CZ294957B6 - Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny - Google Patents
Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294957B6 CZ294957B6 CZ2003643A CZ2003643A CZ294957B6 CZ 294957 B6 CZ294957 B6 CZ 294957B6 CZ 2003643 A CZ2003643 A CZ 2003643A CZ 2003643 A CZ2003643 A CZ 2003643A CZ 294957 B6 CZ294957 B6 CZ 294957B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hours
- butanone
- added
- Prior art date
Links
- -1 imidazopyridine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OYJSZRRJQJAOFK-UHFFFAOYSA-N palladium ruthenium Chemical group [Ru].[Pd] OYJSZRRJQJAOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKROJSBJXOUAPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminopyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 DKROJSBJXOUAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZNHMXGVABUNVCZ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound NC1=CC(C(N)=O)=CN2C(C)=C(C)N=C21 ZNHMXGVABUNVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCl HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-ethyl-3-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CCl UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULRAQWKBQNFNNX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 ULRAQWKBQNFNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVOLVUZPFZNVPE-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(O)=O)=CN2C1=NC(C)=C2C HVOLVUZPFZNVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- GKUQNSDERAJCNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1CC GKUQNSDERAJCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCEUJWWKUJHKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=C(N)C2=NC(C)=C(C)N21 KCEUJWWKUJHKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- PMBNZGLPCRRWTP-UHFFFAOYSA-N methyl 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C(N)C2=NC(C)=C(C)N21 PMBNZGLPCRRWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- RJUBUKNWPYQPPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)C)C=C(N)C2=NC(C)=C(C)N21 RJUBUKNWPYQPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- KQFIATWLSFGEPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 KQFIATWLSFGEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAEHPIKXJDYKOI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=C(C(=O)NCCOCCO)C=CC2=NC(C)=C(C)N12 GAEHPIKXJDYKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMXJGVEVASJOD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-nitronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)C([N+]([O-])=O)=C1 VJMXJGVEVASJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCCO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGYFLQDLILKNG-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethyl-n-propylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)NCCC)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1CC VLGYFLQDLILKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSZXCFCCNVXER-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(N)=O)=CN2C1=NC(C)=C2C IDSZXCFCCNVXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHMZULORBVRSC-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(N)=O)=CN2C1=NC(C)=C2C YZHMZULORBVRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- FGSCZMLSHATKFV-UHFFFAOYSA-N [8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CN2C1=NC(C)=C2C FGSCZMLSHATKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKTFWAVPUQOQSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-diaminopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 ZKTFWAVPUQOQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KZFTZZIOEVUOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-diaminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 KZFTZZIOEVUOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBNEFWFLNBCER-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OC)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C UHBNEFWFLNBCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEHGYIFAAPFBP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5,6-diaminopyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 WKEHGYIFAAPFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBKRQCCEJNRSP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OC(C)C)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C COBKRQCCEJNRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy ve velkých množstvích substituované imidazopyridinové sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH.sub.2.n. skupina, zahrnující krok reakce sloučeniny obecného vzorce II s 3-halogen-2-butanonovou sloučeninou v cyklohexanonu.ŕ
Description
Přítomný vynález se týká nového způsobu přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny, konkrétněji se týká nového způsobu přípravy 2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu substituovaného v poloze 6 karboxamidoskupinou nebo karboxyalkylovou skupinou. V dalších aspektech se přítomný vynález také týká nových meziproduktů používané při tomto způsobu přípravy.
Dosavadní stav techniky
Přítomný vynález popisuje nový způsob vhodný pro přípravu ve velkém množství substituované imidazopyridinové sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina, zahrnující krok reakce sloučeniny obecného vzorce II
(II), kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina;
s 3-halogen-2-butanonovou sloučeninou v cyklohexanonu.
Podobná reakce je popsána v dokumentech EP 33 094, EP 204 285, EP 228 006, EP 308 917 a WO 99/55706, kde substituovaná aminopyridinová sloučenina obecného vzorce X substituenty, (X),
-1 CZ 294957 B6 reaguje se sloučeninou obecného vzorce
kde
X je mimo j iné atom vodíku, CH3 nebo esterová skupina, jako je COOCH3 nebo COOC2H5,
Y je mimo jiné CH3 nebo CH2CH3 a
Z je odstupující skupina, například atom halogenu, mesylová skupina nebo tosylová skupina;
čímž se dostane sloučenina obecné struktury
kde
X a Y mají význam popsaný výše.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například acetonu, alkoholech, benzenu, Ν,Ν-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, chloroformu nebo diethyletheru, s výhodou při zvýšené teplotě, a popřípadě za přítomnosti anorganické nebo organické báze.
Reakce je charakterizována dlouhými reakčními časy, například 16 až 84 hodin, vysokými reakčními teplotami a relativně nízkými výtěžky, jako například 22 až 55 %. Tato reakce proto není vhodná pro přípravu substituovaných imidazopyridinových sloučenin ve velkých množstvích.
Původci přítomného vynálezu překvapivě nalezli, že pokud se způsob přípravy podle přítomného vynálezu provede tak, jak je popsáno v tomto spisu, lze reakční čas zkrátit, reakční teplota může být snížena a výtěžek zvýšen.
Podstata vynálezu
Přítomný vynález popisuje nový způsob přípravy ve velkých množstvích substituované imidazopyridinové sloučeniny obecného vzorce I kde
(IX
-2CZ 294957 B6
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina;
zahrnující krok reakce sloučeniny obecného vzorce II
nh2
s 3-halogen-2-butanonovou sloučeninou v cyklohexanonu.
V prvém provedení přítomného vynálezu reaguje sloučenina obecného vzorce II
(Π), kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
s 3-halogen-2-butanonovou sloučeninou v cyklohexanonu, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce I
(D, kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
V druhém provedení přítomného vynálezu reaguje sloučenina obecného vzorce II
(II), kde
R1 je NH2 skupina;
-3 CZ 294957 B6 s 3-halogen-2-butanonovou sloučeninou v cyklohexanonu, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce I
(1), kde
R1 je NH2 skupina.
Způsob podle přítomného vynálezu se provede rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny obecného vzorce II
(II), kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina;
v cyklohexanonu a přidáním 3-halogen-2-butanonové sloučeniny, zahříváním reakční směsi po dobu několika hodin a poté izolováním sloučeniny obecného vzorce I
(O, kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina;
ve vysokých výtěžcích.
Množství cyklohexanonu není rozhodující pro provedení přítomného vynálezu, a proto, že může být prakticky upraveno v závislosti na potřebě a použitém vybavení. Je též možné smísit cyklohexanon s inertními rozpouštědly, například ethery. Příklad vhodného inertního rozpouštědla zahrnuje, avšak není omezen na, tetrahydrofuran (THF). Množství inertního rozpouštědla může být až 50 % objemových, aniž by došlo k poklesu výtěžku.
Množství 3-halogen-2-butanonové sloučeniny není pro provedení přítomného vynálezu kritické. Z praktických a ekonomických důvodů je výhodné přidat 1,1 až 5 molárních ekvivalentů, s výhodou 1,1 až 2 ekvivalenty. Příklady vhodných 3-halogen-2-butanonových sloučenin zahrnují, avšak nejsou omezeny na 3-brom-2-butanon a 3-chlor-2-butanon, přičemž 3-chlor-2-butanon je výhodnější.
-4CZ 294957 B6
Reakční teploty a reakční časy se mohou měnit tak, aby vyhovovaly aktuální potřebě. Je výhodné, aby reakční teplota byla 80 až 100 °C. Tato reakční teplota umožní provést reakci během několika hodin, například za 1 až 4 hodiny. Konverze je obvykle vyšší než 95 % a izolovaný výtěžek je obvykle více než 70 %.
Výchozí látka používaná v přítomném vynálezu může být připravena buď podle postupu popsaného v dokumentu WO 99/55706, nebo alternativně způsobem popsaným ve schématu 1 níže.
Schéma 1
(III) (IV) (V)
Krok i
Sloučenina vzorce III ze schématu 1 se zpracovává s thionylchloridem nebo jakýmkoliv jiným ekvivalentním činidlem za zvýšené teploty, ve vhodném rozpouštědle, po dobu několika hodin, čímž se dostane odpovídající chloridová sloučenina. Reakce se provede za použití přibližně 1 až 5 ekvivalentů thionylchloridu, s výhodou se použije 1 až 2,5 ekvivalentů, v toluenu, při teplotě přibližně 100 °C, a reakce probíhá po dobu 2 až 8 hodin. Příslušné množství chloridové sloučeniny se potom zpracuje se 2 až 25 ekvivalenty amoniaku, s výhodou 3 až 12 ekvivalenty, ve stejném rozpouštědle, jaké bylo uvedeno výše, přibližně při teplotě místnosti, čímž se dostane sloučenina vzorce IV.
Krok i i
Sloučenina vzorce IV ze schématu 1 se hydrogenuje ve vodném alkoholickém roztoku za použití katalyzátoru, čímž se dostane sloučenina vzorce V. Příklad vhodného katalyzátoru zahrnuje, avšak není omezen na, palladium, ruthenium nebo jejich směsi. Pd-R/Cu/C pasta je výhodným katalyzátorem. Příklady alkoholů zahrnují, avšak nejsou omezeny na, methanol, ethanol apropanol, přičemž methanol je výhodný.
Substituovaná imidazopyridinová sloučenina obecného vzorce I
0), kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina;
-5CZ 294957 B6 připravená podle přítomného vynálezu může být dále použita pro přípravu určitých substituovaných imidazopyridinových derivátů, které jsou obzvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H+/K+-ATPázy a tím jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
(VI), kde
R3 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R4 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R5 je atom vodíku nebo atom halogenu; a
Y je odstupující skupina, například halogenidová skupina, tosylová nebo mesylová skupina;
čímž se dostane sloučenina obecného vzorce VII
(VII), kde
R1, R3, R4 a R5 mají význam popsaný výše.
Je pohodlné provádět popsanou reakci v inertním rozpouštědle, například acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. Bází může být například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
-6CZ 294957 B6
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou poté dále reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce VIII
R7 kde
R6 a R7 jsou stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny;
čímž se dostane odpovídající amidová sloučenina.
R6 a R7 mohou společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytvářet nasycený nebo nenasycený kruh popřípadě obsahující jeden či více heteroatomů, čímž vznikne například morfolinový, piperazinový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
Reakce může být provedena zahříváním reaktantů v čisté aminosloučenině nebo rozpuštěných v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde
R3, R4 a R5 mají význam popsaný výše; a
R1 je skupina NH2;
hydrolyzovány za standardních podmínek na příslušnou sloučeninu, karboxylovou kyselinuobecného vzorce IX
(ix), kde
R3, R4 a R5 mají význam popsaný výše.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou poté reagovat s aminosloučeninami obecného vzorce VIII
(VIII), kde
R6 a R7 mají význam popsaný výše;
za přítomnosti kondenzačního činidla, čímž se dostane příslušná amidová sloučenina. Reakce může být provedena v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.1
Příprava brombutanonu
V reaktoru se suspenduje 84 kg bromidu sodného ve 125 litrech dimethylformamidu. Při teplotě 15 až 30 °C se přidá 85 kg 3-chlor-2-butanonu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin a potom se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 38 litry cyklohexanonu. Takto připravený brombutanon se použije v cyklizačním kroku.
-8CZ 294957 B6
Příklad 1.2
Syntéza methyl-[8-amino-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylátu]
K suspenzi 5,1 g (1 ekvivalent) methylesteru kyseliny 5,6-diaminonikotinové v 50 ml cyklohexanonu se během 10 minut přidá 3,9 ml (1,2 ekvivalentu) brombutanonu. Směs se zahřívá na teplotu 100 °C (vnitřní teplota) a míchá se při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, světlá pevná látka se odfiltruje a promyje se třikrát vždy 10 ml TBME. Vysušením při teplotě 45 °C za sníženého tlaku se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 6,53 g (75 %).
Příklad 1.3
Syntéza ethyl-[8-amino-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylátu]
K suspenzi 5,0 g (1 ekvivalent) ethylesteru kyseliny 5,6-diaminonikotinové v 50 ml cyklohexanonu se během 15 minut přidá 5,94 g (1,4 ekvivalentu) brombutanonu. Směs tmavě hnědé barvy se zahřívá na teplotu 100 °C (vnitřní teplota) a míchá se při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka světle hnědé barvy se odfiltruje a promyje 20 ml TBME. Vysušením při teplotě 45 °C za sníženého tlaku se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 5,06 g (65%).
Příklad 1.4
Syntéza izopropyl-[8-amino-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylátu]
K suspenzi 5,1 g (1 ekvivalent) izopropylesteru kyseliny 5,6-diaminonikotinové v 50 ml cyklohexanonu se během 10 minut přidá 3,4 ml (1,2 ekvivalentu) brombutanonu. Směs tmavě hnědé barvy se zahřívá na teplotu 100 °C (vnitřní teplota) a míchá se při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka světle žluté barvy se odfiltruje a promyje
-9CZ 294957 B6 třikrát vždy 10 ml TBME. Vysušením při teplotě 45 °C za sníženého tlaku se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 6,0 g (74%).
Příklad 1.5
Syntéza 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-6-karboxamidu
g, 0,313 mol (staven obsah 95,4 %), 1 ekvivalent 5,6-diaminonikotinamidu se suspenduje v 250 ml cyklohexanonu. Suspenze se zahřívá na teplotu 100 °C. Při teplotě 100 °C se v průběhu 1 hodiny a 10 minut přidá filtrát (brombutanon v cyklohexanonu). V zahřívání se pokračuje po dobu 3 hodin a zdroj se tepla se potom odstraní. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu 20 °C a míchá se při této teplotě po dobu dalších 2 hodin. Pevná látka se odfiltruje, opatrně se promyje dvakrát vždy 330 ml TBME a vysuší se, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 70,3 g (70%).
Příklad 1.6
Syntéza 8-amino-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
27,0 g (0,259 mol, 1,33 ekvivalent) bromidu sodného se suspenduje ve 220 ml cyklohexanonu a v jedné porci se přidá 25,7 ml (0,242 ml, 1,24 ekvivalent) 3-chlor-2-butanonu. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C a míchá se po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 50 °C, pevná látka bílé barvy se odfiltruje a promyje se 60 ml cyklohexanonu. K filtrátu se přidá 30 g (0,1946 mol, 1,0 ekvivalent) 5,6-diaminonikotinamidu a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin, poté se HPLC stanoví 98% konverze. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a při této teplotě se pokračuje v míchání po dobu 2 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se 220 ml TBME a vysuší se, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 46,6 g (73%).
-10CZ 294957 B6
Příklad 1.7
Syntéza 8-amino-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
g (0,183 mol, 1 ekvivalent) 5,6-diaminonikotinamidu se suspenduje ve 280 ml cyklohexanonu. Přidá se 24 ml (0,22 mol, 1,2 ekvivalentu) 3-brom-2-butanonu a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a nechá se míchat po dobu dalších 2 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje se 200 ml TBME a vysuší se, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 48,4 g (78%).
Příklad 1.8
Syntéza methyl-[2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylátu]
8,0 g (3,6 mmol) methyl-[8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylátu], 0,57 g (3,7 mmol) 2,6-dimethyl-benzylchloridu, 1,0 g (9,4 mmol) uhličitanu sodného a katalytické množství jodidu draselného se přidá do 10 ml acetonitrilu a zahřívá při zpětném toku po dobu 20 hodin. Po filtraci se soli promyjí methylenchloridem a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 75:25. Produkt žluté barvy se zpracuje s hexanem, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 0,23 g (19%).
-11 CZ 294957 B6
Příklad 1.9
Syntéza ethyl-[2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxylátu]
0,7 g (3,0 mmol) ethyl-[8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylátu], 0,5 g (3,0 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu, 0,64 g (6,0 mmol) uhličitanu sodného a katalytické množství jodidu draselného se přidá do 50 ml acetonu a zahřívá při zpětném toku po dobu 20 hodin. Po filtraci se aceton odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane olej. Olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za eluování směsí diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve výtěžku 0,12 g (9%).
‘H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45 až 4,5 (m, 4H), 4,9 (široký s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05 až 7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
Příklad 1.10
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamidu
0,12 g (0,33 mmol) ethyl-[2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo-[l,2-a]pyridin-6-karboxylátu], 1,0 g (17 mmol) propylaminu a katalytické množství kyanidu sodného se zahřívá při zpětném roku v methanolu po dobu 24 hodin. Přidá se další 1,0 g (17 mmol) propylaminu a reakční směs se dále zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za eluování diethyletherem. Krystalizací z diethyletheru se dostane 0,053 g (42%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
’Η-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65 až 1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,4 až 3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (široký s, 1H), 6,2 (široký s, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0 až 7,2 (m, 4H), 7,85 (s, 1H).
- 12CZ 294957 B6
Příklad 1.11
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
3.3 g (16,2 mmol) 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu, 2,73 g (16,2 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu, 8,0 g (58 mmol) uhličitanu draselného a 1,1 g (6,6 mmol) jodidu draselného se přidá do 150 ml acetonu a zahřívá se při zpětném toku po dobu 20 hodin. Přidá se další 1,0 g (5,9 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu a reakční směs se dále zahřívá při zpětném toku po dobu 7 hodin. Přidá se 60 ml methylenchloridu a 30 ml methanolu. Reakční směs se přefiltruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 100:7. Krystalizací z ethylacetátu se dostane 2,8 g (50%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H),
4.4 (d, 2H), 4,9 (široký s, 1H), 6,0 (široký s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0 až 7,2 (m, 3H), 7,9 (s, 1H).
Příklad 1.12
Syntéza kyseliny 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxylové
11,0 g (0,025 mmol) mesylátu 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu a 7,0 g (0,17 mmol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 120 ml 95% ethanolu a zahřívá se při zpětném toku po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá 150 ml vody. Hodnota pH se upraví na 5 přidáním koncentrované HC1 a kyseliny octové, pevná látka, která se vysráží se izoluje filtrací, promyje vodou a acetonem a vysuší se, čímž se dostane 7,6 g (88%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (široký s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07 až 7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).
-13 CZ 294957 B6
Příklad 1.13
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)imidazo[ 1,2a]pyridinu
0,15 g (0,44 mmol) kyseliny 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové a 0,14 g (0,44 mmol) tetrafluorboritanu o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'tetramethyluronia (TBTU) se přidá do 10 ml methylenchloridu. Přidá se 0,12 g (1,4 mmol) morfolinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se vloží na sloupec se silikagelem a čištěním chromatografíí za eluování směsí ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:1 jako elučním činidlem se dostane 0,12 g (66%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
‘H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (široký s, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0 až 7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
Příklad 1.14
Syntéza (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
0,3 g (0,88 mmol) kyseliny 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové a 0,29 g (0,90 mmol) tetrafluorboritanu o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N,'tetramethyluronia (TBTU) se přidá do 10 ml methylenchloridu. Přidá se 0,2 g (1,9 mmol) 2-(2aminoethoxy)ethanolu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 jako elučním činidlem. Krystalizací z diethyletheru se dostane 0,24 g (80%) požadované sloučeniny.
-14CZ 294957 B6 'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H),
3,4 až 3,45 (m, 2H), 3,55 až 3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0 až 7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).
Příklad 1.15
Syntéza izopropyl-8-{ [(2,6-dimethylbenzyl)amino]-2,3-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-6karboxylátu}
9,85 kg (1,0 ekvivalent, 29,71 mmol) izopropyl-[8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin6-karboxylátu] se suspenduje v 59 litrech izopropanolu; přidá se 2,68 kg 17,88 mol (0,6 ekvivalentu) jodidu sodného a 10,29 kg, 74,48 mol (2,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného a směs se zahřeje na teplotu přibližně 70 °C. 5,22 kg, 32,77 mol (1,1 ekvivalentu) 2,6-dimethylbenzylchloridu se rozpustí v přibližně 60 litrech izopropanolu a tento roztok se přidá do reakční směsi. Poté co je přidávání ukončeno se teplota udržuje na 60 °C po dobu další 1,5 hodiny. Přidá se dalších 9,15 kg uhličitanu draselného a výsledná suspenze se míchá při 60 °C po dobu 2 hodin. Při teplotě 60 °C se pomalu přidá dalších 2,76 kg 2,6-dimethylbenzylchloridu ve 22 litrech izopropanolu; po přidání se reakční směs míchá po další 4 hodiny při stávající teplotě. Suspenze se zředí 124 litry vody, ochladí se, míchá se a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a poté studeným izopropanolem, vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, čímž se dostane 11,37 kg (90%) vlhkého materiálu.
Příklad 1.16
Syntéza 8-[(2,6-dimethylbenzyl)amino]-N-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
Reaktor se naplní 11,30 kg. 27,02 mmol (1 ekvivalent) izopropyl-{8-[(2,6-dimethylbenzyl)amino]-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylátu} a 45 litry THF, při teplotě přibližně
- 15CZ 294957 B6 °C se přidá 18,97 kg, 309,2 mol (11 ekvivalentů) ethanolaminu. Suspenze se zahřeje na teplotu přibližně 100 °C. Část rozpouštědla se oddestiluje, poté se přidá 35 litrů THF a v destilaci se pokračuje. Procedura přidávání THF a jeho oddestilování se opakuje tak dlouho, až je konverze kompletní. Poté se do suspenze přidá 140 litrů ethanolu a suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku. Za účelem zisku čirého roztoku se přidá dalších 13 litrů ethanolu. Horký roztok se přefiltruje a potom ochladí. Pevná látka bílé barvy se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší se, čímž se dostane 82,71 g produktu jako bílého prášku.
2. Příprava výchozích látek
Příklad 2.1
Syntéza 6-amino-5-nitronikotinamidu
100 g (0,54 mol; HPLC > 98 % plošných) kyseliny 6—hydroxy-5-nitronikotinové se suspenduje v 750 ml toluenu. Přidá se 1 ml (0,013 mol, 0,024 ekvivalentu). DMF a směs se zahřeje na teplotu 110 °C (vnitřní teplota). Přidá se 99 ml (2,5 ekvivalentu) thionylchloridu v průběhu 120 minut. V zahřívání při teplotě 110 °C se pokračuje po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří na poloviční objem (oddestiluje se 400 ml rozpouštědla) a přidá se 400 ml toluenu. Tento postup se zopakuje ještě jednou (oddestiluje se 410 ml rozpouštědla a přidá se 410 ml čerstvého toluenu). Roztok se potom ochladí na teplotu 20 °C a pomalu se během 40 minut přidá 440 ml (12 ekvivalentů) 25% vodného amoniaku. Ihned začne srážení. V průběhu přidávání se teplota udržuje nižší než 15 °C. Poté co je přidávání kompletní se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Pevná látka se odfiltruje, promyje 500 ml vody, 250 ml ethanolu, 250 ml TBME a vysouší se (při tlaku 5 až 1 kPa, teplotě lázně 40 °C, po dobu 16 hodin), čímž se dostane 91,3 g (0,501 mol, 87%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 2.2
Syntéza 5,6-diaminonikotinamidu
44,5 g (0,24 mol, HPLC: 93 % plošných) 6-amino-5-nitronikotinamidu se suspenduje v 500 ml směsi methanolu a vody (v poměru 1:1) a přidá se 5,0 g katalyzátoru [Pd(4%)-Ru(l%)/C pasta (62 % H2O typ: 485; Johnson Matthey); typ: 485 Johnson Matthey], Hydrogenace probíhá při tlaku 500 kPa při teplotě 30 °C po dobu 5 hodin. Po ukončení se katalyzátor odfiltruje a směs se promyje 50 ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1. 480 ml rozpouštědla se oddestiluje. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu 20 °C a přefiltruje se. Pevná látka se promyje 20 ml methanolu a 30 ml TBME. Po vysoušení (při tlaku 20 až 1 kPa, teplotě lázně 40 °C, po dobu 16 hodin), se dostane 27,3 g (0,18 mol, 73%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příklad 2.3
Syntéza 5,6-diaminonikotinamidu
42,3 g (0,23 mol, HPLC; 93 % plošných) 6-amino-5-nitronikotinamidu se suspenduje v 500 ml směsi methanolu a vody (v poměru 1:1) a přidá se 5,2 g katalyzátoru [Pd(5%)/C (57,8 % H2O) typ: 39; Johnson Matthey], Hydrogenace probíhá při tlaku 500 kPa při teplotě 30 °C po dobu 4 hodin. Po ukončení se katalyzátor odfiltruje a směs se promyje 100 ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1. 550 ml rozpouštědla se oddestiluje. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu 20 °C a přefiltruje se. Pevná látka se promyje 20 ml methanolu a 30 ml TBME. Po vysoušení (při tlaku 20 až 1 kPa, teplotě lázně 40 °C, po dobu 16 hodin), se dostane 28,5 g (0,18 mol, 78%) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Claims (10)
1. Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny obecného vzorce I (I), kde
R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NH2 skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje krok reakce sloučeniny obecného vzorce II kde
R1 má význam jak je uveden pro sloučeninu vzorce I, s 3-halogen-2-butanonovou sloučeninou v cyklohexanonu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že 3-halogen-2-butanonová sloučenina je 3-brom-2-butanon nebo 3-chlor-2-butanon.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že množství 3-halogen-2butanonové sloučeniny je 1,1 až 5 molárních ekvivalentů.
4. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že reakční teplota je 80 až 100 °C.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklohexanon se zředí inertním rozpouštědlem.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že R1 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
7. Způsob podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že R1 je NH2.
-17CZ 294957 B6
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II připravená hydrogenací sloučeniny vzorce IV nh2 (IV) , ve vodném alkoholickém roztoku za použití katalyzátoru.
9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tí m , že katalyzátorem je Pd-Ru/C pasta.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce IV připravená reakcí sloučeniny vzorce III (III), s thionylchloridem, čímž se dostane příslušná chloridová sloučenina, která se poté zpracuje s amoniakem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0003186A SE0003186D0 (sv) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | New process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294957B6 true CZ294957B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=20280942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003643A CZ294957B6 (cs) | 2000-09-07 | 2001-09-05 | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060063797A1 (cs) |
| EP (1) | EP1317455B9 (cs) |
| JP (1) | JP4157766B2 (cs) |
| KR (1) | KR100770478B1 (cs) |
| CN (1) | CN1255404C (cs) |
| AT (1) | ATE272637T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001284594B2 (cs) |
| BR (1) | BR0113602A (cs) |
| CA (1) | CA2419764C (cs) |
| CZ (1) | CZ294957B6 (cs) |
| DE (1) | DE60104704T2 (cs) |
| EE (1) | EE05136B1 (cs) |
| ES (1) | ES2223906T3 (cs) |
| HK (1) | HK1054388B (cs) |
| HU (1) | HU225459B1 (cs) |
| IL (2) | IL154466A0 (cs) |
| IS (1) | IS2084B (cs) |
| NO (1) | NO324252B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524302A (cs) |
| PL (1) | PL360626A1 (cs) |
| PT (1) | PT1317455E (cs) |
| RU (1) | RU2275372C2 (cs) |
| SE (1) | SE0003186D0 (cs) |
| SK (1) | SK286717B6 (cs) |
| UA (1) | UA73788C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002020523A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200301171B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI351405B (en) | 2002-09-19 | 2011-11-01 | Schering Corp | Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase |
| SE0303451D0 (sv) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| TWI359122B (en) * | 2004-04-16 | 2012-03-01 | Smidth As F L | Method and apparatus for hydration of a particulat |
| FI20086158A0 (fi) | 2008-12-03 | 2008-12-03 | Mikael Dahlstroem | Imidatsopyridiinijohdannaiset |
| WO2012026765A2 (ko) * | 2010-08-25 | 2012-03-01 | (주)네오팜 | 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 염증성 질환 치료용 조성물 |
| CN104650079A (zh) * | 2015-01-31 | 2015-05-27 | 山东友帮生化科技有限公司 | 一种8-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
| KR101777971B1 (ko) * | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4444775A (en) * | 1981-06-22 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2525602A1 (fr) * | 1982-04-21 | 1983-10-28 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| US5798364A (en) * | 1992-03-26 | 1998-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Imidazopyridines |
| IL108520A (en) * | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| SE512531C2 (sv) * | 1997-09-04 | 2000-03-27 | Astacarotene Ab | Användning av åtminstone en typ av xantofyller för framställning av ett läkemedel för profylaktisk och/eller terapeutisk förbättring av muskelfunktionsdurationen hos däggdjur och/eller behandling av muskelstörningar eller - sjukdomar hos däggdjur |
| SE9801526D0 (sv) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6900324B2 (en) * | 2000-09-07 | 2005-05-31 | Astrazeneca Ab | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound |
-
2000
- 2000-09-07 SE SE0003186A patent/SE0003186D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-09 UA UA2003021626A patent/UA73788C2/uk unknown
- 2001-09-05 EE EEP200300090A patent/EE05136B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 PT PT01963665T patent/PT1317455E/pt unknown
- 2001-09-05 BR BR0113602-0A patent/BR0113602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 HU HU0302277A patent/HU225459B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 RU RU2003104987/04A patent/RU2275372C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 NZ NZ524302A patent/NZ524302A/en unknown
- 2001-09-05 PL PL36062601A patent/PL360626A1/xx unknown
- 2001-09-05 HK HK03106657.8A patent/HK1054388B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 CZ CZ2003643A patent/CZ294957B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 AU AU2001284594A patent/AU2001284594B2/en not_active Ceased
- 2001-09-05 KR KR1020037003311A patent/KR100770478B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 JP JP2002525144A patent/JP4157766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 ES ES01963665T patent/ES2223906T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 WO PCT/SE2001/001897 patent/WO2002020523A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-05 EP EP01963665A patent/EP1317455B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 DE DE60104704T patent/DE60104704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 IL IL15446601A patent/IL154466A0/xx unknown
- 2001-09-05 AU AU8459401A patent/AU8459401A/xx active Pending
- 2001-09-05 CN CNB018152511A patent/CN1255404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 SK SK270-2003A patent/SK286717B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 CA CA002419764A patent/CA2419764C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 AT AT01963665T patent/ATE272637T1/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-12 ZA ZA200301171A patent/ZA200301171B/en unknown
- 2003-02-13 IL IL154466A patent/IL154466A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 IS IS6728A patent/IS2084B/is unknown
- 2003-03-06 NO NO20031046A patent/NO324252B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-14 US US11/107,352 patent/US20060063797A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-10 US US12/481,657 patent/US20090247755A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6392436B2 (ja) | 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 | |
| HU204826B (en) | Process for producing imidazopyridine derivatives | |
| US20090247755A1 (en) | Process for Preparing a Substituted Imidazopyridine Compound | |
| EP1669359A1 (en) | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor | |
| AU2001284594A1 (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US20040039013A1 (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| HRP20010768A2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| NO151289B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler | |
| HK1238239A (en) | Process for preparing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| HK1238239A1 (en) | Process for preparing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| JPH0374667B2 (cs) | ||
| JPH05202053A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
| WO2001005775A1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100905 |