HRP20010766A2 - Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof - Google Patents
Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010766A2 HRP20010766A2 HR20010766A HRP20010766A HRP20010766A2 HR P20010766 A2 HRP20010766 A2 HR P20010766A2 HR 20010766 A HR20010766 A HR 20010766A HR P20010766 A HRP20010766 A HR P20010766A HR P20010766 A2 HRP20010766 A2 HR P20010766A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- image
- acid
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 43
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims description 37
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 26
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 18
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- VUVORVXMOLQFMO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CN=C1 VUVORVXMOLQFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSCFXKNBQZLFC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CN=C1Cl ROSCFXKNBQZLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUVGKAEOFPLDT-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC(C=O)=C1 NGUVGKAEOFPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- QBKFLYWZRMHHRS-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,4-dioxane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1COCCO1 QBKFLYWZRMHHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Upute na srodnu prijavu
Ova prijava koristi se U.S. Prethodnom Prijavom Br. 60/126, 227, podnesenom 22. Ožujka 1999.
Područje izuma
Predloženi odnosi se na postupak pripravljanja 3S-3-amino-3-aril-propanske kiseline i njezinih derivata.
Pozadina izuma
Derivati 3S-3-amino-3-aril-propanske kiseline formule I
[image]
pri čemu
R1 je aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 je vodik, alkil ili aralkil, ili njihove kiselinske adicijske soli, korisni su kao intermedijari u sintezi spojeva opisanih u WO 97/41102, koja je ovdje uključena putem reference. Spojevi opisani u WO 97/41102 su antagonisti trombocitnog fibrinogenskog receptora (gp IIb/IIIa antagonist) te su stoga korisni za liječenje trombocitima posredovanih trombotičkih poremećaja kao što su arterijska i venska tromboza, akutni infarkt miokarda, ponovno začepljenje koje prati trombolitsku terapiju i angioplastiku, upala, nestabilna angina i poremećaji prouzročeni začepljenjem krvnih žila.
Poznate metode za pripravljanje spojeva Formule I uključuju asimetričnu Michaelovu adiciju litijevog N-(trimetilsilil)-(R)-fenetilamida na etil-3-piridil-akrilat dajući etil-p-aminoester (Rico, J.G.; Lindmark, R.J.; Rogers, T.E.; Bovy, P.R. J. Org. Chem. 1993, 58, 7948). Taj postupak rezultira neučinkovitim oblikovanjem litijevog amida te teškim uklanjanjem N-metilbenzilne skupine.
J. Org. Chem. svezak 61, str. 2222 (1996) iznosi postupak u kojem se litijev enolat litijevog acetata dodaje na enantiomerno čisti sulfinimin, produkt čega se pročisti kromatografijom i deprotektira u kiselim uvjetima dajući (3-aminoester u više od 90% ee. Potreba za kromatografijom čini ovaj postupak neprivlačnim za široku proizvodnju. Slično, J. Org. Chem. svezak 64, str. 12 (1999) iznosi postupak u kojem se titanov enolat metil-acetata dodaje na enantiomerno čisti t-butilsulfinimin dajući beta-aminoester u oko 90% ee.
WO 98/02410 iznosi postupak stereoselektivne adicije Reformatsky-evog reagensa pripravljenog iz t-butilbromoacetata u enantiomerno čist imin pripravljen iz 3-piridin-karboksaldehida i (R)-2-fenilglikinola. Oksidativna kalavost N-(1-fenil-2-hidroksi-etil) skupine s NaI04 u etanolu, a zatim hidroliza daje enantiomerno čist t-butil p-aminoester. Uporaba oksidacijskih sredstava čini ovaj postupak neaprivlačnim za široku proizvodnju.
WO 97/41102 iznosi enzimatsku rezoluciju (±)p-fenilacetamido kiseline primjenom penicilinske amidaze dajući
S-kiselinu. Ovaj postupak koji koristi enzime neučinkovit je i nepraktičan za široku proizvodnju.
Stoga postoji potreba za postupkom koji je kompatibilan s potrebama široke proizvodnje te koji postiže prihvatljive razine čistoće i donosa.
Pregled izuma
Ovaj izum odnosi se na postupak pripravljanja gore opisanog spoja formule I koji obuhvaća reakciju spoja formule II,
[image]
u kojem je R1 aril, heteroarilf supstituirani aril ili supstituirani heteroaril,
pri rasponu pH od oko 7 do oko 11, kako bi se oblikovao spoj formule III
[image]
u kojem je R5 N-t-butoksikarbonil, reakcijom spoja formule III s najmanje 0.5 ekvivalenata (1R, 2S)-(-)efedrina, u alkil-acetat otapalu, kako bi se oblikovala sol formule IV
[image]
u kojoj je Ph fenil,
reakcijom soli formule IV s anorganskom bazom u vodi kako bi se oblikovao karboksilatna sol spoja formule V, zakiseljavanjem karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH između oko 3.5 i oko 6.5, kako bi se oblikovao spoj formule V
[image]
reakcijom spoja formule V, na temperaturi manjoj od oko 25°C, kako bi se oblikovao spoj formule I.
U drugom pogledu, izum se odnosi na novi kristalni oblik (3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-piridil]propanske kiseline, intermedijar formule Va
[image]
u kojem je Boe (tert-butoksi)karbonil određen Oblikom 2 te karakteriziran svojom difrakcijskom slikom praha.
Detaljan opis izuma
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, pojam «alkil» bilo da se rabi sam ili kao dio supstituentske skupine, obuhvaća ravne ili razgranate lance koji sadrže l do 10 ugljikovih atoma. Na primjer, alkilni radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, n-heksil i slično.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "alkoksi" označava eterske radikale gore opisanih alkilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca. Na primjer, metoksi, etoksi, n-propoksi, sec-butoksi, t-butoksi, n-heksiloksi i slično.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "aril" se odnosi na nesupstituirane aromatske skupine kao što je fenil, naftil i slično. Arilna skupina se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta. Prikladni supstituenti se neovisno biraju iz skupine koja sadrži halogen, alkil, alkoksi, aralkil, -NR32, pri čemu je R3 alkil; i R4CONH, pri čemu je R4 fenil ili alkil.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "heteroaril" se odnosi na bilo koju petero- ili šesteročlanu monocikličku prstenastu strukturu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između O, N i S ili biciklički prstenasti sistem u kojem je heteroaril vezan na arilnu skupinu. Primjeri prikladnih heteroarilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil,piridazinil, furanil, piranil, imidazolil, tiofenil, oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, furazanil, benzotienil, benzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, purinil, izokinolil, kinolil, izotiazolil i slično. Heteroaril se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta. Prikladni supstituenti s heteroarilnom skupinom neovisno se biraju između halogena, alkila, alkoksi, aralkila, -NR32, pri čemu je R3 alkil; i R4CONH, pri čemu je R4 fenil ili alkil. Heteroarilna skupina može se vezati na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom u prstenu tako da rezultira stabilnom strukturom, osim kada heteroaril sadrži samo jedan heteroatom, tada heteroaril mora biti vezan na ugljikov atom.
Heteroaril je ponajprije piridil. Poželjan heteroaril se može supstituirati s jednim ili dva supstituenta kako je gore opisano. Piridil je u najpovoljnijem slučaju nesupstituiran.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "aralkil" označava bilo koju alkilnu skupinu supstituiranu arilnom skupinom kao što je fenil, naftil i slično.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "halogen" znači klor, brom, fluor i jod.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "kiselina pKa manjeg ili jednakog tri" obuhvaća monokloroacetatnu, dikloroacetatnu, trikloroacetatnu, klorovodičnu, bromovodičnu, jodovodičnu, perkloratnu, 2,4,6-trinitrofenol, nitratnu, sulfatnu, fosfornu, metansulfonsku, p-toluensulfonsku, trifluorometansulfonsku, trifluoroacetatnu, kalijev bisulfat, natrijev bisulfat, limunsku i slično.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "anorganska baza" označava bazu koja ima monovalentnu kationsku komponentu, kao što je litijev karbonat, natrijev karbonat, kalijev karbonat, litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, tetrabutil-amonij-hidroksid i slično.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, "alkilni alkohol" označava hidroksi derivat gore opisanih alkilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca. Na primjer, metanol, etanol, N-propanol, izopropanol, izobutanol, t-butanol i slično.
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, oznaka "S" i "R" označava prisutnost stereogenskog centra S ili R konfiguracije.
U poželjnom ostvarenju izuma, u spoju formule I, R1 je nesupstituirani fenil, supstituirani fenil, nesupstituirani pirimidil, supstituirani pirimidil, nesupstituirani piridil, supstituirani piridil, nesupstituirani naftil ili supstituirani naftil. Prikladni supstituenti se neovisno biraju iz skupine koja sadrži halogen, alkil, alkoksi, aralkil, -NR32, pri čemu je R3 alkil, i R4CONH, pri čemu je R4 fenil ili alkil. R1 je ponajprije 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metilpiridil, 5-bromopiridil, 6-kloropiridil ili 5,6-dikloropiridil, a naročito 3-piridil. Poželjno je da je R2 alkil, ponajprije metil ili etil, a naročito metil.
U jednom ostvarenju predloženog izuma, u kojem je spoj formule I prisutan u obliku kiselinske adicijske soli, kiselinu predstavlja kiselina pKa manjeg ili jednakog tri, kako je gore definirano, osim kalijevog bisulfata, natrijevog bisulfata i limunske kiseline. Poželjno je da je spoj formule I klorovodična kiselinska adicijska sol.
Predloženi izum odnosi se na postupak pripravljanja spoja formule I
[image]
u kojem su R1 i R2 kao gore opisani, ili njegove kiselinske adicijske soli, koji se sastoji od reakcije spoja formule II
[image]
kojom se oblikuje spoj formule III
[image]
u kojem je R5 N-t-butoksikarbonil,
reakcijom spoja formule III kojom se oblikuje spoj formule IV
[image]
u kojem je Ph fenil,
reakcijom soli formule IV kojom se oblikuje spoj formule V
[image]
reakcijom spoja formule V kojom se oblikuje spoj formule I.
U skladu s izumom, spoj formule II, poznati spoj ili spoj pripravljen poznatim metodama [Profft, V.E.; Becker, F.J., J. Prakt. Chem. 1965, 30(1-2), 18] reagira s di-tert-butil-dikarbonatom u organskom otapalu kao što je 1,4-dioksan, tert-butanol ili tetrahidrofuran, ponajprije tetrahidrofuran, uz dodatak vodene otopine anorganske baze, kako je prethodno definirano, naročito natrijevog hidroksida, u temperaturnom intervalu od oko 0°C do oko 100°C, ponajprije u temperaturnom intervalu od oko 0°C do oko 35°C, u pH intervalu od oko 9.9 do oko 10.2, oblikujući spoj formule III.
Poželjno je da se željeni spoj formule III izolira uklanjanjem organskog otapala uparavanjem pri smanjenom tlaku, a zatim zakiseljavanjem ostatka vodene otopine dodavanjem kiseline pKa manjeg ili jednakog tri, kako je gore definirano, ponajprije natrijevog bisulfata ili limunske kiseline, do pH od oko 3.5 do oko 6.5, ponajprije do pH oko 3.8, filtracijom ili ekstrakcijom s organskim otapalom, kao što je metilen-klorid, l,2-dikloroetan, kloroform, dioksan, toluen, alkil-acetat kao što je etil-acetat ili njihova smjesa, ponajprije etil-acetat, i mogućeg uklanjanja organskog otapala uparavanjem pri smanjenom tlaku.
Spoj formule III reagira s najmanje 0.5 ekvivalenata (1R, 2S)-(-)efedrina, ponajprije 0.5 do 1.0 ekvivalenata (1R, 2S)-(-)efedrina, u alkil-acetatu, otapalu, ponajprije etil-acetatu, pri temperaturi od oko 25°C do oko 78°C, oblikujući sol formule IV.
Sol formule IV reagira s anorganskom bazom, prethodno definiranom, ponajprije, natrijevim hidroksidom, u vodi oblikujući karboksilatnu sol spoja formule V (otopljenu u vodenoj otopini).
Željeni spoj formule V se izolira uklanjanjem (1R, 2S)-(-)efedrina ekstrakcijom s organskim otapalom koji se u velikoj mjeri ne miješa s vodom, kao što je metilen-klorid, 1,2-dikloroetan, alkil-acetat ili aromatski ugljikovodik kao što je toluen, ili keton, kao što je metil-izobutil keton, a zatim zakiseljavanjem preostale vodene otopine dodatkom kiseline pKa manjeg ili jednakog 3, kako je gore definirano, ponajprije natrijevog bisulfata ili sulfatne, do pH između 3.5 i 6.5, ponajprije 3.8 te filtracije kojom se dobiva spoj formule V. Kad se za organsko otapalo, koje se u velikoj mjeri ne miješa s vodom, uzme toluen, ponajprije vodena otopina koja sadrži spoj formule V, zagrije se na temperaturu između 70-80°C prije ekstrakcije s toluenom te ohladi na sobnu temperaturu nakon ekstrakcije s toluenom, a prije zakiseljavanja.
Spoj formule V reagira s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, kako je gore definirano, osim kalijevog bisulfata, natrijevog bisulfata i limunske kiseline, ponajprije klorovodične kiseline, u C1-C10 alkilni alkohol, ponajprije metanol, na temperaturi manjoj od oko 25°C, oblikujući odgovarajući spoj formule I, koji se izolira konvencionalnim metodama kao što je filtracija.
Oblik 2 spoja formule Va karakteriziran je svojom difrakcijskom slikom praha primjenjujući Siemens D5000 difraktometar te slijedeći sistemske uvjete:
a) CuKα zračenje, 35 mA, 40 KV
b) Optika
• 1 mm otvor, Gobelova zrcala, 0.6 mm otvor, & vertikalni «soller» otvori između cijevi i uzorka
• LiF monokromator između uzorka i detektora
c) snimanje 5 do 35°20 s korakom od 0.02 pri omjeru 1°26/min
d) nosač uzorka bez efekta pozadine s nultom mrenom
Rezultati difrakcije praha
[image] [image]
Sljedeći primjeri detaljnije opisuju izum i namjera im je ilustrirati izum, ali ne ograničiti ga.
Primjer 1
3-Amino-3-(3'-Piridil)propanska kiselina
A dio
Reakcijska tikvica napuni se s 300 g (264.3 mL) (2.8 mol) hladnog 3-piridin-karboksaldehida i 60 mL čistog etanola rezultirajući reakcijskom temperaturom od 13°C. Uz dobro miješanje doda se 291.36 g (2.8 mol) malonske kiseline u jednom obroku (dodavanje krutine) preko 2 min, 90 ML etanola, a odmah zatim 323.73 g (4.2 mol) amonijevog acetata preko 10 min (dodavanje krutine), a nakon toga 250 mL etanola. Dodavanjem se reakcija ohladi na oko 38°C. Svijetlonarančasta smjesa se zagrije te zadrži na temperaturi refluksa 5h. Oblog za zagrijavanje se ukloni, a smjesa se preko noći ohladi na sobnu temperaturu. Krutina se skuplja filtracijom odsisavanjem (50 min) te ispere s 400 mL metanola (30 min). Ostatak na filteru (filterski kolač) se ispere s drugim obrokom od 200 mL metanola (10 min). Ostatak na filteru se djelomično suši oko 60 min filtracijom odsisavanjem. Krutine se isušuju u vakuumu na 35-40°C do konstantne mase (38 h) dajući 303.38 g (65.2%) 3-amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline kao bijelog praha.
Dio B
Reakcijska posuda se napuni s 594.52 g smjese 3-amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline i trans-3-(3'-piridil)akrilne kiseline te 1.600 mL metanola. Uz dobro miješanje mulj se zagrije i održava na blagom refluksu 1.25 h. Mulj se profiltrira dok je vruć, ispere s 2x80 mL, a zatim s 160 mL vrućeg (> 50°C) metanola (30 min). Ostatak na filteru se djelomično suši filtracijom odsisavanjem oko 1.25 h. Daljnje sušenje u vakuumu na 35-40°C 21.5 h daje 540.22 g (90.9% povrata - težine) produkta kao bijelog praha.
Reakcijska posuda se napuni s 540.12 g smjese 3-amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline i trans-3-(3'-piridil)akrilne kiseline te 1.600 mL metanola. Uz dobro miješanje mulj se zagrije i održava na blagom refluksu 5-6 h. Mulj se profiltrira dok je vruć, ispere s 3x160 mL vrućeg (> 50°C) metanola (30 min). Ostatak na filteru se djelomično suši filtracijom odsisavanjem oko 1.75 h dajući 814.45 g (>100% povrata težine) produkta kao bijele krutine (mokri kolač).
Reakcijska posuda se napuni s 814.35 g smjese 3-amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline i trans-3-(3'-piridil)akrilne kiseline (mokri kolač) te 1.600 mL metanola. Uz dobro miješanje mulj se zagrije i održava na blagom refluksu 3.75 h. Mulj se profiltrira dok je vruć, ispere s 3x160 mL vrućeg (> 50°C) metanola (20 min). Ostatak na filteru se djelomično suši filtracijom odsisavanjem oko 17.25 h. Daljnje sušenje u vakuumu na 40-45°C 20 h daje 390.69 g (65.7% povrata težine) produkta kao bijelog praha.
Primjer 2
3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-Piridil)propanska kiselina
Reakcijska tikvica se uz dobro miješanje napuni s 200 mL tetrahidrofurana i 170.88 g (1.03 mol) 3-amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline te 614 mL tetrahidrofurana. Na temperaturi okoline (22°C) polaganim se točenjem preko 2 min dodaje 514 mL (1.03 mol) 2M otopine natrijevog hidroksida. Tim dodavanjem reakcijska temperatura poraste do 26°C te se većina krutine otopi. Miješanje dodatnih 45 min na temperaturi okoline rezultira djelomično zamućenom, bezbojnom otopinom; pH 10.57 na 24°C. Lijevak za dodavanje od 1L uz konstantni tlak se napuni s 407 mL tetrahidrofurana (THF) i 365.3 mL (1.54 mol) di-tert-butil-dikarbonata. Drugi lijevak za dodavanje od 1L uz konstantni tlak se napuni s 771 mL (1.54 mol) 2M otopinom natrijevog hidroksida. Laganim mlazom se preko 25 min dodaje otopina di-tert-butil-dikarbonata u tetrahidrofuranu s bilježenjem pH. Jednom kada pH dosegne oko 9.90, počinje popratno dodavanje 2M otopine natrijevog hidroksida. Hladi se izvana kako bi se temperatura održala na <35°C. Tijekom dodavanja otopine tetrahidrofuran/di-tert-butil-dikarbonata reakcija se održava na pH 9.9-10.2. Nakon dodavanja lijevak koji sadržava otopinu dikarbonat/tetrahidrofurana ispere se s 81 mL svježeg tetrahidrofurana. Nastavlja se dodavanje preostale otopine 2M natrijevog hidroksida kako bi se održavao pH u rasponu od 9.9-10.2. Nakon dodavanja preostale količine otopine 2M natrijevog hidroksida, pH sonda se ukloni te se reakcija miješa 17h na temperaturi okoline. Uz dobro miješanje se preko 3h u obrocima dodaje 393.0 g (2.85 mol) natrijevog bisulfata monohidrata te se pH snizi od 7.68 na 21°C do 3.87 na 27°C. Heterogena smjesa se uz dobro miješanje hladi 75 min u ledenoj kupelji. Na 5L-skoj tikvici širokog grla i okruglog dna označi se volumen od 1,285 mL dok se podiže na rotavapor. Tikvica se isprazni pa ponovo napuni s reakcijskim muljem. Reakcijska posuda se ispere s 2x250 mL 98/2 (v/v) otopine tetrahidrofuran/vode. Mulj se koncentrira na 25°C oko 3h na volumen od oko 1,285 mL. Koncentrirana smjesa se ekstrahira s 4x650 mL metilen-klorida. Kombinirani ekstrakti se uz dobro miješanje suše 45 min preko 23.5 g (0.20 mol) bezvodnog magnezijevog sulfata. Nakon filtracije, proziran, bezbojan filtrat koncentrira se preko 90 min na 25°C u pokretljiv sirup. To se pažljivo koncentrira daljih 45 min na 35°C i na <5 mm Hg u gusti sirup. Daljnje sušenje u vakuumu na temperaturi okoline, kroz 60 h, daje 227.24 g (83%) produkta kao prozirnog, nepokretljivog stakla. 1H NMR spektroskopijom ustanovila se čvrstoća tog materijala od 89.8 w/w%.
Primjer 3
(3S)-3-[(tert-Butoksi)karbonil]amino-3-(S'-piridil)propanska kiselina, (1R, 2S)-(-)efedrinska sol
Dio A
Reakcijska posuda se napuni s 2.750 mL etil-acetata i 227.23 g (0.77 mol) 3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline. Otopina se zagrije uz dobro miješanje do reakcijske temperature od 62°C. U laganom mlazu se preko 9 min na 64°C dodaje svježe pripravljena otopina 126.9 g (0.77 mol) (1R, 2S)-(-)efedrina u 350 mL etil-acetata. Lijevak za dodavanje koji sadržava otopinu efedrina ispere se s 50 mL etil-acetata. Dobije se bistra, bezbojna otopina (63°C). Unutar 1-2 min započne snažno taloženje produkta. (Tijekom kristalizacije brzina miješalice poveća se kako bi se mulj i dalje dobro miješao). Mulj se polagano ohladi na temperaturu okoline. Nakon otprilike 18 h, krutina se skuplja filtracijom odsisavanjem te ispere s 2x125 mL svježeg etil-acetata (15 min). Ostatak na filteru se djelomično suši odsisavanjem 35 min. Dalje sušenje u vakuumu na 40-45°C 21h daje 153.04 g (46.3%) produkta kao pahuljaste bijele krutine.
Dio B
Reakcijska posuda se napuni s 415.33 g (0.96 mol) (3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline, (1R, 2S)-(-)efedrinske soli i 9L etil-acetata. Rezultirajući mulj se dobro miješajući zagrijava i održava na blagom refluksu 30 min. Nakon 15h, doda se 250 mL svježeg etil-acetata kako bi se ponovno uspostavilo dobro miješanje. Nakon dodatna 2h, krutina se skuplja filtracijom odsisavanjem te ispere s 2x450 mL svježeg etil-acetata (10 min). Ostatak na filteru djelomično se suši odsisavanjem 75 min. Dalje sušenje u vakuumu na 50-55°C 44 h daje 311.25 g (74.9%) produkta kao pahuljaste bijele krutine.
Primjer 4
(3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-Piridil)propanska kiselina
Reakcijska posuda se napuni s 303.47 g (0.67 mol) (3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline, (1R, 2S)-(-)efedrinske soli i 792 mL milikvota vode. Nakon 5 min miješanja, pH mulja je 7.32 pri 21°C. Laganim mlazom se, preko 2 min, dobro miješajući, dodaje ukupno 595 mL (0.60 mol) IM otopine natrijevog hidroksida do pH 11.0 pri 23°C. Nakon dodatnih 5 min (pH 10.86), nastavljajući dobro miješati, doda se 20 mL (0.02 mol) IM otopine natrijevog hidroksida do pH 11.00 na 23°C. Nakon dodatnih 65 min miješanja (pH 10.73 na 22°C), doda se 50 mL (0.05 mol) 1M otopine natrijevog hidroksida do pH 11.07 na 22°C. Blago zamućena, bezbojna tekućina ispere se s 12x880 mL metilen-klorida. pH nakon zadnjeg ispiranja je 7.76 na 20°C. Uz dobro miješanje, u obrocima se preko 10 min dodaje 47.89 g (0.35 mol) natrij-bisulfat-monohidrata do pH 5.18 na 21°C. Dobije se mutna otopina, a mulj koji nastaje miješa se 5 min. Tijekom kristalizacije pH se povisi do 5.76 na 21°C. Nakon toga se preko 25 min dodaje 47.82 g (0.34 mol) natrij-bisulfat monohidrata do pH 3.79 na 22°C. Mulj se hladi 40 min u ledenoj kupelji, profiltrira (5 min) te djelomično suši odsisavanjem 20 min. Ostatak na filteru isuši se u vakuumu na 50-55°C kroz 17 h dajući 151.72 g (85.1%) produkta kao bezbojne kristalne krutine.
Primjer 5
Metil (3S)-3-Amino-3-(3'-piridil)propionat dihidroklorid
Tikvica okruglog dna napuni se s 142.01 g (0.53 mol) (3S -3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline i 1,350 mL metanola. Smjesa se, bez vakuuma, zavrti na rotavaporu na 25°C 2h, a zatim pažljivo koncentrira do bezbojnog, pokretljivog sirupa. Sirup se premjesti u reakcijsku tikvicu koristeći 1,350 mL metanola. Opaka otopina ohladi se u ledenoj kupelji do 0-5°C. Nakon toga se kroz otopinu u mjehurićima preko 3h propušta oko 194.4 g (5.33 mol) klorovodika. Dodavanjem se reakcijska temperatura održava na <15°C. Nakon izazivanja kristalizacije, mulj se zagrije do temperature okoline te miješa 2h. Mulj se 30 min hladi u ledenoj kupelji. Krutina se skuplja filtracijom odsisavanjem te ispere s 2x65 mL hladnog (0-5°C) metanola (5 min). Ostatak na filteru djelomično se suši odsisavanjem oko 20 min. Daljnje sušenje u vakuumu 14 h na sobnoj temperaturi daje 105.21 g (77.9%) produkta kao bijelog kristalnog praha.
Primjer 6
3-Amino-3-[3'-(6-metil)piridil]propanska kiselina
Smjesi od 6-metilpiridin-3-karboksaldehida (23.5 g, 0.149 mol), amonijevog acetata (22.9 g, 1.5 ekv) i etanola (350 mL)
doda se malonska kiselina (20.5 g, 1 ekv.). Smjesa se 6h zagrijava na temperaturi refluksa, ohladi do sobne temperature te profiltrira. Profiltrirana krutina ispere se s etanolom (2x30 mL) i dietil eterom (2x100 mL) te isuši dajući produkt kao bijelu krutinu (23.2 g, 66%).
Primjer 7
3-Amino-3-[3'-(5-bromo)piridil]propanska kiselina
Smjesi od 5-bromopiridin-3-karboksaldehida (40.4 g, 0.21 mol), amonijevog acetata (24.3 g, 1.5 ekv.) i čistog etanola (650 mL) doda se malonska kiselina (21.8 g, 1 ekv.). Smjesa se zagrijava na refluksu 6.5 h, ohladi do sobne temperature i profiltrira. Profiltrirana krutina ispere se s etanolom i dietil eterom te isuši u sirovi produkt (28.0 g, 55%). Krutina se 30 min zagrijava na refluksu u metanolu (500 mL), vruće profiltrira i isuši dajući produkt kao bijelu krutinu (17.4 g; 34%).
Primjer 8
3-amino-3-[3'-(6-kloro)piridiljpropanska kiselina
Smjesi od 6-kloropiridin-3-karboksaldehida (32.6 g, 0.229 mol), amonijevog acetata (26.5 g, 1.5 ekv.) i čistog etanola (300 mL doda se malonska kiselina (23.8 g, 1 ekv.). Smjesa se zagrijava na refluksu 2.5 h, ohladi do sobne temperature i profiltrira. Profiltrirana krutina ispere se s etanolom i dietileterom te osuši u sirovi produkt (30.6 g, 66%). Krutina se zagrijava na refluksu u metanolu (500 mL), vruće profiltrira, ispere s vrućim metanolom (3x150 mL) i dietileterom te isuši dajući spoj iz naslova (24.5 g; 53%). Ta krutina se zagrijava na refluksu u metanolu (500 mL), profiltrira vruće, ispere s vrućim metanolom i dietileterom te isuši dajući produkt kao bijelu krutinu (21.0 g; 46%).
Primjer 9
3-Amino-3-[3'-(5,6-dikloro)piridil]propanska kiselina
Smjesi od 5,6-dikloropiridin-3-karboksaldehida (9.4 g, 0.053 mol), amonijevog acetata (6.2 g, 1.5 ekv.) i čistog etanola (100 mL) doda se malonska kiselina (5.6 g, 1 ekv.). Smjesa se 8 h zagrijava na refluksu, ohladi na sobnu temperaturu, miješa preko noći i profiltrira. Profiltrirana krutina se ispere s etanolom i dietileterom te osuši u sirovi produkt (7.0 g, 56%). Ta se krutina zagrijava na refluksu u metanolu (125 ml) 15 min, vruće profiltrira, ispere s vrućim metanolom (50 mL) te isuši dajući produkt kao bijelu krutinu (4.4 g; 35%).
Primjer 10
3-[(tert-butoksi) karbonil]amino-3-[3'-(6-metil)piridil]propanska kiselina
Ohlađenoj otopini (5°C) 3-amino-3-[3'-(6-metil)piridil]propanske kiseline (23.2 g, 0.128 mol), 1N natrijevog hidroksida (256 mL, 2 ekv.) i dioksana (150 mL) doda se di-tert-butil dikarbonat (27.9 g, l ekv.). Ta smjesa se miješa 1.5 h, ukloni se ledena kupelj te se miješanje nastavlja 16 h. Dioksan se ukloni u vakuumu, a rezultirajuća vodena smjesa podesi na pH 4 s 10%-tnom limunskom kiselinom (250 mL). Otopina se ohladi u ledenoj kupelji, miješa 30 min te profiltrira dajući 7.7 g bijelog praha. Filtrat se u vakuumu reducira na pola volumena, obradi s natrijevim kloridom (30 g), hladi 70 h te profiltrira dajući drugi dio (22.4 g) produkta. Dijelovi se kombiniraju dajući produkt kao bijelu krutinu (30.1 g, 84%).
Primjer 11
3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(5-bromo)piridil]propanska kiselina
Ohlađenoj otopini (5°C) 3-amino-3-[3'-(5-bromo)piridil]propanske kiseline (17.4 g, 0.071 mol), 1N natrijevog hidroksida (142 mL, 2 ekv.) i dioksana (100 mL) doda se di-tert-butil dikarbonat (15.5 g, 1 ekv.). Ta se smjesa ostavi ugrijati na sobnu temperaturu te se miješa preko noći. Dioksan se ukloni u vakuumu, a rezultirajuća vodena smjesa podesi na pH 3-4 s 10%-tnom limunskom kiselinom. Ta otopina ekstrahira se s 9/1 (v/v) kloroform-dioksana (3x150 mL), a kombinirani organski ekstrakti isuše se preko bezvodnog natrijevog sulfata, profiltriraju i koncentriraju dajući produkt kao bijelu krutinu (21.1 g, 86%).
Primjer 12
3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(6-kloro)piridil]propanska kiselina
Ohlađenoj otopini (5°C) 3-amino-3-[3'-(6-kloro)piridil]propanske kiseline (21.0 g, 0.105 mol), 1N natrijevog hidroksida (210 mL, 2 ekv.) i dioksana (150 mL) doda se di-tert-butil dikarbonat (22.89 g, 1 ekv.). Ta se smjesa ostavi ugrijati na sobnu temperaturu te miješa preko noći. Dioksan se ukloni u vakuumu, a rezultirajuća vodena smjesa podesi na pH 3-4 s 10%-tnom limunskom kiselinom. Smjesa se profiltrira, a krutine isperu s vodom te osuše na zraku preko noći dajući produkt kao bijelu krutinu (21.5 g, 68%).
Primjer 13
3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(5,6-dikloro)piridil]propanska kiselina
Ohlađenoj otopini (5°C) 3-amino-3-[3'-(5,6-dikloro)piridil]propanske kiseline (4.4 g, 0.019 mol), 1N natrijevog hidroksida (37.6 mL, 2 ekv.) i dioksana (30 mL) se doda di-tert-butil dikarbonat (4.1 g, 1 ekv.). Ta se smjesa ostavi ugrijati na sobnu temperaturu te miješa preko noći. Dioksan se ukloni u vakuumu, a rezultirajuća vodena smjesa podesi na pH 3-4 s 10%-tnom limunskom kiselinom. Nakon dodatnog miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa se profiltrira, a krutine isperu s vodom te osuše na zraku dajući produkt kao bijelu krutinu (5.0 g, 79%).
Primjer 14
(3S) -3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(6-metil)piridil]propanska kiselina, (1R, 2S)-(-)-efedrinska sol
Mulju od 3- [( tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(6-metil)piridil]propanske kiseline (3.85 g, 0.0137 mol) i toplog etil-acetata (170 mL) doda se otopina (1R, 2S)-(-)-efedrina (2.31 g, 1 ekv.) u etil-acetatu (60 mL). Ta se smjesa zagrijava do refluksa dajući bistru otopinu. Nakon 5 min, u uvjetima okoline, dobije se topla otopina te ohladi na sobnu temperaturu. Kada otopina dosegne 30°C počinje kristalizacija soli. Nakon kristalizacije od 15 min, smjesa se profiltrira, a kruti produkt ispere s etil-acetatom (50 mL) i dietil eterom (50 mL) te isuši dajući bijeli prah (1.9 g, 31%).
Iz matičnica se nakon 16 h u uvjetima okoline izolira drugi dio (0.33 g, 5.4%). Dva dijela se kombiniraju, razmulje s toplim etil-acetatom (60 mL) te profiltriraju dajući 2.2 g (36%) produkta kao bijele krutine.
Primjer 15
(3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(5-bromo)piridil]propanska kiselina, (1R, 2S)-(-)-efedrinska sol
Mulju od 3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(5-bromo)piridil]propanske kiseline (21.0 g, 0.061 mol) i etil-acetata (125 mL) doda se (1R, 2S)-(-)-efedrin (10.1 g, l ekv.) dajući bistru otopinu. Nakon što se ostavi preko noći, dobivena smjesa se profiltrira, kruti produkt se ispere s hladnim etil-acetatom i dietil eterom te isuši dajući produkt kao bijelu krutinu (8.3 g, 27%).
Primjer 16
(3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(6-kloro)piridil]propanska kiselina, (1R, 2S)-(-)-efedrinska sol
Mulju od 3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(6-kloro)piridil]propanske kiseline (21.4 g, 0.071 mol) i etil-acetata (250 mL) doda se (1R, 2S)-(-)-efedrin (11.79 g, l ekv.). Ta se smjesa zagrijava do refluksa dajući bistru otopinu. Otopina se ohladi na sobnu temperaturu i izazove kristalizacija. Nakon kristalizacije doda se još etil-acetata (700 mL), mulj se zagrije do vrenja, a zatim polagano ohladi do temperature okoline. Nakon miješanja preko noći, smjesa se profiltrira, kruti produkt ispere s etil-acetatom i dietil eterom te isuši dajući produkt kao pahuljastu bijelu krutinu (15.36 g, 46%).
Primjer 17
(3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(5,6-dikloro)piridil]propanska kiselina, (1R, 2S)-(-)-efedrinska sol
Mulju od 3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-[3'-(5,6-dikloro)piridil]propanske kiseline (4.9 g, 0.015 mol) i etil-acetata (150 mL) doda se (1R, 2S)-(-)-efedrin (2.42 g, 1 ekv.). Ta se smjesa zagrijava do refluksa te profiltrira kako bi se uklonila mala količina netopljivog materijala. Bistri filtrat se polagano ohladi do temperature okoline. Smjesa se profiltrira, kruti produkt ispere s etil-acetatom i dietil eterom te isuši dajući sirovi produkt (3.1 g). Prekristalizacija iz ključajućeg etil-acetata (75 mL) daje produkt kao bijelu krutinu (2.8 g, 38%).
Primjer 18
3-Amino-3-(3'-piridil)propanska kiselina
U etanolu (285 g) se suspendira amonij-acetat (194.28 g, 2.52 mol). Suspenziji se unutar 10 min na 15°C-20°C doda otopina piridin-3-karbaldehida (62.9 g, 1.68 mol) u etanolu (80 g). Reakcijska smjesa miješa se 1 h dok se ne oblikuje bistra žućkasta otopina. Zatim se doda suspenzija malonske kiseline (174.86 g, 1.68 mol) u etanolu (235 g) (unutar 30 min). Nakon 30 min miješanja na temperaturi okoline reakcijska smjesa se zagrijava 5 h do refluksa (78°C) . Promatra se razvijanje plina. Nakon 3-4 h počinje taložiti bijela krutina. Narančasta suspenzija se ohladi do 15°C-20°C te se dobije debeli mulj. Tom se mulju doda metanol (80 g) te se reakcijska smjesa ponovo zagrijava do refluksa (65°C) . Suspenzija se vruće profiltrira, a ostatak na filteru ispere s tri obroka vrućeg metanola (120 g) (na temperaturi od 55°C-65°C) . Mokri produkt isuši se u vakuumu na 70°O80°C dajući produkt kao bezbojnu krutinu (137.73 g, 49.3%). LC čistoća je 95.8%.
Primjer 19
3-[(tert-Butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanska kiselina
U THF (239.5 g) suspendira se 3-amino-3-(3'-piridil)propanska kiselina (73.00 g, 0.439 mol). Unutar 10-20 min doda se otopina natrijevog hidroksida (43.93 g, 1.10 mol) u pročišćenoj vodi (395.4 g) rezultirajući blago žućkastom otopinom. Unutar 2-3 h doda se otopina BOC-anhidrida (143.2 g, 0.659 mol) u THF (124.2 g), dok se temperatura otopine održava na ne više od 30oC. Otopina se miješa preko noći (oko 17 h) na 15°C-20°C. Unutar 1-2 h doda se otopina natrij-hidrogensulfat-monohidrata (167.9 g, 1.22 mol) u vodi (160 g) kako bi se pH podesio na oko 3.8-3.9. Za neke krutine opaženo je taloženje uz burno razvijanje plina. Suspenzija se ohladi do 5°C-10°C, profiltrira te ispere s THF (50 g). Sjedinjeni filtrati se reduciraju destilacijom na jednu trećinu njihovog originalnog volumena. Nakon toga se doda etil-acetat (102.9 g), isti volumen se destilira, doda se ponovo etil-acetat (99.4 g) te se isti volumen destilira. Rezultirajućoj vodenoj emulziji se doda natrijev klorid (64.6 g) i etil-acetat (100.5 g). Faze se odvoje, a vodena faza se ispere s etil-acetatom (3x20 g). Sjedinjene organske faze isuše se preko bezvodnog natrijevog sulfata (20 g), sredstvo za sušenje se profiltrira, a ostatak na filteru ispere s etil-acetatom (5 g). Rezultirajuća otopina (oko 250 g) direktno se upotrijebi u sljedećem koraku.
Primjer 20
(3S)-3-[(tert-Butoksi)karbonil]amino-3-(3' -piridil)propanska kiselina, (1R, 2S)-(-)-efedrinska sol
Otopina od 3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanske kiseline (250 g) u etilacetatu koja sadrži 3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propansku kiselinu (71.5 g, 0.269 iranol) i etilacetat (178.5 g) zagrije se do 60°C-70°C. Unutar 10 min doda se otopina-(-)-efedrina (48.80 g, 0.295 mol) u etilacetatu (90.0 g). Bistra otopina se ohladi na 20°C-30°C dok produkt kristalizira kao voluminozna bijela krutina. Nakon početka kristalizacije, doda se etilacetat (270 g) kako bi se smjesa i dalje mogla miješati. Suspenzija se ohladi na 15°C-20°C, miješa 3-5 h, a krutine se skupljaju filtracijom. Ostatak na filteru se u dva obroka ispere s etilacetatom (90 g) te isuši u vakuumu na 70°C-80°C dajući produkt kao bezbojnu krutinu (52.72 g, 28%). LC čistoća >99%.
Primjer 21
(3S)-3-[(tert-Butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanska kiselina
(3S)-3-[(tert-Butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanska kiselina (1R, 2S)-(-)-efedrinska sol (25.11 g, 0.058 mol) otopi se u vodi (50.0 g) na 15°C-25°C. Unutar 10-20 min doda se otopina natrijevog hidroksida (2.63 g, 0.066 mol) u vodi (23.3 g), rezultirajući bistrom otopinom. Dobro miješajući doda se toluen (17.4 g) te se rezultirajuća emulzija zagrije do 70°C-80°C. Nakon prestanka miješanja, bistra organska faza odvoji se iz blago zamućene vodene faze. Vodena faza se ekstrahira s toluenom (4x17.4 g) na 70°C-80°C. Vodena faza se zatim ohladi na 15°C-25°C, profiltrira, a filter ispere s vodom (2.5 g). Sjedinjenim filtratima doda se otopina natrij-hidrogensulfat-monohidrata (9.50 g, 0.069 mol) u vodi (12.1 g), rezultirajući u pH 3.6-3.9 te kristaliziranom produktu. Reakcijska smjesa se ohladi na 0°C-5°C, miješa daljih l h, a produkt se skuplja filtracijom, u dva obroka ispere s vodom (5 g), isuši u vakuumu na 40°C-50°C dajući produkt kao bezbojnu krutinu (11.08 g, 72%). LC čistoća > 95%.
Primjer 22
Metil (3S)-3-amino-(3'-piridil)propionat dihidroklorid
(3S)-3-[(tert-butoksi)karbonil]amino-3-(3'-piridil)propanska kiselina (9.93 g, 0.037 mol) otopi se u metanolu (45.8 g) na 0°C-5°C. Unutar 2-3 h kroz otopinu se u mjehurićima propušta klorovodik (34.2 g, 0.938 mol), dok se temperatura otopine zadržava ispod 15°C. Nakon što je dodavanje klorovodika završeno, reakcijska smjesa se miješa najmanje 2 h na 20°C-25°C, a zatim ohladi na 0°C-5°C. Nakon 30 min miješanja na 0°C-5°C krutine se skupljaju filtracijom, u dva obroka isperu s hladnim metanolom (14.2 g) (na temperaturi od oko 0°C-5°C) te isuše u vakuumu na 20°C-30°C dajući produkt kao bezbojnu krutinu (7.86 g, 83%). LC čistoća > 95%.
Claims (26)
1. Oblik 2 spoja formule Va
[image]
naznačen time, da ima sljedeću difrakcijsku sliku praha:
Rezultati difrakcije praha
[image]
[image]
2. Postupak pripravljanja spoja formule I,
[image]
naznačen time, da je:
R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 vodik, alkil ili aralkil, ili njihove kiselinske adicijske soli,
koji obuhvaća reakciju spoja formule II, u rasponu pH od oko 7 do oko 11,
[image]
kojom se oblikuje spoj formule III
[image]
U kojem je R5 N-t-butoksikarbonil,
reakcijom spoja formule III s najmanje 0.5 ekvivalenata (1R, 2S)-(-)-efedrina u alkilacetatnom otapalu kojom se oblikuje sol formule IV
[image]
u kojoj je Ph fenil,
reakcijom soli formule IV s anorganskom bazom u vodi kako bi se oblikovala karboksilatna sol spoja formule V, zakiseljavanjem karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH između oko 3.5 i oko 6.5, kako bi se oblikovao spoj formule V
[image]
kojom se oblikuje spoj formule III
[image]
U kojem je R5 N-t-butoksikarbonil,
reakcijom spoja formule III s najmanje 0.5 ekvivalenata (1R, 2S)-(-)-efedrina u alkilacetatnom otapalu kojom se oblikuje sol formule IV
[image]
u kojoj je Ph fenil,
reakcijom soli formule IV s anorganskom bazom u vodi kako bi se oblikovala karboksilatna sol spoja formule V, zakiseljavanjem karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH između oko 3.5 i oko 6.5, kako bi se oblikovao spoj formule V
[image]
reakcijom spoja formule V, na temperaturi manjoj od oko 25°C, kako bi se oblikovao spoj formule I.
3. Postupak pripravljanja spoja formule I
[image]
naznačen time, da R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 vodik, alkil ili aralkil, ili njihove kiselinske adicijske soli, koji obuhvaća reakciju spoja formule III
[image]
u kojem je R5 N-t-butoksikarbonil, s najmanje 0.5 ekvivalenata (1R, 2S)-(-)efedrina, u alkil-acetatnom otapalu, kako bi se oblikovala sol formule IV
[image]
reakcijom soli formule IV s anorganskom bazom u vodi kako bi se oblikovala karboksilatna sol spoja formule V,
zakiseljavanjem karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH između oko 3.5 i oko 6.5, kako bi se oblikovao spoj formule V
[image]
reakcijom spoja formule V, na temperaturi manjoj od oko 25°C, kako bi se oblikovao spoj formule I.
4. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da se dalje sastoji od izoliranja spoja formule III zakiseljavanjem spoja formule III s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH između približno 3.5 do oko 6.5.
5. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je alkilacetatno otapalo etilacetat.
6. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da se reakcija formule III s (1R, 2S)-(-)-efedrinom zbiva na temperaturi u intervalu od oko 25°C do oko 78°C.
7. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da se dalje sastoji od zakiseljavanja karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH od oko 3.8 kako bi se oblikovao spoj formule V.
8. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je kiselina pKa manjeg ili jednakog tri izabrana iz skupine koja sadrži monokloroacetatriu, dikloroacetatnu, trikloroacetatnu, klorovodičnu, bromovodičnu, jodovodičnu, perkloratnu, 2,4,6-trinitrofenol, riitratnu, sulfatnu, fosfornu, metansulfonsku, p-toluensulfonsku, trifluorometansulfonsku, trifluoroacetatnu, kalijev bisulfat, natrijev bisulfat i limunsku kiselinu.
9. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da se dalje sastoji od reakcije spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, koja nije kalijev bisulfat, natrijev bisulfat i limunska kiselina.
10. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da se dalje sastoji od zakiseljavanja spoja formule III s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH od oko 3.5 do oko 6.5.
11. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je alkilacetatno otapalo etilacetat.
12. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da se reakcija formule III s (1R, 2S)-(-)-efedrinom zbiva na temperaturi od oko 25°C do oko 78°C.
13. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da se dalje sastoji od zakiseljavanja karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH od oko 3.8 kako bi se oblikovao spoj formule V.
14. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je kiselina pKa manjeg ili jednakog tri izabrana iz skupine koja sadrži monokloroacetatnu, dikloroacetatnu, trikloroacetatnu, klorovodičnu, bromovodičnu, jodovodičnu, perkloratnu, 2,4,6-trinitrofenol, nitratnu, sulfatnu, fosfornu, metansulfonsku, p-toluensulfonsku, trifluorometansulfonsku, trifluoroacetatnu, kalijev bisulfat, natrijev bisulfat i limunsku kiselinu.
15. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da se dalje sastoji od reakcije spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, koja nije kalijev bisulfat, natrijev bisulfat i limunska kiselina.
16. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je R1 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metilpiridil, 5-bromopiridil, 6-kloropiridil ili 5,6-dikloropiridil.
17. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je R1 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metilpiridil, 5-bromopiridil, 6-kloropiridil ili 5,6-dikloropiridil.
18. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je R2 alkil.
19. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je R2 alkil.
20. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je R1 3-piridil.
21. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je R1 3-piridil.
22. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je R1 3-piridil, a R2 je metil.
23. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je R1 3-piridil, a R2 je metil.
24. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da je kiselinska adicijska sol formule I klorovodična.
25. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da je kiselinska adicijska sol formule I klorovodična.
26. Postupak pripravljanja spoja formule V
[image]
naznačen time, da e R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R5 je N-t-butoksikarbonil koji obuhvaća reakciju spoja formule III
[image]
s najmanje 0.5 ekvivalenata (1R,2S)-(-)-efedrina u alkilacetatnom otapalu, oblikujući sol formule IV
[image]
u kojem je Ph fenil
reakcijom soli formule IV s anorganskom bazom u vodi kako bi se oblikovala karboksilatna sol spoja formule V, zakiseljavanjem karboksilatne soli spoja formule V s kiselinom pKa manjeg ili jednakog tri, u pH između oko 3.5 i oko 6.5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12622799P | 1999-03-22 | 1999-03-22 | |
| PCT/US2000/007492 WO2000056715A1 (en) | 1999-03-22 | 2000-03-21 | Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010766A2 true HRP20010766A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=22423697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010766A HRP20010766A2 (en) | 1999-03-22 | 2001-10-19 | Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6673926B2 (hr) |
| EP (1) | EP1163222A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002540100A (hr) |
| KR (1) | KR20020016617A (hr) |
| CN (1) | CN1362948A (hr) |
| AU (1) | AU3906300A (hr) |
| BR (1) | BR0009277A (hr) |
| CA (1) | CA2367969A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20013403A3 (hr) |
| HR (1) | HRP20010766A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0201347A3 (hr) |
| MX (1) | MXPA01009621A (hr) |
| NZ (1) | NZ514383A (hr) |
| RU (1) | RU2228929C2 (hr) |
| SK (1) | SK13582001A3 (hr) |
| WO (1) | WO2000056715A1 (hr) |
| YU (1) | YU74401A (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6306909B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-10-23 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
| SK13592001A3 (sk) | 1999-03-22 | 2002-11-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov |
| HUP0201347A3 (en) * | 1999-03-22 | 2002-12-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof |
| WO2002096424A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Queen's University At Kingston | Hetereocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents |
| CN101982458B (zh) * | 2010-09-14 | 2013-11-06 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 3-氨基-3-芳基丙酸及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58243B1 (en) | 1983-12-07 | 1993-08-11 | Lonza Ag | A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids |
| US5254573A (en) | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| DE69739239D1 (de) * | 1996-05-01 | 2009-03-19 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carboxamidderivate von Pyrrolidin, Piperidin und Hexahydropiperizin für Behandlung von Thrombosen |
| CN1119321C (zh) | 1996-07-12 | 2003-08-27 | G·D·瑟尔公司 | 手性β－氨基酸的不对称合成 |
| HUP0201347A3 (en) * | 1999-03-22 | 2002-12-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof |
| DE10111877A1 (de) * | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
2000
- 2000-03-21 HU HU0201347A patent/HUP0201347A3/hu unknown
- 2000-03-21 KR KR1020017012068A patent/KR20020016617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 BR BR0009277-0A patent/BR0009277A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 MX MXPA01009621A patent/MXPA01009621A/es unknown
- 2000-03-21 YU YU74401A patent/YU74401A/sh unknown
- 2000-03-21 EP EP00918212A patent/EP1163222A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-21 WO PCT/US2000/007492 patent/WO2000056715A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 NZ NZ514383A patent/NZ514383A/xx unknown
- 2000-03-21 CA CA002367969A patent/CA2367969A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 AU AU39063/00A patent/AU3906300A/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 RU RU2001128426/04A patent/RU2228929C2/ru active
- 2000-03-21 CZ CZ20013403A patent/CZ20013403A3/cs unknown
- 2000-03-21 JP JP2000606577A patent/JP2002540100A/ja active Pending
- 2000-03-21 CN CN00807448A patent/CN1362948A/zh active Pending
- 2000-03-21 SK SK1358-2001A patent/SK13582001A3/sk unknown
-
2001
- 2001-10-19 HR HR20010766A patent/HRP20010766A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-29 US US10/021,369 patent/US6673926B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-27 US US10/401,073 patent/US20030176471A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-25 US US10/671,104 patent/US20040063960A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030176471A1 (en) | 2003-09-18 |
| US20040063960A1 (en) | 2004-04-01 |
| YU74401A (sh) | 2004-07-15 |
| EP1163222A1 (en) | 2001-12-19 |
| MXPA01009621A (es) | 2003-07-21 |
| WO2000056715A1 (en) | 2000-09-28 |
| HUP0201347A2 (en) | 2002-09-28 |
| CZ20013403A3 (cs) | 2002-07-17 |
| RU2228929C2 (ru) | 2004-05-20 |
| CN1362948A (zh) | 2002-08-07 |
| SK13582001A3 (sk) | 2003-02-04 |
| JP2002540100A (ja) | 2002-11-26 |
| US20020068829A1 (en) | 2002-06-06 |
| KR20020016617A (ko) | 2002-03-04 |
| NZ514383A (en) | 2004-01-30 |
| HUP0201347A3 (en) | 2002-12-28 |
| BR0009277A (pt) | 2002-02-05 |
| CA2367969A1 (en) | 2000-09-28 |
| US6673926B2 (en) | 2004-01-06 |
| AU3906300A (en) | 2000-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2011109932A1 (en) | Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles | |
| HRP20010766A2 (en) | Process of preparing 3s-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof | |
| EP1535920A1 (en) | Process for preparation of 1,3-benzodioxole-2-spiro- cycloalkane derivatives | |
| HRP20010768A2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JPH10324688A (ja) | イミダゾピリジン誘導体およびその製造法 | |
| TR2022001985T2 (tr) | 4-[[(1R)-2-[5-(2-Floro-3-metoksifenil)-3-[[2-floro-6-(triflorometil)-fenil]metil]-3,6-dihidro-4-metil-2,6-diokso-1(2h)-pirimidinil]-1-feniletil]amino]-bütanoik asit sodyum tuzunun (elagolix sodyum tuzu) sentezi için proses ve söz konusu prosesin ara ürünleri. | |
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| CN107021911A (zh) | 一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法 | |
| CZ20002962A3 (cs) | Způsob a meziprodukty, použitelné k přípravě antifolátů | |
| CN107021902A (zh) | 一种左旋奥拉西坦晶型i的制备方法 | |
| CN107021910A (zh) | 制备s-奥拉西坦晶型ii的方法 | |
| WO2006088132A1 (ja) | ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090316 Year of fee payment: 10 |