ES2296177T3 - Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular. - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, arilo, -COOR7, halógeno, R8COO-, R9SO3O- o R10SO2O-; R1 es Ra, Rb, o alquenilo C2-20 opcionalmente sustituido con arilo; X es -CONR11R12, -COOR13 o -CN; R7, R8, R9 y R10 se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, Ra¿ y Rb¿; R11, R12 y R13 son iguales o diferentes y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Ra y Ra¿ representan cada uno independientemente alquilo C1-20 o alquilo C1-20 sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, carboxi, ácido sulfónico, Rb, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltío, ariltío, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, azido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; Rb y Rb¿ representan cada uno independientemente arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o los mismos sustituidos con uno o más halógeno, Ra, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, carboxi, ácido sulfónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltío, ariltío, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, azido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; que comprende la ciclización de un compuesto intermedio de fórmula general (II) en la que Y es un grupo saliente que se selecciona de halógeno, -OC(O)R14, -OSO2-R15 y -OClO3; R14 y R15 representan halógeno o alquilo, arilalquilo, arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, alquilo, nitro y/o grupo amino terciario; X1 es como se ha definido para X; W es un grupo que retira electrones que se selecciona de -COOR4, -COMe, -CN, -PO(OEt)2, -SO2arilo, -COarilo; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, en el que cada arilo y arilalquilo puede estar sustituido con uno o más halógeno, nitro, y/o metoxi; en presencia de una o más bases orgánicas y/o inorgánicas.

Description

Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilación intramolecular.
La presente concierne a un procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina. La patente europea Nº 0162036 B1 describe el compuesto (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, que es conocido con el nombre genérico internacional (INN) de Levetiracetam.
1
En el documento EP 0162036 B1 se describe Levetiracetam como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia.
La preparación de Levetiracetam también se ha descrito en la patente europea Nº 0162036 y en la patente británica Nº 2225322.
Otros derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y su preparación se han descrito en el documento WO 01/62726. Esta solicitud de patente describe específicamente la síntesis de dos diastereoisómeros del éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico. En una primera etapa, se hace reaccionar 2-amino butirato con itaconato de metilo. El éster obtenido se transforma a continuación en (2S)-2-[4-hidroximetil)2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato de terc-butilo, que se oxida a aldehído para que reaccione con CF_{2}Br_{2} (reacción de Wittig).
La presente invención se refiere a otro procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina.
La invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I)
2
en la que
\quad
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, arilo, -COOR^{7}, halógeno, R^{8}COO-, R^{9}SO_{3}O- o R^{10}SO_{2}O-;
\quad
R^{1} es R^{a}, R^{b}, o alquenilo C_{2-20} opcionalmente sustituido con arilo;
\quad
X es -CONR^{11}R^{12}, -COOR^{13} o -CN;
\quad
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, R^{a'} y R^{b'};
\quad
R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
\quad
R^{a} y R^{a'} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-20} o alquilo C_{1-20} sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, carboxi, ácido sulfónico, R^{b}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltío, ariltío, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, azido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;
\quad
R^{b} y R^{b'} representan cada uno independientemente arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o los mismos sustituidos con uno o más halógeno, R^{a}, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, carboxi, ácido sulfónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltío, ariltío, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, azido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi; que comprende la ciclización de un compuesto intermedio de fórmula general (II)
3
en la que
\quad
Y es un grupo saliente que se selecciona de halógeno, -OC(O)R^{14}, -OSO_{2}-R^{15} y -OClO_{3}; R^{14} y R^{15} representan halógeno o alquilo, arilalquilo, arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, alquilo, nitro y/o grupo amino terciario;
\quad
X^{1} es como se ha definido para X
\quad
W es un grupo que retira electrones que se selecciona de -COOR^{4}, -COMe, -CN, -PO(OEt)_{2}, -SO_{2}arilo, -COarilo;
\quad
R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo, en el que cada arilo y arilalquilo puede estar sustituido con uno o más halógeno, nitro, y/o metoxi;
en presencia de una o más bases orgánicas y/o inorgánicas.
El término "alquilo", tal como se usa aquí, representa radicales hidrocarburo, monovalentes, saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "arilo", tal como se usa aquí, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "arilalquilo", tal como se usa aquí, representa un resto "alquilo" sustituido con uno o más restos "arilo".
El término "alquilarilo", tal como se usa aquí, representa un resto "arilo" sustituido con uno o más restos "alquilo".
El término "alquenilo", tal como se usa aquí, representa radicales hidrocarburo, ramificados, no ramificados y cíclicos o combinaciones de los mismos que tienen al menos un doble enlace.
El término "heterocicloalquilo", tal como se usa aquí, representa un grupo alquilo cíclico (cicloalquilo), que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico. Heterocicloalquilos preferidos son grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa aquí, representa un "arilo" como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo.
El término "halógeno", tal como se usa aquí, representa un átomo de Cl, Br, F, I.
El término "hidroxi", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -OH.
El término "tiol", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SH.
El término "ciano", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -CN.
El término "tiocianato", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SCN.
El término "carboxi", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -COOH.
El término "nitro", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -NO_{2}.
El término "azido", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -N_{3}.
La expresión "ácido sulfónico", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SO_{3}H.
El término "sulfonamida", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SO_{2}NH_{2}, en el que uno o ambos hidrógenos se pueden reemplazar opcionalmente por "alquilo", "arilo", "heteroarilo" y/o "heterocicloalquilo" o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "acilo", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula R^{c}CO-, en la que R^{c} representa un resto "alquilo", "arilo", "heterocicloalquilo" o "heteroarilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "éster", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -COOR^{d} en la que R^{d} representa un resto "alquilo", "arilo", "heterocicloalquilo" o "heteroarilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí, representa grupos -OR^{e} en los que R^{e} representa un resto "alquilo" o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "ariloxi", tal como se usa aquí, representa grupos -OR^{f} en los que R^{f} representa un resto "arilo" o "heteroarilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "alquiltío", tal como se usa aquí, representa grupos -SR^{g} en los que R^{g} representa un resto "alquilo" o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "ariltío", tal como se usa aquí, representa grupos -SR^{h} en los que R^{h} representa un resto "arilo" o "heteroarilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "aciloxi", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula R^{i}COO-, en la que R^{i} representa un resto "alquilo", "arilo", "heteroarilo" o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SO_{2}R^{j} en la que R^{j} representa un resto "alquilo" o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "arilsulfonilo", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SO_{2}R^{k} en la que R^{k} representa un resto "arilo" o "heteroarilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "alquilsulfinilo", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SO-R^{l} en la que R^{l} representa un resto "alquilo" o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "arilsulfinilo", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -SO-R^{m} en la que R^{m} representa un resto "arilo" o "heteroarilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "esteroxi", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -OCOOR^{n} en la que R^{n} representa un resto "alquilo", "arilo", "heteroarilo" o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "amino", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -NH_{2} en la que uno o ambos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar opcionalmente por "alquilo".
El término "amido", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -CONH_{2} en la que uno o ambos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar opcionalmente por "alquilo", "arilo", "heteroarilo" y/o "heterociclo-alquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
El término "amidooxi", tal como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -OCONH_{2} en la que uno o ambos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar opcionalmente por "alquilo", "arilo", "heteroarilo" y/o "heterocicloalquilo", o los mismos sustituidos como se han definido anteriormente.
En caso de que estén presentes en un compuesto más de un sustituyente R^{a}, R^{a'}, R^{b}, o R^{b'}, pueden ser iguales o diferentes.
La expresión "grupo saliente" tal como se usa aquí, tiene el mismo significado para los expertos (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1985 página 179) y representa un grupo que es parte de una molécula sustrato y está unido a ella; en una reacción en la que la molécula sustrato experimenta una reacción de desplazamiento (por ejemplo con un reactivo nucleófilo), el grupo saliente es desplazado a continuación.
Grupos salientes preferidos, a los que se hace referencia como Y en la presente memoria de patente, son halógeno, -OC(O)R^{14}, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3}, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-Br, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-NO_{2}, -OSO_{2}-CH_{3}, -OSO_{2}-CF_{3}, -OSO_{2}-C_{4}F_{9}, -OSO_{2}-CH_{2}-CF_{3}, -OSO_{2}-(CH_{2})_{n}-N^{+}Me_{3}, -OSO_{2}-F y OClO_{3}.
En el procedimiento según la invención, Y es más preferiblemente halógeno, lo más preferiblemente F.
En el procedimiento según la invención,
R^{1} es preferiblemente alquilo C_{1-6}, más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, o isobutilo; lo más preferiblemente metilo, etilo, o n-propilo, especialmente etilo;
R^{2} y R^{3} son preferiblemente halógeno, más preferiblemente F;
X es preferiblemente -CONR^{11}R^{12}, más preferiblemente -CONH_{2};
W es preferiblemente un grupo que retira electrones que se selecciona de -COOR^{4}, -CN, -PO(OEt)_{2}; W es más preferiblemente un grupo de fórmula -COOR^{4};
R^{4} es preferiblemente alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo, arilo o arilalquilo sustituido con uno o más halógeno, nitro, metoxi; R^{4} es más preferiblemente alquilo C_{1-6}, lo más preferiblemente metilo o etilo.
La etapa de ciclización generalmente se efectúa en presencia de una o más bases orgánicas y/o inorgánicas.
Bases orgánicas preferidas según la invención son TMG (1,1,3,3-tetrametilguanidina), esparteína, TBD (1,5,7-triazabiciclo(4,4,0)dec-5-eno), BSA (bis(trimetil-silil) acetamida), DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), BTPP (terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano), DBN (1,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5-eno); es más preferido DBU.
Bases inorgánicas preferidas según la invención son Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, NaH, terc-BuOK, más preferidas son K_{2}CO_{3} y Cs_{2}CO_{3}, la más preferida es Cs_{2}CO_{3}.
Se pueden usar bases inorgánicas solas o en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Se usan preferiblemente bases inorgánicas en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que se pueden usar incluyen, pero no se limitan, sales de amonio cuaternario, tales como BzEt_{3}NCl, Bu_{4}NHSO_{4}, Bu_{4}NSO_{3}BzMe y Bu_{4}NBr.
La etapa de ciclización generalmente se efectúa en presencia de un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico. Disolventes preferidos son tolueno, tetrahidrofurano, dietoximetano, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil terc-butil éter, diclorometano, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, o mezclas de los mismos.
Disolventes más preferidos son disolventes polares tales como cetonas, amidas y nitrilos, los más preferidos son metil etil cetona, acetonitrilo y N-metilpirrolidona.
La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura de -40ºC a +80ºC, preferiblemente -30ºC a +40ºC, más preferiblemente -20ºC a +25ºC.
El procedimiento según la invención también es aplicable a la preparación de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" según la invención incluye formas de sales de adición de base y ácido terapéuticamente activas, no tóxicas, que puedan formar los compuestos de fórmula (I).
La ciclización de un compuesto intermedio de fórmula general (II) habitualmente da como resultado la formación de un compuesto intermedio de fórmula (VII).
4
En ese caso, el procedimiento comprende adicionalmente la eliminación del grupo W que retira electrones del compuesto (VII).
Si W es un grupo de fórmula -COOR^{4a}, especialmente un grupo en el que R^{4a} es alquilo C_{1-6}, el procedimiento según la invención contiene ventajosamente la descarbalcoxilación de un compuesto intermedio de fórmula (VII a)
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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en la que
X^{1} es como se ha definido anteriormente para X;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
En el compuesto intermedio de fórmula (VII a), R^{4a} es preferiblemente metilo o etilo.
La descarbalcoxilación del compuesto intermedio (VII a) se puede realizar mediante cualquier procedimiento adecuado para ella.
La descarbalcoxilación se puede realizar directamente sobre el compuesto intermedio (VII a), por ejemplo según el procedimiento de descarbalcoxilación de Krapcho que se describe en A.P. Krapcho y col., Tetrahedron Letters 1967, 215, o se hidroliza en primer lugar el compuesto (VII a) al correspondiente ácido, que es descarboxilado a continuación.
Por lo tanto, cuando W es un grupo de fórmula -COOR^{4a}, en la que R^{4a} es alquilo C_{1-6}, el procedimiento según la invención comprende más ventajosamente la hidrólisis del compuesto intermedio (VII a).
La hidrólisis del compuesto de fórmula general (VII a) generalmente se realiza en presencia de disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, agua o mezclas de los mismos. Se efectúa preferiblemente en una mezcla de agua y metanol.
La hidrólisis se efectúa generalmente en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH, LiOH, se prefieren K_{2}CO_{3} y Na_{2}CO_{3}.
En el caso de que el grupo W que retira electrones sea -COOH o se pueda transformar en él, especialmente mediante hidrólisis del compuesto (VII a) tal como se ha descrito aquí anteriormente, el procedimiento según la presente invención comprende ventajosamente la descarboxilación de un compuesto intermedio de fórmula general (VII b),
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en la que
X^{2} es como se ha definido anteriormente para X;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
\newpage
La descarboxilación del compuesto intermedio (VII b) se realiza generalmente en presencia de un disolvente, preferiblemente en presencia de un disolvente que tiene un punto de ebullición superior a 110ºC, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, NMP (N-metil-2-pirrolidona), metil isobutil cetona, son más preferidos metil isobutil cetona y NMP.
La descarboxilación se realiza preferiblemente a aproximadamente 130ºC (a presión normal).
En el procedimiento de la presente invención, se pueden preparar compuestos intermedios de fórmula (II) mediante cualquier procedimiento adecuado para ello.
Compuestos intermedios de fórmula (II) se preparan preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
7
en la que
X^{3} es como se ha definido anteriormente para X;
Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula (IV)
8
en la que
W^{1} es como se ha definido anteriormente para W;
R^{5} es metoxi, etoxi, cloro, hidroxi, -ONa u -OK.
En compuestos intermedios de fórmula (III), X^{3} es preferiblemente -CONR^{11}R^{12}, más preferiblemente -CONH_{2}.
En compuestos de fórmula (IV), W^{1} es preferiblemente un grupo de fórmula -COOR^{4b}, en la que R^{4b} representa preferiblemente alquilo C_{1-6}; más preferiblemente R^{4b} representa un metilo o un etilo.
En el procedimiento de la presente invención, se pueden preparar compuestos intermedios de fórmula (III) mediante cualquier procedimiento adecuado para ello, por ejemplo mediante alquilación de un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base y/o un catalizador tal como Pd.
Compuestos intermedios de fórmula (III) se obtienen preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
9 
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en la que Y, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y R^{6} es un grupo saliente tal como se ha definido anteriormente para Y;
\newpage
con un compuesto de fórmula (VI);
10 
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en la X^{4} es como se ha definido anteriormente para X y R^{1} es como se ha definido anteriormente.
En los compuestos de fórmula (V), R^{6} es preferiblemente Cl, Br, I, -OSO_{2}Me, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3}; R^{6} es más preferiblemente -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3}.
En el procedimiento de la presente invención, los compuestos de fórmula (V) pueden estar en forma de isómero Z (Zusammen) o E (Entgegen), o mezclas de los mismos.
El procedimiento según la invención se refiere a la preparación de todas las formas estereoisómeras tales como las formas enantiómeras y diastereoisómeras geométricas y ópticas de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas (incluso racematos).
Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura que se indican mediante (1*) y (2*). Estos centros estereogénicos pueden estar presentes en una configuración R o S, usándose dicha notación de R y S en conformidad con las reglas que se describen en Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
El procedimiento según la invención se aplica preferiblemente a la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que el centro estereogénico indicado mediante (1*) está en la forma-(S) o en la -(R); más preferiblemente el centro estereogénico indicado mediante (1*) está en la forma-(S).
El procedimiento según la invención se aplica preferiblemente a la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que el centro estereogénico indicado mediante (2*) está en la forma-(S) o en la -(R); más preferiblemente el centro estereogénico indicado mediante (2*) está en la forma-(S).
El término "forma-(S)", tal como se usa aquí, quiere dar a entender que más de 50%, preferiblemente más de 90% de los compuestos tienen el átomo de carbono estereogénico indicado por un asterisco en la configuración S.
El término "forma-(R)", tal como se usa aquí, quiere dar a entender que más de 50%, preferiblemente más de 90% de los compuestos tienen el átomo de carbono estereogénico indicado por un asterisco en la configuración R.
El procedimiento según la invención se aplica preferiblemente a la ciclización de compuestos intermedios de fórmula general (II) en la que el átomo de carbono indicado mediante (1*) está en la forma-(S).
Se encontró sorprendentemente que no se producía racemización durante la etapa de ciclización del compuesto intermedio de fórmula (II) ni tampoco durante la descarbalcoxilación del compuesto intermedio de fórmula (VII a) ni durante la descarboxilación del compuesto intermedio (VII b), ni durante la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV).
Más preferiblemente, el átomo de carbono indicado mediante (1*) en compuestos de fórmula general (VI) está en la forma-(S) en el procedimiento de la presente invención.
El procedimiento de la invención puede contener opcionalmente una etapa de separación de los diferentes diastereoisómeros, particularmente una etapa de separación de uno o más de los diferentes diastereoisómeros de cualquiera de los compuestos de fórmula (I), (VII a) y (VII b). El procedimiento de la invención preferiblemente contiene la separación de los diastereoisómeros del compuesto intermedio (VII b) mediante cualquier procedimiento adecuado para ello, preferiblemente mediante recristalización, más preferiblemente en disolventes tales como acetonitrilo, acetona, isopropanol, metanol, agua, N-metil-2-pirrolidona o mezclas de los mismos. El procedimiento de la invención comprende lo más preferiblemente una etapa de aislamiento del compuesto de fórmula (VII b) en la que el átomo de carbono indicado mediante (2*) está en la forma-(S).
El procedimiento de la presente invención también se puede usar para preparar compuestos de fórmula general (I) in-situ, partiendo de compuestos de fórmula general (V) y (VI). La expresión "in-situ" se define como la realización de dos o más secuencias de reacción sin aislamiento de ninguno de los compuestos intermedios que se producen durante la secuencia de reacción.
La presente invención se aplica particularmente a la preparación de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida.
El procedimiento de la presente invención permite obtener compuestos de fórmula (I) con alta pureza.
Además, la etapa de ciclización se puede realizar sin el uso de catalizador tóxico o costoso, especialmente catalizadores metálicos.
La presente invención también se refiere a compuestos intermedios de síntesis de fórmulas (II a), (III), (VII a), (VII b), y sales de los mismos.
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La invención se refiere preferiblemente a compuestos intermedios de síntesis de fórmulas (II a), (III), (VII a) y (VII b) en las que R^{1} es etilo; X^{1}, X^{2} y X^{3} son -CONH_{2}; R^{2}, R^{3} e Y son F; R^{4} y R^{4a} son metilo o etilo.
La invención se refiere más preferiblemente a compuestos intermedios de fórmulas (II a), (III), (VII a) y (VII b) en las que el átomo de carbono indicado mediante (1*) está en la forma-(S); lo más preferiblemente el átomo de carbono indicado mediante (2*) en el compuesto intermedio de fórmula general (VII b) está en la forma-(S).
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo para fines ilustrativos y no pretenden, ni deberían ser interpretados, como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer variaciones y modificaciones regulares de los siguientes ejemplos sin sobrepasar el espíritu ni el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida
1.1 Síntesis del compuesto (VI a) (compuesto de fórmula general (VI) en el que X^{4} = -CONH_{2} y R^{1} = etilo) en el que (1*) está en la forma-(S):
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Se introducen 1800 ml de isopropanol en un reactor de 5 L. Se añaden 1800 g de tartrato de (2S)-2-aminobutiramida bajo agitación a temperatura ambiente. Se añaden lentamente 700 ml de solución acuosa al 25% de hidróxido amónico al tiempo que se mantiene la temperatura por debajo de 25ºC. Se agita la mezcla durante 3 horas adicionales y a continuación se deja que se complete la reacción a 18ºC durante 1 hora. Se filtra tartrato amónico. Rendimiento: 86%.
\newpage
1.2 Síntesis del compuesto (V a) (compuesto de fórmula general (V) en el que R^{2}, R^{3}, Y = F y R^{6} = toluilsulfonilo)
13
Se cargan en un reactor de doble camisa de 1 L acetato de trifluorobutenol (50 g, 1 eq.), cloruro de benziltrietilamonio (5 g, 10% peso/peso) y tolueno (350 ml). Se añaden 130 g de solución de NaOH al 30% (2,5 eq.) de tal manera que la temperatura no exceda de 20ºC. Se agita el material en reacción durante 20 horas a esta temperatura. Se añade cloruro de tosilo (55,3 g, 0,97 eq.) en porciones en 20 minutos y se agita la mezcla a 20ºC durante 3 h. A continuación se añade agua (150 ml, 3 vol.) y se separan las capas. Se lava la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera (50 ml). Se evapora la fase de tolueno al vacío para dar 75 g de compuesto (V a) (Rendimiento: 89%).
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1.3 Síntesis del compuesto (III a) (compuesto de fórmula general (III) en el que R^{1} = etilo; R^{2}, R^{3}, Y = F y
X^{3}= -CONH_{2}) en el que (1*) está en la forma-(S):
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Un matraz de 1L de tres bocas con condensador y termómetro se carga con compuesto (V a) (70 g; 1 eq.), compuesto (VI a) (30,6 g; 1,2 eq.) K_{2}CO_{3} (60,5 g; 2 eq.), isopropanol (210 ml) y acetato de isopropilo (210 ml). La mezcla se calienta a 60ºC y se agita a esta temperatura durante 17 h. A continuación se enfría la mezcla a 40ºC y se añade acetato de isopropilo (210 ml). La mezcla azeotrópica de isopropanol y acetato de isopropilo (350 ml) se destila al vacío. Se añaden 210 ml más de acetato de isopropilo y se destilan otros 400 ml de mezcla azeotrópica. Se añade acetato de isopropilo (70 ml) y se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se filtran y se lavan las sales con acetato de isopropilo. Se añade agua (250 ml) y se enfría la mezcla a 15ºC. Se añaden 77 ml de ácido clorhídrico 3M (pH=2). Se separan las capas y se lava la fase acuosa con acetato de isopropilo. Se añade acetato de isopropilo (210 ml) y se enfría la mezcla a 15ºC. Se añaden 20 ml de solución acuosa de NaOH al 50% (pH=7) y a continuación 25 ml de solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10% para alcanzar pH=10. Después de extracción de la fase acuosa con acetato de isopropilo y evaporación del disolvente, se obtienen 37 g de compuesto (III a) (Rendimiento: 71%).
RMN de protón (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 6,75(s, amplio, 1H); 6,43(dm, J = 15,8, 1H); 6,06(m, 0,1H, isómero cis); 5,85(m, 1H); 5,71(m, 0,1H, isómero cis); 5,63(s, amplio, 1H); 3,36(s, 2H); 3,06(dd, J = 6,8, J = 5,6, 1H); 1,79(m, 1H); 1,68(m, 1H); 1,45(s, amplio, 1H); 1,00(t, J = 7,7, 3H).
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1.4 Síntesis del compuesto (II b) (compuesto de fórmula general (II) en el que W = -COOR^{4}, R^{1} = etilo; R^{2}, R^{3}, Y = F; R^{4} = metilo y X = -CONH_{2}) en el que (1*) está en la forma-(S):
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Se disuelven 160 g (0,76 moles) del compuesto (III a) en 1005 g (870 ml) de malonato de dimetilo a 50ºC en un evaporador rotatorio. Se cargan 602 g (520 ml) de malonato de dimetilo en un matraz de 2L y se calientan a 110ºC. Se añade la solución de compuesto (III a) en malonato de dimetilo. Se agita la mezcla a 110ºC durante 40 horas. A continuación se destila al vacío el malonato de dimetilo y se usa el compuesto (III a) en la siguiente etapa directamente sin purificación.
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1.5 Síntesis del compuesto de fórmula general (VII) en el que W = -COOR^{4a}, R^{1} = etilo; R^{2}, R^{3} = F; R^{4a} = metilo, X^{1} = -CONH_{2} y en el que (1*) está en la forma-(S):
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Se añade lentamente una solución del compuesto (II b) (304 g) en 607 ml de metil etil cetona a una solución de diazabicicloundeceno (DBU, 179 g) en metil etil cetona (358 ml) bajo agitación en un matraz de 2 L a temperatura ambiente. Después de una hora, se añaden 300 ml de solución de HCl 1N de tal manera que la temperatura no exceda de 25ºC (pH=6-7). Se separan las capas y se evapora el disolvente. El compuesto bruto se redisuelve a continuación en 1520 ml de acetato de isopropilo, la fase orgánica se lava con 100 ml de agua y se evapora para dar 284 g del compuesto anteriormente mencionado (Rendimiento: 99%). RMN de protón (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 6,38(s, amplio, 1H); 5,73(s, amplio, 1H); 4,49 (dd, J = 8,9, J = 7,0, 1H); 4,27 (ddd, J = 24,5, J = 9,3, J = 1,9, 1H); 3,58 (dd, J = 9,6, J = 7,7, 1H); 5,02(m, 2H); 2,68(dd, J = 16,8, J = 8,20, 1H); 2,23(dd, J = 16,8, J = 8,2, 1H); 1,94(m, 1H); 1,70(m, 1H); 0,92(t, J = 7,4, 3H).
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1.6 Síntesis del compuesto (VII b) (compuesto de fórmula general (VII) en el que R^{1} = etilo; R^{2}, R^{3} = F y X^{2} = -CONH_{2}) en el que (1*) y (2*) están en la forma-(S):
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En un matraz de 1L, se disuelven 77,5 g de carbonato sódico en 680 ml de agua. Se enfría la mezcla a 20ºC y se añaden 85 g del compuesto obtenido en la etapa 1.5 en solución de metanol. Se agita la mezcla a 25ºC durante 24h. Se extrae la fase acuosa con acetato de isopropilo (2x170 ml), y se acidifica a continuación hasta pH=2 mediante adición de 121 ml de HCl concentrado al tiempo que se mantiene la temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla se agita a continuación a temperatura ambiente durante 20h. Se filtra el sólido así obtenido, se lava con agua y se seca a continuación al vacío para dar 55 g de compuesto bruto (VII b) (Rendimiento: 68%). Después de recristalización en metanol, se aísla compuesto puro (VII b) como un polvo blanco (Rendimiento 70%).
RMN de protón (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 12,87(s, amplio, 1H); 7,46(s, 1H); 7,12(s, 1H); 4,78(dd, J = 26,5, J = 7,0, 1H); 4,33(dd, J = 10,6, J = 5,20, 1H); 3,53(t, J = 7,0, 1H); 3,28(m, 3H); 1,81(m, 1H); 1,61(m, 1H); 0,79(t, J = 7,3, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
1.7 Síntesis de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida.
18
Se cargan 141,9 g del compuesto (VII b) obtenido en la etapa 1.6 y 426 ml de metil isobutil cetona en un matraz de 1L. Se calienta la suspensión a reflujo durante 6 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a continuación al vacío para dar la (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida bruta (127 g) que se recristaliza en metil terc-butil éter para dar (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]-butanamida pura (71% de rendimiento).
RMN de protón (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,68(s, amplio); 6,38(s, amplio); 5,66(s, amplio); 4,58(dd, J = 10,1, J = 5,2); 4,48 (dd, J = 8,9, J = 6,7); 4,28(ddd, J = 24,0, J = 9,6, J = 1,7); 4,18 (ddd, J = 24,0, J = 9,1 J = 1,6); 3,81(s); 3,78(s); 3,66(dd, J = 9,9, J = 8,2); 3,60-3,48(m); 3,48-3,41(m); 3,36(d, J = 8,5); 3,32-3,22(m); 2,18(m); 1,95(m); 1,87(s); 1,78-1,58(m); 0,93(t, J = 7,6).
Alternativamente, se puede tratar (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida con carbón vegetal y aislarla a continuación mediante cristalización en una mezcla de metil isobutil cetona y heptano.

Claims (28)

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I)
19
en la que
\quad
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, arilo, -COOR^{7}, halógeno, R^{8}COO-, R^{9}SO_{3}O- o R^{10}SO_{2}O-;
\quad
R^{1} es R^{a}, R^{b}, o alquenilo C_{2-20} opcionalmente sustituido con arilo;
\quad
X es -CONR^{11}R^{12}, -COOR^{13} o -CN;
\quad
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} se eligen cada uno independientemente de hidrógeno, R^{a'} y R^{b'};
\quad
R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
\quad
R^{a} y R^{a'} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-20} o alquilo C_{1-20} sustituido con uno o más halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, carboxi, ácido sulfónico, R^{b}, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltío, ariltío, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, acilo, éster, amido, azido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;
\quad
R^{b} y R^{b'} representan cada uno independientemente arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o los mismos sustituidos con uno o más halógeno, R^{a}, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, carboxi, ácido sulfónico, arilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltío, ariltío, alcoxi, ariloxi, sulfonamida, heterocicloalquilo, heteroarilo, acilo, éster, amido, azido, aciloxi, esteroxi y/o amidooxi;
que comprende la ciclización de un compuesto intermedio de fórmula general (II)
20
en la que
\quad
Y es un grupo saliente que se selecciona de halógeno, -OC(O)R^{14}, -OSO_{2}-R^{15} y -OClO_{3};
\quad
R^{14} y R^{15} representan halógeno o alquilo, arilalquilo, arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, alquilo, nitro y/o grupo amino terciario;
\quad
X^{1} es como se ha definido para X;
\quad
W es un grupo que retira electrones que se selecciona de -COOR^{4}, -COMe, -CN, -PO(OEt)_{2}, -SO_{2}arilo, -COarilo;
\quad
R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo, en el que cada arilo y arilalquilo puede estar sustituido con uno o más halógeno, nitro, y/o metoxi; en presencia de una o más bases orgánicas y/o inorgánicas.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que Y es halógeno, -OC(O)R^{14}, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3}, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-Br, -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-NO_{2}, -OSO_{2}-CH_{3}, -OSO_{2}-CF_{3}, -OSO_{2}-C_{4}F_{9}, -OSO_{2}-CH_{2}-CF_{3}, -OSO_{2}-(CH_{2})_{n}-N^{+}Me_{3}, -OSO_{2}-F u OClO_{3}.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó la 2, en el que la base se selecciona de 1,1,3,3-tetrametil-guanidina, esparteína, 1,5,7-triazabiciclo(4,4,0)dec-5-eno), (bis(trimetilsilil) acetamida), 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno, (terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano, 1,5-diazabiciclo(4,3,0)-non-5-eno), Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, NaH, o terc-BuOK, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la hidrólisis de un compuesto intermedio de fórmula general (VII a)
21
en la que
R^{4a} es alquilo C_{1-6};
X^{1} es como se ha definido para X en la reivindicación 1;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la descarbalcoxilación de un compuesto intermedio de fórmula general (VII a) según se define en la reivindicación 4 ó que comprende la descarboxilación de un compuesto intermedio de fórmula general (VII b).
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22
en la que
X^{2} es como se ha definido para X en la reivindicación 1;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto intermedio de fórmula (II) se obtiene mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III)
23
en la que
X^{3} es como se ha definido para X en la reivindicación 1;
Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula (IV)
24
en la que
R^{5} es metoxi, etoxi, cloro, hidroxi, -ONa u -OK;
W^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que W^{1} representa un grupo de fórmula -COOR^{4b} en la que R^{4b} representa un alquilo C_{1-6}.
8. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el compuesto intermedio (III) se obtiene mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V)
25
en la que Y, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 y R^{6} es un grupo saliente tal como se ha definido para Y en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula (VI);
26
en la que X^{4} es como se ha definido para X en la reivindicación 1 y R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que R^{6} es -OSO_{2}-C_{6}H_{4}-CH_{3}.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una etapa de separación de uno o más de los diferentes diastereoisómeros de cualquiera de los compuestos de fórmula (I), (VII a) y (VII b).
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el átomo de carbono indicado mediante (1*) está en la forma-(S).
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el átomo de carbono indicado mediante (2*) está en la forma-(S).
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, que comprende una etapa de aislamiento del compuesto de fórmula (VII b), en el que el átomo de carbono indicado mediante (2*) está en la forma-(S).
14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W representa un grupo de fórmula -COOR^{4}.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que R^{4} representa un alquilo C_{1-6}.
16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es un alquilo C_{1-6}.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que R^{1} es etilo.
18. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son -CONR^{11}R^{12}.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que X, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son -CONH_{2}.
20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} y R^{3} son halógenos.
21. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que R^{2} y R^{3} son flúor.
22. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Y es halógeno.
23. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que Y es flúor.
24. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula (I) es (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida.
25. Compuestos intermedios de síntesis de fórmula (II a), (III), (VII a), (VII b) y sales de los mismos
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
en los que
X^{1}, X^{2} y X^{3} son independientemente como se han definido para X en la reivindicación 1;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} e Y son como se han definido en la reivindicación 1;
y R^{4a} es como se ha definido en la reivindicación 4.
26. Compuestos intermedios de síntesis según la reivindicación 25, en los que R^{1} es etilo; X^{1}, X^{2} y X^{3} son -CONH_{2}; R^{2}, R^{3} e Y son F; R^{4} y R^{4a} son metilo o etilo.
27. Compuestos intermedios de síntesis según la reivindicación 25 ó la 26, en los que el átomo de carbono indicado mediante (1*) está en la forma-(S).
28. Compuesto intermedio de síntesis de fórmula (VII b) según la reivindicación 26 ó la 27, en el que el átomo de carbono indicado mediante (2*) está en la forma-(S).
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