CZ20013403A3

CZ20013403A3 - Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů

Info

Publication number: CZ20013403A3
Application number: CZ20013403A
Authority: CZ
Inventors: Lorraine Scott; Frank John Villani Jr.; Donald G. Walker
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-03-22
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2002-07-17
Also published as: SK13582001A3; HRP20010766A2; AU3906300A; US20040063960A1; CA2367969A1; YU74401A; MXPA01009621A; KR20020016617A; JP2002540100A; HUP0201347A3; CN1362948A; US20020068829A1; WO2000056715A1; HUP0201347A2; US20030176471A1; US6673926B2; EP1163222A1; RU2228929C2; BR0009277A; NZ514383A

Description

Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejích derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejích derivátů.

Dosavadní stav	techniky
Deriváty vzorce I	kyseliny	3S-3-amino-3-arylpropionové	obecného

ve kterém			I f
R¹ znamená	arylovou	skupinu,	heteroarylovou	skupinu,
substituovanou	arylovou	skupinu	nebo substituovanou
heteroarylovou	skupinu a	R² znamená	atom vodíku,	alkylovou
skupinu nebo	aralkylovou	skupinu, nebo jejich adiční soli

kyselin jsou použitelné jako meziprodukty používané při syntéze sloučenin popsaných v patentové přihlášce WO 97/41102, která je zde zahrnuta formou odkazů. Sloučeniny popsané v patentové přihlášce WO 97/41102 jsou antagonizujicími činidly receptoru fibrinogenu krevních destiček (antagonizující činidlo Il.b/III.a skupiny) a jsou tedy použitelné při léčení trombotických poruch vyvolaných krevními destičkami, jakými jsou například arteriální

01-3055-01-Če • · a venózní trombóza, akutní infarkt myokardu, reokluze následující po trombolytické terapii a angioplastice, zánět, nestabilní angína a vazo-okluzivní poruchy.

Mezi známé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I lze například zařadit asymetrickou Michaelovu adici lithium-N-(trimethylsilyl)-(R)-fenethylamidu na ethyl-3-pyridylakrylátu, která poskytne ethyl-p-aminoester [Rico J. G. ; Lindmark R. J.; Rogers T. E.; Bovy P. R. , J. Org. Chem. 1993, 58, 7948]. Tento způsob vede k neefektivní tvorbě lithného amidu a k obtížnému odstraňování N-methylbenzoové skupiny.

J. Org. Chem., sv. 61, str. 2222 (1996) popisuje způsob, kde se enolát lithný ethylacetátu přidá k enantiomerně čistému sulfiniminu a získá se produkt, který se purifikuje chromatografickým způsobem a za kyselých podmínek zbavuje ochranné skupiny a poskytuje β-aminoester ve vyšším než 90% výtěžku. Nutnost chromatografické purifikace činí tento způsob neatraktivním pro velkoobjemovou výrobu. J. Org. Chem., sv. 64, str. 12 (1999) rovněž popisuje způsob, při kterém se enolát titanu methylacetátu přidá k enantiomerně čistému terč.butylsulfiniminu za vzniku β-aminoesteru, který se připraví přibližně v 90% výtěžku.

Patentová přihláška WO 98/02410 popisuje způsob stereoselektivní adice Reformatskeho činidla připraveného z terč.butylbromacetátu na enantiomerně čistém iminu připraveném z

3-pyridinkarboxaldehydu a (R)-2-fenylglycinolu. Oxidační štěpení N- (1—fenyl-2-hydroxyethylové) skupiny pomocí jodistanu sodného v ethanolu a následná hydrolýza kyseliny poskytuje enantiomerně čistý terč.butyl-p-aminoester. Použití oxidačních činidel pro velkoobjemovou výrobu činí tento způsob neatraktivním.

01-3055-01-Če • · · · · · • · · · « · ♦*«« • · · · · ··· · · · • · · · ······· · ·

Q · ······· ······· · · · ······

Patentová přihláška WO 97/41102 popisuje. enzymatickou rezoluci (±)-β-fenylacetamidokyseliny za použití penicilinamidasy, která poskytuje S-kyselinu. Tento způsob, který využívá enzymy, je pro velkoobjemovou výrobu neefektivní a nepraktický.

Z výše uvedeného vyplývá, že existuje potřeba vyvinout způsob, který by byl slučitelný s velkoobjemovou výrobou a který by poskytoval přijatelnou úroveň čistoty a výtěžek.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, která byla popsána výše, přičemž tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou heteroarylovou skupinu, prováděnou při pH hodnotě pohybující se v rozmezí od 7 do 11 za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

ΠΙ

01-3055-01-Če ve kterém R⁵ znamená N- terc.butoxykarbonylovou skupinu;

reakci sloučeniny	obecného	vzorce III s alespoň 0,5 ekviv.
(IR, 2S) - (-) efedrinu	v alkylacetátovém rozpouštědle za vzniku
soli obecného vzorce	IV
>co₂		JI /^0H
Z\	CHgHaN^
r’hZ ^r’		!V r

ve kterém Ph znamená reakci soli fenylovou obecného vzorce vzniku karboxylátové soli okyselení karboxylátové vzorce V kyselinou s hodnotou skupinu;

IV s anorganickou bázi sloučeniny obecného soli sloučeniny pKa 3 nebo menší na ve vodě za vzorce V, obecného přibližně

3,5 až 6,5 za vzniku hodnotu pH sloučeniny obecného vzorce V a reakci přibližně

sloučeniny obecného vzorce V při teplotě 25 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález se rovněž týká nové krystalické formy kyseliny (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'-pyridyl]propionové, tj. meziproduktu obecného

znamená ve kterém

Boc skupinu označené formy

Va t (terc.butoxy)karbonylovou

2, přičemž tato

01-3055-01-Če • · · · · · · « · · • · · · · φ φ · · φ · • ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ krystalická forma je charakteristická svými vzory rentgenové práškové difrakce.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, samostatně nebo jako součást substituční skupiny, zahrnuje, není-li stanoveno jinak, přímé a větvené řetězce obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Alkylové radikály tedy například zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu terč.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu apod.

Výraz „alkoxyskupina, jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, ether kyslíku a radikálu zvoleného z výše popsaných alkylových skupin s přímým nebo větveným řetězcem. Patří sem například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, sek.butoxyskupina, terč.butoxyskupina, n-hexyloxyskupina apod.

Výraz arylová skupina, jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, nesubstituované aromatické skupiny, jakými jsou například fenylová skupina, naftylová skupina apod. Arylová skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty. Vhodné substituenty na arylové skupině jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, aralkylové skupiny, -NR³2, ve které R³ znamená alkylovou skupinu, a R⁴CONH, ve které R⁴ znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu.

Výraz „heteroarylová skupina, jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, libovolnou pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou kruhovou strukturu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku a síry nebo

01-3055-01-Če bicyklický kruhový systém, ve kondenzována na arylové heteroarylových skupin pyrrolylovou skupinu, skupinu, pyrimidinylovou pyridazinylovou skupinu, skupinu, imidazolylovou oxazolylovou skupinu, skupinu, furazanylovou benzofuranylovoú skupinu, skupinu, indolizinylovou purinylovou skupinu, i kterém je heteroarylová skupina skupině. Příklady vhodných neomezujícím způsobem skupinu, pyrazinylovou pyrazolylovou skupinu, skupinu, pyranylovou thiofenylovou skupinu, skupinu, isoxazolylovou benzothienylovou skupinu, skupinu, isoindolylovou indazolylovou skupinu, skupinu, chinolylovou zahrnuj i pyridylovou skupinu, furanylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, sochinolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu apod. Heteroarylová skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty. Vhodné substituenty na heteroarylové skupině jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, aralkylové skupiny, -NR³2, ve které R³ znamená alkylovou skupinu, a R⁴CONH, ve které R⁴ znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu. Heteroarylová skupina může být navázána na libovolném heteroatomu nebo uhlíkovém atomu kruhu, takže výsledkem je stabilní struktura kromě případu, kdy heteroaryl obsahuje pouze jeden heteroatom, potom musí být heteroarylová skupina navázaná na atomu uhlíku.

Heteroarylovou skupinou je výhodně pyridylová skupina. Výhodná heteroarylová skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma výše popsanými substituenty. Nejvýhodněji je pyridylová skupina nesubstituovaná.

Výraz „aralkylová skupina, jak je zde použit, ozačuje, není-li stanoveno jinak, libovolnou alkylovou skupinu substituovanou 'arylovou skupinou, jakou je například fenylová skupina, naftylová skupina apod.

01-3055-01-Če • ·

Výraz „halogen, jak je zde použit, označuje, neni-li stanoveno jinak, atom chloru, bromu, fluoru a jodu.

Výraz „kyselina s hodnotou pKa 3 nebo nižší, jak je zde použit, zahrnuje, není-li stanoveno jinak, kyselinu monochloroctovou, kyselinu dichloroctovou, kyseliny trichloroctovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu chloristou, kyselinu pikrovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, hydrogensíran draselný, hydrogensíran sodný, kyselinu citrónovou apod.

Výraz „anorganická báze, jak je zde použit, označuje bázi mající jednovaznou kationtovou složku, jakou je například uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid lithný, hydroxid sodný hydroxid draselný, tetrabutylamoniumhydroxid, trimethylbenzylamoniumhydroxid apod.

Výraz „alkylalkohol, jak je zde použit, označuje, není-li stanoveno jinak, hydroxyderivát výše popsaných alkylových skupin s přímým nebo větveným řetězcem. Tento výraz označuje například methanol, ethanol, N-propanol, isopropanol, isobutanol, terč.butanol apod.

Označení „S a „R, jak je zde použito, označuje přítomnost stereogenního centra majícího S nebo R konfiguraci.

U výhodného provedení podle vynálezu znamená R¹ ve sloučenině obecného vzorce I nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou pyrimidylovou skupinu, substituovanou pyrimidylovou skupinu, nesubstituoanou pyridylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinu, nesubstituovanou naftylovou skupinu nebo substituovanou naftylovou skupinu. Vhodné substituenty jsou nezávisle zvoleny

01-3055-01-Če ·· ···· • · ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, aralkylové skupiny, -NR³ ₂, kde R³ znamená alkylovou skupinu, a R⁴CONH, kde R⁴ znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou· skupinu. Výhodněji R¹ znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 6-methylpyridylovou skupinu, 5-brompyridylovou skupinu, 6-chlorpyridylovou skupinu nebo 5,6-dichlorpyridylovou skupinu. Nejvýhodněji R¹ znamená 3-pyridylovou skupinu. Výhodně R²znamená alkylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a nejvýhodněji methylovou skupinu.

U jednoho provedení podle vynálezu, kde je sloučenina obecného vzorce I přítomna jako adiční sůl kyseliny, je touto kyselinou kyselina s hodnotou pKa 3 nebo nižší, která je definována výše a kterou není hydrogensíran draselný, hydrogensíran sodný a kyselina citrónová. Výhodně je sloučeninou obecného vzorce I adiční sůl kyseliny chlorovodíkové.

Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém mají R¹ a R² výše definované významy, nebo její adiční soli kyseliny, přičemž tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II

01-3055-01-Če ·· ·*·* za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

m f

ve kterém R⁵ znamená N-terč.butoxykarbonylovou skupinu;

reakci sloučeniny obecného vzorce III za vzniku soli obecného vzorce IV

r“hi^	/0¾	CH₃H₂?T	-OH
Ph	IV
ve kterém Ph	znamená	fenylovou	skupinu;

reakci soli obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

	>co₂h

	r⁵h< ^Xr’	V	; a
reakci	sloučeniny obecného vzorce	V za	vzniku sloučeniny

obecného vzorce I.

01-3055-01-Ce • Φ φ φ φ φ· φφφφ • φφφ φ φ φφφ

Sloučenina obecného vzorce II, která se použije v rámci vynálezu, představuje známou sloučeninu nebo sloučeninu připravenou známými způsoby [Profft V. E.; Becker F. J. , J. Prakt. Chem. 1965, 30(1-2), 18]. Při provádění způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II uvede do reakce s di-terc.butyldikarbonátem v organickém rozpouštědle, jakým je například 1,4-dioxan, terč.butanol nebo tetrahydrofuran, výhodně tetrahydrofuran, za přidání vodného roztoku anorganické báze, která byla definována výše a kterou je výhodně hydroxid sodný, při teplotě přibližně 0 °C až 100 °C, výhodně přibližně 0 °C až 35 °C a při pH hodnotě přibližně 7 až 11, výhodně přibližně 9,9 až 10,2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

Požadovaná sloučenina obecného vzorce III se výhodně izoluje odpařením organického rozpouštědla za sníženého tlaku, následným okyselením zbývajícího vodného roztoku přidáním kyseliny s pKa 3 nebo nižším, která byla definována výše a kterou je výhodně hydrogensíran sodný nebo kyselina citrónová, na pH hodnotu 3,5 až 6,5, výhodně na pH hodnotu 3,8, filtrací nebo extrakcí v organickém rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, dioxan, toluen, alkylacetát, zejména ethylacetát nebo směsi alkylacetátů a výhodně ethylacetát, a případným odpařením organického rozpouštědla za sníženého tlaku^

Sloučenina obecného vzorce III se uvede do reakce s alespoň 0,5 ekviv. (IR,2S)-(-)efedrinu, výhodně 0,5 až 1,0 ekviv. (IR, 2S)-(-) efedrinu, v alkylacetátovém rozpouštědle, výhodně v ethylacetátu, při teplotě přibližně 25 °C až 78 °C za vzniku soli obecného vzorce IV.

Sůl obecného vzorce IV se uvede do reakce s již definovanou anorganickou bází, výhodně s hydroxidem sodným, přičemž reakce

01-3055-01-Če •9 MM • ♦ • ·«« sůl a poskytne karboxylátovou (rozpuštěnou ve vodném roztoku).

sloučeniny probíhá ve vodě obecného vzorce

Požadovaná sloučenina obecného vzorce V se izoluje odstraněním (IR,2S)-(-)efedrinu extrakci s organickým rozpouštědlem, které je v například s methylenchloridem, nebo aromatickým uhlovodíkem, podstatě nemísitelné s vodou,

1,2-dichlorethanem, alkylacetátem jakým je například toluen nebo keton, zejména methylisobutylketon, následným okyselením zbývajícího vodného roztoku přidáním kyseliny s hodnotou pKa 3 nebo nižší, která byla definována výše a kterou je výhodně hydrogensíran sodný nebo kyselina sírová, na hodnotu pH přibližně 3,5 až 6,5, výhodně na hodnotu pH přibližně 3,8, a filtrací, která poskytne sloučeninu obecného vzorce V. Pokud je organickým rozpouštědlem, které s vodou, toluen, potom se vodný obecného vzorce V výhodně zahřeje je v podstatě nemísitelné roztok obsahující sloučeninu na teplotu 70 °C až 80 °C a potom teprve extrahuje toluenem a po extrakci toluenem a před okyselením se opět ochladí na pokojovou teplotu.

Sloučenina obecného vzorce V se uvede do reakce s kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší, která byla definována výše a kterou není hydrogensíran draselný, hydrogensíran sodný a kyselina citrónová, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou v alkylalkoholu s 1 až 10 atomy uhlíku, výhodně v methanolu, při teplotě nižší než přibližně 25 °C za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, která se izoluje běžnými metodami, například filtrací.

Forma 2 sloučeniny charakterizována pomocí difraktogramu, který se difraktometru Siemens D5000 obecného vzorce Va svého rentgenového získá za použití a za následujících může být práškového práškového systémových podmínek:

01-3055-01-Ce • · 4 ·« • · · · · · • ··« ♦· « Φ • · · · · ···· • · · ·4

4444 444 *4· <Φ 44 • 4 44 ·» • Φ Φ 9>

44

444444

a)

b)

CuKa záření, 35 mA, 40 kV; optika • lmm clona, Goebelova vertikální Sollerovy trubici a vzorkem • LiF monochromátor mezi krokový pohyb detektoru po zrcadla, 0,6mm clona a clony mezi rentgenovou vzorkem a detektorem;

intervalech 5 až 35°2θ při velikosti kroku 0,02 při rychlosti l°20/min;

d) nulové pozadí držáku vzorku.

Výsledky práškové rentgenové difrakce

Úhel 2Θ	Hodnota d nm	Intenzita cps	Intenzita o o
5,186	1,7028	1,67	0,1
5, 405	1,6338	4,17	0,2
6,069	1,4550	163	6,2
6, 526	1,3532	1350	51,1
7,659	1,1534	28,3	1,1
9,111	0,9698	22,5	0, 9
10,786	0,8196	1417	53,6
13,073	0,6767	83,3	3,2
15,660	0,5654	659	25,0
17,063	0,5192	1105	41,8
18,405	0,4817	102	3,8
18,843	0,4706	212	8,0
19,108	0,4641	343	13,0
19,679	0,4507	417	15,8
20,755	0,4276	36,7	1,4
21,514	0,4127	2641	100,0
22,796	0,3898	652	24,7
23,944	0,3713	101	3, 8
24,363	0,3650	340	12,9

• · ···· · · · ··· · · · ····

01-3055-01-Če

Úhel 2Θ	Hodnota d nm	Intenzita cps	Intenzita Q. O
25,502	0,3490	89,2	3,4
25,640	0,3471	89,2	3,4
26,265	0,3390	172	6,5
26,786	0,3326	98,3	3,7
27,770	0,3210	1152	43, 6
28,722	0,3106	164	6,2
29,151	0,3061	764	28,9
29,656	0,3010	70,8	2,7
30,468	0,29315	58,3	2,2
31,214	0,28631	61,7	2,3
31,868	0,28058	61,7	2,3
32,301	0,27692	95,8	3,6
32,874	0,27222	147	5,6
33,480	0,26743	53,3	2,0
34,081	0,26285	122	4,6
34,626	0,25884	68,3	2,6

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Kyselina 3-amino-3-(3 '-pyridyl)propionová

Část A

Reakční baňka se naplnila 300 g (264,3 ml, 2,8 mol) studeného 3-pyridinkarboxaldehydu a 60 ml bezvodého ethanolu.

01-3055-01-Če

Výsledná reakční teplota byla 13 °C. Za intenzivního míchání se v průběhu přibližně 2 min přidalo najednou 291,36 g (2,8 mol) kyseliny malonové (v pevném stavu) a následně 90 ml ethanolu. Bezprostředně po tomto přidání se během přibližně 10 min přidalo 323,73 g (4,2 mol) octanu amonného (v pevném stavu) a následně 250 ml ethanolu. Během tohoto přidání se reakční směs ochladila na přibližně 38 °C. Jasně oranžová směs se ohřívala až dosáhla mírného varu a při této teplotě se udržovala 5 h. Sejmul se ohřívací plášť a směs se nechala přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Pevná látka se jímala vakuovou filtrací (50 min) a propláchla 400 ml methanolu (30 min) . Filtrační koláč se propláchnul druhou částí 200 ml methanolu (10 min). Filtrační koláč se částečně vysušil za sníženého tlaku při sušení, které trvalo 60 min. Pevná látka se vysušila za vakua při teplotě 35 °C až 40 °C do konstantní hmotnosti (38 h) a poskytla 303,38 g (65,2% výtěžek) kyseliny 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionové izolované ve formě bílého prášku.

Část B

Reakční baňka se naplnila 594,52 g směsi kyseliny 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionové a kyseliny trans-3-(3'-pyridyl)akrylové a 1600 ml methanolu. Za intenzivního míchání se suspenze ohřívala až dosáhla mírného varu, při kterém se udržovala 1,25 h. Ještě horká suspenze se přefiltrovala a propláchla 2x 80 ml a následně 160 ml teplého (>50 °C) methanolu (30 min). Filtrační koláč se v průběhu 1,25 h částečně vysušil za sníženého tlaku. Další sušení za vakua při 35 °C až 40 °C, které trvalo 21,5 h, poskytlo 540,22 g (90,9 % hmotn. výtěžku) produktu izolovaného ve formě bílého prášku.

01-3055-01-Če • ·

Reakční baňka se naplnila 540,12 g směsi kyseliny 3-amino-3- (3'-pyridyl)propionové a kyseliny trans-3-(3'-pyridyl)akrylové a 1600 ml methanolu. Za intenzivního míchání se suspenze ohřívala až dosáhla mírného varu, při kterém se udržovala 5 h až 6 h. Ještě horká suspenze se přefiltrovala a propláchla 3x 160 ml teplého (>50 °C) methanolu (35 min) . Filtrační koláč se v průběhu 1,75 h částečně vysušil za sníženého tlaku a poskytl 814,45.g (>100 % hmotn. výtěžku) produktu izolovaného ve formě bílé pevné látky (mokrý koláč).

Reakční banka se naplnila 814,35 g směsi kyseliny 3-amino-3“(3'-pyridyl)propionové a kyseliny trans-3-(3'-pyridyl)akrylové (mokrý koláč) a 1600 ml methanolu. Za intenzivního míchání se suspenze ohřívala az dosáhlá udržovala 3,75'h. Ještě horká propláchla 3x 160 ml teplého Filtrační koláč se v průběhu sníženého tlaku. Další sušení za trvalo 20 h, poskytlo 390,69 g ke vstupní surovině) produktu prášku.

mírného varu, při kterém se suspenze se přefiltrovala a (>50 °C) methanolu (20 min) . 17,25 h částečně vysušil za vakua při 40 °C až 45 °C, které

65,7 % hmotn. výtěžku, vztaženo izolovaného ve formě bílého

Přiklad 2

Kyselina 3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová

Reakční baňka se za intenzivního míchání naplnila 200 ml tetrahydrofuranu a 170,88 g (1,03 mol) kyseliny 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionové a následně 614 ml tetrahydrofuranu. V průběhu přibližně 2 min se do směsi, která se udržovala při pokojové teplotě (22 °C) , pozvolna nalilo 514 ml (1,03 mol) 2M roztoku hydroxidu sodného. Během přidávání hydroxidu vzrostla reakční teplota na 26 °C a většina pevné látky se rozpustila.

01-3055-01-Če • ·

Následné míchání za pokojové teploty, které trvalo 45 min, poskytlo mírně zakalený bezbarvý roztok (pH 10,57 při 24 °C) . Jednolitrová dělící nálevka udržující konstantní tlak se naplnila 407 ml tetrahydrofuranu a 365,3 ml (1,54 mol) diterc.butyldikarbonátu. Druhá jednolitrová dělící nálevka udržující konstantní tlak se naplnila 771 ml (1,54 mol) 2M roztoku hydroxidu sodného. V průběhu přibližně 25 min se za současného monitorování pH hodnoty v pomalém proudu přidal tetrahydrofuranový roztok diterc.butylbikarbonátu. Jakmile pH hodnota dosáhla přibližně 9,90, zahájilo se souběžné přidávání 2M roztoku hydroxidu sodného. Pomocí vnějšího chlazení se reakční teplota udržovala pod 35 °C. Hodnota pH reakční směsi se v průběhu přidávání v roztoku tetrahydrofuranu a diterč.butyldikarbonátu udržovala v rozmezí 9,9 až 10,2. Po ukončení přidávání se dělící nálevka, která obsahovala roztok dikarbonátu a tetrahydrofuranu, propláchla 81 ml čerstvého tetrahydrofuranu. V přidávání zbývajícího množství 2M roztoku hydroxidu sodného se pokračovalo tak, aby zůstala zachována pH hodnota 9,9 až 10,2. Po přidání zbývajícího množství 2M roztoku hydroxidu sodného se pH sonda vyňala a reakční směs se míchala dalších 17 h při pokojové teplotě. Přidáním 393,0 g (2,85 mol) monohydrátu hydrogensíranu sodného se hodnota pH snížila ze 7,68 při 21 °C na 3,87 při 27 °C, přičemž toto přidání se realizovalo po částech za intenzivního míchání v průběhu přibližně 3 h. Heterogenní směs se chladila následujících 75 min v ledové vodní lázni za intenzivního míchání. Na vnější straně pětilitrové baňky s kulatým dnem a širokým ústím, která byla fixována k rotační odparce, se označil objem 1,285 ml vody. Baňka se vyprázdnila a následně naplnila reakční suspenzí. Reakční baňka se propláchla 2x 250 ml roztoku tetrahydrofuranu a vody (98/2, obj./obj . ) . Suspenze se během 3 h při 25 °C zahustila na objem přibližně 1285 ml. Zahuštěná směs se extrahovala 4x 650 ml methylenchloridu. Sloučené extrakty se sušily 45 min za

01-3055-01-Če intenzivního mícháni nad 23,5 g (0,20 mol) bezvodého síranu horečnatého. Po přefiltrováni se během 90 min při 25 °C čirý bezbarvý filtrát zahustil na tekutý sirup. Ten se opatrně zahušťoval dalších 45 min při 35 °C a tlaku nižším než 666, 6 Pa na hustý sirup. Další sušení za vakua a při pokojové teplotě, které trvalo 60 h, poskytlo 227,24 g (83,0% výtěžek) produktu ve formě čirého nepohyblivého skla. ¹H NMR Spektroskopie ukázala, že čistota tohoto materiálu je 89,8 % hmotn./hmotn.

Příklad 3

Kyselina (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová, (IR,2S)-(-)efedrinová sůl

Část A

Reakční (0,77 mol) baňka se naplnila 2750 ml ethylacetátu a 227,23 g

3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-(3 intenzivního míchání se roztok ohřál na kyseliny

-pyridyl)propionové. Za teplotu 62 °C.

byla 64 °C, pozvolna přidal čerstvě připravený roztok reakční teplota

126,9 g (0,77 mol) (I

Dělící nálevka, která ml ethylacetátu.

vytvořily zárodečné

Během 9 min se do reakční směsi, jejíž obsahovala roztok efedrinu,

V čirém bezbarvém roztoku krystaly. V průběhu 1 až ethylacetátu.

min došlo k intenzivnímu vysrážení produktu. (Během míchání zvýšila ve snaze zajistit krystalizace se frekvence

Suspenze

Přibližně po 18 h se dobré promíchání se pozvolna ochladila na pokojovou teplotu, pevná látka odfiltrovala za sníženého tlaku ml čerstvého ethylacetátu (15 min) . Čerstvý za sníženého tlaku. Další a propláchla 2x 125 koláč se během 35 min částečně vysušil sušení za vakua při 40 °C až 45 °C, které trvalo 21 h, poskytlo

01-3055-01-Če • ·

153,04 g (46,3% výtěžek) produktu ve formě načechrané bílé pevné látky.

Část B

Reakční baňka se naplnila 415,33 g (0,96 mol) kyseliny (3S)-3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionové, (IR,2S)-(-)efedrínová sůl, a 9 1 ethylacetátu. Výsledná suspenze se ohřívala až dosáhla mírného varu, při kterém se udržovala 30 min za intenzivního míchání. Potom se suspenze nechala za pokračujícího intenzivního mícháni pozvolna ochladit na pokojovou teplotu. Po 15 h se přidalo 250 ml čerstvého ethylacetátu. Po dalších 2 h se pevná látka odfiltrovala za sníženého tlaku a propláchla 2x 450 ml čerstvého ethylacetátu (10 min) . Filtrační koláč se částečně vysušil během 75 min za sníženého tlaku. Další sušení za vakua při 50 °C až 55 °C, které trvalo 44 h, poskytlo 311,25 g (74,9% výtěžek) produktu ve formě načechrané bílé pevné látky.

Příklad 4

Kyselina (3S)-3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová

Reakční kádinka se naplnila 303,47 g (0,67 mol) kyseliny (3S) -3- [ (terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionové, (IR, 2S) -(-) efedrínová sůl, a 792 ml vody. Po 5 min míchání dosáhla pH suspenze při 21 °C hodnoty 7,32. V průběhu 2 min se za intenzivního míchání pozvolna přililo celkem 595 ml (0,60 mol) 1M roztoku hydroxidu sodného, čímž se hodnota pH zvýšila na 11,00 při 23 °C. Po dalších 5 min (pH 10,86) se za pokračujícího intenzivního míchání přidalo 20 ml (0,02 mol) 1M

01-3055-01-Če * 9 roztoku hydroxidu sodného, čímž se pH hodnota suspenze zvýšila opět na 11,00 při 23 °C. Po dalším míchání, které trvalo 65 min (pH 10,73 při 22 °C) , se přidalo 50 ml (0,05 mol) 1M roztoku hydroxidu sodného, čímž se dosáhlo pH hodnoty 11,07 při 22 °C. Mírně zakalený bezbarvý roztok se propláchnul 12x 880 ml methylenchloridu. Po posledním průplachu dosahovala pH hodnota

7,76 při 20 °C.- V průběhu 10 min se po částech a za intenzivního míchání přidalo 47,89 g (0,35 mol) monohydrátu hydrogensíránu sodného, čímž se pH hodnota snížila na 5,18 při 21 °C.

V zakaleném roztoku se začaly tvořit zárodečné krystaly a suspenze se míchala min. Během krystalizace se pH hodnota zvýšila na

5,76 při °C. Potom se v průběhu 25 min přidalo

47,82 g (0,34 mol) monohydrátu hydrogensíranu sodného, v důsledku čehož poklesla pH hodnota na

3,9 při 22 °C.

Suspenze se chladila 40 min v ledové vodní lázni, přefiltrovala (5 min) a min částečně sušila za zvýšeného tlaku. Další sušení filtračního koláče za vakua při 50 °C až °C, které trvalo produktu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.

Přiklad 5

Methyl-(3S)-3-amino-3-(3'-pyridyl)propionát, dihydrochlorid

Baňka s kulatým dnem se naplnila 142,01 g (0,53 mol) kyseliny (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionové a 1350 ml methanolu. Směs se 2 h protřepávala (bez snížení tlaku) 'na rotační odparce při 25 °C a následně opatrně zahustila na bezbarvý tekutý sirup. Tento sirup se pomocí 1350 ml methanolu přemístil do reakční baňky. Neprůhledný roztok se ochladil v ledové vodní lázni na 0 °C až 5 °C. Potom se přibližně 3 h nechal roztok probublávat přibližně 194,4 g

01-3055-01-Če ·· ···· • φ • ··· (5,33 mol) chlorovodíku. Při tomto probublávání se reakční teplota udržovala pod 15 °C. Po vytvoření zárodečných krystalů se suspenze ohřála na pokojovou teplotu a míchala 2 h. Suspenze se 30 min chladila v ledové vodní lázni. Pevná látka se odfiltrovala za sníženého tlaku a propláchla 2x 65 ml studeného (0 °c až 5 °C) methanolu (5 min) . Filtrační koláč se částečně vysušil za sníženého tlaku, přičemž toto sušení trvalo 20 min. Další sušení za vakua při pokojové teplotě, které trvalo 14 h, poskytlo 105,21 g (77,9% výtěžek) produktu ve formě bílého krystalického prášku.

Příklad 6

Kyselina 3-amino-3-[3'- (6-methyl)pyridyl]propionová

Do octanu směsi 6-methylpyridin-3-karboxaldehydu (23,5 amonného (22,9 g,

1,5 ekviv.) a ethanolu přidala kyselina malonová (20,5 g, 1 g, 0,149 mol) , (350 ml) ekviv.). Směs se vařila se pod zpětným přefiltrovala. ethanolem (2x chladičem, ochladila na pokoj ovou teplotu látka

100 ml) se propláchla po vysušení poskytla produkt ve formě bílé pevné látky výtěžek).

Přiklad 7

Kyselina 3-amino-3-[3(5-brom)pyridyl]propionová

Do směsi 5-brompyridin-3-karboxaldehydu (40,4 g, 0,21 mol), octanu amonného (24,3 g, 1,5 ekviv.) a bezvodého ethanolu (650 ml) se přidala kyselina malonová (21,8 g, 1 ekviv.). Směs se vařila 6,5 h pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou

01-3055-01-Če ·· · • · teplotu a přefiltrovala. Tato přefiltrovaná pevná látka se propláchla ethanolem a diethyletherem a po vysušeni poskytla surový produkt (28,0 g, 55% výtěžek). Tato pevná látka se vařila 30 min v methanolu (500 ml) pod zpětným chladičem, ještě horká přefiltrovala, propláchla horkým methanolem a po vysušeni poskytla produkt ve formě bílé pevné látky (17,4 g, 34% výtěžek).

Příklad 8

Kyselina 3-amino-3-[3'-(6-chlor)pyridyl]propionová

Do smě s i

6-chlorpyridin-3-karboxaldehydu (32,6 g,

0,229 mol), octanu amonného (26,5 g, 1,5 ekviv.) a bezvodého ethanolu (300 ml) se přidala kyselina malonová (23,8 g, ekviv.).

Směs se vařila 2,5 h pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala. Tato přefiltrovaná pevná látka se propláchla ethanolem a diethyletherem a po vysušení poskytla surový produkt (30,6 g, 66% výtěžek). Tato pevná látka se vařila v methanolu (500 ml) pod zpětným chladičem, ještě horká přefiltrovala, propláchla horkým methanolem (3x 150 ml) a diethyletherem a po vysušení poskytla titulní sloučeninu (24,5 g, 53% výtěžek).

Tato pevná látka se vařila v methanolu (500 ml) pod zpětným chladičem, ještě horká přefiltrovala, propláchla horkým methanolem a diethyletherem a po vysušení poskytla produkt ve formě bílé pevné látky (21,0 g, 46% výtěžek).

Přiklad 9

Kyselina 3-amino-3-[3'-(5,6-dichlor)pyridyl]propionová

01-3055-01-Če ··

Do směsi 5, 6-dichlorpyridin-3-karboxaldehydu (9,4 g, 0,053 mol), octanu amonného (6,2 g, 1,5 ekviv.) a bezvodého ethanolu (100 ml) se přidala kyselina malonová (5,6 g, 1 ekviv.). Směs se vařila 8 h pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu, míchala přes noc a přefiltrovala. Tato přefiltrovaná pevná látka se propláchla ethanolem a diethyletherem a po vysušení poskytla surový produkt (7,0 g, 56% výtěžek). Tato pevná látka se 15 min vařila v methanolu (125 ml) pod zpětným chladičem, ještě horká přefiltrovala, propláchla horkým methanolem (50 ml) a po vysušení poskytla produkt ve formě bílé pevné látky (4,4 g, 35% výtěžek).

Přiklad 10

Kyselina 3-[(teřc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3(6-methyl)pyridyl]propionová

Do ochlazeného (5 °C) roztoku kyseliny 3-amino-3-[3'-(6

-methyl)pyridyl]propionové (23,2 g, 0,128 mol), IN roztoku hydroxidu sodného (256 ml, 2 ekviv.) a dioxanu (150 ml) se přidal diterc.butyldikarbonát (27,9 g, 1 ekviv.). Tato směs se 1,5 h míchala, načež se odstanila ledová lázeň a v míchání se pokračovalo 16 h. Dioxan se odstranil za vakua a přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové (250 ml) se pH hodnota výsledné vodné směsi nastavila na 4. Tento roztok se ochladil v ledové lázni, 30 min míchal á po přefiltrování poskytl 7,7 g bílého prášku. Objem filtrátu se za vakua redukoval na polovinu, ošetřil chloridem sodným (30 g), 70 h chladil a po přefiltrování poskytl druhou dávku (22,4 g) produktu. Oba získané produkty se sloučily a poskytly celkem 30,1 g (84% výtěžek) produktu ve formě bílé pevné látky.

01-3055-01-Če

999 9 ·

• · ··

Přiklad 11

Kyselina 3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'-(5-brom)pyridyl]propionová

Do ochlazeného (5 °C) roztoku kyseliny 3-amino-3-[3'-(5-brom)pyridyl]propionové (17,4 g, 0,071 mol), IN roztoku hydroxidu sodného (142 ml, 2 ekviv.) a dioxanu (100 ml) se přidal diterč.butyldikarbonát (15,5 g, 1 ekviv.). Tato směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala přes noc. Dioxan se odstranil za vakua a přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové se pH hodnota výsledné vodné směsi nastavila na 3 až 4. Tento roztok se extrahoval směsí chloroformu a dioxanu (9/1 obj./obj., 3x 150 ml) a sloučené extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly a po zahuštěni poskytly produkt ve formě bílé pevné látky (21,1 g, 86% výtěžek).

Příklad 12

Kyselina 3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3(6-chlor)pyridyl]propionová

Do ochlazeného (5 °C) roztoku kyseliny 3-amino-3-[3'-(6-chlor)pyridyl]propionové (21,0 g, 0,105 mol), 1N roztoku hydroxidu sodného (210 ml, 2 ekviv.) a dioxanu (150 ml) se přidal diterc.butyldikarbonát (22,89 g, 1 ekviv.). Tato směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala přes .noc. Dioxan se odstranil za vakua a přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové se pH hodnota výsledné vodné směsi nastavila na 3 až 4. Tato směs se přefiltrovala a pevné látky se propláchly vodou a po celonočním sušení na vzduchu poskytly produkt ve formě bílé pevné látky (21,5 g, 68% výtěžek).

01-3055-01-Če e· «·«· ·

• · ··

Přiklad 13

Kyselina 3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'-(5,6-dichlor)pyridyl]propionová

Do ochlazeného (5 °C) roztoku kyseliny 3-amino-3-[3'-(5,6-dichlor)pyridyl]propionové (4,4 g, 0,019 mol), 1N roztoku hydroxidu sodného (37,6 ml, 2 ekviv.) a dioxanu (30 ml) se přidal diterc.butyldikarbonát (4,1 g, 1 ekviv.). Tato směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala přes noc. Dioxan se odstranil za vakua a přidáním 10% roztoku kyseliny citrónové se pH hodnota výsledné vodné směsi nastavila na 3 až 4. Po dalším míchání při pokojové teplotě se tato směs přefiltrovala a pevné látky se propláchly vodou a po celonočním sušení na vzduchu poskytly produkt ve formě bílé pevné látky (5,0 g, 79% výtěžek).

Přiklad 14

Kyselina (3S)-3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'-(6-methyl)pyridyl]propionová, (IR,2S)-(-)efedrinová sůl

Do suspenze kyseliny 3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-[3 -(6-methyl)pyridyl]propionové (3,85 g, 0,0137 mol) a teplého ethylacetátu (170 ml) se přidal roztok (IR,2S)-(-)efedrinu (2,31 g, 1 ekviv.) v ethylacetátu (60 ml). Tato směs se vařila pod zpětným chladičem a poskytla čirý roztok. Po 5 min, kdy se roztok ponechal při okolních podmínkách, se v teplém roztoku vytvořily zárodečné krystaly a roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu. Jakmile teplota roztoku dosáhla 30 °C, začala krystalizace soli. Po 15min krystalizaci se směs přefiltrovala, pevný produkt se propláchnul ethylacetátem (50 ml) a diethyletherem ,(50 ml) a po vysušení poskytl bílý prášek (1,9 g, 31% výtěžek).

01-3055-01-Če

	····	♦ ti		♦	• ti	♦ ti
♦	•	•	9.	•	« ti	ti 9
•	·♦·	•	•	• «	• ti	ti
•	Λ '«	•	•	···<	• ti ·	•
•	•	•	•	•	• *	ti
		♦ ♦		•	♦ ti	····

Druhá část produktu se izolovala z matečného louhu po 16 h při podmínkách okolí (0,33 g, 5,4% výtěžek). Obě části produktu se sloučily, suspendovaly v teplém ethylacetátu (60 ml) a po přefiltrování poskytly 2,2 g (36% výtěžek) produktu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 15

Kyselina (35)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3 '-(5-brom)pyridyl]propionová, (IR, 2S) - (-) efedrinová sůl

Do roztoku kyseliny 3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'-(5-brom)pyridyl]propionové (21,0 g, 0,061 mol) a ethylacetátu (IR,25)-(-)efedrin (10,1 g, 1 ekviv.) a Po vytvořeni zárodečných krystalů se směs noc při pokojové teplotě, načež se produkt se propláchnul studeným a po vysušení poskytl produkt ve výtěžek).

(125 ml) poskytl nechala se přidal čirý roztok.

stát přes získaný pevný diethyletherem přefiltrovala ethylacetátem formě bílého prášku (8,3 g, 27%

Příklad 16

Kyselina (35)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3(6-chlor)pyridyl]propionová, (IR,25)-(-)efedrinová sůl

Do suspenze kyseliny 3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3

-(6-chlor)pyridyl]propionové (21,4 g, 0,071 mol) a ethylacetátu (IR, 2S)-(-) efedrin (11,79 g, 1 ekviv.). Tato směs se vařila pod

Roztok se ochladil zpětným chladičem a poskytla teplotu, načež na pokojovou čirý roztok.

se v roztoku vytvořily zárodečné ethylacetát (700 ml) krystaly. Po suspenze se krystalizaci se ohřála k bodu přidal další varu a potom

01-3055-01-Če

pozvolna ochladila na pokojovou teplotu. Po celonočním míchání se směs přefiltrovala, pevný produkt se propláchnul ethylacetátem a diethyletherem a po vysušení poskytl produkt ve formě načechrané bílé pevné látky (15,36 g, 46% výtěžek).

Příklad 17

Kyselina (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'-(5,6-dichlor)pyridyl]propionová, (IR,2S)-(-)efedrinová sůl

Do suspenze kyseliny 3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-[3'~ -(5,β-dichlor)pyridyl]propionové (4,9 g, 0,015 mol) a ethylacetátu (150 ml) se přidal (IR,2S)-(-)efedrin (2,42 g, 1 ekviv.). Tato směs se vařila pod zpětným chladičem a filtrací zbavila malého množství nerozpustného materiálu. Čirý filtrát se pozvolna ochladil na pokojovou teplotu. Směs se přefiltrovala, pevný produkt se propláchl ethylacetátem a diethyletherem a po vysušení poskytl surový produkt (3,1 g). Rekryslatizace z vařícího ethylacetátu (75 ml) poskytla produkt ve formě bílé pevné látky (2,8 g, 38% výtěžek).

Příklad 18

Kyselina 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionová

Octan amonný (194,28 g, 2,52 mol) se suspendoval v ethanolu (285 g) . Během 10 min se při teplotě 15 °C až 20 °C do suspenze přidal roztok pyridin-3-karbaldehydu (62,9 g, 1,68 mol) v ethanolu (80 g) . Reakční směs se míchala 1 h, dokud se nevytvořil čirý nažloutlý roztok. Potom se přidala (během 30 min) suspenze kyseliny malonové (174,86 g, 1,68 mol) v ethanolu (235 g) . Po 30 min míchání při pokojové teplotě se

01-3055-01-Če ······ ··· ·· ·· ··· ··· ···· ···· ···· · · · reakční směs 5 h vařila pod zpětným chladičem (78 °C). Byl pozorován vývoj plynu. Po 3 až 4 h se začala vytvářet bílá pevná sraženina. Oranžově zbarvená suspenze se ochladila na 15 °C až 20 °C, čímž se získala hustá suspenze. Do získané suspenze se přidal methanol' (80 g). a reakční směs se opět vařila pod zpětným chladičem (65 °C). Ještě horká suspenze se přefiltrovala a filtrační koláč se propláchnul třemi díly horkého methanolu (120 g)(při teplotě 55 °C až 65 °C). Mokrý produkt se vysušil za vakua při teplotě 70 °C až 80 °C a poskytl produkt ve formě bezbarvé pevné látky (137,73 g, 49,3% výtěžek). LC Čistota byla

95,8 %.

Přiklad 19

Kyselina 3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová

Kyselina 3-amino-3-(3'-pyridyl)propionová (73,00 g,

0,439 mol) se suspendovala při teplotě 15 °C až 25 °C v tetrahydrofuranu (239, 5 g) . V průběhu 10 až 20 min se přidal roztok hydroxidu sodného (43,93 g, 1,10 mol) v purifikované vodě (395,4 g) a získal se mírně nažloutlý roztok. Během 2 až 3 h se přidal roztok BOC-anhydridu (143,82 g, 0,659 mol) v tetrahydrofuranu (124,2 g), zatímco se teplota roztoku udržovala na teplotě nižší než 30 °C. Roztok se míchal přes noc (přibližně 17 h) při 15 °C až 20 °C. Během 1 až 2 h se přidal roztok monohydrátu hydrogensíranu sodného (167,9 g, 1,22 mol) ve vodě (160 g), čímž se nastavila pH hodnota přibližně 3,8 až 3,9. Bylo možné pozorovat určitý vznik sraženiny doprovázený vývojem plynu.

Suspenze se ochladila na 5 °C až silným °C, přefiltrovala a propláchla tetrahydrofuranem (50 g) .

Obj em sloučených filtrátů se redukoval destilací na jednu třetinu.

Potom se přidal ethylacetát (102,9 g), stejný objem se

01-3055-01-Če oddestiloval, opět se přidal ethylacetát (99,4 g) a opět se stejný objem oddestiloval. Do výsledné vodné emulze se přidal chlorid sodný (64,6 g) a ethylacetát (100,5 g) . Fáze se separovaly a vodná fáze se propláchla ethylacetátem (3x 20 g) . Sloučené organické fáze se vysušily nad bezvodým síranem sodným (20 g) , sušicí činidlo se odfiltrovalo a filtrační koláč se propláchnul ethylacetátem (5 g). Výsledný roztok (přibližně 250 g) se použil přímo pro následující krok.

Příklad 20

Kyselina (3S)-3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová, (IR,2S)-(-)efedrinová sůl

Roztok kyseliny 3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionové (250 g) v ethylacetátu obsahující kyselinu 3-[(terč.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionovou (71,5 g, 0,269 mmol) a ethylacetát (178,5 g) se ohřál na teplotu 60 °C až 70 °C. Během 10 min se přidal roztok (-)efedrinu (48,80 g, 0,295 mol) v ethylacetátu (90,0 g). Čirý roztok se ochladil na 20 °C až 30 °C a současně došlo ke krystalizaci produktu ve formě objemné bílé pevné látky. Po zahájení krystalizace se přidal ethylacetát (270 g) , který měl zajistit míchatelnost směsi. Suspenze se ochladila na 15 °C až 25 °C, míchala 3 až 5 h a pevné látky se izolovaly filtrací. Filtrační koláč se propláchnul ethylacetátem (90 g) ve dvou podílech a po vysušení za vakua při 70 °C až 80 °C poskytl produkt ve formě bezbarvé pevné látky (52,72 g, 28% výtěžek). LC Čistota byla í

o.

*o · >99

01-3055-01-Če

Přiklad 21

Kyselina (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová

Kyselina (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová, (IR,2S)-(-)efedrinová sůl, (25,11 g, 0,058 mol) se při teplotě 15 °C až 25 °C rozpustila ve vodě (50,0 g) . Během 10 až 20 min se přidal roztok hydroxidu sodného (2,63 g, 0,066 mol) ve vodě (23,3 g) , čímž se získal čirý roztok. Za intenzivního míchání se přidal toluen (17,4 g) a výsledná emulze se ohřála na 7 0 °C až 80 °C. Po zastavení míchání se z mírně zvířené vodné fáze oddělila čirá organická fáze. Vodná fáze se extrahovala toluenem (4x 17,4 g) při 70 °C až 80 °C. Vodná fáze se následně ochladila na 15 °C až 25 °C, přefiltrovala a filtr se propláchl vodou (2,5 g) . Do sloučených filtrátů se přidal roztok monohydrátu hydrogensíránu sodného (9,50 g, 0,069 mol) ve vodě (12,1 g) , což vedlo k nastavení pH hodnoty na 3,6 až 3,9 a ke krystalizaci produktu. Reakční směs se ochladila na 0 °C až 5 °C, míchala další hodinu a produkt se izoloval filtrací, propláchnul vodou (5 g) ve dvou podílech a po vysušení za vakua při 40 °C až 50 °C poskytl produkt ve formě bezbarvé pevné látky (11,08 g, 72% výtěžek). LC Čistota >95 %.

Příklad 22

Methyl-(3S)-3-amino-3-(3'-pyridyl)propionát, dihydrochlorid

Kyselina (3S)-3-[(terc.butoxy)karbonyl]amino-3-(3'-pyridyl)propionová (9,93 g, 0,037 mol) se rozpustila v methanolu (45,8 g) při 0 °C až 5 °C. Roztokem se 2 až 3 h nechal probublávat chlorovodík (34,2 g, 0,938 mol), zatímco se teplota roztoku udržovala pod 15 °C. Po přidání celého objemu

01-3055-01-Če chlorovodíku se reakční směs alespoň 2 h míchala při 20 °C až 25 °C a následně ochladila na 0 °C až 5 °C. Po 30 min míchání při 0 °C až 5 °C se pevné látky izolovaly filtrací, propláchly studeným methanolem (14,2 g)(při teplotě přibližně 0 °C až 5 °C) ve dvou podílech a po vysušení za vakua při 20 °C až 30 °C poskytly produkt ve formě bezbarvé pevné látky (7,86 g, 83% výtěžek). LC Čistota >95 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

01-3055-01-Če

21. Způsob podle nároku 3

R¹ znamená 3-pyridylovou skupinu ····*· · (· · ♦· ♦ · « · · · · r · · · · ···· · · · · · · ·

9 9 9 9 9 ·999 9 9 · ·

39 · · · · ♦ 9 9 9 __- . . . — Λ. Λ * ****** vyznačený tím, že

22. Způsob, podle nároku 2 R¹ znamená 3-pyridylovou skupinu

23. Způsob podle nároku 3 R¹ znamená 3-pyridylovou skupinu vyznačený tím, že a R² znamená methylovou skupinu.

vyznačený tím, že a R² znamená methylovou skupinu.

24. Způsob podle nároku 2 vyzná obecného č e n ý vzorce I tím, že je kyselina adiční solí kyseliny chlorovodíková. sloučeniny 25. Způsob podle nároku 3 vyzná č e n ý t i m , že adiční solí kyseliny sloučeniny obecného vzorce I je kyselina

chlorovodíková.

26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou hetero01-3055-01-Če

R⁵ znamená N-terc.butoxykarbonylovou skupinu, tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obec•φ φ··· • φ • φ Φ· arylovou skupinu vyznačený ného vzorce III s alespoň 0,5 ekviv. (IR, 2S) - (-) efedrinu v alkylacetátovém rozpouštědle za vzniku soli obecného vzorce IV

IV ve kterém Ph znamená fenylovou skupinu;

reakci soli obecného vzorce IV s anorganickou bází ve vodě za vzniku karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce V, okyselení karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce V kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo menší na hodnotu pH přibližně

01-3055-01-Če φ φ ΦΦΦ· • Φ ·Φ φ φ φ φ φ φ · • φ φ · φ φφφ φ ·· φφφφ

15. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V s kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší, která je jiná než hydrogensíran draselný, hydrogensíran sodný a kyselina citrónová.

16. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že R¹ znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, β-methylpyridylovou skupinu, 5-brompyridylovou skupinu, 6-chlo'rpyridylovou skupinu nebo 5,6-dichlorpyridylovou skupinu.

17. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že R¹ znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, β-methylpyridylovou skupinu, 5-brompyridylovou skupinu, β-chlorpyridylovou skupinu nebo 5,6-dichlorpyridylovou skupinu.

18. Způsob podle nároku 2 R² znamená alkylovou skupinu.

vyznačený tím, že

19. Způsob podle nároku 3 R² znamená alkylovou skupinu. vyznačený tím, že 20. Způsob podle nároku 2 vyzná č e n ý tím, že R¹ znamená 3-pyridylovou skupinu.

01-3055-01-Če

99 9999 • 9

9 999

9 9 9

9 9

10. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že dále zahrnuje okyseleni sloučeniny obecného vzorce III kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší na pH hodnotu přibližně 3,5 až 6,5.

11. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že se jako alkylacetátové rozpouštědlo použije ethylacetát.

12. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s (IR, 2S) - (-) efedrinem provádí při teplotě přibližně 25 °C až 78 °C.

13. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že dále zahrnuje okyselení karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce V kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší na hodnotu pH přibližně 3,8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.

14. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že se sloučenina s hodnotou pKa 3 nebo nižší zvolí ze skupiny sestávající z kyseliny monochloroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny trichloroctové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny chloristé, kyseliny pikrové, kyseliny dusičné, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny toluensulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny trifluoroctové, hydrogensíranu draselného, hydrogensíranu sodného a kyseliny citrónové.

01-3055-01-Če

99 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9999

9 9 9

5. Způsob podle nároku 2 vyznačený že »4 ····

4 ♦ 9 • · ·· • · ♦ • 9

9999 999

9999

9 9 99

9 99

9 9 99

9 99

999999 tím, se jako alkylacetátové rozpouštědlo použije ethylacetát.

6. Způsob podle nároku 2 vyznačený t i m , že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s (IR, 2S) - (-) efedrinem provádí při teplotě přibližně 25 °C až 78 °C.

7. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že dále zahrnuje okyselení karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce V kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší na hodnotu pH přibližně 3,8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.

8. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že se sloučenina s hodnotou pKa 3 nebo nižší zvolí ze skupiny sestávající z kyseliny monochloroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny trichloroctové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny chloristé, kyseliny pikrové, kyseliny dusičné, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny toluensulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny trifluoroctóvé, hydrogensíranu draselného, hydrogensíranu sodného a kyseliny citrónové.

9. Způsob 'podle nároku 2 vyznačený tím, že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V s kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší, která je jiná než draselný, hydrogensíran sodný a kyselina citrónová.

hydrogensíran

01-3055-01-Če ·· ··♦· • 9 ve kterém R⁵ znamená N- terč. butoxykarbonylovou skupinu., s alespoň 0,5 ekviv. (IR, 2S) - (-) efedrinu v alkylacetátovém rozpouštědle za vzniku soli obecného vzorce IV

IV ve kterém Ph znamená fenylovou skupinu;

3,5 až 6,5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

. co₂h r⁵hiT ^r V r a reakci přibližně sloučeniny obecného vzorce V při 25 °C za vzniku sloučeniny obecného teplotě nižší než vzorce I.

4. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že dále zahrnuje izolaci sloučeniny obecného vzorce III okyselením sloučeniny ohebného vzorce III kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo nižší na hodnotu pH přibližně 3,5 až 6,5.

01-3055-01-Če

ΦΦ φφφφ φ φ ve kterém Ph znamená fenylovou skupinu;

reakci soli obecného vzorce IV s anorganickou bází ve vodě za vzniku karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce V, okyselení karboxylátové soli sloučeniny obecného vzorce V kyselinou s hodnotou pKa 3 nebo menší na hodnotu pH přibližně 3,5 až 6,5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V a reakci sloučeniny obecného vzorce V při teplotě nižší než přibližně 25 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo a R² znamená atom vodíku, alkylovou adičních solí heteroarylovou substituovanou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo aralkylovou vyznačený skupinu, nebo jejích tím, že zahrnuje skupinu kyselin, reakci sloučeniny obec-

ného vzorce III .co₂h r^sh/ w

01-3055-01-Če ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou heteroznamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo nebo jejích adičních solí kyselin, reakci sloučeniny obecaž 11 arylovou arylovou skupinu a R²aralkylovou skupinu, vyznač něho vzorce e n ý t II při pH i m , že zahrnuje přibližně 7 hodnotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém R⁵ znamená N-terc.butoxykarbonylovou obecného vzorce III s alespoň reakci sloučeniny v alkylacetátovém rozpouštědle soli obecného vzorce

IV skupinu;

0,5 ekviv.

za vzniku

IV.

01-3055-01-Če • · · · · ·

Úhel 2Θ Hodnota d nm Intenzita cps Intenzita o_ o 20,755 0,4276 36,7 1,4 21,514 0,4127 2641 100,0 22,796 0,3898 652 24,7 23,944 0,3713 101 3,8 24,363 0,3650 340 12,9 25,502 0,3490 89,2 3,4 25,640 0,3471 89,2 3,4 26,265 0,3390 172 6,5 26,786 0,3326 98,3 3,7 27,770 0,3210 1152 43, 6 28,722 0,3106 164 6,2 29,151 0,3061 764 28,9 29,656 0,3010 70,8 2,7 30,468 0,29315 58,3 2,2 31,214 0,28631 61,7 2,3 31,868 0,28058 61,7 2,3 32,301 0,27692 95,8 3, 6 32,874 0,27222 147 5, 6 33,480 0,26743 53,3 2,0 34,081 0,26285 122 4,6 34,626 0,25884 68,3 2, 6

1. Forma 2 sloučeniny obecného vzorce Va vyznačená tím, že má následující rentgenový práškový difraktogram

Výsledky práškové rentgenové difrakce

Úhel 2Θ Hodnota d nm Intenzita cps Intenzita Q. Ό 5,186 1,7028 1, 67 0,1 5,405 1,6338 4,17 0,2 6,069 1,4550 163 6,2 6, 526 1,3532 1350 ' 51,1 7,659 1,1534 28,3 1,1 9,111 0,9698 22,5 0,9 10,786 0,8196 1417 53,6 13,073 0,6767 83,3 3,2 15,660 0,5654 659 25,0 17,063 0,5192 1105 41,8 18,405 0,4817 102 3,8 18,843 0,4706 212 8,0 19,108 0,4641 343 13,0 19, 679 0,4507 417 15,8

2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
3,5 až 6,5.