ES2223906T3 - Proceso para preparar un compuesto de imidazopiridina sustituido. - Google Patents

Proceso para preparar un compuesto de imidazopiridina sustituido.

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ES2223906T3 ES01963665T ES01963665T ES2223906T3 ES 2223906 T3 ES2223906 T3 ES 2223906T3 ES 01963665 T ES01963665 T ES 01963665T ES 01963665 T ES01963665 T ES 01963665T ES 2223906 T3 ES2223906 T3 ES 2223906T3
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Bjorn Elman
Silke Erback
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

¿ Un proceso para preparar un compuesto de imidazopiridina sustituido de Fórmula (1) en la cual R1 es alcoxi C1¿C6 o NH2, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con un compuesto de 3¿halo¿2¿butanona en ciclohexanona.

Description

Proceso para preparar un compuesto de imidazopiridina sustituido.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de un compuesto de imidazopiridina sustituido, más específicamente un nuevo proceso para la preparación de una 2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina sustituida en la posición 6 con un grupo carboxamido o un grupo carboxialquilo. En aspectos adicionales, la presente invención se refiere también a nuevos compuestos intermedios utilizados en el proceso.
Antecedentes y técnica anterior
La presente invención se refiere a un nuevo proceso adecuado para preparación en gran escala de un compuesto de imidazopiridina sustituido de Fórmula (1),
1
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2}, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (2)
2
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2}, con un compuesto de 3-halo-2-butanona en ciclohexanona.
Una reacción similar se describe en los documentos EP 33 094, EP 204 285, EP 228 006, EP 308 917 y WO 99/55706 en los cuales un compuesto de aminopiridina sustituido de la fórmula general (X)
3
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
4 
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en la cual X es, entre otros, H, CH_{3} o un grupo éster, tal como COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5},
Y es, entre otros, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, y
Z es un grupo lábil, tal como halógeno, mesilo o tosilo, para dar un compuesto de la estructura general
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5 
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en la cual X e Y son como se describe arriba.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como acetona, alcoholes, benceno, N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, cloroformo, o dietil-éter, preferiblemente a temperatura elevada, y opcionalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica.
La reacción se caracteriza por tiempos de reacción largos, v.g. 16 a 84 horas, altas temperaturas de reacción y rendimientos relativamente bajos, v.g. 22% a 55%. Por consiguiente, la reacción no es adecuada para la preparación en gran escala de compuestos de imidazopiridina sustituidos.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que, si el proceso de la presente invención se lleva a cabo como se describe en esta memoria, el tiempo de reacción puede acortarse, la temperatura de reacción puede reducirse y el rendimiento se incrementa.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo proceso para preparación en gran escala de compuestos de imidazopiridina sustituidos de Fórmula (1)
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6 
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en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2}, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (2)
7
con un compuesto de 3-halo-2-butanona en ciclohexanona.
En una primera realización de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (2)
8
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, se hace reaccionar con un compuesto de 3-halo-2-butanona en ciclohexanona para dar un compuesto de la Fórmula (1)
9
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
En una segunda realización de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (2)
10
en la cual R^{1} es un grupo NH_{2}, se hace reaccionar con un compuesto de 3-halo-2-butanona en ciclohexanona para dar un compuesto de la Fórmula (1)
11
en la cual R^{1} es un grupo NH_{2}.
El proceso de la presente invención se lleva a cabo por disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula (2)
12
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2}, en ciclohexanona y adición de un compuesto de 3-halo-2-butanona, calentamiento de la mezcla de reacción durante varias horas y aislamiento posterior de un compuesto de Fórmula (1)
13
en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2}, con rendimientos altos.
La cantidad de ciclohexanona no es crucial para la realización de la presente invención, y puede ajustarse por tanto en circunstancias prácticas de acuerdo con las necesidades y el equipo utilizado. Es también posible mezclar ciclohexanona con disolventes inertes, tales como éteres. Un ejemplo de disolventes inertes adecuados comprende, pero sin carácter limitante, tetrahidrofurano (THF). La cantidad de disolvente inerte puede ser hasta aproximadamente 50%, en volumen, sin causar una disminución de rendimiento.
La cantidad de compuesto de 3-halo-2-butanona no es crítica para la realización de la presente invención. Por razones prácticas y económicas se prefiere añadir 1,1 a 5 equivalentes molares, preferiblemente 1,1 a 2 equivalentes. Ejemplos de compuestos de 3-halo-2-butanona adecuados comprenden, pero sin carácter limitante, 3-bromo-2-butanona y 3-cloro-2-butanona, de los cuales se prefiere el último.
Las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción pueden modificarse para adaptarse a las necesidades reales. Se prefiere tener una temperatura de reacción de 80ºC a 100ºC. Esta temperatura de reacción da lugar a una reacción completa en el transcurso de unas cuantas horas, v.g. 1 a 4 horas. La conversión es usualmente superior a 95% y el rendimiento aislado es usualmente superior a 70%.
El material de partida a utilizar en la presente invención puede prepararse como se describe en el documento WO 99/55706 o alternativamente como se describe a continuación en el Esquema 1.
Esquema 1
14
Paso i
El compuesto (3) del Esquema 1 se trata con cloruro de tionilo, o cualquier reactivo equivalente, a temperatura elevada en un disolvente apropiado durante unas cuantas horas para dar el compuesto cloruro correspondiente. La reacción se lleva a cabo utilizando alrededor de 1 a 5 equivalentes de cloruro de tionilo, preferible-mente 1 a 2,5 equivalentes, en tolueno a aproximadamente 100ºC durante 2 a 8 horas. El compuesto cloruro correspondiente se trata a continuación con 2 a 25 equivalentes de amoníaco, preferiblemente 3 a 12 equivalentes, en el mismo disolvente utilizado arriba a aproximadamente la temperatura ambiente para dar el compuesto (4).
Paso ii
El compuesto (4) del Esquema 1 se hidrogena en una solución acuoso-alcohólica utilizando un catalizador para dar el compuesto (5). Ejemplos de catalizadores adecuados comprenden, pero sin carácter limitante, paladio, rutenio o mezclas de los mismos. El catalizador preferido es una pasta Pd-Ru/C. Ejemplos de alcoholes comprenden, pero sin carácter limitante, metanol, etanol y propanol, de los cuales se prefiere metanol.
El compuesto de imidazopiridina sustituido de Fórmula (1),
15 
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en la cual R^{1} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2}, preparado de acuerdo con la presente invención, puede utilizarse a continuación para preparar ciertos derivados de imidazopiridina sustituidos que son particularmente eficaces como inhibidores de la H^{+}, K^{+}-ATPasa gastrointestinal, y por consiguiente como inhibidores de la secreción de ácido gástrico.
Los compuestos de la Fórmula (1) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula (6)
16 
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en la cual R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado o halógeno; R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado o halógeno; R^{5} es H, o halógeno; e Y es un grupo lábil, tal como un grupo haluro, tosilo o mesilo, para un compuesto de Fórmula (7):
17 
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en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define arriba. Es conveniente conducir esta reacción en un disolvente inerte, v.g. acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, metanol, etanol o dimetilformamida con o sin una base. La base es v.g. un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio y carbonato de sodio; o una amina orgánica, tal como trietilamina.
Los compuestos de la Fórmula (7) en la cual R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{6} pueden hacerse reaccionar a continuación adicionalmente con un compuesto amínico de la fórmula general (8)
18
en la cual R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de un grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hidroxilado, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} hidroxilado, arilo, para dar el compuesto amídico correspondiente.
R^{6} y R^{7} pueden, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, formar un anillo saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, formando con ello v.g. morfolina, piperazina, pirrolidina, o piperidina.
La reacción puede llevarse a cabo por calentamiento de las sustancias reaccionantes en el compuesto amínico puro o disueltas en un disolvente inerte en condiciones estándar.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (7)
19
en la cual R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define arriba y R^{1} es un grupo NH_{2}, pueden hidrolizarse en condiciones estándar para dar los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de Fórmula (9)
20
en la cual R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define arriba.
Los compuestos de la Fórmula (9) pueden hacerse reaccionar a continuación con compuestos amínicos de Fórmula (8)
21 
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en la cual R^{6} y R^{7} son como se define arriba, en presencia de un reactivo de acoplamiento para dar el compuesto amídico correspondiente. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en condiciones estándar.
Ejemplos Ejemplo 1.1 Preparación de bromobutanona
En un reactor, se suspende bromuro de sodio (84 kg) en dimetilformamida (125 l). Se añade 3-cloro-2-butanona (85 kg) a 15ºC-30ºC. Se continúa agitando durante 4 horas y se filtra luego: la torta del filtro se lava con ciclohexanona (38 l). La bromobutanona así preparada está lista para ser utilizada en el paso de filtración.
Ejemplo 1.2 Síntesis de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metilo
22 
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A una suspensión de éster metílico del ácido 5,6-diamino-nicotínico (1 equiv., 5,1 g) en ciclohexanona (50 ml) se añadió bromobutanona (1,2 equiv., 3,9 ml) durante 10 min. La mezcla se calentó a 100ºC (temperatura interna) y se agitó durante 2,5 h a esta temperatura. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el sólido de color pálido se separó por filtración y se lavó con TBME (3 x 10 ml). Se secó a presión reducida a 45ºC. Rendimiento: 6,53 g (75%).
Ejemplo 1.3 Síntesis de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de etilo
23 
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A una suspensión de éster etílico del ácido 5,6-diamino-nicotínico (1 equiv., 5,0 g) en ciclohexanona (50 ml) se añadió bromobutanona (1,4 equiv., 5,95 g) en el transcurso de 15 min. La mezcla pardo oscura se calentó a 100ºC (temperatura interna) y se agitó durante 1,5 h a esta temperatura. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el sólido pardo claro se separó por filtración y se lavó con TBME (20 ml). Se secó a presión reducida a 45ºC. Rendimiento: 5,06 g (65%).
Ejemplo 1.4 Síntesis de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo
24
A una suspensión de éster isopropílico del ácido 5,6-diamino-nicotínico (1 equiv., 5,1 g) en ciclohexanona (50 ml) se añadió bromobutanona (1,2 equiv., 3,4 ml) en el transcurso de 10 min. La mezcla pardo oscura se calentó a 100ºC (temperatura interna) y se agitó durante 1,5 h a esta temperatura. La suspensión se enfrió a la temperatura ambiente y el sólido amarillo pálido se separó por filtración y se lavó con TBME (3 x 10 ml). Se secó a presión reducida a 45ºC. Rendimiento: 6,0 g (74%).
Ejemplo 1.5 Síntesis de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
25
Se suspendió 5,6-diamino-nicotinamida (50 g, 0,313 mol (pureza: 95,4%), 1,0 equiv.) en ciclohexanona (250 ml). La suspensión se calentó a 100ºC. El filtrado (bromobutanona en ciclohexanona) se añadió a 100ºC durante 1 h y 10 min. Se continuó calentando durante 3 h y se retiró a continuación la fuente de calor. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h adicionales. El sólido se separó por filtración, se lavó cuidadosamente con TBME (2 x 330 ml) y se secó para dar 70,3 g del compuesto del título. Rendimiento: 70%.
Ejemplo 1.6 Síntesis de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
26
Se suspendió NaBr (27,0 g; 0,259 mol; 1,33 equiv.) en ciclohexanona (220 ml) y se añadió 3-cloro-2-butanona (25,7 ml; 0,242 mol; 1,24 equiv.) en una sola porción. La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió a 50ºC, se separó por filtración el sólido blanco y se lavó con ciclohexanona (60 ml). Se añadió 5,6-diamino-nicotinamida (30 g; 0,1946 mol; 1,0 equiv.) al filtrado y la mezcla se calentó a 100ºC durante 4 h, después de lo cual se determinó 98% de conversión por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC, y se continuó agitando durante 2 h a 20ºC. El sólido se separó por filtración, se lavó con TBME (220 ml) y se secó para dar 46,6 g del compuesto del título. Rendimiento: 73%.
Ejemplo 1.7 Síntesis de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida 
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27 
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Se suspendió 5,6-diamino-nicotinamida (30,0 g; 0,183 mol; 1,0 equiv) en ciclohexanona (280 ml). Se añadió 3-bromo-2-butanona (24 ml; 0,22 mol; 1,2 equiv) y la mezcla se calentó durante 4 h a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se dejó en agitación durante 2 horas más. El sólido se separó por filtración, se lavó con TBME (200 ml) y se secó para dar 48,4 g del compuesto del título. Rendimiento: 78%.
Ejemplo 1.8 Síntesis de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metilo 
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Se añadieron 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metilo (0,8 g, 3,6 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo (0,57 g, 3,7 mmol), carbonato de sodio (1,0 g, 9,4 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio a acetonitrilo (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h. Después de filtración, se separaron las sales con cloruro de metileno y se evaporaron los disolventes a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:acetato de etilo (75:25) como eluyente. El residuo amarillo se trató con hexano para dar 0,23 g (19%) del producto del título.
Ejemplo 1.9 Síntesis de 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de etilo 
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Se añadieron 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de etilo (0,7 g, 3,0 mmol), cloruro de 2-etil-6-metilbencilo (0,5 g, 3,0 mmol), carbonato de sodio (0,64 g, 6,0 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio a acetona (50 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h. Después de filtración, se evaporó la acetona a presión reducida para dar un aceite. El producto aceitoso se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando dietil-éter:éter de petróleo (1:1) como eluyente para dar 0,12 g (9%) del producto del título. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
Ejemplo 1.10 Síntesis de 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-N-propil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida 
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30 
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Se calentaron a reflujo 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de etilo
(0,12 g, 0,33 mmol), propilamina (1,0 g, 17 mmol), y una cantidad catalítica de cianuro de sodio en metanol (20 ml) durante 24 h. Se añadió una cantidad adicional de propilamina (1,0 g, 17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando dietil-éter como eluyente. La cristalización en dietil-éter dio 0,053 g (42%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,85 (s, 1H).
Ejemplo 1.11 Síntesis de 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida 
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31 
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8-Amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (3,3 g, 16,2 mmol), cloruro de 2-etil-6-metilbencilo (2,73 g, 16,2 mmol), carbonato de potasio (8,0 g, 58 mmol) y yoduro de potasio (1,1 g, 6,6 mmol) se añadieron a acetona (150 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 h. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de 2-etil-6-metilbencilo (1,0 g, 5,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 h. Se añadieron cloruro de metileno (60 ml) y metanol (30 ml). La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (100:7) como eluyente. La cristalización en acetato de etilo dio 2,8 g (50%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9 (s, 1H).
Ejemplo 1.12 Síntesis de ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico 
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\vskip1.000000\baselineskip
2,3-Dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo-[1,2-a]piridina-6-carboxamida-mesilato (11,0 g, 0,025 mol) e hidróxido de sodio (7,0 g, 0,17 mol) se disolvieron en etanol (95%) (120 ml) y se calentó a reflujo el todo durante 20 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió agua al residuo (150 ml). Se ajustó el pH a 5 por adición de HCl conc. y ácido acético, y el sólido que precipitó se aisló por filtración, se lavó con agua y acetona, y se secó para dar 7,6 g (88%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo 1.13 Síntesis de 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-6-(morfolinocarbonil)-imidazo[1,2-a]piridina 
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33 
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Ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmol) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) se añadieron a cloruro de metileno (10 ml). Se añadió morfolina (0,12 g, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió a una columna con gel de sílice y la purificación por cromatografía utilizando acetato de etilo:cloruro de metileno (1:1) como eluyente dio 0,12 g (66%) del producto deseado. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
Ejemplo 1.14 Síntesis de (2-etil-6-metilbencilamino)-N(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida 
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34 
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Ácido 2,3-dimetil-8-(2-etil-6-metilbencilamino)-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (0,3 g, 0,88 mmol) y tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) se añadieron a cloruro de metileno (10 ml). Se añadió 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,2 g, 1,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno:metanol (9:1) como eluyente. La cristalización en dietil-éter dio 0,24 g (80%) del producto deseado. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).
Ejemplo 1.15 Síntesis de 8-[(2,6-dimetilbencil)amino]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (9,85 kg, 1,0 equiv., 29,71 mol) en isopropanol (59 l); se añadieron NaI (0,6 equiv., 2,68 kg, 17,88 mol) y K_{2}CO_{3} (2,5 equiv., 10,29 kg, 74,48 mol) y la mezcla se calentó a aproximadamente 70ºC. Se disolvió cloruro de 2,6-dimetilbencilo (1,1 equiv., 5,22 kg, 32,77 mol) en isopropanol (\sim60 l) y se añadió esta solución a la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la temperatura se mantuvo a 60ºC durante 1,5 horas más. Se añadió una cantidad adicional de K_{2}CO_{3} (9,15 kg) y la suspensión resultante se agitó durante 2 h adicionales a 60ºC. Se añadió lentamente una cantidad adicional de cloruro de 2,6-dimetilbencilo (2,76 kg) en isopropanol (22 l) a una temperatura de 60ºC; después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a esta temperatura. La suspensión se diluyó con agua (124 l), se enfrió, se agitó y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y luego con isopropanol frío, y se secó a presión reducida a 40ºC para dar 11,37 kg de material húmedo, rendimiento: 90%.
Ejemplo 1.16 Síntesis de 8-[(2,6-dimetilbencil)amino]-N-(2-hidroxietil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un reactor con 8-[(2,6-dimetilbencil)-amino]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (11,30 kg, 1 equiv., 27,02 mol) y THF (45 l), y se añadió etanolamina (18,97 kg, 11 equiv., 309,2 mol) a aproximadamente 20ºC. La suspensión se calentó a aproximadamente 100ºC. Se separó por destilación parte del disolvente y se añadió luego THF (35 l), después de lo cual se continuó la destilación. Se repitió el procedimiento de adición de THF y destilación del mismo hasta conversión completa. Se añadió a la suspensión etanol (140 l) y se calentó la suspensión a reflujo. Para obtener una solución clara, se añadió una nueva cantidad de etanol (13 l). La solución caliente se filtró y se enfrió luego. El sólido blanco se separó por filtración, se lavó con etanol y se secó para dar el producto como un polvo blanco (8271 g).
2. Preparación de los materiales de partida Ejemplo 2.1 Síntesis de 6-amino-5-nitro-nicotinamida
Se suspendieron 100 g de ácido 6-hidroxi-5-nitro-nicotínico (0,54 mol; HPLC > 98% de área) en tolueno (750 ml). Se añadió DMF (1 ml, 0,013 mol, 0,024 equiv.) y la mezcla se calentó a 110ºC (temperatura interna). Se añadió cloruro de tionilo (99 ml, 2,5 equiv.) durante 120 min. Se continuó el calentamiento durante 4 h a 110ºC. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen (se separaron por destilación 400 ml de disolvente), y se añadió tolueno (400 ml). Este procedimiento se repitió una vez más (se separaron por destilación 410 ml de tolueno y se añadió tolueno reciente una vez más (410 ml)). La solución se enfrió luego a 20ºC y se añadió lentamente a amoniaco acuoso (25%, 440 ml, 12 equiv.) a lo largo de 40 min. Se inició inmediatamente la precipitación. Durante la adición, la temperatura se mantuvo por debajo de 15ºC. Una vez que se hubo completado la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 h. Se separó el sólido por filtración, se lavó con agua (500 ml), etanol (250 ml), TBME (250 ml) y se secó (50-10 mbar, 40ºC de temperatura del baño, 16 h) para dar 91,3 g del compuesto del título (0,501 mol, 87%).
Ejemplo 2.2 Síntesis de 5,6-diamino-nicotinamida
44,5 g de 6-amino-5-nitro-nicotinamida (0,24 mol; HPLC: 93% de área) se suspendieron en metanol/agua 1:1 (500 ml), y se añadieron 5,0 g de catalizador [pasta Pd (4%)-Ru (1%)/C (tipo con 62% de H_{2}O:485; Johnson Matthey). La hidrogenación se llevó a cabo a 5 bar y 30ºC durante 5 h. Una vez completada la reacción, se separó el catalizador por filtración y se lavó con metanol/agua 1/1 (50 ml). Se separaron por destilación 480 ml del disolvente. La suspensión resultante se enfrió a 20ºC y se separó por filtración. El sólido se lavó con metanol (20 ml) y TBME (30 ml). Después de secar (200-10 mbar; 40ºC de temperatura de baño, 16 h) se obtuvieron 27,3 g del compuesto del título (0,18 mol, 73%).
Ejemplo 2.3 Síntesis de 5,6-diamino-nicotinamida
Se suspendieron 42,3 g de 6-amino-5-nitro-nicotinamida (0,23 mol, HPLC: 93% de área) en metanol/agua 1:1 (500 ml). Se añadieron 5,2 g de catalizador [Pd (5%)/C (57,8% H_{2}O); tipo: 39, Johnson Matthey]. La hidrogenación se llevó a cabo a 5 bar y 30ºC durante 4 h. Una vez completada la reacción, se separó el catalizador por filtración y se lavó con metanol/agua 1/1 (100 ml). Se separaron por destilación 550 ml del disolvente. La suspensión resultante se enfrió a 20ºC y se separó por filtración. El sólido se lavó con metanol (20 ml) y TBME (30 ml). Después de secar (200-10 mbar; 40ºC de temperatura de baño, 16 h), se obtuvieron 28,5 g del compuesto del título (0,18 mol, 78%).

Claims (10)

1. Un proceso para preparar un compuesto de imidazopiridina sustituido de Fórmula (1)
37
en la cual R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{6} o NH_{2},
que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (2)
38 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de 3-halo-2-butanona en ciclohexanona.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto de 3-halo-2-butanona es 3-bromo-2-butanona o 3-cloro-2-butanona.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual la cantidad de compuesto de 3-halo-2-butanona es 1,1 a 5 equivalentes molares.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la temperatura de reacción es 80ºC a 100ºC.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la ciclohexanona se diluye con un disolvente inerte.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{6}.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} es NH_{2}.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (2) se prepara por un proceso que comprende el paso de hidrogenar un compuesto de Fórmula (4)
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en una solución acuoso-alcohólica utilizando un catalizador.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el catalizador es una pasta Pd-Ru/C.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque el compuesto (4) se prepara por un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (3)
40
con cloruro de tionilo para dar el compuesto cloruro correspondiente, que se trata a continuación con amoniaco.
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