ES2214311T3 - Ciclopentenos sustituidos, su preparacion y su uso para andamios quirales. - Google Patents
Ciclopentenos sustituidos, su preparacion y su uso para andamios quirales.Info
- Publication number
- ES2214311T3 ES2214311T3 ES00958863T ES00958863T ES2214311T3 ES 2214311 T3 ES2214311 T3 ES 2214311T3 ES 00958863 T ES00958863 T ES 00958863T ES 00958863 T ES00958863 T ES 00958863T ES 2214311 T3 ES2214311 T3 ES 2214311T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- procedure
- formula
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un compuesto de ciclopenteno sustituido, en forma sustancialmente enatioméricamente pura, que tiene la estereoquímica relativa de acuerdo con la fórmula (1A) o (1B) incluidos los enantiómeros opuestos, fórmula en la que R1 es COOX, grupo en el que X es alquilo, H o un catión que forma sales, o CH2OH, cuyo grupo hidroxilo opcionalmente está protegido; R2 es H o un grupo protector; R3 es H o alquilo; y R4 es H, alcoxi, alquilo, arilo o arilalquilo; o, en el caso de la fórmula 1A, R2 y R4 están unidos formando un anillo de oxazolidinona.
Description
Ciclopentenos sustituidos, su preparación y su
uso para andamios quirales.
Esta invención se refiere a nuevos ciclopentenos
sustituidos y a su uso, por ejemplo por hidrogenación dirigida, en
la síntesis de andamios quirales para la preparación de bibliotecas
ricas en información de compuestos enantiómeros individuales.
El uso de la química combinatoria en las
bibliotecas de síntesis de compuestos para explorar la actividad
biológica es ahora una parte central del proceso de descubrimiento
de fármacos. La diversidad de compuestos se percibe como crucial con
el fin de maximizar la información reunida y la probabilidad de
encontrar un adalid y, para este fin, hay un requerimiento creciente
de bibliotecas nuevas y estructuralmente diversas. Un elemento de
diversidad puede ser una variación de la estereoquímica en un
andamio del que se forma la biblioteca.
Si bien la diversidad de bibliotecas es una
consideración importante, ha de ser considerada junto con otros
factores tales como facilidad de síntesis, lipofilia, rigidez,
solubilidad y foco de farmacóforos. Los andamios de farmacóforos
para la generación de bibliotecas son, hasta ahora, de
disponibilidad limitada y tienden a ser planos y, por tanto,
bidimensionales. Hay necesidad de más bloques de construcción quiral
tridimensional, que sean pequeños y contengan múltiples puntos de
unión funcional y que tengan alguna semejanza con farmacóforos
conocidos.
En un proceso típico de descubrimiento de
fármacos, la primera etapa de identificación de adalides es explorar
ampliamente una biblioteca, incluidas mezclas de isómeros. Habiendo
hecho esto, se definen cualesquier éxitos y se disocian en sus
rasgos que aportan los componentes, y además se optimizan. Es en
esta etapa relativamente tardía cuando se considera la información
de isómeros, y el químico especialista en química médica se enfrenta
al reto de sintetizar los isómeros separados y ensayarlos
individualmente en cuanto a actividad y selectividad. La exploración
de mezclas de isómeros también puede conducir a positivos falsos,
puesto que una mezcla de isómeros en la que cualquier componente es
activo dará una mezcla activa. Sin embargo, y esto es importante, si
cualquier componente es no selectivo, la mezcla será no selectiva.
Esto significa que una mezcla activa pero no selectiva puede
contener un valioso componente selectivo.
Una estrategia más eficiente para el
descubrimiento de fármacos es comenzar la exploración usando una
biblioteca cuyos compuestos individuales sean isómeros individuales,
incorporando así una etapa de caracterización adalides en la
identificación inicial de adalides. Esto genera más información
tridimensional que se puede intensificar más aplicando métodos
computacionales para la optimización de adalides. Con el fin de
preparar bibliotecas de isómeros individuales, hay una exigencia de
andamios quirales apropiados en forma isoméricamente pura, en los
que se definen configuraciones relativas y absolutas en todos los
centros estereogénicos. Es igualmente importante que, para un
andamio que tiene una capacidad particular de unión, se puedan
preparar todos los estereoisómeros posibles. Así se puede elaborar
químicamente una serie de andamios de este tipo en diferentes pero
definidas direcciones de un especio tridimensional para obtener
compuestos isómeros que pueden tener diferentes propiedades en un
medio biológico quiral. En resumen, una estereoquímica que difiere
en los puntos de unión a una molécula del andamio proporciona una
biblioteca de compuestos que tiene información intensificada. Para
una revisión de esta estrategia, véase McCague, Modern Drug
Discovery, julio/agosto de 2000, 29 (publicado después de
las fechas de prioridad aquí reivindicadas).
En la preparación de compuestos orgánicos que
contienen dos o más centros estereogénicos, una estrategia común de
síntesis es utilizar un grupo funcional, unido a un centro
estereogénico preexistente en el sustrato, como elemento de control
estereogénico para la creación de nuevos centros estereogénicos. Los
procesos de este tipo se denominan reacciones químicas capaces de
dirigir sustratos (para una revisión, véase Hoveyda y otros,
Chem. Rev., 1993, 93, 1307). Aunque principalmente es
un medio de control de configuraciones relativas de productos, este
enfoque tiene un valor particular en aplicaciones en las que el
sustrato es fácilmente accesible en forma enantioméricamente
pura.
La realización satisfactoria de una reacción
capaz de dirigir el sustrato requiere una interacción de unión
transitoria entre el grupo funcional director y el reactivo o un
catalizador. Esto se diferencia de reacciones en las que la
estereoselectividad se alcanza mediante efectos estéricos sólo,
siendo con frecuencia complementaria a ellas. Además, los efectos en
cuanto a la conformación en el sustrato pueden influir sobre la
orientación relativa del grupo director y el sitio de reacción y
pueden prevalecer efectos diferentes en sustratos cíclicos de anillo
pequeño y medio en comparación con sustratos acíclicos y cíclicos de
anillo grande.
Una categoría de reacciones capaces de dirigir el
sustrato es la hidrogenación homogénea dirigida. Esta bien
establecido que, en presencia de un catalizador que comprende un
complejo de metal de transición-fosfina, se puede
transferir eficientemente hidrógeno del centro metálico a moléculas
orgánicas insaturadas en condiciones homogéneas. La reactividad de
los hidruros intermedios de metales de transición depende del metal
y las propiedades electrónicas y estéricas de los ligandos. Como
ligandos adecuados han recibido atención metales que han demostrado
ser útiles en la consecución de tales transformaciones, incluidos
rodio, iridio y rutenio, y varias fosfinas, tanto quirales como
aquirales. Tales hidrogenaciones se pueden hacer
estereoselectivamente utilizando grupos funcionales presentes en el
sustrato para formar quelato con el catalizador, aunque, en la
práctica, sólo un limitado número de grupos funcionales se han
caracterizado como capaces de dirigir la hidrogenación
eficientemente.
Por ejemplo, estudios de Stork y Kahne (J. Am.
Chem. Soc., 1983, 105, 1072) e, independientemente, de
Crabtree y Davis (J. Org. Chem., 1986, 51, 2655) han
revelado que el grupo hidroxilo, junto con
[Ir(COD)_{py}(PCY_{3})]PF_{6} como
catalizador, es muy efectivo como grupo director en la hidrogenación
de alquenos cíclicos. El estereocontrol era máximo en casos en que
el grupo hidroxilo está unido directamente al anillo de
cicloalqueno, aunque también se alcanzó un nivel aceptable de
estereocontrol en casos en que está presente una unidad interventora
de metileno. Experimentos comparativos en derivados de
O-acetilo (Stork y Kahne), en los que no se observó
este control, subrayan la eficacia del hidroxilo como grupo
director.
Las amidas y ésteres en los que el grupo
carbonilo está unido a un anillo de cicloalqueno directamente o a
través de una unidad de metileno, y también éteres, actúan como
grupos directores eficientes en hidrogenaciones catalizadas por
[Ir(COD)_{py}(PCY_{3})]PF_{6}. Para estos
sustratos y sustratos que contienen hidroxilo también se puede
alcanzar una selectividad comparable usando como catalizadores
ciertos complejos, por ejemplo, el complejo catiónico
{Rh[nbd][Ph_{2}P-(CH_{2})_{4}-PPh_{2}]}BF_{4}
(para referencia de adalides, véase págs. 1331-1336
de Hoveyda, citado antes).
Se ha dado cuenta de que las aminas, o sus
derivados simples protegidos, son grupos directores útiles sólo en
ejemplos aislados, para sustratos alílicos acíclicos (Brown y otros,
Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2179; Tagaki y Yamamoto,
Tetrahedron, 1991, 47, 8869).
Los fármacos carbocíclicos de nucleósidos que
tienen potentes propiedades antivirales se pueden sintetizar usando
como un bloque de construcción quiral
(-)-2-azabiciclo[2.2-1]hept-5-en-3-ona
enantioméricamente pura. En el documento
WO-A-98/10075 se describe una
biorresolución económica de
2-azabiciclo[2.2-1]hept-5-en-3-ona,que
proporciona el bloque de construcción quiral como enantiómero
individual. La biorresolución utiliza una lactamasa clonada a una
alta eficiencia en volumen y puede operarse a escala de
multitoneladas
La (-)-lactama residual y el
producto (+)-aminoácido se pueden convertir, usando
métodos químicos estándar, en los siguientes N-Boc
cis-aminoésteres enantiómeros individuales
Vince y otros, Nucleic Acid Chem., 1991,
4, 46, describen el
(3\alpha,4\beta)-4-amino-3-hidroxi-1-ciclopenteno-1-carboxilato
como un intermedio para la síntesis de
nucleósidos carbocíclicos. Este compuesto está con configuración
trans y es una modificación
racémica.
Un objetivo tras la presente invención es la
generación de una serie de andamios que comprenden los ocho
ciclopentanos trifuncionalizados (a)-(h)
Tales compuestos se pueden considerar, por
ejemplo, como precursores de nucleósidos carbocíclicos, una clase
bien conocida de molécula biológicamente activa, o como farmacóforos
de aminoalcoholes o aminoácidos. Con grupos protectores adecuados,
los compuestos (a)-(h) son idealmente adecuados para posterior
derivatización de modo combinatorio. Véase McCague, cita
anterior.
Se aprecia ahora que los enantiómeros
individuales de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
y los cis-aminoésteres derivados presentados en lo
que antecede pueden ser intermedios convenientes para la preparación
de los andamios (a)-(h), y que se ha encontrado química procesal
adecuada que tiene el potencial para un aumento de escala. Así, en
el caso de que las exploraciones de una biblioteca basada en los
andamios generen compuestos adalid útiles, se puede producir el
andamio apropiado en cantidad suficiente para soportar cualquier
posterior descubrimiento y desarrollo de fármacos.
Un aspecto de la presente invención está basado
en el descubrimiento de nuevos y versátiles intermedios sintéticos,
en forma sustancialmente enantioméricamente pura, representados por
las fórmulas (1A) y (1B)
A los fines de la presente memoria, ha de
entenderse que estas fórmulas incluyen sus respectivos enantiómeros
opuestos. A partir de estos compuestos, se pueden preparar los ocho
estereoisómeros (a)-(h) del ácido
3-amino-4-hidroxi-1-ciclopentanocarboxílico
en forma convenientemente protegida.
En un ciclopentano de fórmula (1), en el que la
estereoquímica relativa de los sustituyentes oxígeno y nitrógeno es
cis(1A) o trans (1B), R^{1} es COOX, grupo en el que es X
alquilo, H o un catión que forma una sal, o CH_{2}OH, cuyo
hidroxilo opcionalmente puede estar protegido; R^{2} es H o un
grupo protector; R^{3} es H o alquilo, y R^{4} es H, alcoxi,
alquilo, arilo o arilalquilo. Opcionalmente, en la fórmula (1A)
R^{2} y R^{4} están unidos para formar un anillo de
oxazolidinona, como figura en la fórmula 2
Los compuestos de fórmula (2) se preparan
convenientemente a partir de un éster del ácido
N-Boc
cis-4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxílico
de fórmula (3)
Como se ha indicado antes, el material de partida
(3) se obtiene fácilmente en forma enantioméricamente pura por
biorresolución de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Otro aspecto de la presente invención es el
reconocimiento de que se puede usar un compuesto de fórmula (1) para
preparar, a modo de ejemplo, uno cualquiera de los compuestos
enantioméricamente puros representados por las estructuras parciales
(4a)-(4d)
y sus enantiómeros
opuestos.
Otro aspecto más de la presente invención está
basado en el descubrimiento de las condiciones que permiten la
hidrogenación altamente selectiva de alquenos cíclicos, dirigida por
un grupo amina protegido como derivado carbamato. En esta reacción,
se prepara un cicloalcano de fórmula (5) a partir de un cicloalqueno
de fórmula (6)
en las que R^{1}, R^{3} y R^{4} son lo
definido antes, y R^{5} es H, \alpha-OR^{2}
o \beta-OR^{2}; cuando R^{5} es OR^{2}, la
fórmula (6) es la misma que (1a) o (1b). Esta reacción puede
realizarse en presencia de, como catalizador, un complejo de
ligando-metal de transición del tipo ejemplificado
por los complejos catiónicos de rodio de ligandos bisfosfolano de
fórmulas (8) y
(9)
en las que R es alquilo, poseyendo cada uno un
puente de carbono 2 entre los átomos de P. Más en general, el
procedimiento de la presente invención proporciona un medio para
controlar la estereoquímica relativa en la creación de nuevos
centros estereogénicos en el producto (5) y, para este fin, el
material de partida (6) puede ser quiral o aquiral. Preferiblemente,
(6) es quiral y, más preferiblemente, es un enantiómero
sustancialmente individual. Un enantiómero sustancialmente
individual de la invención está, preferiblemente, en un exceso
enantiomérico de como mínimo 90%, más preferiblemente de como mínimo
95% y, muy preferiblemente, de como mínimo
98%.
En términos generales, la naturaleza de cada uno
de los varios grupos R no es crítica. Así, X puede proporcionar un
ácido, sal o éster; R^{2} es H o puede ser un grupo protector
eliminable; R^{3} es H o alquilo, por ejemplo, metilo o un grupo
de hasta, digamos, 10 o 20 átomos de carbono; y R^{4} puede formar
un éster o amida, por ejemplo, que tiene hasta como máximo 10 a 20
átomos de carbono, o, en combinación con R^{2}, formar un
carbamato.
Se prefieren ciertos compuestos de esta
invención. Por ejemplo, se prefiere que R^{1} sea COOX.
Preferiblemente, X es alquilo. Preferiblemente, R^{2} y R^{3},
son, cada uno de ellos, H. R^{4} es, preferiblemente, alcoxi. Se
prefiere en particular que X sea metilo o etilo y que R^{4} sea
t-butoxi o benciloxi. Más en general, los expertos
en la técnica identificarán grupos dentro del ámbito de la invención
(tales como grupo protectores adecuados).
Se describirá ahora la preparación de compuestos
de la invención y procedimientos de la invención, a modo de ejemplo
con referencia a compuestos particulares, por ejemplo, en los que
R^{1} es COOCH_{3}. Debe tenerse en cuenta que estos
procedimientos se pueden usar cuando X tiene otros valores, o tales
compuestos pueden interconvertirse. Además, tales compuestos pueden
reducirse por metodología convencional para que resulten compuestos
de la invención en los que R^{1} es CH_{2}OH, y protegerse si se
necesario o se desea.
Una síntesis típica de compuestos de fórmula
(1A), por ejemplo, el compuesto específico (1C) se ilustra en el
siguiente Esquema 1. Aquí, como en otra descripción específica que
se refiera a la invención, hay ámbito para usar reactivos
alternativos en etapas individuales que serán reconocidas por el
técnico experto.
Esquema
1
La etapa 1 es la preparación de un carbamato
bicíclico bromado. Esto se logra por tratamiento con
N-bromosuccinimida (NBS) en una mezcla de
tetrahidrofurano y agua. Es sorprendente que esta reacción
transcurra con alto rendimiento, puesto que, comúnmente, se usan los
mismos reactivos para convertir un alqueno en una bromhidrina (por
ejemplo, véase Adger y otros, J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1999, 1713). La etapa (ii) es la eliminación de HBr, que se
efectúa por tratamiento con 1,8-diazabiciclo-
[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Esto de un carbamato bicíclico insaturado de fórmula (2). Las etapas
(iii-v) son hidrólisis secuencial, protección de la
amina como derivado N-Boc y reesterificación. Este
procedimiento proporciona un compuesto (1C) en una forma adecuada
par transformaciones ulteriores, como se detalla más adelante.
En el Esquema 2 se presenta una síntesis típica
de un ciclopenteno de fórmula (1B), por ejemplo, el compuesto
(1D).
Esquema
2
Esta síntesis comienza partiendo de
(-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
y se puede realizar una secuencia idéntica en el enantiómero (+). La
etapa (i) es la epoxidación de la (-)-lactama. Esto
puede lograrse usando Oxone® como oxidante. basándose en un
procedimiento de la bibliografía (Legraverend y otros, J.
Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1881). La etapa (ii) es a
protección con N-Boc del epóxido de lactama usando
un protocolo estándar. La etapa (iii) es una elegante y nueva doble
transformación efectuada por tratamiento con metóxido sódico
catalítico en metanol. Se abre el anillo de la lactama para obtener
transitoriamente un éster de metilepóxido antes de que se reordene
este intermedio en condiciones básicas para que resulte el alcohol
alílico.
Una realización preferente de la invención es la
síntesis de estereoisómeros individuales del éster metílico del
ácido
3-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxiciclopentanocar-boxílico
(4a-d) a partir de (1S,4R)-éster metílico
(1C)como se representa en el Esquema 3. Análogamente, el
correspondiente (1R,4S)-éster metílico conduce a la serie
enantiomérica opuesta de cuatro componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
La etapa (i) es la hidrogenación
diastereoselectiva del ciclopenteno, para la que se han establecido
métodos complementarios. Usando un catalizador heterogéneo
convencional tal como paladio sobre carbón, el hidrógeno se adhiere
a la cara con menor impedimento del sustrato para que resulte el
cicloalcano (4b) con toda la estereoquímica cis, según se describe
en el Ejemplo 6 de más adelante. Inversamente, para efectuar la
adición de hidrógeno a la cara de mayor impedimento, se requiere un
catalizador homogéneo. Típicamente, tales catalizadores son
complejos de metales de transición de fosfinas, quirales o
aquirales, capaces de unirse directamente a un grupo director
también presente en el sustrato de hidrogenación (para referencias
avanzadas, véase Noyori, R., Asymmetric Catalysis in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., capítulo 2, 1994; Ojima,
I., Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH Publishers (RU),
capítulo 1, 1993; Hoveyda y otros referencia dada
anteriormente).
Sin querer admitir condicionados teóricos, puede
ser que la funcionalidad N-Boc de (1C)) actúe como
sitio principal de unión del catalizador. Para la conversión deseada
de (1C) en (4d), se exploraron varios catalizadores y se observó una
sorprendente variación de la diastereoselectividad (Tabla 1). Se
requiere, por tanto, una juiciosa selección del catalizador con el
fin de obtener (4d) con pureza isomérica aceptable, esto es, de como
mínimo 60% e.d., preferiblemente de como mínimo 80% e.d. y, más
preferiblemente, de como mínimo 90% e.d. Por ejemplo, un catalizador
que se ha encontrado que satisface este criterio es un complejo de
rodio de un ligando DuPHOS de la fórmula (9), en la que R es alquilo
C_{1-10} lineal. Por experimentación se pueden
encontrar otros catalizadores adecuados. Como se indica en la
primera entrada de la Tabla 1, se prefiere que R sea metilo y,
además, que el ligando esté en forma de un enantiómero
individual.
| DUPHOS | = | 1,2-bis-fosfolanobenceno |
| BPE | = | 1,2-bis-fosfolanoetano |
| DiPFc | = | 1,1'-bis(diisopropilfosfino)ferroceno |
| COD | = | Ciclooctadieno |
| Pcy_{3} | = | Triciclohexilfosfina |
| Otf | = | Trifluorometanosulfonato |
La etapa opcional (ii) del Esquema 3 es la
inversión de la función 4-hidroxi, para la que son
aplicables métodos convencionales. Un protocolo típico para la etapa
(ii) implica tratamiento de O-mesilación
(MsCl/Et_{3}N) con acetato potásico en DMF para efectuar una
sustitución nucleófila y O-desacilación con
metóxido sódico.
Como se ha indicado antes, otro aspecto de la
invención es el inesperado descubrimiento de que se puede usar un
compuesto de fórmula (1D) para preparar cualquiera de los compuestos
diastereoméricamente puros representados por las estructuras
parciales (4a) y (4c). Nuevamente, esto puede ser seguido por
inversión para que resulten los ciclopentanos (4b) y (4d),
respectivamente. La misma metodología se puede aplicar a los
enantiómeros opuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
La conversión se logra mediante hidrogenación
estereoselectiva del ciclopenteno, para la que se han establecido
métodos complementarios. Se exploraron varios catalizadores
homogéneos basados en complejos de metal de
transición-fosfina. Se observó una variación de la
esteroselectividad (Tabla 2), pero es evidente que se han
identificado las condiciones en que la selectividad supera el 60% y,
preferiblemente, 80% e.d. (esto es, la relación de 4a:4c o la
relación de 4c:4a > 9:1). Las condiciones para que resulte
>80% son menos preferidas como métodos preparativos, puesto que
la separación de los diastereómeros no buscados se dificulta
crecientemente y puede hacer menor el rendimiento en el isómero
deseado.
Para acceder a 4a como el producto predominante,
la catálisis con el complejo de DiPFc (Burk y otros, (Tetrahedron
Lett., 1994, 35, 4963) da una excelente
diastereoselectividad (Tabla 2, entrada 2), como la da con
[Ir(COD)Py(PCy_{3})]PF_{6} (Crabtree y
Davis, J. Am. Chem. Soc., 1986, 51, 26, y las
referencias contenidas en él). Inversamente, para acceder a 4c como
producto predominante se pueden usar complejos de rodio de ligandos
fosfolano de las series BPE(8) y DuPHOS (9). Nuevamente,
dentro de esta serie de catalizadores se requiere una selección
juiciosa del ligando, lo que puede hacerlo fácilmente un experto,
con el fin de lograr una diastereoselectividad suficientemente alta,
como lo evidencian las entradas 5-10. Los ligandos
preferidos son (R,R)-MeDuPHOS,
(R,R)-MeBPE y (SS)-MeBPE.
Sin que ello signifique un condicionamiento por
razones teóricas, parece que, en procesos que dan 4a, la
hidrogenación es dirigida por el grupo hidroxilo del sustrato,
mientras que, en procedimientos que dan 4, es dominante la dirección
por la funcionalidad N-Boc en la cara opuesta del
anillo. Sin embargo, no son claros los factores que determinan si el
grupo funcional hidroxilo o la funcionalidad N-Boc
dirige la hidrogenación.
La hidrogenación dirigida puede realizarse
también cuando R^{5} es H. En el Esquema 5 se presenta una
realización de este aspecto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
En esta realización ilustrativa de la presente
invención, el éster metílico del ácido
(1S,3S)-3-(t-butoxi-carbonilamino)-1-ciclopentanocarboxílico
[S,S-(11a)] es el producto principal de la hidrogenación de
ciclopentano S-(10). Análogamente, en la serie enantiomérica
opuesta, se puede preparar R,R-(11a) a partir de R-(10). El sustrato
S-(10) se prepara a partir de
(-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona,
que se obtiene en sí económicamente en un procedimiento industrial
de biorresolución (Taylor y otros, Tetrahedron: Asymmetry,
1993, 4, 1117). La desprotección rutinaria del producto
S,S-(11a) da el aminoácido cíclico (12), que pertenece a una clase
de análogos de GABA restringidos por razones de conformación para
los que se ha demostrado una actividad biológica útil (Allan y
otros, European J. Pharmacol., 1986, 122, 393).
La Tabla 3 resume los resultados observados en la
hidrogenación de S-(10) con una gama de catalizadores. La entrada 1
muestra el procedimiento de la presente invención, en el que la
relación de S,S-(11a)] al no deseado isómero cis (11b) es de 96:4. A
fines preparativos, representa un excelente control, dado que esta
relación se aumenta fácilmente por recristalización de la mezcla del
producto en bruto. En las entradas 2 y 3, la catálisis con un
complejo de Rh de un ligando DuPHOS da también por resultado una
formación preferente de S,S-(11a), aunque la esteroselectividad es
marcadamente inferior. Este grado de cambio es sorprendente, puesto
que Me-BPE y Me-DuPHOS se
diferencian sólo en la cadena principal aquiral entre las unidades
de fosfolano. En la entrada 4, utilizando el complejo bien
establecido Ir(COD)_{py}(PCy_{3})]PF_{6},
se forma preferentemente el isómero cis no deseado. Sin que ello
signifique un condicionamiento por razones teóricas, puede ser que
con este catalizador esté actuando un simple efecto estérico, de
manera que la hidrogenación se produce en la cara con menor
impedimento del anillo de ciclopenteno. El resultado indica que la
conversión es no selectiva, sin efecto director.
Así, resulta evidente de estos resultados que los
derivados de carbamato de aminas pueden actuar como grupos
directores efectivos para la hidrogenación de alquenos cíclicos. Se
prefiere el uso de un complejo de Rh-BPE como
catalizador, pero por experimentación rutinaria se pueden encontrar
otros catalizadores.
Un ligando preferido (8) tiene un grupo R que es
n-alquilo C_{1-6} y,
preferiblemente, metilo o etilo (respectivamente,
metilo-BPE y etilo BPE). El ligando se usa como
complejo de rodio, típicamente como
[Me/Et-BPE]Rh(COD)]BF_{4}. Los
complejos de rodio y rutenio en los que el ligando BPE está presente
como un enantiómero individual (R,R o S,S) están considerados como
catalizadores efectivos para hidrogenación asimétrica de ciertos
sustratos proquirales (para referencias de vanguardia, véase Burke y
otros, Pure Appl. Chem., 1996, 68, 37).
Globalmente, la presente invención está basada en
torno una estrategia de síntesis divergente, según se representa en
los Esquemas 1 a 4. Es sorprendente que los compuestos (1) actúen
como intermedios centrales para ciclopentanos trifuncionalizados,
puesto que su preparación supone la eliminación de información
quiral (véase, por ejemplo, Esquema 1, etapa ii) que se necesita
reintroducir (véase, por ejemplo, Esquema 3, etapa i). Para cada
serie enantiomérica (según se define respecto a la configuración del
centro quiral que presenta nitrógeno), una secuencia individual de
reacciones proporciona un intermedio de etapa tardía (1A) o (1B).
Esto proporciona flexibilidad, puesto que se requieren sólo 1 o 2
reacciones adicionales con el fin de acceder a un andamio quiral
escogido.
La invención proporciona así una vía a una serie
de andamios que se pueden usar individualmente o como biblioteca
para elaboración como se desee. Una reciente ilustración de utilidad
la proporciona la preparación de N-Boc-(e) y su
éster de metilo (4e) como precursor de inactivantes de
GABA-aminotransferasa; véase Qiu y otros, J. Med.
Chem. 2000, 43,706.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
(excepto cuando se indica lo contrario).
Se añadió en porciones
N-bromosuccinimida (164 g, 0,92 mol) a una solución
de éster metílico del ácido
(1R,4S)-4-t-butoxicarbonilaminociclopent-2-enocarboxílico
(200 g, 0,83 mol) en tetrahidrofurano seco (670 ml) y agua (67 ml).
Se vio que en un período de 3 h la succinimida se había disuelto
completamente, apreciándose que la reacción era ligeramente
exotérmica. La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas y,
después de este tiempo, se concentró a sequedad en vacío. El residuo
se redisolvió en diclorometano (1,1 l) y se lavó secuencialmente con
HCl 1M (en agua), solución acuosa saturada de sulfito sódico (500
ml) y salmuera (500 ml) antes de secar sobre sulfato magnésico.
Después de filtrar, la concentración de la solución orgánica en
vacío dio 238 g de un sólido ligeramente pardo. La recristalización
en acetato de etilo/heptano dio el compuesto del título como
cristales blancos (110 g, 50%). Se obtuvo otra cosecha de cristales
de los licores, aunque estaban contaminados con una pequeña cantidad
de succinimida (49 g, 23%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,42
(1H, dm, J 14, 4-H), 2,52 (1H, dt, J 14 y 7,
4-H), 3,23 (1H, quintete apar., J 7 y 3,
5-H), 3,75 (3H, s, CH_{3}), 4,43 (1H, dt apar., J
7 y 2, 3a-H), 4,79 (1H, m, 6-H),
5,15 (1H, dd, J 7 y 2, 6a-H), 5,79 (1H, sa,
3-H).
Se añadió por goteo DBU (75 ml, 0,5 mol) a una
solución fría (5ºC) de éster metílico del ácido
(3aS,5R,6S,6aS)-6-bromo-2-oxohexa-
hidrociclopentaoxazol-5-carboxílico
(110 g, 0,42 mol) en diclorometano (400 ml). Se observó una ligera
exotermia. Después de 15 minutos de la adición, la reacción era
completa. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1M (acuoso) (2 x 150
ml), los lavados acuosos se volvieron a extraer con diclorometano (3
x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato magnésico. Después de filtrar, la concentración de la
solución orgánica dio el compuesto del título como un sólido
blancuzco (75 g, 98%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72
(1H, dq apar., J 17, 3 y 2, 4-H), 2,88 (1H, ddd, J
17, 6 y 1, 4-H), 3,79 (3H, s, CH_{3}), 4,54 (1H,
m, 3a-H), 5,62 (1H, m, 6a-H), 6,36
(1H, sa, 3-H), 6,66 (1H, q apar., J 4 y 2,
6-H).
Se añadió hidróxido potásico (43 g, 0,76 mol) en
agua (150 ml) a una solución de éster metílico del ácido
(3aS,6aS)-2-oxo-3,3a,4,6a-tetrahidro-2H-ciclopentaoxazol-5-carboxílico
(36 g, 0,19 mol) en metanol (150 ml). La mezcla se calentó a
reflujo a 90ºC durante 2 días y se dejó que se enfriara. Se eliminó
metanol en vacío, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y el pH de
la solución se ajustó a 10,5 añadiendo HCl 1M (en agua). La solución
se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota una solución de dicarbonato
de di-t-butilo (42 g, 0,19 mmol) en
tetrahidrofurano (60 ml) y se dejó que la mezcla se calentara a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó luego durante
14 horas, se eliminó la capa de tetrahidrofurano y el pH de la
solución acuosa se ajustó a 3 con solución acuosa 6 M de HCl. La
solución ácida se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 200
ml) y los lavados orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico. Después de filtrar, la concentración en vacío del
filtrado dio el compuesto del título como un sólido blanco (40 g,
86%).
RMN ^{1}H (400 MHz,
D_{6}-DMSO) \delta 1,46 (9H, s, CH_{3}), 2,41
(1H, ddt, J 16, 6 y 1, 5-H), 2,65 (1H, dd apar, J 16
y 7, 45-H), 3,41 (1H, sa, OH), 4,05 (1H, m,
4-H), 4,57 (1H, m, 3-H), 6,40 (1H,
d, J 7, NH), 6,58 (1H, m, 2-H).
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (29
ml, 0,37 mol) a una solución fría (0ºC) de ácido
(3R,4S)-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxiciclopent-1-enocarboxílico
(83 g, 0,34 mol) y trietilamina (52 ml, 0,37 mol) en metanol (600
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y luego se
dejó que se calentara a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 14 horas, se vio que la reacción había sido incompleta.
Después de enfriar a 0ºC, se añadió por goteo trietilamina (30 ml,
0,22 mol) y luego cloroformiato de metilo (15 ml, 0,19 mol). La
reacción era completa al cabo de 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró en vacío y el residuo se redisolvió en diclorometano (400
ml). La solución orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa
1 M de hidrogenosulfato potásico (2 x 200 ml), solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 200 ml) y salmuera (200
ml) antes de secar sobre sulfato magnésico. Después de filtrar, se
eliminó el disolvente, obteniéndose un aceite amarillo que se
redisolvió en metanol (300 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadió luego
metóxido sódico (0,25 ml, solución al 25% en peso en metanol, 3% en
mol)% en moles) y la mezcla de reacción se enfrió y se agitó durante
4 horas. La reacción se apagó con ácido acético glacial y se
concentró en vacío; el residuo se redisolvió en diclorometano (300
ml). La solución orgánica se lavó con solución saturada de
hdrogenocarbonato sódico (100 ml) y luego con salmuera (100 ml) y se
secó sobre sulfato magnésico. Después de filtrar, el disolvente se
eliminó en vacío, obteniéndose el compuesto del título como un
aceite de color naranja (76 g, 87%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46
(9H, s, CH_{3} Boc), 2,50 (1H,m, 5-H), 2,92 (1H,
dd, J 17 y 7, 5-H), 3,04 (1H, sa, OH), 3,77 (3H, s,
CH_{3} éster), 4,25 (1H, sa, 4-H), 4,77 (1H, sa,
3-H), 5,26 (1H, d, J 7, NH), 6,71 (1H, m,
2-H).
Se añadió tetrafuoroborato de
[(1,2-bis(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano)benceno]
(ciclooctadieno)rodio(I) (23 mg, 1% en mol) a una
solución desgaseada de éster metílico del ácido
(3S,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxiciclopent-1-enocarboxílico
(1 g, 3,9 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla de reacción se pasó a
una bomba y, después de purgar con nitrógeno y luego hidrógeno, se
aplicó una presión de 5 bar y la mezcla de reacción se agitó durante
14 horas. Se liberó la presión y la bomba se purgó con nitrógeno. La
concentración de la mezcla de reacción dio un residuo que se
redisolvió en diclorometano (5 ml). La adición de sílice (0,5 g)
mientras que se agitaba eliminó el catalizador de la mezcla de
reacción y la concentración de la solución orgánica dio el compuesto
del título como un sólido blancuzco de 98% de e.d. con rendimiento
del 100%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(9H, s, CH_{3} Boc), 1,85 (1H,dt, J 13 y 10, 2-H),
2,05 (2H, m, 5-H), 2,26 (1H, m,
2-H), 3,10 (1H, m, 1-H), 3,67 (3H,
s, éster de CH_{3}), 3,99 (1H, sa, 3-H), 4,27 (1H,
m, 4-H), 4,91 (1H, d, J 7, NH).
Se añadió bajo nitrógeno paladio sobre carbón (1
g, 10% en peso) a una solución de éster metílico del ácido
(3R,4S)-3-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxiciclopentanocarbo-xílico
(70 g, 0,29 mol) en metanol (300 ml). La mezcla de reacción se pasó
a una bomba y, después de purgar con nitrógeno y luego hidrógeno, se
aplicó una presión de hidrógeno de 2 bar y la mezcla de reacción se
agitó durante 14 horas (periódicamente se añadió más hidrógeno a la
mezcla de reacción para restablecer la presión inicial). Se liberó
la presión y la bomba se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción
se purgó cuidadosamente a través de Celite® y luego se concentró,
obteniéndose el compuesto del título como un jarabe de 90% e.d. con
rendimiento de 100%.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42
(9H, s, CH_{3} Boc), 1,74 (1H, dq apar, J 17, 2H), 1,98 (1H, dq
apar, J 214, 5-H), 2,12 (1H, heptete apar, J 14,
5-H), 2,39 (1H, dq apar,. J 17,
2-H), 2,91 (2H, m, 1-H y OH), 3,71
(3H, s, éster de CH_{3}), 3,92 (1H, sa, 3-H), 4,09
(1H, m, 4-H), 5,17 (1H, sa, NH).
Se añadió gota a gota cloruro de sulfonilo (17,0
ml, 0,22 mol) a una solución de éster metílico del ácido
(1S,3R,4S)-3-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxiciclopentano-
carboxílico ((43,9 g, 0,18 mol), trietilamina (50 ml, 0,36 mol) y
N,N-dimetilaminopiridina (1,1 g, 9 mmol) en
diclorometano (500 ml) a 0ºC. Después de 45 minutos, la mezcla de
reacción se lavó con ácido cítrico 1 M (2 x 200 ml), solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml), agua (200 ml) y
salmuera (100 ml) y luego se secó sobre sulfato magnésico. Después
de filtración y concentración en vacío de la solución orgánica, se
obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco (55,6 g,
96%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s, CH_{3}Boc), 1,91 (1H, m, 2-H), 2,32 (2H,
m, 2-H y 5-H), 2,44 (1H, ddd apar, J
14, 5-H), 2,91 (1H, m, 1-H), 3,04
(3H, s, mesilato de CH_{3}), 3,71 (3H, s, éster de CH_{3}), 4,09
(1H, m, 3-H), 5,01 (2H, m, 4-H y
NH).
Se puso en suspensión acetato potásico (105 g,
1,05 mol) en una solución de éster metílico del ácido
(1S,3R,4R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxiciclopentano-
carboxílico (49,5 g, 0,15 mol) en dimetilformamida (250 ml). La
mezcla en agitación se lavó con agua (1 l), solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (300
ml) antes de secar sobre sulfato magnésico. Después de filtración y
concentración en vacío, se obtuvo el acetato como un sólido pardo
que se recristalizó en t-butil metil éter y hexanos.
Se añadió metóxido sódico (0,7 ml, solución al 25% en peso en
metanol) a una solución del acetato recristalizado (29,2 g, 0,10
mol) en metanol (300 ml) a 0ºC. Después de 7 horas, la mezcla de
reacción se apagó añadiendo ácido acético y el disolvente se eliminó
en vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano (500 ml) y se
lavó con agua (200 ml), solución saturada de hidrogenocarbonato
sódico (200 ml), agua (100 ml) y salmuera (200 ml) antes de secar
sobre sulfato magnésico. Después de filtrar y concentrar en vacío,
se obtuvo un sólido pardo que se recibió en t-butil
metil éter caliente (80 ml) y se agitó con carbón vegetal
decolorante durante 30 minutos. Después de filtrar, se añadió
heptano, obteniéndose el compuesto del título como cristales blancos
(18,6 g, 71%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s, CH_{3}Boc), 1,71 (1H, quintete apar, J 13 y 6,
2-H), 1,99 (1H, m, 5-H), 2,14 (1H,
m, 5-H), 2,40 (1H, dt, J 13 y 8,
2-H), 3,07 (1H, m, 1-H), 3,70 (3H,
s, éster de CH_{3}), 3,79 (1H, sa, OH), 3,96 (1H, sa,
3-H), 4,13 (1H, m, 4-H), 2,56 (1H,
d, J 5, NH).
Se añadió gota a gota metóxido sódico (8,23 ml de
una solución al 25% en metanol) a una solución en agitación de
(-)-N-Boc-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
(150 g, 0,72 mol) en metanol (750 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos,
la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de
60 horas, la mezcla de reacción se apagó con ácido acético y se
concentró a sequedad. El residuo se redisolvió en diclorometano (700
ml) y se lavó con agua (300 ml), solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (300 ml) y salmuera (300 ml). Los lavados
acuosos combinados se sometieron a retroextracción con diclorometano
(300 ml), se combinaron los extractos orgánicos y se secaron sobre
sulfato magnésico. Después de filtración y concentración a presión
reducida, se obtuvo un sólido blanco que se recristalizó en acetato
de etilo/heptano, resultando el compuesto del título como cristales
blancos (130 g, 75%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s, CH_{3} Boc), 2,32-2,49 (2H, m,
3-H), 2,85-3,01 (2H, m,
5-H), 3,74 (3H, s, éster de CH_{3}), 4,36 (1H, sa
apar, 4-H), 4,74 (1H, sa apar, NH),
6,69-6,75 (1H, m, 2-H).
Se añadió trifluorometanosulfonato de
((1,2-bis-(2R,
5R)-2,5-dimetilfosfolano)etano)(ciclooctadieno)rodio(I)
(179 mg, 0,1% mol) a una solución desgasificada de éster metílico
del ácido
(4S-4-t-butoxicarbonilaminociclo-pent-1-enocarboxílico
(70 g, 0,29 mol) en metanol (350 ml). La mezcla de reacción se
pasó a una bomba y, después de purgar con nitrógeno y luego
hidrógeno, se aplicó una presión de hidrógeno de 5 bar y la mezcla
de reacción se agitó durante 62 horas. Se liberó la presión y la
bomba se purgó con nitrógeno. La concentración de la mezcla dio un
residuo que se redisolvió en diclorometano (300 ml). La adición de
sílice (20 g) mientras que se agitaba eliminó el catalizador de la
mezcla de reacción, se filtró y la concentración de la solución
orgánica dio un producto en bruto como un aceite amarillo que
solidificó al reposar (92% e.d., medida por análisis de GC). La
cristalización de t-butil metil éter y heptano dio
el compuesto del título como agujas incoloras de 97% e.d. (63 g,
89%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,42-1,50 (10H, m, CH_{3}Boc y
4-H), 1,72-1,90 (2H, m,
4-H y 5-H),
1,96-2,24 (3H, m, 2-H y
5-H), 2,90 (1H, quintete apar, J 8,
1-H), 3,67 (3H, s, éster de CH_{3}), 4,06 (1H, sa,
3-H), 4,55 (1H, sa, NH).
Se añadió hexafluorofosfato de
(triciclohexilfosfina)-
(1,5-ciclooctadieno)(piridina)iridio(I)
(1% en moles) a una solución desgaseada de éster metílico del ácido
(4S)-4-t-butoxicarbonilaminociclopent-1-enocarboxílico
(200 mg, 0,83 mmol) en metanol (4 ml). La mezcla de reacción se
pasó a una bomba y, después de purgar con nitrógeno y luego con
hidrógeno, se aplicó una presión de hidrógeno de 5 bar y la mezcla
de reacción se agitó durante 24 horas. Se liberó la presión y la
bomba se purgó con nitrógeno. La concentración de la mezcla de
reacción dio un residuo que se redisolvió en diclorometano (5 ml).
La adición de sílice (1 g) mientras que se agitaba eliminó el
catalizador de la mezcla de reacción, y la filtración y
concentración de la solución orgánica dio el producto en bruto como
un sólido blancuzco. Por análisis de GC se vio que el producto era
el compuesto del título (85% e.d.).
Se enfrió a 0ºC una solución de
(-)-lactama (88 g, 0,81 mol) en tampón de fosfato
sódico 0,1 M (4 l, pH 6). Se añadió Oxone® (2 kg, 3,25 mol) en 5
horas y, durante este tiempo, se mantuvo el pH a 6 añadiendo
solución acuosa 12 M de NaOH. Después de agitar durante 2 horas más,
se filtró la mezcla y la fase acuosa se lavó con diclorometano (5
l). Después de secar sobre sulfato magnésico, se concentró la
solución orgánica a presión reducida, obteniéndose el compuesto del
título como un sólido blanco (32,3 g, 33%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70
(d apar, J 9,5, 7-H), 1,87 (1, dd, J 9,5 y 1,5,
7-H), 2,92 (1H, m, 4-H), 3,60 (1H,
dd, J 3,5 y 1,5, 5-H), 3,71 (1H, d apar, J 4,
6-H), 3,93 (1H, m, 1-H), 6,76 (1H,
sa, NH).
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (438 g, 1,76 mol) en
diclorometano (volumen total de 600 ml) a temperatura ambiente a una
solución, sometida a agitación, de epóxido de
(-)-lactama (200 ml, 1,60 mmol), trietilamina (280
ml, 1,76 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (catalítica)
en diclorometano (750 ml). Después de 12 horas, la mezcla se lavó
con hidrogenosulfato potásico (0,3 M, 3 x 1 l) y luego con salmuera
(1 x 1 l) y seguidamente se secó. Después de filtrar, la
concentración del filtrado dio un sólido pardo que se recristalizó
de acetato de etilo/hexanos. Se cosecharon los cristales pardos y se
redisolvieron en diclorometano (2 equiv. en volumen) y se añadió
sílice (1 equiv. en peso) a la solución en agitación. Después de 15
minutos, se eliminó por filtración la sílice y se concentró la
solución restante, obteniéndose el compuesto del título como un
sólido blanco (245 g, 69%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53
(9H, s, CH_{3}), 1,64 (1H, d apar, J 10,5, 7-H),
1,81 (1H, d apar, J 10,5, 7-H), 3,07 (1H,m,
4-H), 3,62 (1H, dd, J 3,5 y 1,5,
5-H), 3,78 (1H, d apar, J 4, 6-H),
4,63 (1H, m, 1-H).
Se añadió metóxido sódico (50 mg, 4,5% en moles)
a una solución de epóxido de
N-Boc-(-)-lactama (245 g, 1,09 mol)
en metanol (1,85 l) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción
se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La
mezcla de reacción se apagó con ácido acético y se concentró a
sequedad. El sólido se redisolvió en diclorometano (1,5 l) y se lavó
con hidrogenocarbonato sódico (2 x 1 l), luego con salmuera, y se
secó. Después de filtrar y concentrar en vacío, se obtuvo
exclusivamente el compuesto del título como un sólido blanco (250 g,
90%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46
(9H, s, CH_{3}Boc), 2,32 (1H,quintete, J 16 y 8,
2,5-H), 3,05 (1, dd apar, J 16 y 8,
5-H), 3,76 (3H, s, éster de CH_{3}), 3,96 (1H, m,
4-H), 4,39 (1H, sa, OH), 4,82 (1H, m,
3-H), 4,95 (1H, sa, NH), 6,65 (1H, sa,
2-H).
Se añadió tetrafluoroborato de
[1,1'-bis(diisopropil-fosfina)ferroceno](ciclooctadieno)rodio(I)
(56 mg, 0,15 en mol) a una solución desgaseada de alcohol alílico
(20 g, 77,8 mmol) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se pasó
a una bomba y se purgó con nitrógeno y luego con hidrógeno antes de
establecer una presión inicial de reacción de 2 bar. La presión se
mantuvo a 2 bar y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas.
Se liberó la presión y la bomba se purgó con nitrógeno. La mezcla de
reacción se concentró luego en vacío, obteniéndose un sólido que se
redisolvió en diclorometano, y la solución se trató con sílice para
eliminar el catalizador. Después de filtrar y concentrar en vacío,
se obtuvo un sólido que se recristalizó en metil
t-butil éter/hexano para que resultara el compuesto
del título como cristales blancos de 95% e.d. (16,5 g, 82%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s, CH_{3}Boc), 1,71 (1H, quintete apar, J 13 y 6,
2-H), 1,99 (1H, m, 5-H), 2,14 (1H,
m, 5-H), 2,40 (1H, dt, J 13 y 8,
2-H), 3,07 (1H, m, 1-H), 3,70 (3H,
s, éster de CH_{3}), 3,79 (1H, sa, OH), 3,96,(1H, sa,
3-H), 4,13 (1H, m, 4-H), 5,26 (1H,
d, J5, NH).
Se añadió tetrafluoroborato de
{[1,2-bis(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]etano}(ciclooctadieno)rodio(I)
(4,8 mg, 1% en mol) a una solución desgaseada de alcohol alílico
(200 mg, 0,77 mol) en metanol (3 ml). La mezcla de reacción se pasó
a una bomba y se purgó con nitrógeno y luego hidrógeno antes de
establecer una presión inicial de reacción de 2 bar. La presión se
mantuvo a 2 bar y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se
liberó la presión y la bomba se purgó con nitrógeno. Luego se
concentró la mezcla de reacción en vacío, obteniéndose un sólido que
se redisolvió en diclorometano y se trató con sílice para eliminar
el catalizador. Después de filtrar y concentrar en vacío, se obtuvo
el compuesto del título como un sólido de 94% e.d. (16,5 g,
82%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s, CH_{3}Boc), 1,68 (1H, m, 2-H), 1,90 (dt, J
13,5 y 8, 5-H), 2,34 (1H, m, 2-H),
2,43 (1H, m, 5-H), 2,91 (1H, m,
1-H), 3,70 (3H, s, éster de CH_{3}), 3,78 (1H, m,
3-H), 4,01 (1H, m, 4-H), 4,21 (1H,
sa, OH), 4,75 (1H, d, J 3,5, NH).
Claims (39)
1. Un compuesto de ciclopenteno sustituido, en
forma sustancialmente enatioméricamente pura, que tiene la
estereoquímica relativa de acuerdo con la fórmula (1A) o (1B)
incluidos los enantiómeros
opuestos,
fórmula en la que
R^{1} es COOX, grupo en el que X es alquilo, H
o un catión que forma sales, o CH_{2}OH, cuyo grupo hidroxilo
opcionalmente está protegido;
R^{2} es H o un grupo protector;
R^{3} es H o alquilo; y
R^{4} es H, alcoxi, alquilo, arilo o
arilalquilo;
o, en el caso de la fórmula 1A, R^{2} y R^{4}
están unidos formando un anillo de
oxazolidinona.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es H y R^{4} es alcoxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} es COOX.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que X es H o alquilo y R^{3} es H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 o la reivindicación 4, en el que R^{2} y R^{4} están unidos
para formar un anillo de oxazolidinona, según se representa en la
fórmula
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 o la reivindicación 4, en el que X es metilo o etilo, R^{2} es H
y R^{4} es t-butoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, de fórmula (1A), en el que R^{4} no es
H.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, de fórmula (1B), en el que R^{4} no es H.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6,
que comprende la reacción de un éster del ácido
N-Boc
cis-4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxílico
de fórmula (3)
en la que X es alquilo, con un agente electrófilo
de halogenación, a la que sigue la reacción con una
base.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el agente de halogenación es
N-bromosuccinimida.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que la base es
1,8-diaza-
biciclo[5.4.0]undec-7-eno.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 11 para la preparación de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 6, que comprende las etapas
adicionales de hidrólisis, protección de N y reesterificación.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar uno cualquiera de los
compuestos isoméricamente puros de estructuras parciales
(4a)-(4d)
o sus enantiómeros opuestos, siendo X lo definido
en la reivindicación
1.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que los cuatro componentes tienen las fórmulas
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, que
comprende la hidrogenación del éster metílico (1C)
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para
preparar el compuesto (4b), en el que la hidrogenación es realiza en
presencia de un catalizador de paladio sobre carbón.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
preparar el compuesto (4a), que adicionalmente comprende la
inversión del grupo C-4 hidroxilo.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 para
preparar el compuesto (4d), en el que la hidrogenación se realiza en
presencia de un complejo de rodio de un ligando difosfina de fórmula
(8) o (9)
en las que R es alquilo
C_{1-10}
lineal.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que el ligando (9) es
(R,R)-metil-DuPHOS.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 para
preparar el compuesto (4c), que comprende las etapas definidas en la
reivindicación 18 o la reivindicación 19 y, adicionalmente, la
inversión del grupo C-4 hidroxilo.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, que
comprende la hidrogenación del éster metílico (1D)
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 para
preparar el compuesto (4a), en el que la hidrogenación se realiza
en presencia de un catalizador seleccionado entre
[DiPFc-Rh(COD)]BF_{4} y
[Ir(COD)_{py}(PCy_{3})]PF_{6}.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 para
preparar el compuesto (4b), que adicionalmente comprende la
inversión del grupo C-4 hidroxilo.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 21 o la
reivindicación 22 para preparar el compuesto (4c), en el que la
hidrogenación se realiza en presencia de, como catalizador, un
complejo de rodio con un ligando seleccionado entre
metil-DuPHOS y metil-BPE.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en
el que el ciclopenteno (1D) tiene la estereoquímica absoluta
representada y el ligando se selecciona entre
(R,R)-metil-DuPHOS,
(S,S)-metil-BPE y
(R,R)-metil-BPE.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en
el que el ciclopenteno (1D) tiene la estereoquímica absoluta opuesta
a la representada y el ligando se selecciona entre
(S,S)-metil-DuPHOS,
(S,S)-metil-BPE y
(R,R)-metil-BPE.
27. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26 para preparar el compuesto (4d), que
adicionalmente comprende la inversión del grupo
C4-hidroxilo.
28. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 27, en el que el ciclopenteno (1D) se prepara
a partir de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
o cualquier derivado N-acilo del mismo.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 28,
comenzando a partir de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona,
que comprende las etapas siguientes:
- (i)
- tratamiento con un oxidante para efectuar una epoxidación estereoselectiva sobre la cara con menor impedimento del anillo de ciclopenteno;
- (ii)
- tratamiento con un agente de acilación para efectuar la N-acilación;
- (iii)
- tratamiento con un alcohol R^{1}OH y una base, para efectuar la apertura del anillo de la lactama con la formación concomitante de un éster y trasposición del grupo epóxido.
30. Un procedimiento para la preparación de un
ciclopentano sustituido de fórmula (5)
en la que R^{5} es H,
\alpha-OR^{2} o
\beta-OR^{2}, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
que comprende la hidrogenación estereoselectiva de un precursor de
alqueno de fórmula
(6)
en presencia de un complejo de metal de
transición-ligando
fosfina.
31. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que el complejo es catiónico y el metal es
rodio.
32. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30 o la reivindicación 31, en el que el ligando es el
definido en la reivindicación 18.
33. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 30 a 32, en el que R^{5} es OR^{2}.
34. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 30 a 32, en el que R^{5} es H.
35. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 34, en el que el complejo es de un ligando de BPE de
fórmula (8)
en la que R es n-alquilo
C_{1-6}, en el que la característica del ligando
es que los dos átomos de P están separados por un puente de
etano.
36. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 35, en el que R es metilo o etilo.
37. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 35, en el que R es metilo.
38. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 34 a 37, en el que el producto es éster
metílico del ácido
butoxicarbonilamino-1-ciclopentano-carboxílico.
39. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 38, en el que el producto está en forma
enantioméricamente enriquecida.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9921357.1A GB9921357D0 (en) | 1999-09-09 | 1999-09-09 | Novel intermediate for chirral scaffolds |
| GB9921357 | 1999-09-09 | ||
| GB9923953 | 1999-10-08 | ||
| GBGB9923953.5A GB9923953D0 (en) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Novel processes for chiral scaffolds |
| GB9928794 | 1999-12-06 | ||
| GBGB9928794.8A GB9928794D0 (en) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | Stereoselective hydrogenation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2214311T3 true ES2214311T3 (es) | 2004-09-16 |
Family
ID=27269794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00958863T Expired - Lifetime ES2214311T3 (es) | 1999-09-09 | 2000-09-11 | Ciclopentenos sustituidos, su preparacion y su uso para andamios quirales. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6593489B1 (es) |
| EP (1) | EP1210324B1 (es) |
| JP (1) | JP2003508511A (es) |
| AT (1) | ATE263146T1 (es) |
| AU (1) | AU753824B2 (es) |
| CA (1) | CA2380656A1 (es) |
| DE (1) | DE60009518T2 (es) |
| ES (1) | ES2214311T3 (es) |
| WO (1) | WO2001017952A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0026890D0 (en) * | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Ici Plc | Catalyst |
| JP5704763B2 (ja) * | 2009-07-02 | 2015-04-22 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702774D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
-
2000
- 2000-09-11 ES ES00958863T patent/ES2214311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 AU AU70277/00A patent/AU753824B2/en not_active Ceased
- 2000-09-11 JP JP2001521699A patent/JP2003508511A/ja active Pending
- 2000-09-11 WO PCT/GB2000/003480 patent/WO2001017952A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-11 EP EP00958863A patent/EP1210324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 DE DE60009518T patent/DE60009518T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-11 CA CA002380656A patent/CA2380656A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-11 US US09/659,482 patent/US6593489B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-11 AT AT00958863T patent/ATE263146T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003508511A (ja) | 2003-03-04 |
| DE60009518D1 (de) | 2004-05-06 |
| US6593489B1 (en) | 2003-07-15 |
| CA2380656A1 (en) | 2001-03-15 |
| WO2001017952A1 (en) | 2001-03-15 |
| DE60009518T2 (de) | 2005-01-05 |
| EP1210324B1 (en) | 2004-03-31 |
| EP1210324A1 (en) | 2002-06-05 |
| AU753824B2 (en) | 2002-10-31 |
| AU7027700A (en) | 2001-04-10 |
| ATE263146T1 (de) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011295171B2 (en) | New process for the preparation of intermediates useful for the manufacture NEP inhibitors | |
| ES2390455T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina | |
| OA10518A (en) | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process | |
| DK2958893T3 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| ES2214311T3 (es) | Ciclopentenos sustituidos, su preparacion y su uso para andamios quirales. | |
| CN107382783A (zh) | 一种手性β‑氨基酸衍生物及其制备方法 | |
| RU2628081C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv | |
| Zhong-Yong et al. | Asymmetric synthesis of both enantiomers of vigabatrin®: An approach using methionine as the chiral pool | |
| KR101783534B1 (ko) | 축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물과 아미노산으로 이루어지는 키랄 금속 착물을 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법 | |
| ES2811271T3 (es) | Método para la producción de praziquantel y sus precursores | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| Monbrun et al. | Diastereoselective Michael addition of 2H-2-oxo-1, 4, 2-oxaza phosphinanes to olefins | |
| BRPI0408092B1 (pt) | processo para preparar composto, e, composto | |
| EP3609859B1 (en) | Chiral metal complex compounds | |
| Claudel et al. | First stereoselective synthesis of potassium aeschynomate and its no-natural stereomers | |
| JP4861317B2 (ja) | ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマー体の製造方法。 | |
| JP5569938B2 (ja) | ピロリジン誘導体及びその製造方法 | |
| EP1926709A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| JP4084855B2 (ja) | 環式化合物の製法 | |
| KR101446017B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-알킬-5-아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법 | |
| CN112824381B (zh) | 一种哌啶胺的制备方法 | |
| KR100576740B1 (ko) | 스핑고신 전구체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 스핑고신 | |
| KR100863463B1 (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| JP4187822B2 (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| US20040242889A1 (en) | Preparation of chiral cyclic amino acids and derivatives |