KR20200128707A - 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 sGC 자극제로서 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 신규 제조 방법 및 그의 합성 전구체에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2018년 3월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 62/639,642를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 자극제의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)를 자극하는 화합물은 산화질소 (NO) 또는 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 또는 이들 둘 다의 농도의 증가, 또는 NO 경로의 상향조절이 바람직한 다양한 질환 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환 및 병태는 폐 고혈압, 동맥 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증, 혈전증, 신장 섬유증 및 부전, 간경변, 발기 부전, 여성 성 장애, 당뇨병 관련 장애, 안구 장애 및 다른 관련 심혈관 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. sGC 자극제는 비정상적인 NO 경로를 표적으로 하거나 NO 경로의 상향조절이 유익한 질환을 표적으로 하는 다른 현재의 대안적 요법에 비해 상당한 이점을 제공한다.
sGC 자극제는 미국 출원 일련 번호 15/693,758에 개시되어 있으며, 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참조로 포함된다. 신규 치료제의 성공적인 상용화는 높은 수율 및 순도로 상기 작용제를 제조하기 위한 효율적인 방법을 필요로 한다. 따라서, 대규모 제조 방법에 더 효율적이고 적합한 sGC 자극제의 개선된 제조 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 sGC 자극제로서 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 다양한 제조 방법 및 그의 합성 전구체를 제공한다. 이전에 개시된 방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 더 높은 수율 및 높은 순도를 가진 sGC 자극제를 생성시킬 수 있다. 구체적으로, 본 방법은 모든 크로마토그래피 정제 및 시약으로서 위험한 히드라진의 사용을 제거하면서 훨씬 더 높은 순도로 최종 생성물을 전달하는 (따라서 대규모 제조에 보다 적합한), 단축되고, 더 실용적이고 더 높은 수율의 합성 시퀀스를 통해 상기 sGC 자극제를 생성시킬 수 있다. 이들 방법은 대규모 제조 공정에 더 적합하다.
제1 측면에서, 본원에는 아미드라존 화합물을 염기의 존재 하에 카르복실산, 활성화된 에스테르, 티오에스테르, 산 할라이드, 티오아실 할라이드 또는 산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는, 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 제조 방법이 개시된다. 카르복실산이 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 아미드라존 화합물은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 결합된 아미드라존을 포함하며; 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 3 위치에서의 치환기는 아미드라존 화합물에 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물은 5-위치에서 임의로 치환될 수 있다.
개시된 방법은 미국 출원 일련 번호 15/693,758에 개시된 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물을 제조하는데 유리하게 사용될 수 있다. 구체적으로, 제1 측면의 제1 실시양태는 하기 화학식 IA로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IA, 화학식 IIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 다음과 같이 정의된다:
고리 E 및 A는 분자의 코어를 형성하고 방향족이며; X 및 Y의 각각의 경우는 N, NRn 및 C로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 X 및 Y의 최대 4개의 경우는 동시에 N이고 Rn은 H 또는 C1-6알킬이고;
W는
i) 부재하며, 이 때 JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고, 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n은 1이고 JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-7 알킬 쇄이거나; 또는
ii) 페닐, C3-7 시클로알킬 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B이고;
여기서 고리 B가 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 경우; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고; 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족, -ORB 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 고리 B가 C3-7 시클로알킬 고리인 경우; 각각의 J는 수소이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족 및 -ORB1로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-6 지방족인 각각의 JB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 JB는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 고리이고; 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB1은 수소, C1-6 지방족 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 지방족 각각 및 상기 C3-8 지환족 고리 각각은 3개 이하의 경우의 R3b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3, R3a 및 R3b는, 각각의 경우에, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 및 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 수소, 할로, C1-4 지방족, C1-4 알콕시 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-4 지방족 및 C1-4 알콕시는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -OH 또는 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R11은 H, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알키닐; 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알콕시, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐; 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-8 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 각각 및 상기 3-8 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15는 할로, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, C2-4 알케녹시, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15a는 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R18은 할로, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
Ra2는 수소, -C(O)Rb2, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb2는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
X'는 할라이드이고;
OE'는 활성화된 에스테르의 이탈 기이고;
SR'는 티오에스테르의 이탈 기이고;
R"는 C(O)R11, C(O)R11a, N=CR11bR11c, P(O)(OH)2, 또는 PH(O)OH이고;
R11a는 C1-6알킬이고;
R11b 및 R11c는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이거나, R11b 및 R11c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6시클로알킬을 형성하고;
G1은 아미드라존 보호기이다.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 위한 합성 중간체를 제공한다. 제2 측면의 제1 실시양태는 화학식 IIA로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염이다:
여기서,
고리 E 및 A는 분자의 코어를 형성하고 방향족이며; X 및 Y의 각각의 경우는 N, NRn 및 C로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 X 및 Y의 최대 4개의 경우는 동시에 N이고 Rn은 H 또는 C1-6알킬이고;
W는
i) 부재하며, 이 때 JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고, 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n은 1이고 JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-7 알킬 쇄이거나; 또는
ii) 페닐, C3-7 시클로알킬 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B이고;
여기서 고리 B가 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 경우; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고; 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족, -ORB 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 고리 B가 C3-7 시클로알킬 고리인 경우; 각각의 J는 수소이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족 및 -ORB1로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-6 지방족인 각각의 JB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 JB는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 고리이고; 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB1은 수소, C1-6 지방족 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 지방족 각각 및 상기 C3-8 지환족 고리 각각은 3개 이하의 경우의 R3b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3, R3a 및 R3b는, 각각의 경우에, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 및 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 수소, 할로, C1-4 지방족, C1-4 알콕시 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-4 지방족 및 C1-4 알콕시는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -OH 또는 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
G1은 아미드라존 보호기 또는 그의 염이다.
이제 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 언급할 것이고, 그의 예는 수반하는 구조식 및 화학식으로 예시되어 있다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 이들은 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다.
본원에 기재된 실시양태 중 임의의 것은 명시적으로 부인되거나 부적절하지 않는 한, 본 발명의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해하여야 한다. 실시양태의 조합은 다수의 종속항을 통해 청구된 그러한 구체적 조합으로 제한되지는 않는다.
정의
본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 IA 또는 IIA의 화합물은 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 예컨대 하기에 일반적으로 예시되거나, 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 1개 이상의 수소 라디칼이 특정된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 이 상황을 기재하기 위해 용어 "임의로 및 독립적으로"가 사용될 수 있다. 예로서, 본원에 개시된 1개의 치환기는 R11이며, 이는 다른 선택사항 중에서, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 이 경우에, C1-6 알킬은 "임의로 치환"될 수 있다: 이는 치환되지 않을 수 있거나 (즉, 0개의 경우의 R15) 치환될 수 있다 (즉, 1, 2, 또는 3개의 경우의 R15). 다수의 경우의 R15 (예를 들어, 2개)가 있는 경우, 각각의 R15는 동일한 치환기 (예를 들어, 2개의 플루오로 원자)이거나 상이할 수 있다 (예를 들어, -OH 및 클로로). 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 기 예컨대 -H, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2 또는 -OCF3은 치환 가능한 기가 아닐 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "이하의"는, 0 또는 상기 어구 뒤의 숫자 이하의 임의의 정수를 지칭한다. 예를 들어, "3 이하의"는 0, 1, 2, 또는 3 중 어느 하나를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 특정된 수의 원자 범위는 그 안에 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1-4개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다. 0-3개의 원자를 갖는 기는 0, 1, 2 또는 3개의 원자를 가질 수 있다. 임의의 변수가 임의의 위치에서 1회 초과 발생하는 경우, 각각의 경우에 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다.
화합물, 예컨대 화학식 IA 또는 IIA의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물은, 그의 유리 형태 (예를 들어 무정형 형태, 또는 결정질 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 특정 조건 하에, 화합물은 또한 공동-형태(co-form)를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 공동-형태는 용어 다중-구성요소 결정질 형태와 동의어이다. 염의 형성은 혼합물을 형성하는 파트너 사이의 pKa에서의 차이가 얼마나 큰 지에 의해 결정된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 화합물은 용어 "제약상 허용되는 염"이 명시적으로 언급되지 않더라도 제약상 허용되는 염을 포함한다.
이성질체 중 단지 하나가 구체적으로 도시되거나 명명되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 배위, 및 시스 및 트랜스 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 라세미체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 입체형태)의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 언급된 것들과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포괄하나, 1개 이상의 원자가 자연에서 대개 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포괄한다. 특정된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물, 및 그의 용도의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생긴 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 기" 또는 "지방족 쇄"는, 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유하고 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-3개 또는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지방족 기의 구체적 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, sec-부틸, tert-부틸, 부테닐, 프로파르길, 아세틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지방족 기는 용어 "Cx-y 지방족"으로 나타내어질 것이고, 여기서 x 및 y는 지방족 쇄를 형성하는 탄소 원자의 최소 및 최대 수이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" ("알킬 쇄" 또는 "알킬 기"에서와 같이)은 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 1-20개의 탄소 원자, 1-10개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-7개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 1-4개의 탄소 원자 또는 1-3개의 탄소 원자)를 함유한다. 알킬 기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 (sec-부틸), t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 용어 "Cx-y 알킬"로 나타내어질 것이고, 여기서 x 및 y는 알킬 쇄를 형성하는 탄소 원자의 최소 및 최대 수이다.
용어 "알케닐" ("알케닐 쇄" 또는 "알케닐 기"에서와 같이)은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가진 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안 적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2-20개의 탄소 원자, 2-10개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 2-4개의 탄소 원자 또는 2-3개의 탄소 원자)를 함유한다. 예는 비닐, 알릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기는 용어 "Cx-y 알케닐"로 나타내어질 것이고; 여기서 x 및 y는 알케닐 쇄를 형성하는 탄소 원자의 최소 및 최대 수이다.
용어 "알키닐" ("알키닐 쇄" 또는 "알키닐 기"에서와 같이)은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 가진 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2-20개의 탄소 원자, 2-10개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 2-4개의 탄소 원자 또는 2-3개의 탄소 원자)를 함유한다. 예는 에티닐, 프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알키닐 기는 용어 "Cx-y 알키닐"로 나타내어질 것이고; 여기서 x 및 y는 알키닐 쇄를 형성하는 탄소 원자의 최소 및 최대 수이다.
용어 "지환족" (또는 "비-방향족 카르보사이클", "비-방향족 카르보시클릴", "비-방향족 카르보시클릭" 또는 "지환족 고리")은 완전히 포화되어 있거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "지환족"은 모노시클릭 C3-8 탄화수소 또는 모노시클릭 C3-12 탄화수소를 지칭한다. 지환족 고리는 용어 "Cx-y 지환족"으로 나타내어질 것이고; 여기서 x 및 y는 지환족 고리를 형성하는 탄소 원자의 최소 및 최대 수이다. 적합한 지환족 기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지방족 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 노르보닐, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "시클로알킬" 또는 "시클로알킬 고리"는, 완전히 포화되어 있거나 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 고리 계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 C3-12 포화 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 C3-7 포화 탄화수소 또는 모노시클릭 C3-8 포화 탄화수소를 지칭한다. 적합한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보닐, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 고리는 용어 "Cx-y 시클로알킬"로 나타내어질 것이고; 여기서 x 및 y는 시클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자의 최소 및 최대 수이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일-고리 방향족 기를 지칭한다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 페닐, 페놀, 아닐린 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 "폴리시클릴", "폴리사이클", 및 "폴리시클릭" 고리 계를 포함하며, 예를 들어 고리는 "융합된 고리"이고, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 또는 방향족 고리일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 폴리사이클은 2-3개의 고리를 갖는다. 특정 바람직한 실시양태에서, 폴리시클릭 고리 계는 고리 둘 다가 방향족인 2개의 시클릭 고리를 갖는다. 폴리사이클의 고리 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10개의, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 아릴 기는, 페닐 (벤젠), 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만 아니라 벤조-융합 카르보시클릭 모이어티 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 단일-고리 방향족 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 2-고리 방향족 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 3-고리 방향족 기이다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클" (또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 또는 "헤테로시클릭 고리")은, 1개 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 이는 완전히 포화되어 있거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 고리 계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용을 통해, 헤테로사이클은 "비-방향족 헤테로사이클"의 동의어로서 사용된다. 일부 경우에 상기 용어는 어구 "방향족 헤테로사이클"로 사용될 수 있으며, 이 경우에 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴 기"를 지칭할 것이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3-8개의 고리 구성원 또는 3-10개의 고리 구성원을 가지며, 여기서 1개 이상의 고리 구성원은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클은 3-7개의 고리 구성원 (2-6개의 탄소 원자 및 1-4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클일 수 있다. 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자.
헤테로시클릭 고리의 예는 하기 모노사이클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐.
단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" (또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴 고리")은 방향족이고 1개 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자)를 함유하고, 5 내지 6개의 고리 구성원을 갖고 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 하기 모노사이클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐 등.
용어 "고리 원자"는 방향족 고리, 지환족 고리, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리의 고리의 일부인 C, N, O 또는 S와 같은 원자를 지칭한다. "치환 가능한 고리 원자"는 적어도 1개의 수소 원자에 결합된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적합한 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "치환 가능한 고리 원자"는 두 고리가 융합될 때 공유되는 고리 질소 또는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 게다가, "치환 가능한 고리 원자"는 구조식이 이들이 이미 수소 이외의 1개 이상의 모이어티에 부착되어 있고 어떤 수소도 치환에 이용가능하지 않음을 도시하는 경우 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
"헤테로원자"는 질소, 황의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태, 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함한, 산소, 황 또는 질소 중 1종 이상을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 2개의 독립적인 경우의 변수는 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 취해져 5-8-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 3-8-원 지환족 고리 (예를 들어, 4-6-원 시클로알킬) 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 2개의 독립적인 경우의 치환기가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 취해지는 경우 형성되는 예시적인 고리는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: a) 동일한 원자에 결합되고 그 원자와 함께 취해져 고리를 형성하는 2개의 독립적인 경우의 치환기이며, 여기서 치환기의 경우 둘 다가 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 기는 단일 부착 지점에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다; 및 b) 상이한 원자에 결합되고 그러한 원자 둘 다와 함께 취해져 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아릴 고리를 형성하는 2개의 독립적인 경우의 치환기이며, 여기서 형성된 고리는 분자의 나머지와 2개의 부착 지점을 갖는다.
2개의 독립적인 경우의 치환기가 각각의 치환기가 결합된 원자(들)와 함께 취해지는 경우 여러 가지의 다른 고리가 형성될 수 있으며, 상기에 상세히 설명된 예는 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 다중-고리 계 (하기에 나타낸 바와 같이) 내의 1개의 고리의 중심으로 치환기로부터 도출된 결합은, 다중 고리 계 내의 고리 중 임의의 것에서 임의의 치환 가능한 위치에서 치환기의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 D3은 화학식 D4에 나타낸 위치 중 임의의 것에서 가능한 치환을 나타낸다:
그러나, 다중 고리 계에서 2개의 고리가 각각 각각의 고리의 중심으로부터 도출된 상이한 치환기를 갖는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환기는 그것이 부착된 고리의 치환만을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 D6에서, Y는 고리 A만의 임의적 치환기이고, X는 고리 B만의 임의적 치환기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소 ("알콕시" 즉, -O-알킬) 원자를 통해 분자에, 또는 또 다른 쇄 또는 고리에 부착된, 이전에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알케녹시"는 산소 ("알케녹시" 즉, -O-알케닐) 원자를 통해 분자에, 또는 또 다른 쇄 또는 고리에 부착된, 이전에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I)을 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족", 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 할로알킬은 -CFHCH2CHF2일 수 있고 C1-2 할로알콕시는 -OC(Br)HCHF2일 수 있다. 이 용어는 과플루오린화 알킬 기, 예컨대 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN 또는 -C≡N을 지칭한다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 기와 함께 사용되는 "카르보닐"은 -C(O) - 또는 -C(O)H를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬)과 같은 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭하고, 여기서 옥소는 대개 탄소 원자에 부착되나, 항상 그런 것은 아니다 (예를 들어, 이는 황 원자에 또한 부착될 수 있다). 지방족 쇄는 카르보닐 기에 의해 임의로 중단되거나 옥소 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 표현 둘 다 동일함을 지칭한다: 예를 들어 -CH2-C(O)-CH3. "옥소" 기가 고리 또는 또 다른 모이어티 또는 기 (예를 들어 알킬 쇄)에서 가능한 치환기로서 열거되는 경우, 상기 옥소 기의 산소와 고리, 또는 그것이 부착된 모이어티 사이의 결합은, 때때로 그것이 일반적으로 단일 선으로 도시될 수 있을 지라도 이중 결합이 될 것임이 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르복실산"은 카르복실 (-C(=O)-OH) 기를 함유하는 유기 화합물이다
본원에 사용된 바와 같이, "활성화된 에스테르"는 아민 기 또는 아미드라존 기에 의해 쉽게 대치되는 에스테르 기를 지칭한다. 예를 들어, 활성화된 에스테르 기는 -C(=O)OE' 기로 이루어지고, 여기서 -OE'는 쉽게 대치될 수 있는 양호한 이탈 기이다. 예를 들어, -OE'는 -O-(CH2CF3), -O-(니트로페닐) (예를 들어 2 또는 4-니트로페닐), -O-(디니트로페닐) (예를 들어 2,4-디니트로페닐 에스테르), -O-(트리클로로페닐) (예를 들어, 2,4,5-트리클로로페닐), -O-(펜타플루오로페닐), -O-(술포-테트라플루오로페닐) (예를 들어, 4-술포-2,3,5,6-테트라플루오로페닐), -O-(숙신이미딜), -O-(벤조트리아졸), -O-(7-아자벤조트리아졸), -O-(프탈이미딜), -O-(5-노르보르넨-엔도-2,3-디카르복시이미드), 또는 -O-(술포-숙신이미딜)로부터 선택된다. 특히, -OE'는 -O-(CH2CF3)이다. 한 실시양태에서, 활성화된 에스테르는 CF3C(=O)OCH2CF3이다.
본원에 사용된 바와 같이, "티오에스테르"는 아민 기 또는 아미드라존 기에 의해 쉽게 대치되는 티오에스테르기를 지칭한다. 예를 들어, 티오에스테르 기는 -C(=O)SR' 기로 이루어지고, 여기서 -SR'는 쉽게 대치될 수 있는 양호한 이탈 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, "산 할라이드"는 -C(=O)-X를 함유하는 유기 화합물이며, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "티오아실 할라이드"는 -C(=S)-X를 함유하는 유기 화합물이며, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "산 무수물"은 동일한 산소 원자에 결합된 2개의 아실 기를 갖는 유기 화합물이다. 또한, 2개의 아실 기 중 1개가 인산, 포스폰산 또는 옥심 기로부터 유래된 것인 혼합 무수물이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미드라존"은 -C(=NH)-NH-NH- 모이어티를 함유하는 유기 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, "염기"는 전자 또는 수산화물 이온을 공여하거나 양성자를 수용하는 화합물이다. 예시적인 염기는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민), 알콕시드 (예를 들어, NaOMe), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, LiOH, NaOH, 또는 KOH), 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 포스파젠, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 임의로 치환된 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 염기는 아민, 아미딘, 구아니딘, 치환된 피리딘, 또는 포스파젠 염기로부터 선택된다. 특히, 염기는 아민, 아미딘, 구아니딘, 또는 치환된 피리딘 염기이고 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민), 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 임의로 치환된 피리딘 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 염기는 트리알킬아민, 탄산염, 포스파젠, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 임의로 치환된 피리딘 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 염기는 DMAP이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 DABCO이다.
게다가, 예시적인 염기는 알칼리 수산화물 (예를 들어, NaOH, KOH 및 LiOH), 알칼리 알콕시드 (예를 들어, NaOMe, NaOEt, KOMe 및 KOEt)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 염기는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민), 알콕시드 (예를 들어, NaOMe, NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, 포타슘 tert-부톡시드), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, LiOH, NaOH, 또는 KOH), 알칼리 토금속 수산화물, 및 탄산염 (예를 들어, 탄산칼슘, 탄산세슘, 탄산칼륨)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 제2 염기는 NaOMe이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 염기는 KOMe이다.
용어 "보호기" 또는 "보호 모이어티"는 화합물, 그의 유도체, 또는 그의 접합체 상의 다른 관능기와 반응하면서 특정한 관능기를 차단하거나 보호하기 위해 통상 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미드라존 보호기"는 화합물에서 아미드라존 관능기를 차단하거나 보호하는 아미드라존 -NH- 기에 부착된 치환기이다. 통상 사용되는 아미노 보호기는 아미드라존 보호기로서 사용될 수 있다. 이러한 아미노 보호기는 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ] 참조). 적합한 아미드라존 -보호기는 카르바메이트 아미노 보호기, 아미드 아미노 보호기, 또는 술포닐 아미노 보호기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 아미드라존-보호기는, tert-부톡시카르보닐 (Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 (Tos), 4-니트로벤젠술포닐 (NOSyl), 2-니트로벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐 (Brosyl), 트리플루오로아세틸, 아세틸, 벤조일, 2-트리메틸실릴에틸, (2-페닐-2-트리메틸실릴)에틸, 트리이소프로필실록시, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알릴옥시카르보닐, 및 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 설명의 경우, 문헌 [P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미드라존 탈보호제"는 아미드라존 보호기를 절단하여 유리 아미드라존을 형성할 수 있는 시약을 지칭한다. 통상 사용되는 아민 탈보호제는 아미드라존 탈보호제로서 사용될 수 있다. 이러한 아민 탈보호제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ]을 참조한다). 일부 실시양태에서, 아미드라존 탈보호제는 산, 플루오린-함유 제제, 규소-함유 작용제, 및 금속-함유 작용제, 및 아민으로부터 선택된다. 금속-함유 작용제 중의 금속의 예는 아연, 카드뮴, 니켈, 팔라듐, 코발트, 알루미늄, 및 수은 등이다. 이러한 아미드라존 탈보호제의 예는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트, 히드로겐 플루오라이드 또는 그의 용매화물, 히드로겐 플루오라이드 피리딘, 사플루오르화규소, 헥사플루오로규산, 플루오르화세슘, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트, p-톨루엔술폰산 (p-TsOH), 포름산, 과아이오딘산, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 히드라진, 트리메틸실릴 아이오다이드, 인산, 및 트리플루오로아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 아미드라존 탈보호제는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산, 히드로겐 플루오라이드 피리딘, 플루오르화세슘, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 히드라진, 트리메틸실릴 아이오다이드, 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "활성화제"는 아미드라존 기의 반응성을 증가시키고, 카르보닐 기의 반응성을 증가시키고/거나 히드록실 기를 활성화하여 카르복실산과 아미드라존 기의 커플링 반응을 용이하게 하는 시약 또는 모이어티를 지칭한다. 이러한 활성화제 또는 모이어티의 예는 카르보디이미드, 우로늄, 활성 에스테르, 포스포늄, 2-알킬-1-알킬카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 2-알콕시-1-알콕시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트 (옥시마(Oxyma)®), 및 알킬클로로포르메이트를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 활성화제는 카르보디이미드이다. 보다 구체적 실시양태에서, 활성화제는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC)이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 활성화제는 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린이다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 에틸클로로포르메이트 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EDDQ)으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 우로늄, 예컨대 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 그에 상당하는 테트라플루오로보레이트 TBTU이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토텐네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 또 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 염은 그의 구조에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
용어 "이탈 기"는 친핵성 또는 친전자성 치환 또는 대치 동안 출발하는 하전되거나 하전되지 않은 모이어티의 기를 지칭한다. 이러한 이탈 기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 할로겐, 에스테르, 옥심 에스테르, 알콕시, 히드록실, 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트, 니트릴, 아지드, 카르바메이트, 디술피드, 티오에스테르, 티오에테르 및 디아조늄 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법
본 발명은 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 신규 제조 방법을 제공한다.
제1 측면에서, 제2 실시양태는 화학식 IB로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIB로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IB, 화학식 IIB, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제3 실시양태는 화학식 IC로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIC로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IC, 화학식 IIC, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제4 실시양태는 화학식 ID로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IID로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, 화학식 ID 및 화학식 IID에서의 Y는 N 또는 C이고; 화학식 ID, 화학식 IID, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제5 실시양태는 화학식 IE로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIE로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, 화학식 IE, 화학식 IIE, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 및/또는 제4 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제6 실시양태는 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIF로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, R11은 CF3이고 화학식 IIF, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제7 실시양태는 화학식 IG로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIG로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, X는 C 또는 N이고; 화학식 IG, 화학식 IIG, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제8 실시양태는 화학식 IH로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIH로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, 화학식 IH, 화학식 IIH, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제9 실시양태는 화학식 IJ로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIJ로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, 화학식 IJ, 화학식 IIJ, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제10 실시양태는 화학식 IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다:
상기 방법은 화학식 IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 이 실시양태에서, 화학식 IL, 화학식 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제11 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제7 또는 제9 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IG, IJ으로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IG, IIG, IJ 및 IIJ에서의 고리 B는 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제12 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 JB, JC, p 및 R11은 다음과 같이 추가로 정의된다:
JB는 독립적으로 할로 또는 3개 이하의 경우의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 JC는, 존재하는 경우, 수소, 할로, -CN, 및 3개 이하의 경우의 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는, 존재하는 경우, 1 또는 2이고;
R11은 H, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알키닐; 0-5개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알콕시, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-8 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 각각 및 상기 3-8 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15는 할로, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, C2-4 알케녹시, C3-8 시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15a는 C3-8 시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 또는 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
Ra2는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb2는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7 및/또는 제11 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제13 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ 및 IL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 R11은 -NRa2Rb2, 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. JB 및 JC는 제1 측면의 제12 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제14 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ 및 IL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 R11은 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬이다. JB 및 JC는 제1 측면의 제12 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제15 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ 및 IL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 R11은 CF3이다. JB 및 JC는 제1 측면의 제12 실시양태 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제16 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ 및 IIL에서의 G1은 카르바메이트 아미노 보호기, 아미드 아미노 보호기, 또는 술포닐 아미노 보호기이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14 및/또는 제15 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제17 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ 및 IIL에서의 G1은 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 (Tos), 4-니트로벤젠술포닐 (NOSyl), 2-니트로벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐 (Brosyl), 트리플루오로아세틸, 아세틸 또는 벤조일이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14 및/또는 제15 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제18 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OE'와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 -OE'는 -O-(C1-6알킬), -O-(C1-6 할로알킬), -O-(페닐), -O-(헤테로아릴), -O-(헤테로시클릴)이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, SO3H, 및 SO3C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제19 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OE' (여기서 -OE'는 -O-(C1-6 할로알킬)이다)와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제20 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OE'와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 -OE'는 -O-(CH2CF3), -O-(니트로페닐) (예를 들어 2 또는 4-니트로페닐), -O-(디니트로페닐) (예를 들어 2,4-디니트로페닐 에스테르), -O-(트리클로로페닐) (예를 들어, 2,4,5-트리클로로페닐), -O-(펜타플루오로페닐), -O-(술포-테트라플루오로페닐) (예를 들어, 4-술포-2,3,5,6-테트라플루오로페닐), -O-(숙신이미딜), -O-(벤조트리아졸), -O-(7-아자벤조트리아졸), -O-(프탈이미딜), -O-(5-노르보르넨-엔도-2,3-디카르복시이미드), 또는 -O-(술포-숙신이미딜)이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제21 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R"는 N=CR11bR11c, P(O)(OH)2, 또는 PH(O)OH이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제22 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, 활성화제의 존재 하에 R11C(O)OH와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제23 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, 활성화제의 존재 하에 R11C(O)OH와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 활성화제는 카르보디이미드, 우로늄, 포스포늄, 2-알킬-1-알킬카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 2-알콕시-1-알콕시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트 (옥시마®), 또는 알킬클로로포르메이트이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제24 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)SR'와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 -SR'은 -S-(아릴), -S-(C1-20알킬), 또는 -S-(헤테로아릴)이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제25 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)SR'와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 -SR'은 -S-(에틸), -S-(도데실), -S-(p-클로로페닐), 또는 -S-(2-벤조티아졸릴)이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL에서의 다른 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16 및/또는 제17 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제26 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재하고, 여기서 염기는 트리알킬아민, 탄산염, 포스파젠, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 임의로 치환된 피리딘 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 구체적 실시양태에서, 염기는 트리알킬아민, 포스파젠, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 임의로 치환된 피리딘 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24 및/또는 제25 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제27 실시양태는 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재하고, 여기서 염기는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24 및/또는 제25 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제28 실시양태는 제1 측면의 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태를 반응시키는 것, 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재하고, 여기서 염기는 DABCO이다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24 및/또는 제25 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제29 실시양태는 제1 측면의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 상기 방법은 아미드라존 화합물과 카르복실산, 산 할라이드, 티오아실 할라이드, 활성화된 에스테르, 티오에스테르 또는 산 무수물의 반응 후에 필요하다면 반응 생성물을 아미드라존 탈보호제와 반응시킴으로써 아미드라존 보호기를 탈보호하는 것을 추가로 포함한다. 화학식 IA, IIA, IB, IIB, IC, IIC, ID, IID, IE, IIE, IF, IIF, IG, IIG, IH, IIH, IJ, IIJ, IL 및 IIL, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR"에서의 변수의 값, 및 염기는 제1 측면의 제1, 제4, 제7, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27 및/또는 제28 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제30 실시양태는 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIA의 화합물:
또는 그의 염을,
반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 화학식 H2NNHG1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 화학식 IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 화학식 IIIA 또는 그의 염으로 나타내어지는 화합물은 화학식 IIIB의 화합물이다:
화학식 IA, IIA, IIIB, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 화학식 IIIA 또는 그의 염으로 나타내어지는 화합물은 화학식 IIIC의 화합물이다:
화학식 IA, IIA, IIIC, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 한 측면에서, 화학식 IIIA 또는 그의 염으로 나타내어지는 화합물은 화학식 IIID의 화합물이다:
화학식 IA, IIA, IIID, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 한 측면에서, 화학식 IIIA 또는 그의 염으로 나타내어지는 화합물은 화학식 IIIE의 화합물이다:
화학식 IA, IIA, IIIE, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 한 측면에서, 화학식 IIIA 또는 그의 염으로 나타내어지는 화합물은 화학식 IIIF의 화합물이다:
화학식 IA, IIA, IIIF, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 상기에 기재된 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE 또는 IIIF의 경우, W는 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B이다. 보다 구체적으로, W는 페닐이다. 특정 실시양태에서, 상기에 기재된 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IIIE 또는 IIIF의 경우, JB는 독립적으로 할로 또는 3개 이하의 경우의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 JC는, 존재하는 경우, 수소, 할로, -CN, 및 3개 이하의 경우의 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; p는, 존재하는 경우, 1 또는 2이다.
제1 측면에서, 제31 실시양태는 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIA의 화합물을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 화학식 H2NNHG1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제30 실시양태에 기재된 바와 같이 제조되며, 여기서 반응 용매는 알콜이다. 화학식 IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제32 실시양태는 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIA의 화합물을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 화학식 H2NNHG1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제30 실시양태에 기재된 바와 같이 제조되며, 여기서 반응 용매는 MeOH이다. 화학식 IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제33 실시양태는 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIA의 화합물을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 화학식 H2NNHG1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제30, 제31, 제32 실시양태에 기재된 바와 같이 제조되며, 여기서 제2 염기는 NaOMe이다. 화학식 IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', R11C(O)OR", 및 H2NNHG1에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제34 실시양태는 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제1 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재한다. 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 제30, 제31, 제32, 또는 제33 실시양태에 기재된 바와 같이 제조되고, 화학식 H2NNHG1의 화합물은 H2NNHC(O)OC(CH3)3, H2NNHC(O)OCH2CCl3, H2NNHC(O)O벤질, H2NNHC(O)OCH2(9-플루오레닐), NH2NHSO2CH3, NH2NHSO2(p-톨루엔), NH2NHSO2(4-니트로페닐), NH2NHSO2(2-니트로페닐), NH2NHSO2(4-브로모페닐), NH2NHC(O)CF3, H2NNHC(O)페닐 또는 H2NNHC(O)CH3이다. 화학식 IA, IIA, IIIA, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR' 및 R11C(O)OR"에서의 변수의 값은 제1 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제1 측면에서, 제35 실시양태는 화학식 IF으로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물:
또는 그의 염의 제조 방법이다. 상기 방법은 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존:
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 CF3C(O)OCH2CF3과 반응시키는 것을 포함한다.
제1 측면에서, 제36 실시양태는 제1 측면의 제35 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 염기는 DABCO이다.
제1 측면에서, 제37 실시양태는 제1 측면의 제35, 제36 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 상기 방법은 화학식 IF의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물을 결정화에 의해 정제하는 것을 추가로 포함한다.
제1 측면에서, 제38 실시양태는 제1 측면의 제35 또는 제36 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 상기 방법은 화학식 IF의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물을 결정화에 의해 정제하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 결정화는 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물과 CF3C(O)OCH2CF3의 반응의 완료 후 n-헵탄을 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행된다.
제1 측면에서, 제39 실시양태는 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, CF3C(O)OCH2CF3과 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제35, 제36, 제37 또는 제38 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIFa의 화합물:
또는 그의 염을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 H2NNHC(O)OC(CH3)3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
제1 측면에서, 제40 실시양태는 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, CF3C(O)OCH2CF3과 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제35, 제36, 제37 또는 제38 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIFa의 화합물 또는 그의 염을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 H2NNHC(O)OC(CH3)3과 반응시키는 것을 포함하는, 제39 실시양태에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되며, 여기서 반응 용매는 알콜이다.
제1 측면에서, 제41 실시양태는 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, CF3C(O)OCH2CF3과 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제35, 제36, 제37 또는 제38 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIFa의 화합물 또는 그의 염을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 H2NNHC(O)OC(CH3)3과 반응시키는 것을 포함하는, 제39 실시양태에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되며, 여기서 반응 용매는 MeOH이다.
제1 측면에서, 제42 실시양태는 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염을, 염기의 존재 하에, CF3C(O)OCH2CF3과 반응시키는 것을 포함하는, 제1 측면의 제35, 제36, 제37 또는 제38 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IF로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다. 화학식 IIFa로 나타내어지는 아미드라존 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIFa의 화합물 또는 그의 염을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 H2NNHC(O)OC(CH3)3과 반응시키는 것을 포함하는, 제39, 제40 또는 제41 실시양태에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되며, 여기서 제2 염기는 NaOMe이다.
임의의 적합한 유기 용매는 본원에 기재된 반응에 사용될 수 있다. 예시적인 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM), 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트 (IPAC), 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 아미드라존 화합물과 R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"의 반응은 IPAC 중에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IL로 나타내어지는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염은 결정화에 의해 정제된다. 한 실시양태에서, 결정화는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물을 포함하는 용액에 공-용매를 첨가함으로써 수행된다.
본원에 사용된 바와 같이, "공-용매"는 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물이 불용성이거나 낮은 용해도를 갖는 용매를 지칭한다. 예시적인 공-용매는 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물
제2 측면의 제2 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIB:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태 에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제3 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIC:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제4 실시양태에서, 화합물은 화학식 IID:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 Y는 N 또는 C이고; 다른 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제5 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIE:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 및/또는 제4 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제6 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIF:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제7 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIG:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 X는 C 또는 N이고; 다른 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제8 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIH:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제9 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIJ:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제10 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIL:
또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 변수의 값은 제2 측면의 제1 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제11 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIG, IIJ 또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 고리 B가 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 다른 변수의 값은 제2 측면의 제1, 제4 및/또는 제7 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제12 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL 또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서,
JB는 독립적으로 할로 또는 3개 이하의 경우의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 JC는, 존재하는 경우, 수소, 할로, -CN, 또는 3개 이하의 경우의 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는, 존재하는 경우, 1 또는 2이고;
여기서 다른 변수의 값은 제2 측면의 제1, 제4, 제7 및/또는 제11 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제13 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL 또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 G1은 카르바메이트 아미노 보호기, 아미드 아미노 보호기, 또는 술포닐 아미노 보호기이고; 여기서 다른 변수의 값은 제2 측면의 제1, 제4, 제7, 제11 및/또는 제12 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제14 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH, IIJ, IIL 또는 그의 염으로 나타내어지고, 여기서 G1은 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc), 벤질옥시카르보닐 (Z), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 (Tos), 4-니트로벤젠술포닐 (NOSyl), 2-니트로벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐 (Brosyl), 트리플루오로아세틸, 아세틸 또는 벤조일이고; 여기서 다른 변수의 값은 제2 측면의 제1, 제4, 제7, 제11 및/또는 제12 실시양태에 대해 정의된 바와 같다.
제2 측면의 제15 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIFa:
또는 그의 염으로 나타내어진다.
실시예
실시예에서 제공된 모든 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, 모든 약어, 기호 및 규약은 현대 과학 문헌에서 사용된 것들과 일치한다. 예를 들어 문헌 [Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조하며, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1.
8-(2-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피라진-6-카르보니트릴 (니트릴)의 합성
표제 화합물은 특허 문헌 절차 (WO2015/187470A1)에 따라 2 단계로 황색 고체 (0.60 g, 2 단계에 걸쳐 39% 수율)로서 합성되었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
tert
-부틸 2-((8-(2-플루오로벤질)이미다조[1,2-
a
]피라진-6-일)(이미노)메틸)히드라진-1-카르복실레이트 (BOC-아미드라존)의 합성
1 mol (252.25 g)의 니트릴 화합물을 기계식 교반기가 장착된 2L 원통형 반응기에 충전한 후, 건조 메탄올 (1.5L)을 충전하였다. 120-140 RPM으로 교반하여, 황토색의 입자가 거친 현탁액을 제공하였다. 상기 현탁액에, 메탄올 중 5 mol% (100 mL 0.5M 용액) 소듐 메톡시드를 실온에서 첨가하였다. 반응기 재킷 온도를 18℃로 설정하고 HPLC가 중간 메틸 이미데이트로의 완전한 전환 (LC-MS: 100A% MH+ 285)을 나타낼 때까지 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 이어서 1.03 당량 (136 g) t-부틸 카르바제이트를 15 min에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 온도를 9.2℃로 낮추고 아세트산 (0.1 당량, 5.7 mL)을 격막을 통하여 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 11.2℃에서 17.2℃로 서서히 상승하여, 투명한 커피-브라운색 용액을 결과하였다. 반응기 재킷 온도를 18℃로 상승시키고 교반 속도를 165 RPM으로 증가시켰다. 1h 후, 매우 농후한 황색 현탁액이 형성되었다 (~ 21℃에서 반응 혼합물의 온도). 이어서 추가의 건조 MeOH (550 mL)를 첨가하였다. ~24h 후, LC-MS는 LC-MS에 의해 검출 가능한 메틸 이미데이트 없이 BOC-아미드라존 (MH+ 385)으로의 완전한 전환을 나타냈다. 현탁액을 8-10℃로 냉각시키고 0.06 당량 (60 mL) 1M 수성 NaOH를 첨가한 후에, 포화 수성 NaCl (150 mL) 및 탈염수 (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨으로 pH를 8-9로 조정하기 전에, 수시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고 2L 매질 다공성 유리 프릿 상에서 여과하고, 탈염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 필터 상에서 ~45 min 동안 흡인 건조시켰다. 습윤 케이크를 n-헵탄 (4 x 200 mL)으로 세척하고 필터 상에서 1h 동안 흡인-건조시킨 다음에, 40℃의 진공 건조 오븐에서 일정 중량으로 건조시켰다. 생성물은 연황색, 분말 물질 358.86 g (93%)으로서 수득하였다. Mp (DSC) 181℃. HPLC (RP) [240 nm]: 99.8 A%. MS: MH+ 385 (100%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ ppm 1.47 (s, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 6.34 (s, 2 H), 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.00 - 9.09 (m, 1 H), 9.13 (br s, 1 H).
13C-NMR (D6-DMSO): δ ppm 28.15, 31.91, 78.44, 115.04, 116.28, 116.50,124.14, 124.37, 128.56, 131.58, 131.79, 135.40, 139.09, 142.53, 149.66, 152.87, 160.39.
8-(2-플루오로벤질)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피라진 (화합물 IF)의 합성.
50 mmol (19.22 g)의 BOC-아미드라존 및 2.2 당량 DABCO (12.34 g)를 자기 교반 막대를 가진 500 ml 배 형상의 플라스크에 충전하였다. 이어서 이소프로필 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 min 동안 질소 하에 교반하여, 백색의 묽은 현탁액을 결과하였다. 상기 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로아세테이트 (TFAOTfe 또는 CF3C(=O)OCH2CF3, 2.5 당량, 25 g)를 첨가하고, 현탁액을 HPLC 및 LC-MS가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 질소 하에 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨 및 증류수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 짧은 실리카겔 / 셀라이트 플러그 상에서 여과하고 회전식 증발기에서 적은 부피 (~50-70 mL)로 농축시켰다. (수조 온도: 45-50℃). 따뜻한 현탁액을 즉시 n-헵탄 (150 mL)으로 희석하고, 20 °로 서서히 냉각시키면서 2시간 동안 교반한 다음에, 또 다른 2시간 동안 5 °로 교반하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 n-헵탄 (2x50 mL)으로 세척하고 진공 건조 오븐에서 일정 중량으로 건조시켰다. 생성물을 순백색 분말 16.7 g (92%)으로서 수득하였다. Mp (DSC) 196℃. HPLC (RP) [240 nm]: 99.8 A%. MS: MH+ 363 (100%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ ppm 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.43 (br t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.84 -7.87 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.44 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 15.43 (br s, 1 H).
13C-NMR (D6-DMSO): δ ppm 160.90, 158.95, 154.13, 152.73, 152.43, 151.76, 138.89, 135.50, 130.91, 130.87, 128.34, 128.27, 126.39, 124.11, 124.02, 122.47, 120.33, 119.12, 118.18, 116.68, 116.04, 115.01, 114.84, 31.64, 31.61.
19F-NMR (D6-DMSO): δ ppm -116.96, -63.93.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 참조로 명시적으로 포함된다.
Claims (58)
- 아미드라존 화합물을 염기의 존재 하에 카르복실산, 활성화된 에스테르, 티오에스테르, 산 할라이드, 티오아실 할라이드 또는 산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는, 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 제조 방법이며, 여기서 카르복실산이 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재하고, 여기서,
(i) 아미드라존 화합물은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 결합된 아미드라존을 포함하며;
(ii) 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 3 위치에서의 치환기는 아미드라존에 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
(iii) 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물은 5-위치에서 임의로 치환될 수 있는 것인,
3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물이 화학식 IA
또는 그의 염으로 나타내어지고,
방법은 화학식 IIA로 나타내어지는 아미드라존 화합물
또는 그의 염을, R11C(O)OH, R11C(O)X', R11C(S)X', R11C(O)OE', R11C(O)SR', 또는 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R11C(O)OH가 사용되는 경우, 활성화제가 또한 존재하고,
여기서,
고리 E 및 A는 분자의 코어를 형성하고 방향족이며; X 및 Y의 각각의 경우는 N, NRn 및 C로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 X 및 Y의 최대 4개의 경우는 동시에 N이고 Rn은 H 또는 C1-6알킬이고;
W는
i) 부재하며, 이 때 JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고, 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n은 1이고 JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-7 알킬 쇄이거나; 또는
ii) 페닐, C3-7 시클로알킬 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B이고;
여기서 고리 B가 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 경우; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고; 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족, -ORB 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 고리 B가 C3-7 시클로알킬 고리인 경우; 각각의 J는 수소이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족 및 -ORB1로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-6 지방족인 각각의 JB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 JB는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 고리이고; 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB1은 수소, C1-6 지방족 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 지방족 각각 및 상기 C3-8 지환족 고리 각각은 3개 이하의 경우의 R3b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3, R3a 및 R3b는, 각각의 경우에, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 및 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 수소, 할로, C1-4 지방족, C1-4 알콕시 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-4 지방족 및 C1-4 알콕시는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -OH 또는 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R11은 H, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알키닐; 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알콕시, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐; 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-8 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 각각 및 상기 3-8 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15는 할로, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, C2-4 알케녹시, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15a는 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐, 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 0-3개 경우의 R18로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R18은 할로, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
Ra2는 수소, -C(O)Rb2, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb2는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
X'는 할라이드이고;
OE'는 활성화된 에스테르의 이탈 기이고;
SR'는 티오에스테르의 이탈 기이고;
R"는 C(O)R11, C(O)R11a, N=CR11bR11c, P(O)(OH)2, 또는 PH(O)OH이고;
R11a는 C1-6알킬이고;
R11b 및 R11c는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐이거나, R11b 및 R11c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6시클로알킬을 형성하고;
G1은 아미드라존 보호기인 방법. - 제2항에 있어서, 화학식 IA의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IB
또는 그의 염이고,
화학식 IIA의 아미드라존 화합물이 화학식 IIB
또는 그의 염인 방법. - 제3항에 있어서, 화학식 IB의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IC
또는 그의 염이고,
화학식 IIB의 아미드라존 화합물이 화학식 IIC
또는 그의 염인 방법. - 제4항에 있어서, 화학식 IC의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 ID
또는 그의 염이고,
화학식 IIC의 아미드라존 화합물이 화학식 IID
또는 그의 염이고,
여기서 Y는 N 또는 C인 방법. - 제5항에 있어서, 화학식 ID의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IE
또는 그의 염이고,
화학식 IID의 아미드라존 화합물이 화학식 IIE
또는 그의 염인 방법. - 제6항에 있어서, 화학식 IE의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IF
또는 그의 염이고,
화학식 IIE의 아미드라존 화합물이 화학식 IIF
또는 그의 염인 방법. - 제4항에 있어서, 화학식 IC의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IG
또는 그의 염이고,
화학식 IIC의 아미드라존 화합물이 화학식 IIG
또는 그의 염이고,
여기서 X는 C 또는 N인 방법. - 제8항에 있어서, 화학식 IG의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IH
또는 그의 염이고,
화학식 IIG의 아미드라존 화합물이 화학식 IIH
또는 그의 염인 방법. - 제4항에 있어서, 화학식 IC의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IJ
또는 그의 염이고,
화학식 IIC의 아미드라존 화합물이 화학식 IIJ
또는 그의 염인 방법. - 제10항에 있어서, 화학식 IJ의 3-치환된 1,2,4-트리아졸 화합물 또는 그의 염이 화학식 IL
또는 그의 염이고,
화학식 IIJ의 아미드라존 화합물이 화학식 IIL
또는 그의 염인 방법. - 제2항 내지 제5항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B가 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 방법. - 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
JB가 독립적으로 할로 또는 3개 이하의 경우의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 JC가, 존재하는 경우, 수소, 할로, -CN, 및 3개 이하의 경우의 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p가, 존재하는 경우, 1 또는 2이고;
R11이 H, -NRa2Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -C(O)R15a, -CN, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알케닐, 0-2개 경우의 Rb2로 임의로 및 독립적으로 치환된 C2-6 알키닐; 0-5개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알콕시, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 페닐, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬 또는 0-3개 경우의 R15로 임의로 및 독립적으로 치환된 3-8 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 각각 및 상기 3-8 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15가 할로, -ORb2, -SRb2, -NRa2Rb2, -C(O)Rb2, -C(O)NRa2Rb2, -NRb2C(O)ORb2, -OC(O)NRa2Rb2, C2-4 알케녹시, C3-8 시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R15a가 C3-8 시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 또는 3-10 원 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 각각 및 상기 3-10 원 헤테로시클릴 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
Ra2가 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb2가 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인 방법. - 제13항에 있어서, R11이 -NRa2Rb2, 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 C3-8 시클로알킬인 방법.
- 제14항에 있어서, R11이 0-3개 경우의 할로로 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬인 방법.
- 제14항에 있어서, R11이 CF3인 방법.
- 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 카르바메이트 아미노 보호기, 아미드 아미노 보호기, 또는 술포닐 아미노 보호기인 방법.
- 제17항에 있어서, G1이 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 (Tos), 4-니트로벤젠술포닐 (NOSyl), 2-니트로벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐 (Brosyl), 트리플루오로아세틸, 아세틸 또는 벤조일인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드라존을 R11C(O)OE'와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 -OE'는 -O-(C1-6알킬), -O-(C1-6 할로알킬), -O-(페닐), -O-(헤테로아릴), -O-(헤테로시클릴)이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, SO3H, 및 SO3C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환된 것인 방법.
- 제19항에 있어서, -OE'가 -O-(C1-6 할로알킬)인 방법.
- 제19항에 있어서, -OE'가 -O-(CH2CF3), -O-(니트로페닐) (예를 들어 2 또는 4-니트로페닐), -O-(디니트로페닐) (예를 들어 2,4-디니트로페닐 에스테르), -O-(트리클로로페닐) (예를 들어, 2,4,5-트리클로로페닐), -O-(펜타플루오로페닐), -O-(술포-테트라플루오로페닐) (예를 들어, 4-술포-2,3,5,6-테트라플루오로페닐), -O-(숙신이미딜), -O-(벤조트리아졸), -O-(7-아자벤조트리아졸), -O-(프탈이미딜), -O-(5-노르보르넨-엔도-2,3-디카르복시이미드), 또는 -O-(술포-숙신이미딜)인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드라존을 R11C(O)OR"와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R"는 N=CR11bR11c, P(O)(OH)2, 또는 PH(O)OH인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드라존을 활성화제의 존재 하에 R11C(O)OH와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 활성화제가 카르보디이미드, 우로늄, 포스포늄, 2-알킬-1-알킬카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 2-알콕시-1-알콕시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트 (옥시마®), 또는 알킬클로로포르메이트인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드라존을 R11C(O)SR'와 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 -SR'는 -S-(아릴), -S-(C1-20알킬), 또는 -S-(헤테로아릴)인 방법.
- 제25항에 있어서, -SR'가 -S-(에틸), -S-(도데실), -S-(p-클로로페닐), 또는 -S-(2-벤조티아졸릴)인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리알킬아민, 포스파젠, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 구아니딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 임의로 치환된 피리딘 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 염기가 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)인 방법.
- 제27항에 있어서, 염기가 DABCO인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드라존 화합물과 카르복실산, 산 할라이드, 티오아실 할라이드, 활성화된 에스테르, 티오에스테르 또는 산 무수물의 반응 후에 필요하다면 반응 생성물을 아미드라존 탈보호제와 반응시킴으로써 아미드라존 보호기를 탈보호하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 화학식 IIA의 아미드라존 화합물 또는 그의 염이 화학식 IIIA의 화합물
또는 그의 염을,
반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 화학식 H2NNHG1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법. - 제31항에 있어서, 반응 용매가 알콜인 방법.
- 제32항에 있어서, 반응 용매가 MeOH인 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 염기가 NaOMe인 방법.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 H2NNHG1의 화합물이 H2NNHC(O)OC(CH3)3, H2NNHC(O)OCH2CCl3, H2NNHC(O)O벤질, H2NNHC(O)OCH2(9-플루오레닐), NH2NHSO2CH3, NH2NHSO2(p-톨루엔), NH2NHSO2(4-니트로페닐), NH2NHSO2(2-니트로페닐), NH2NHSO2(4-브로모페닐), NH2NHC(O)CF3, H2NNHC(O)페닐 또는 H2NNHC(O)CH3인 방법.
- 제1항에 있어서, 1,2,4-트리아졸 화합물이 화학식 IF
또는 그의 염으로 나타내어지고;
방법은 화학식 IIFa의 아미드라존
또는 그의 염을, 염기의 존재 하에 CF3C(O)OCH2CF3과 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법. - 제36항에 있어서, 염기가 DABCO인 방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 화학식 IF의 1,2,4-트리아졸 화합물을 결정화에 의해 정제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 결정화가 화학식 IIFa의 아미드라존 화합물과 CF3C(O)OCH2CF3의 반응의 완료 후 n-헵탄을 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
- 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIFa의 아미드라존 화합물 또는 그의 염이 화학식 IIIFa의 화합물
또는 그의 염을, 반응 용매 중에서 먼저 제2 염기와 반응시키고, 다음으로 H2NNHC(O)OC(CH3)3과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법. - 제40항에 있어서, 반응 용매가 알콜인 방법.
- 제41항에 있어서, 반응 용매가 MeOH인 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 염기가 NaOMe인 방법.
- 화학식 IIA로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
여기서,
고리 E 및 A는 분자의 코어를 형성하고 방향족이며; X 및 Y의 각각의 경우는 N, NRn 및 C로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 X 및 Y의 최대 4개의 경우는 동시에 N이고 Rn은 H 또는 C1-6알킬이고;
W는
i) 부재하며, 이 때 JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고, 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n은 1이고 JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-7 알킬 쇄이거나; 또는
ii) 페닐, C3-7 시클로알킬 고리, 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 고리 B이고;
여기서 고리 B가 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 경우; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고; 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족, -ORB 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 고리 B가 C3-7 시클로알킬 고리인 경우; 각각의 J는 수소이고; n은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고 각각의 JB는 할로, -CN, C1-6 지방족 및 -ORB1로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 C1-6 지방족인 각각의 JB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 JB는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 고리이고; 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB1은 수소, C1-6 지방족 및 C3-8 지환족 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 지방족 각각 및 상기 C3-8 지환족 고리 각각은 3개 이하의 경우의 R3b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3, R3a 및 R3b는, 각각의 경우에, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 및 -O(C1-4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 수소, 할로, C1-4 지방족, C1-4 알콕시 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-4 지방족 및 C1-4 알콕시는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -OH 또는 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
G1은 아미드라존 보호기이다. - 제43항에 있어서, 화학식 IIA의 화합물이 화학식 IIB
또는 그의 염인 화합물. - 제45항에 있어서, 화학식 IIB의 화합물이 화학식 IIC
또는 그의 염인 화합물. - 제46항에 있어서, 화학식 IIC의 화합물이 화학식 IID
또는 그의 염이고;
여기서 Y는 N 또는 C인 화합물. - 제47항에 있어서, 화학식 IID의 화합물이 화학식 IIE
또는 그의 염인 화합물. - 제48항에 있어서, 화학식 IIE의 화합물이 화학식 IIF
또는 그의 염인 화합물. - 제46항에 있어서, 화학식 IIC의 화합물이 화학식 IIG
또는 그의 염이고;
여기서 X는 C 또는 N인 화합물. - 제50항에 있어서, 화학식 IIG의 화합물이 화학식 IIH
또는 그의 염인 화합물. - 제46항에 있어서, 화학식 IIC의 화합물이 화학식 IIJ
또는 그의 염인 화합물. - 제52항에 있어서, 화학식 IIJ의 화합물이 화학식 IIL
또는 그의 염인 화합물. - 제44항 내지 제47항, 제50항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B가 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 화합물. - 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
JB가 독립적으로 할로 또는 3개 이하의 경우의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 JC가, 존재하는 경우, 수소, 할로, -CN, 및 3개 이하의 경우의 할로에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p가, 존재하는 경우, 1 또는 2인 화합물. - 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 카르바메이트 아미노 보호기, 아미드 아미노 보호기, 또는 술포닐 아미노 보호기인 화합물.
- 제56항에 있어서, G1이 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc), 벤질옥시카르보닐 (Z), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐 (Tos), 4-니트로벤젠술포닐 (NOSyl), 2-니트로벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐 (Brosyl), 트리플루오로아세틸, 아세틸 또는 벤조일인 화합물.
- 제44항에 있어서, 화학식 IIFa로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
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