合物、その異性体、ならびに製薬上
    容認しうる酸との付加塩。
  3. 【請求項３】式（I/B）： を有する、R1およびR2各々が水素原子を表わした請求項
    第１項記載の化合物、その異性体、ならびに製薬上容認
    しうる酸との、あるいは製薬上容認しうる塩基との付加
    塩。
  4. 【請求項４】Arはハロゲン原子であるいは低級アルキル
    ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、または低級
    アルコキシ基（これらの基自身も１個以上のハロゲン原
    子で任意に置換される）で任意に置換されたフェニル基
    を表わす、請求項第１項記載の化合物、ならびに製薬上
    容認しうる酸との付加塩、あるいはR1とR2が水素原子を
    表わす場合には、その異性体および製薬上容認しうる塩
    基との付加塩。
  5. 【請求項５】３〔４−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニルメチル〕−3H−オキサゾロ〔4,
    5−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項第１項およ
    び第２項のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上
    容認しうる酸との付加塩。
  6. 【請求項６】３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメ
    チル）−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オ
    ンである、請求項第１項および第２項のいずれか１項に
    記載の化合物、および製薬上容認しうる酸との付加塩。
  7. 【請求項７】３−｛２−〔４−（３−トリフルオロメチ
    ルフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキ
    サゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項
    第１項および第２項のいずれか１項に記載の化合物、お
    よび製薬上容認しうる酸との付加塩。
  8. 【請求項８】３−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチ
    ルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−3H−オ
    キサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求
    項第１項および第２項のいずれか１項に記載の化合物、
    および製薬上容認しうる酸との付加塩。
  9. 【請求項９】３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジ
    ニル）エチル〕−3H−オキサゾロ〔4,5−ｂ〕ピリジン
    −２−オンである、請求項第１項および第２項のいずれ
    か１項に記載の化合物、および製薬上容認しうる酸との
    付加塩。
  10. 【請求項１０】３−｛２−〔４−（２−ピリジル）−１
    −ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5−
    ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項第１項および第
    ２項のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上容認
    しうる酸との付加塩。
  11. 【請求項１１】３−｛２−〔４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル〕エチル｝−3H−オキサゾロ〔4,5
    −ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項第１項および
    第２項のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上容
    認しうる酸との付加塩。
  12. 【請求項１２】２−〔２−（４−フェニル−１−ピペラ
    ジニル）エチルアミノ〕−３ピリジノールである請求項
    第１項および第３項のいずれか１項に記載の化合物、お
    よび製薬上容認しうる酸または塩基との付加塩。
  13. 【請求項１３】式（Ｉ）の化合物の製造法において、式
    （II）： （式中、ＡとArは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもち、
    Ｙはハロゲン原子を表わす）の誘導体を、有機溶媒に溶
    解後、式（III）： （式中、Ｗとｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもつ）
    の誘導体となるべくは３−位におけるそのナトリウム付
    加誘導体の形で反応させ、反応媒質の加熱、冷却、濾
    過、反応媒質の蒸発、水処理、有機溶媒による抽出、お
    よびシリカカラム上のクロマトグラフィーによる任意の
    精製の後、式（I/A）： の誘導体（このものは式（Ｉ）中のR1とR2がそれを支え
    ている窒素および酸素と−Ｏ−CO−Ｎ−結合を形成した
    式（Ｉ）の誘導体の特別な場合である）を得、このもの
    は必要に応じ、その異性体に分離することができ、そし
    て必要に応じ製薬上容認しうる酸と塩をつくらせ、また
    必要に応じ式（I/A）の誘導体をアルカリ剤の水溶液で
    室温から反応媒質の沸点までの温度で処理し、反応媒質
    の中和あるいは酸性化および任意の精製後、式（I/
    B）： の誘導体（このものは式（Ｉ）中のR1とR2の各々が水素
    原子を表わしている式（Ｉ）の誘導体の特別な場合であ
    る）を得、このものは必要に応じその異性体に分離する
    ことができ、そして必要に応じ製薬上容認しうる酸また
    は塩基と塩を形成させることからなる上記方法。
  14. 【請求項１４】請求項第２項記載の式（I/A）（式中、
    ＡはCH2基を表わす）の化合物の製造法において、低級
    脂肪族アルコール媒質中に、一方においては式（II
    I）： （式中、Ｗとｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもつ）
    の誘導体を溶かし、他方においては幾分過剰の式（VI
    I）： （式中、Arは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもつ）のア
    リールピペラジン、そして更に、過剰のホルムアルデヒ
    ドを溶解し、得られた溶液を室温から沸点までの温度に
    加熱し、任意に冷却し、溶液を１から２時間放置し、濾
    過し、シリカカラム上での任意のクロマトグラフィーの
    後、式（I/A1）： （式中、Ｗ、ｍおよびArは式（Ｉ）中のそれと同じ意味
    をもつ）の誘導体を得、このものを必要に応じ、製薬上
    容認しうる酸で塩を形成させることからなる上記方法。
  15. 【請求項１５】請求項第２項記載の式（I/A）の化合物
    の製造法において、式（III）： （式中、Ｗおよびｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をも
    つ）の誘導体を、水性媒質中でアルカリ金属水酸化物
    と、あるいは有機媒質中でアルカリ金属アルコレートと
    反応させて式（IV）： （式中、Ｗおよびｍは上記と同じ意味をもち、Ｌはアル
    カリ金属を表わす）の誘導体を得、このものを式
    （Ｖ）： Ｘ−Ａ−Ｘ′ （Ｖ） （式中、Ａは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもち、Ｘお
    よびＸ′は同一のことも異なることもあり、そしてハロ
    ゲン原子を表わす）の誘導体と、なるべくは選ばれた溶
    媒の還流温度で縮合させ、任意の抽出およびクロマトグ
    ラフィーによる精製後に、式（VI）： （式中、Ｗ、Ｘ′、ｍおよびＡは前記と同じ意味をも
    つ）の誘導体を得、このものをなるべくは不活性雰囲気
    下、有機媒質中、過剰の第３級アミン存在下、選ばれた
    溶媒の還流温度において、なるべくは過剰の式（VI
    I）： （式中、Arは式（Ｉ）中のそれと同じ定義をもつ）の誘
    導体と縮合させ、冷却、抽出および結晶化による任意の
    精製後に、式（I/A）の誘導体を得、そしてこのものを
    必要に応じその異性体に分離し、そして必要に応じ、製
    薬上容認しうる酸と塩をつくらせることからなる上記方
    法。
  16. 【請求項１６】式（I/A）（式中、Ａは直鎖低級アルキ
    ルを表わす）の化合物を製造するための請求項第15項記
    載の方法において、式（III）： （式中、Ｗおよびｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をも
    つ）の誘導体を水性媒質中でアルカリ金属水酸化物と、
    あるいは有機媒質中でアルカリ金属アルコラートと反応
    させて式（IV）： （式中、Ｗおよびｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をも
    ち、Ｌはアルカリ金属を表わす）の誘導体を得、このも
    のを式（VIII）： Ｘ−Ａ−Ｘ （VIII） （式中、Ａは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもち、Ｘは
    ハロゲン原子を表わす）の誘導体と、なるべくは不活性
    雰囲気下、有機媒質中なるべくは選ばれた溶媒の還流温
    度で縮合させ、任意の抽出およびクロマトグラフィーに
    よる精製後に式（VI）： （式中、Ｗ、Ｘ、ｍおよびＡは上記と同じ意味をもつ）
    の誘導体を得、このものをなるべくは不活性雰囲気下
    で、なるべくは過剰の式（VII）： （式中、Arは前記と同じ定義をもつ）の誘導体と、有機
    媒質中過剰の第３級アミンの存在下、選ばれた溶媒の還
    流温度で縮合させ、冷却、抽出および結晶化による任意
    の精製の後、式（I/A）（式中、Ａは直鎖アルキレン結
    合を表わす）の誘導体を得、これを必要に応じその異性
    体に分離し、また必要に応じ、製薬上容認しうる酸で塩
    を形成させることからなる上記方法。
  17. 【請求項１７】請求項第３項記載の式（I/B）の化合物
    の製造法において、式（I/A）： （式中、Ｗ、ｍ、ＡおよびArは式（Ｉ）中のそれと同じ
    意味をもつ）の化合物、あるいは製薬上容認しうる酸と
    の付加塩の一つを、水溶液中で室温から反応媒質の沸点
    までの温度においてアルカリ剤で処理し、反応媒質の中
    和あるいは酸性化後、式（I/B）の化合物を得、このも
    のを必要に応じ、任意の精製後に製薬上容認しうる酸ま
    たは塩基で塩を形成させることからなる上記方法。
  18. 【請求項１８】請求項第１項から第12項までのいずれか
    １項に記載の少なくとも１種の活性成分を含有し、痛み
    の治療用医薬品組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663929A1 (fr) * 1990-06-29 1992-01-03 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2669336B1 (fr) * 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5242923A (en) * 1990-11-20 1993-09-07 Adir Et Compagnie 3-amino-2-hydroxpyridine
FR2722196B1 (fr) * 1994-07-07 1996-08-23 Adir Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent
US5618819A (en) * 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
US5723475A (en) * 1995-02-28 1998-03-03 Suntory Limited Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and medicament containing the same
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2528538A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Psychiatric Genomics, Inc. Dual function compounds and uses thereof
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038396A (en) * 1975-02-24 1977-07-26 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory oxazole[4,5-b]pyridines
JPS63146872A (ja) * 1986-07-08 1988-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリミジニルピペラジン化合物
FR2650592B1 (ja) * 1989-08-07 1991-11-15 Science Organisation

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