KR20050084010A - 항균제로서의 옥사졸리디논 - Google Patents

Abstract

본원에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 기재되어 있다.

[화학식 I]

상기식에서,

C는 D 및 E

중에서 선택되고, R₂a, R₆a 및 R₃a는, 예를 들어, H, CF₃, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되고; R₂b 및 R₆b는 예를 들어, H, F, CF₃, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되고; R₁b는 예를 들어, 임의 치환된 디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고; R₄는 예를 들어, 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리 시스템이다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물, 및 항균제로서의 이의 용도가 또한 본원에 기재되어 있다.

Description

항균제로서의 옥사졸리디논 {OXAZOLIDINONES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

본 발명은 항생제 화합물, 특히 치환된 옥사졸리디논 고리를 함유하는 항생제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 상기 화합물의 제조 방법, 이들 화합물의 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

국제 미생물 학계에서는 항생제 내성의 발달로 인해 현재 이용되고 있는 항균제가 효과가 없게 만들 수 있는 균주가 창궐할 수 있다는 심각한 우려가 지속적으로 대두되고 있다. 일반적으로, 세균성 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로서 분류될 수 있다. 그람-양성 병원체와 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 유효한 활성을 지닌 항생제 화합물이 대체로 광범위한 활성 스펙트럼을 갖는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 병원체와 특정의 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 유효한 것으로 간주된다.

스타필로코쿠스 (Staphylococcus), 엔테로코쿠스 (Enterococcus), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus) 및 미코박테리아 (Mycobacteria)와 같은 그람-음성 병원체가 특히 중요한데, 이는 이들에 대한 내성 균주가 발생하면, 이들이 일단 정착한 병원 환경으로부터 박멸하기가 곤란하고 치료 또한 곤란하기 때문이다. 이러한 균주의 예로는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 (MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 다중 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Enterococcus faecium)이 있다.

이러한 내성 그람-양성 병원체를 치료하는데 임상적으로 유효한 주요 항생제가 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이고 신독성을 포함한 각종 독성과 연관이 있다. 게다가 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대해 항균 내성 또한 출현되고 있다. 이러한 내성은 일정한 속도로 증가하여, 상기 제제가 그람-양성 병원체를 치료하는데 있어 덜 효과적이도록 한다. 에이취. 인플루엔자 (H. influenzae) 및 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis)를 포함한 특정의 그람 음성 세균에 의해 유발되기도 하는 상기도 감염증 치료에 사용되고 있는 β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 제제에 대한 내성 출현이 현재 증가하고 있는 추세이다.

옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정의 항균성 화합물이 당해 분야에 보고된 바 있다 [참조: Walter A. Gregory et al in T. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 and 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165]. 공지된 항균제에 대한 세균 내성은, 예를 들어, (i) 기존의 활성 약물작용 발생단 (pharmacophore)을 덜 효과적으로 만들거나 여분의 과다한 것으로 만드는, 세균 내의 활성 결합 부위를 발달시키고/시키거나, (ii) 소정의 약물작용 발생단을 화학적으로 탈활성화시키는 수단을 발달시키고/시키거나 (iii) 유출 경로를 발달시킴으로써 발생될 수 있다. 따라서, 특히 보다 강력한 신규의 약물작용 발생단을 함유하는 화합물에 대한 바람직한 약리학적 프로필을 나타내는 신규한 항균제를 개발할 필요가 있다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다:

상기식에서,

기 C는 기 D 및 E

(D 및 E에서, 페닐 고리는 화학식 I 중의 옥사졸리디논에 부착되어 있음)

중에서 선택되고;

R₁b는 HET1 또는 HET2이며,

i) HET1은 (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로원자를 함유하거나 또는 (ii) 임의의 추가 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 5원의 완전 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리로서, 이러한 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소 기에 의해 임의로 치환되고/되거나; 상기 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 이용가능한 모든 C 원자 상에서, 다음에 정의되는 바와 같은 RT 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고/되거나 연결성 N 원자에 인접한 N 원자 이외의 이용가능한 질소 원자 상에서, (1-4C)알킬에 의해 임의로 치환되며(단, 이로써 상기 고리가 4급화되지 않는다);

ii) HET2는 총 3개 이하의 질소 헤테로원자(연결성 헤테로원자 포함)를 함유하는 N-연결된 6원의 디-하이드로-헤테로아릴 고리로서, 이러한 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 적합한 C 원자 상에서, 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되고/되거나; 상기 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 이용가능한 모든 C 원자 상에서, 다음에 정의되는 바와 같은 RT 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고/되거나 연결성 N 원자에 인접한 N 원자 이외의 이용가능한 질소 원자 상에서, (1-4C)알킬에 의해 임의로 치환되며(단, 이로써 상기 고리가 4급화되지 않는다);

RT는 하기 기:

(RTa1) 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로; 또는

(RTa2) (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 및 (2-4C)알케닐아미노

로부터의 치환체 중에서 선택되거나;

RT는 하기 기:

(RTb1) 하이드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기; 또는

(RTb2) (2-4C)알케닐옥시, (3-6C)사이클로알킬, 및 (3-6C)사이클로알케닐 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기

중에서 선택되거나; 또는

RT는 하기 기:

(RTc) O, N 및 S (임의로 산화됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 고리 질소 또는 탄소 원자를 통하여 연결되는, 완전히 포화된 4-원 모노사이클릭 고리

중에서 선택되며,

(RTa1) 또는 (RTa2), (RTb1) 또는 (RTb2), 또는 (RTc) 중의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체가 존재하는 각각의 경우에, 이러한 각 잔기는 이용가능한 탄소 원자 상에서, F, Cl, Br, OH 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

R₂a 및 R₆a는 H, CF₃, OMe, SMe, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되며;

R₂b 및 R₆b는 H, F, Cl, CF₃, OMe, SMe, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되고;

R₃a는 H, (1-4C)알킬, 시아노, Br, F, Cl, OH, (1-4C)알콕시, -S(O)_n(1-4C)알킬 (여기서, n은 0, 1, 또는 2이다), 아미노, (1-4C)알킬카보닐아미노, 니트로, -CHO, -CO(1-4C)알킬, -CONH₂ 및 -CONH(1-4C)알킬 중에서 선택되고;

R₄는 R₄a 및 R₄b 중에서 선택되고;

R₄a는 아지도, -NR₇R₈, OR₁₀, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬, -(CH₂)_k-R₉, AR1, AR2, (1-4C)알카노일, -CS(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -(C=O)₁-R₆, -COO(1-4C)알킬, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, S(O)_n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -S(O)pAR1, -S(O)pAR2 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택되며, 어떠한 (1-4C)알킬 쇄도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고;

R₄b는 HET-3 중에서 선택되고;

R₆은 수소, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 하이드록시(1-4C)알킬아미노 중에서 선택되고;

k는 1 또는 2이고;

l은 1 또는 2이고;

R₇ 및 R₈은 H 및 (1-4C)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나 또는 R₇ 및 R₈은 이들에 부착된 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n (여기서, n은 1 또는 2이다) 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), AR1, AR2, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, -CS(1-4C)알킬, -C(=S)O(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -S(O)pAR1 및 -S(O)pAR2 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (1-4C)알카노일 기도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 (헤테로원자에 인접한 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 상에서) 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고;

R₉는 하기 R₉a 내지 R₉d:

R₉a: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;

R₉b: 시아노, 카복시, (1-4C)알콕시카보닐, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (1-4C)알카노일 기도 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있다], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;

R₉c: (1-6C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환되고/되거나; 카복시, 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 상기 정의된 바와 같다], (=NORv) [여기서, Rv는 상기 정의된 바와 같다], (1-4C)알킬S(O)pNH, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2이다), 및 또한, AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 변형물 중에서 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다} (R₉c 상의 모든 치환체에 존재하는 어떠한 (1-4C)알킬도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다);

R₉d: R₁₄C(O)O(1-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {(R₉c)에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}이다]

중에서 독립적으로 선택되고;

R₁₀은 수소, R₉c (상기 정의된 바와 같음), (1-4C)아실 및 (1-4C)알킬설포닐 중에서 선택되고;

HET-3은

a) 어떠한 탄소 원자도 C=O, C=N, 또는 C=S 기인, 하나 이상의 질소 및/또는 산소를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리 [상기 고리는 하기 식 HET3-A 내지 HET3-E의 고리이다]:

b) 하기 HET3-F 내지 HET3-Y 중에서 선택된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 탄소-연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리:

c) 하기 HET3-Z 내지 HET3-AH 중에서 선택된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 질소-연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리:

중에서 선택되며,

상기 HET-3에서, R₁a는 탄소 상의 치환체이고;

R₁a는 하기 R₁a1 내지 R₁a5:

R₁a1: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;

R₁a2: 시아노, 카복시, (1-4C)알콕시카보닐, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-4C)사이클로알킬 치환체도 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는 피페라진 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에는 존재하지 않는다], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;

R₁a3: (1-10C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환되고/되거나; 카복시, 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다], (=NORv) [여기서, Rv는 상기 정의된 바와 같다], (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2이다), 및 또한, AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 변형물 중에서 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다} (R₁a3 상의 모든 치환체에 존재하는 어떠한 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)사이클로알킬도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다);

R₁a4: R₁₄C(O)O(1-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {(R₁a3)에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}이다];

R₁a5: F, Cl, 하이드록시, 머캅토, (1-4C)알킬S(O)p- (여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -NR₇R₈ (여기서, N₇ 및 N₈은 상기 정의된 바와 같다) 또는 -OR₁₀ (여기서, R₁₀은 상기 정의된 바와 같다)

중에서 독립적으로 선택되고;

m은 0, 1 또는 2이고;

R₂₁은 수소, 메틸 [시아노, 트리플루오로메틸, -C=WNRvRw (여기서, W, Rv 및 Rw는 R₁a3에 대해 상기 정의된 바와 같다), (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, CY1, CY2, AR1, AR2, AR2a, AR2b (질소를 통하여 연결되지 않음) 또는 AR3에 의해 임의로 치환됨], (2-10C)알킬 [HET-3 고리 질소에 부착된 탄소 이외의 탄소 상에서, R₁a3에 대해 정의된 임의 치환체들 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환됨], 및 R₁₄C(O)O(2-6C)알킬- (여기서, R₁₄는 R₁a4에 대해 상기 정의된 바와 같고, R₁₄C(O)O 기는 HET-3 고리 질소에 부착된 탄소 이외의 탄소에 부착된다) 중에서 선택되고;

R₂₂는 시아노, -COR₁₂, -COOR₁₂, -CONHR₁₂, -CON(R₁₂)(R₁₃), -SO₂R₁₂ (단, R₁₂는 수소가 아니다), -SO₂NHR₁₂, -SO₂N(R₁₂)(R₁₃) 또는 NO₂ (여기서, R₁₂ 및 R₁₃은 다음에 정의되는 바와 같다)이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 수소, 페닐 (할로겐; (1-4C)알킬; 및 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (1-4C)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 및 (1-4C)알킬 (1개, 2개, 3개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 모든 N(R₁₂)(R₁₃) 기에 대해, R₁₂ 및 R₁₃은 이들에 부착된 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리는 (1-4C)알킬 (질소에 인접하지 않은 탄소 상에서, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), AR1, AR2, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, -CS(1-4C)알킬, -C(=S)O(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -S(O)pAR1 및 -S(O)pAR2 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 어떠한 (1-4C)알킬 쇄도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이며;

AR1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이고;

AR2는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음) 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, 임의로 치환된 5원 또는 6원의 완전 불포화 (즉, 최대 불포화도를 지님) 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;

AR2a는 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR2의 부분 수소화 변형물 (즉, 전부는 아니지만 일부 불포화도를 보유하고 있는 AR2 시스템)이고;

AR2b는 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR2의 완전 수소화 변형물 (즉, 불포화를 전혀 나타내지 않는 AR2 시스템)이고;

AR3은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 비사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통하여 연결되는, 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 완전 불포화 (즉, 최대 불포화도를 지님) 비사이클릭 헤테로아릴 고리이고;

AR3a는 비사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR3의 부분 수소화 변형물 (즉, 전부는 아니지만 일부 불포화도를 보유하고 있는 AR3 시스템)이고;

AR3b는 비사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR3의 완전 수소화 변형물 (즉, 불포화를 전혀 나타내지 않는 AR3 시스템)이고;

AR4는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 트리사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통하여 연결되는, 임의로 치환된 13원 또는 14원의 완전 불포화(즉, 최대 불포화도를 지님) 트리사이클릭 헤테로아릴 고리이고;

AR4a는 트리사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR4의 부분 수소화 변형물 (즉, 전부는 아니지만 일부 불포화도를 보유하고 있는 AR4 시스템)이고;

CY1은 임의로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리이고;

CY2는 임의로 치환된 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 고리이며,

AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 임의 치환체는 (이용가능한 탄소 원자 상에서) (1-4C)알킬 {하이드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2이다), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸아미노, 카복시, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO₂아미노, (2-4C)알케닐 {카복시 또는 (1-4C)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소(=O), 티옥소(=S), (1-4C)알카노일아미노 {(1-4C)알카노일 기는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다}, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2이다) {(1-4C)알킬 기는 시아노, 하이드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된다}, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이다] 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;

AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 추가의 임의 치환체는 (이용가능한 탄소 원자 상에서), 및 또한 알킬 기 상에서 (달리 지시되지 않는 한), 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐 {할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 하이드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸설폰아미도, -SO₂NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이다] 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;

AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상의 임의 치환체는 (해당 치환으로 인해 4급화가 이루어지지 않는 경우에는 이용가능한 질소 원자 상에서), (1-4C)알킬, (1-4C)알킬카보닐 {여기서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬카보닐 기는 시아노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2이다), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이다] 중에서 독립적으로 선택된 (바람직하게는 1개의) 치환체에 의해 임의로 치환된다}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카보닐 또는 옥소(N-옥사이드를 형성하기 위함)이다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로-드럭에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 프로-드럭의 적합한 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르이다. 따라서, 또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 국면에서, HET-3이

a) HET3-A 내지 HET3-E;

b) HET3-F 내지 HET3-Y; 및

c) HET3-Z 내지 HET3-AE

중에서 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.

임의 치환체가 "0, 1, 2 또는 3개" 기 중에서 선택되는 경우에는, 모든 치환체가 명시된 기들 중의 하나로부터 선택되거나, 또는 치환체가 명시된 기들 중의 둘 이상으로부터 선택된다는 것을 인지해야 한다. 유사한 약정이 "0, 1 또는 2개" 기 및 "1 또는 2개" 기 중에서 선택된 치환체에도 적용된다.

본 명세서에서 용어 '알킬'에는 직쇄 및 측쇄 구조가 포함된다. 예를 들어, (1-4C)알킬에는 프로필 및 이소프로필이 포함된다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬 기에 대한 지칭은 단지 측쇄 변형물에 대해서만 특이적으로 나타낸 것이고, "이소프로필"과 같은 개개의 측쇄 알킬 기에 대한 지칭은 단지 측쇄 변형물에 대해서만 특이적으로 나타낸 것이다. 본 명세서에서 용어 '알케닐' 및 '사이클로알케닐'에는 모든 위치 이성체와 기하 이성체가 포함된다. 본 명세서에서 용어 '아릴'은 치환되지 않은 카보사이클릭 방향족 기, 특히 페닐, 1- 및 2-나프틸이다.

의혹을 피하기 위해, 옥소 또는 티옥소 기에 의해 치환되는 HET1 또는 HET2 중의 탄소 원자에 대한 지칭은 CH₂를 각각 C=O 또는 C=S로 대체시킨 것을 의미한다.

본 명세서 내에서 복합 용어는 1개 이상의 작용기를 포함하는 기, 예를 들면, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬을 서술하기 위해 사용된다. 이러한 용어는 각 성분 분야에 대한 당업자가 인지하고 있는 의미에 따라서 해석되어야 한다. 예를 들어, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알킬에는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시프로필 및 프로폭시에톡시메틸이 포함된다.

1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환되도록 특정 기를 규정하는 경우에는, 화학적으로 안정한 화합물이 형성되는 방식으로 치환이 이루어져야 한다는 것을 인지해야 한다. 예를 들어, 트리플루오로메틸 기는 허용될 수 있지만, 트리하이드록시메틸 기는 허용될 수 없다. 이러한 약정은 임의 치환체를 규정하는 어느 경우라도 적용된다.

본 명세서에서 지칭된 특정 치환체 및 기에 대한 특히 적합한 의미가 다음에 기재된다. 이들 의미는 경우에 따라, 전술되거나 후술될 어떠한 정의 및 양태에도 사용될 수 있다. 의혹을 피하기 위해, 언급된 각 종류는 본 발명의 특정하고도 독립적인 국면을 나타낸다.

(1-4C)알킬 및 (1-5C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함되고; (1-6C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되고; (1-10C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐이 포함되고; (1-4C)알카노일아미노-(1-4C)알킬의 예에는 포름아미도메틸, 아세트아미도메틸 및 아세트아미도에틸이 포함되고; 하이드록시(1-4C)알킬 및 하이드록시(1-6C)알킬의 예에는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸 및 3-하이드록시프로필이 포함되고; (1-4C)알콕시카보닐의 예에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐이 포함되고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐의 예에는 메톡시메톡시카보닐, 메톡시에톡시카보닐 및 프로폭시메톡시카보닐이 포함되고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐의 예에는 메톡시메톡시메톡시카보닐, 메톡시에톡시메톡시카보닐 및 프로폭시에톡시메톡시카보닐이 포함되고; 2-((1-4C)알콕시카보닐)에테닐의 예에는 2-(메톡시카보닐)에테닐 및 2-(에톡시카보닐)에테닐이 포함되고; 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예에는 2-시아노-2-메틸에테닐 및 2-시아노-2-에틸에테닐이 포함되고; 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐의 예에는 2-니트로-2-메틸에테닐 및 2-니트로-2-에틸에테닐이 포함되고; 2-((1-4C)알킬아미노카보닐)에테닐의 예에는 2-(메틸아미노카보닐)에테닐 및 2-(에틸아미노카보닐)에테닐이 포함되고; (2-4C)알케닐의 예에는 알릴 및 비닐이 포함되고; (2-4C)알케닐옥시의 예에는 알릴옥시 및 비닐옥시가 포함되고; (2-4C)알키닐의 예에는 에티닐 및 2-프로피닐이 포함되고; (2-4C)알키닐옥시의 예에는 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시가 포함되고; (1-4C)알카노일의 예에는 포밀, 아세틸 및 프로피오닐이 포함되고; (1-4C)알킬카보닐의 예에는 아세틸 및 프로피오닐이 포함되고; (1-4C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함되고; (1-6C)알콕시 및 (1-10C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 펜톡시가 포함되고; (1-4C)알킬티오의 예에는 메틸티오 및 에틸티오가 포함되고; (1-4C)알킬아미노의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노가 포함되고; (2-4C)알케닐아미노의 예에는 비닐아미노 및 알릴아미노가 포함되고; 하이드록시(1-4C)알킬아미노의 예에는 2-하이드록시에틸아미노, 2-하이드록시프로필아미노 및 3-하이드록시프로필아미노가 포함되고; 디-((1-4C)알킬)아미노의 예에는 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 디프로필아미노가 포함되고; 할로 기의 예에는 플루오로, 클로로 및 브로모가 포함되고; (1-4C)알킬설포닐의 예에는 메틸설포닐 및 에틸설포닐이 포함되고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시 및 (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시의 예에는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시가 포함되고; (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시의 예에는 2-(메톡시메톡시)에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-(2-메톡시에톡시)프로폭시 및 2-(2-에톡시에톡시)에톡시가 포함되고; (1-4C)알킬S(O)₂아미노의 예에는 메틸설포닐아미노 및 에틸설포닐아미노가 포함되고; (1-4C)알카노일아미노 및 (1-6C)알카노일아미노의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함되고; (1-4C)알콕시카보닐아미노에는 메톡시카보닐아미노 및 에톡시카보닐아미노가 포함되고; N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노의 예에는 N-메틸아세트아미도, N-에틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도가 포함되고; (1-4C)알킬S(O)pNH- (여기서, p는 1 또는 2이다)의 예에는 메틸설피닐아미노, 메틸설포닐아미노, 에틸설피닐아미노 및 에틸설포닐아미노가 포함되고; (1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N- (여기서, p는 1 또는 2이다)의 예에는 메틸설피닐메틸아미노, 메틸설포닐메틸아미노, 2-(에틸설피닐)에틸아미노 및 2-(에틸설포닐)에틸아미노가 포함되고; 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH- (여기서, p는 1 또는 2이다)의 예에는 트리플루오로메틸설피닐아미노 및 트리플루오로메틸설포닐아미노가 포함되고; 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)NH- (여기서, p는 1 또는 2이다)의 예에는 트리플루오로메틸설피닐메틸아미노 및 트리플루오로메틸설포닐메틸아미노가 포함되고; (1-4C)알콕시(하이드록시)포스포릴의 예에는 메톡시(하이드록시)포스포릴 및 에톡시(하이드록시)포스포릴이 포함되고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴의 예에는 디메톡시포스포릴, 디에톡시포스포릴 및 에톡시(메톡시)포스포릴이 포함되고; (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및 -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다)의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐 및 에틸설포닐이 포함되고; 페닐S(O)q 및 나프틸S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2이다)의 예는 각각 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 및 나프틸티오, 나프틸설피닐 및 나프틸설포닐이고; 벤질옥시-(1-4C)알킬의 예에는 벤질옥시메틸 및 벤질옥시에틸이 포함되고; (3-4C)알킬렌 쇄의 예는 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이고; (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 예에는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸이 포함되고; 하이드록시-(2-6C)알콕시의 예에는 2-하이드록시에톡시 및 3-하이드록시프로폭시가 포함되고; (1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예에는 2-메틸아미노에톡시 및 2-에틸아미노에톡시가 포함되고; 디-(1-4C)알킬아미노-(2-6C)알콕시의 예에는 2-디메틸아미노에톡시 및 2-디에틸아미노에톡시가 포함되고; 페닐(1-4C)알킬의 예에는 벤질 및 펜에틸이 포함되고; (1-4C)알킬카바모일의 예에는 메틸카바모일 및 에틸카바모일이 포함되고; 디((1-4C)알킬)카바모일의 예에는 디(메틸)카바모일 및 디(에틸)카바모일이 포함되고; 하이드록시이미노(1-4C)알킬의 예에는 하이드록시이미노메틸, 2-(하이드록시이미노)에틸 및 1-(하이드록시이미노)에틸이 포함되고; (1-4C)알콕시이미노-(1-4C)알킬의 예에는 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 1-(메톡시이미노)에틸 및 2-(메톡시이미노)에틸이 포함되고; 할로(1-4C)알킬의 예에는 할로메틸, 1-할로에틸, 2-할로에틸 및 3-할로프로필이 포함되고; 니트로(1-4C)알킬의 예에는 니트로메틸, 1-니트로에틸, 2-니트로에틸 및 3-니트로프로필이 포함되고; 아미노(1-4C)알킬의 예에는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필이 포함되고; 시아노(1-4C)알킬의 예에는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필이 포함되고; (1-4C)알칸설폰아미도의 예에는 메탄설폰아미도 및 에탄설폰아미도가 포함되고; (1-4C)알킬아미노설포닐의 예에는 메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐이 포함되고; 디(1-4C)알킬아미노설포닐의 예에는 디메틸아미노설포닐, 디에틸아미노설포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노설포닐이 포함되고; (1-4C)알칸설포닐옥시의 예에는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시 및 프로필설포닐옥시가 포함되고; (1-4C)알카노일옥시의 예에는 아세톡시 및 프로피오닐옥시가 포함되고; (1-4C)알킬아미노카보닐의 예에는 메틸아미노카보닐 및 에틸아미노카보닐이 포함되고; 디((1-4C)알킬)아미노카보닐의 예에는 디메틸아미노카보닐 및 디에틸아미노카보닐이 포함되고; (3-6C)사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되고; (3-6C)사이클로알케닐의 예에는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 포함되고; (4-7C)사이클로알킬의 예에는 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되고; 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸이미노의 예에는 디메틸아미노메틸이미노 및 디에틸아미노메틸이미노가 포함된다.

AR2에 대한 특정한 의미에는, 예를 들어, 1개의 헤테로원자를 함유하는 AR2의 경우에는, 푸란, 피롤, 티오펜이 포함되고; 1 내지 4개의 N 원자를 함유하는 AR2의 경우에는, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸이 포함되고; 1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하는 AR2의 경우에는, 옥사졸, 이속사졸 및 옥사진이 포함되고; 1개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우에는, 티아졸 및 이소티아졸이 포함되고; 2개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 AR2의 경우에는, 1,2,4- 및 1,3,4-티아디아졸이 포함된다.

AR2a의 특정한 예로는 디하이드로피롤 (특히, 2,5-디하이드로피롤-4-일) 및 테트라하이드로피리딘 (특히, 1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)이 있다.

AR2b의 특정한 예로는 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 모르폴린 (바람직하게는 모르폴리노), 티오모르폴린 (바람직하게는 티오모르폴리노), 피페라진 (바람직하게는 피페라지노), 아미다졸린 및 페피리딘, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 및 1,4-디옥산-2-일이 있다.

AR3에 대한 특정한 의미에는, 예를 들어, 1개의 질소 원자와, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 임의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 함유하는 비사이클릭 벤조-융합 시스템이 포함된다. 이러한 고리 시스템의 구체적인 예로는 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린이 있다.

AR3의 기타 특정한 예에는 양 고리에 헤테로원자를 함유하는 5/5, 5/6 및 6/6 비사이클릭 고리 시스템이 포함된다. 이러한 고리의 구체적인 예로는 푸린 및 나프티리딘이 포함된다.

AR3의 추가의 특정한 예에는 1개 이상의 브릿지헤드 질소를 함유하고 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 비사이클릭 헤테로아릴 고리가 포함된다. 이러한 고리 시스템의 구체적인 예로는 3H-피롤로[1,2-a]피롤, 피롤로[2,1-b]티아졸, 1H-이미다조[1,2-a]피롤, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸, 1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸, 1H-이미다조[1,5-a]피롤, 피롤로[1,2-b]이속사졸, 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피리도[2,1-c]-s-트리아졸, s-트리아졸[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피라진, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,2-b]-피리다진, s-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 이미다조[5,1-b]옥사졸 및 이미다조[2,1-b]옥사졸이 있다. 상기 고리 시스템의 기타 구체적인 예로는 [1H]-피롤로[2,1-c]옥사진, [3H]-옥사졸로[3,4-a]피리딘, [6H]-피롤로[2,1-c]옥사진 및 피리도[2,1-c][1,4]옥사진이 있다. 5/5-비사이클릭 고리 시스템의 기타 구체적인 예는 이미다조옥사졸 또는 이미다조티아졸, 특히 이미다조[5,1-b]티아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 이미다조[5,1-b]옥사졸 또는 이미다조[2,1-b]옥사졸이다.

AR3a 및 AR3b의 특정한 예에는, 예를 들어, 인돌린, 1,3,4,6,9,9a-헥사하이드로피리도[2,1c][1,4]옥사진-8-일, 1,2,3,5,8,8a-핵사하이드로이미다조[1,5a]피리딘-7-일, 1,5,8,8a-테트라하이드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, 1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4a]피리딘-7-일, (7aS)[3H,5H]-1,7a-디하이드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-테트라하이드로피롤로[1,2c]이미다졸-6-일, (7aR)[3H,5H]-1,7a-디하이드로피롤로[1,2c]옥사졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일, [5H]-2,3-디하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [3H,5H]-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일, [3H,5H]-1,7a-디하이드로피롤로[1,2-c]-티아졸-6-일, [5H]-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일, [1H]-3,4,8,8a-테트라하이드로피롤로[2,1-c]옥사진-7-일, [3H]-1,5,8,8a-테트라하이드로옥사졸로-[3,4-a]피리드-7-일, [3H]-5,8-디하이드로옥사졸로[3,4-A]피리드-7-일 및 5,8-디하이드로아미다조-[1,5-a]피리드-7-일이 포함된다.

AR4에 대한 특별한 의미에는 예를 들어, 피롤로[a]퀴놀린, 2,3-피롤로이소퀴놀린, 피롤로[a]이소퀴놀린, 1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸, 9H-이미다조[1,2-a]인돌, 5H-이미다조[2,1-a]이소인돌, 1H-이미다조[3,4-a]인돌, 이미다조[1,2-a]퀴놀린, 이미다조[2,1-a]이소퀴놀린, 이미다조[1,5-a]퀴놀린 및 이미다조[5,1-a]이소퀴놀린이 포함된다.

사용된 명명법은 예를 들어, 문헌[참조: "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2]에 기재되어 있다.

임의 치환체가 열거되어 있는 경우에는, 달리 언급되지 않는 한 이러한 치환이 이중 이치환이 아닌 것이 바람직하다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 기에 대한 적합한 임의 치환체는 본원에서 유사한 기에 대해 언급된 바와 같다.

1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 또는 1,4-디옥산-2-일로서의, AR2b 상의 바람직한 임의 치환체는 (1-4C)알킬 (이중 이치환 포함), (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환된다. CY1 및 CY2 상의 바람직한 임의 치환체는 (1-4C)알킬 (이중 이치환 포함), 하이드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 아세트아미도, (1-4C)알카노일, 시아노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환된다.

적합한 제약상 허용되는 염에는 산 부가 염, 예를 들면, 메탄설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 (덜 바람직하게는) 하이드로브로마이드가 포함된다. 또한, 인산 및 황산과 형성된 염이 적합하다. 또 다른 국면에서 적합한 염은 염기 염, 예를 들어, 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘), 유기 아민 염, 예를 들면, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산(예: 리신)이다. 전하를 띤 작용기의 수와 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라서, 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수도 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다.

그러나, 제조 동안 염의 분리를 촉진시키기 위해서는, 제약상 허용되든지 아니든지 간에, 선택된 용매 중에서 덜 가용성인 염이 바람직할 수 있다.

본 발명의 화합물은 인체 또는 동물체 내에서 파괴되어 본 발명의 화합물을 제공해주는 프로-드럭의 형태로 투여할 수 있다. 프로-드럭을 사용하여 모 화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로필을 변화 또는 개선시킬 수 있고, 프로-드럭을 형성할 수 있도록 유도체화할 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 모 화합물이 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 프로-드럭의 예에는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 이의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

각종 형태의 프로-드럭이 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 하기 문헌을 참조할 수 있다:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and

e) N.Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

피리딘 또는 트리아졸 유도체에 적합한 프로-드럭에는 아실옥시메틸 피리디늄 또는 트리아졸륨 염 (예: 할라이드), 예를 들어, 다음과 같은 프로-드럭이 포함된다:

[참조: T. Yamazaki et al. 42^nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820].

하이드록실 기의 적합한 프로-드럭은 식 RCOOC(R,R')OCO- [여기서, R은 (1-4C)알킬이고, R'는 (1-4C)알킬 또는 H이다]의 아세탈-카보네이트 에스테르의 아실 에스테르이다. 추가의 적합한 프로-드럭은 카보네이트 및 카바메이트 에스테르 RCOO- 및 RNHCOO-이다.

카복시 또는 하이드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 이의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 모 알코올을 생성시키기 위해 인체 또는 동물체 내에서 가수분해되는 제약상 허용되는 에스테르이다.

카복시에 대해 적합한 제약상 허용되는 에스테르에는 (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, (3-8C)사이클로알콕시카보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르, 예를 들면, 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 (1-6C)알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면, 1-메톡시카보닐옥시에틸이 포함되고, 이들은 본 발명의 화합물 중의 어떠한 카복시 기에서도 형성될 수 있다.

하이드록시 기(들)를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 이의 제약상 허용되는 염에는 무기 에스테르, 예를 들면, 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드성 사이클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해 결과로서 붕괴되어 모 하이드록시 기(들)를 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성 기의 선택에는 (1-10C)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-10C)알콕시카보닐 (알킬 카보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 디-(1-4C)알킬카바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카바모일 (카바메이트를 제공하기 위함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸, 카복시(2-5C)알킬카보닐 및 카복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예에는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 연결성 기를 통하여 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노가 포함된다. 기타 관심있는 생체내 가수분해가능한 에스테르에는, 예를 들어, R^AC(O)O(1-6C)알킬-CO- [여기서, R^A는 예를 들어, 임의 치환된 벤질옥시-(1-4C)알킬, 또는 임의 치환된 페닐이고; 상기 에스테르 중의 페닐 기 상의 적합한 치환체에는, 예를 들면, 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬이 포함된다]이 포함된다.

화학식 I의 화합물의 적합한 생체내 가수분해가능한 에스테르는 다음과 같이 기재된다. 예를 들어, 1,2-디올을 폐환 반응시켜 하기 식 (PD1)의 사이클릭 에스테르 또는 식 (PD2)의 피로포스페이트를 형성시킬 수 있고, 1,3-디올을 폐환 반응시켜 하기 식 (PD3)의 사이클릭 에스테르를 형성시킬 수 있다:

(PD1), (PD2) 및 (PD3) 중의 HO- 작용기(들)를 (1-4C)알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 보호시킨 화학식 I의 화합물의 에스테르가 상기 프로-드럭의 제조에 유용한 중간체이다.

추가의 생체내 가수분해가능한 에스테르에는 포스포르아미드성 에스테르가 포함되고, 또한 어떠한 유리 하이드록시 기도 하기 식 (PD4)의 포스포릴 (npd가 1이다) 또는 포스피릴 (npd가 O이다) 에스테르를 독립적으로 형성하는 본 발명의 화합물이 포함된다:

의혹을 피하기 위해, 포스포노는 -P(O)(OH)₂이고; (1-4C)알콕시(하이드록시)-포스포릴은 -O-P(O)(OH)₂의 모노-(1-4C)알콕시 유도체이고; 디-(1-4C)알콕시포스포릴은 -O-P(O)(OH)₂의 디-(1-4C)알콕시 유도체이다.

상기 에스테르를 제조하는데 유용한 중간체에는 (PD1) 중의 -OH 기 중의 어느 하나 또는 둘 다가 (1-4C)알킬에 의해 독립적으로 보호되거나 (이러한 화합물은 독자적으로도 흥미로운 화합물이다), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬 (이러한 페닐 기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의 치환된다)에 의해 독립적으로 보호되는 식 (PD4)의 기(들)를 함유하는 화합물이 포함된다.

따라서, (PD1), (PD2), (PD3) 및 (PD4)와 같은 기를 함유하는 프로-드럭은 적합한 하이드록시 기(들)를 함유하는 본 발명의 화합물을 적합하게 보호된 인산화제 (예를 들면, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 함유함)와 반응시킨 다음, 산화(필요한 경우) 및 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.

기타 적합한 프로-드럭에는 포스포노옥시메틸 에테르 및 이의 염, 예를 들면, 다음과 같은 R-OH의 프로-드럭이 포함된다:

본 발명의 화합물이 수 많은 유리 하이드록시 기를 함유하는 경우에는, 프로-드럭 작용기로 전환되지 않는 기들을 보호시킨 하기 (예를 들어, t-부틸-디메틸실릴 기를 사용하여 수행함), 나중에 탈보호시킬 수 있다. 또한, 효소적 방법을 사용하여 알코올 작용기를 선택적으로 인산화 또는 탈인산화시킬 수 있다.

생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약상 허용되는 염을 형성시킬 수 있는 경우에는, 이를 통상적인 기술에 의해 달성시킨다. 따라서, 예를 들어, 식 (PD1), (PD2), (PD3) 및/또는 (PD4)의 기를 함유하는 화합물을 (부분적으로 또는 완전히) 이온화시켜 적당한 수의 반대 이온과 염을 형성시킬 수 있다. 따라서, 예로써, 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르 프로-드럭이 2개의 (PD4) 기를 함유하는 경우에는, 전체 분자 내에 4개의 HO-P- 작용기가 존재하며, 이들 각각은 적당한 염을 형성할 수 있다 (즉, 전체 분자는 예를 들어, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-나트륨 염을 형성할 수 있다).

본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에 키랄 중심을 갖는다. 제약상 활성인 부분입체이성체는 R₁b 및 C에 따라서 일반적으로 (5R) 배위인 하기 화학식 Ia를 갖는다:

본 발명은 순수한 부분입체이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물을 포함한다. 에난티오머의 혼합물을 사용하는 경우, 동일한 중량의 제약상 활성인 에난티오머와 동일한 효과를 달성하기 위해서는 보다 많은 양 (에난티오머의 비율에 따라 결정됨)이 요구될 것이다.

추가로, 본 발명의 몇몇 화합물은 예를 들어, 기 C 상의 치환체 상에 기타 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명이 항균 활성을 보유하고 있는 상기 모든 광학 및 부분입체이성체, 및 라세미 혼합물을 포괄한다는 것을 인지해야 한다. 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들면, 재결정화 기술에 의해 라세미 형태를 분할시키거나, 키랄 합성, 효소적 분할, 생체내 변환 또는 크로마토그래피적 분리에 의함) 및 후술되는 바와 같은 항균 활성의 결정 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.

본 발명은 항균 활성을 보유하고 있는, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태에 관한 것이다.

본 발명의 특정 화합물이 용매화 형태 뿐만 아니라 비-용매화 형태, 예를 들면, 수화 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 본 발명은 항균 활성을 보유하고 있는 상기 용매화 형태 모두를 포괄한다는 것을 인지해야 한다.

본 발명의 특정 화합물이 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명이 항균 활성을 보유하고 있는 이러한 형태 모두를 포괄한다는 것을 인지해야 한다.

앞서 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 까다로운 그람 음성 병원체, 예를 들면, 에이취. 인플루엔자 (H. influenzae), 엠. 카타랄리스 (M. catarrhalis), 미코플라스마 (Mycoplasma) 및 클라미디아 (Chlamydia) 균주에 대한 활성과 함께, 가장 흔히 사용되고 있는 항생제에 대해 내성이 있는 것으로 공지되어 있는 유기체를 포함한 광범위한 그람-양성 병원체에 대해 우수한 활성을 나타내는 특정 범위의 화합물을 개발하였다. 하기 화합물은 바람직한 제약적 및/또는 물리적 및/또는 약동학적 특성을 보유하고 있다.

본 발명의 한 양태에서는 화학식 I의 화합물이 제공되고, 또 다른 양태에서는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공되고, 추가의 대체 양태에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공되며, 추가의 대체 양태에서는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

한 국면에서, 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 포스포릴 에스테르 (npd가 1인 식 (PD4)로써 정의된 바와 같음)이다.

C가 기 D 또는 기 E 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 본 발명의 독립적이면서도 별개의 국면을 나타낸다.

특히 바람직한 본 발명의 화합물은 치환체 R₁a, R₁b, R₂a, R₂b, R₃a, R₆a 및 R₆b, 및 상기 언급된 기타 치환체가 전술된 의미를 갖거나 또는 하기 의미들 중의 어느 것을 갖는 (경우에 따라, 전술 및 후술되는 정의 및 양태를 이용하여 사용할 수 있다), 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함한다.

한 양태에서는 기 C가 기 D인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

한 국면에서는 R₂a 및 R₆a가 수소이다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 플루오로이고 다른 하나가 수소이다. 또 다른 국면에서는 R₂b 및 R₆b 둘 다가 플루오로이다. 추가 국면에서는 R₂b가 플루오로이고 R₆b가 Cl, CF₃, Me, Et, OMe 및 SMe 중에서 선택된다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 클로로이고 다른 하나가 수소이다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 CF₃이고 다른 하나가 수소이다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 Me이고 다른 하나가 수소이다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 Et이고 다른 하나가 수소이다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 OMe이고 다른 하나가 수소이다.

한 국면에서는 R₂b 및 R₆b 중의 하나가 SMe이고 다른 하나가 수소이다.

한 국면에서는 R₃a가 H, (1-4C)알킬, 시아노, Br, F, Cl, OH, (1-4C)알콕시, -S(1-4C)알킬, 아미노, 니트로 및 -CHO 중에서 선택된다. 추가 국면에서는 R₃a가 H, Cl, Br, F, Me, Et, OMe 및 SMe 중에서 선택된다.

한 양태에서는, R₁b가 HET1이고, HET1이 하기 구조식 (Za) 내지 (Zf) 중에서 선택된다:

상기식에서, u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다.

한 양태에서는, R₁b가 HET1이고, HET1가 1,2,3-트리아졸 (특히 1,2,3-트리아졸-1-일 (Zd)), 1,2,4-트리아졸 (특히 1,2,4-트리아졸-1-일 (Zc)) 및 테트라졸 (바람직하게는 테트라졸-2-일 (Zf)) [여기서, u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다] 중에서 선택된다.

또 다른 양태에서는, R₁b가 HET1이고, HET1가 1,2,3-트리아졸-1-일 (Zd) 및 테트라졸-2-일 (Zf) [여기서, u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다] 중에서 선택된다.

또 다른 양태에서는, R₁b가 HET1이고, HET1가 1,2,3-트리아졸-1-일 (Zd) [여기서, u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다]이다.

한 양태에서는, R₁b가 HET2이고, HET2가 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진 및 피리딘의 디-하이드로 변형물[여기서, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다]이다.

또 다른 양태에서는, R₁b가 HET2이고, HET2가 피리미돈, 피리다지논, 피라지논, 1,2,3-트리아지논, 1,2,4-트리아지논, 1,3,5-트리아지논 및 피리돈 [여기서, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다] 중에서 선택된다.

또 다른 양태에서는, R₁b가 HET2이고, HET2가 티오피리미돈, 티오피리다지논, 티오피라지논, 티오-1,2,3-트리아지논, 티오-1,2,4-트리아지논, 티오-1,3,5-트리아지논 및 티오피리돈 [여기서, RT는 전술 또는 후술되는 양태 또는 국면에서 정의된 바와 같다] 중에서 선택된다.

한 국면에서는, RT가 바람직하게는, 하기 기:

(RTa1) 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로;

(RTa2) (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 및 (2-4C)알케닐아미노;

(RTb1) 하이드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기;

(RTb2) (2-4C)알케닐옥시, (3-6C)사이클로알킬, 및 (3-6C)사이클로알케닐 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기

로부터의 치환체들 중에서 선택되며,

(RTa1) 또는 (RTa2), 또는 (RTb1) 또는 (RTb2) 중의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체가 존재하는 각각의 경우에, 이러한 각 잔기는 이용가능한 탄소 원자 상에서, F, Cl, Br, OH 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.

또 다른 국면에서는, RT가 바람직하게는, 하기 기:

(RTa1) 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로;

(RTb1) 하이드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기

로부터의 치환체들 중에서 선택되며,

(RTa1) 또는 (RTb1) 중의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체가 존재하는 각각의 경우에, 이러한 각 잔기는 이용가능한 탄소 원자 상에서, F, Cl, Br 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.

추가 국면에서는, RT가 가장 바람직하게는,

(a) 수소;

(b) 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬;

(c) 시아노;

(d) (1-4C)알킬, 특히 메틸;

(e) 일치환된 (1-4C)알킬, 특히 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸;

(f) 이치환된 (1-4C)알킬, 예를 들면, 디플루오로메틸; 또는

(g) 삼치환된 (1-4C)알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸이다.

한 국면에서는, R₄가 R₄a 중에서 선택된다. 또 다른 국면에서는, R₄가 R₄b 중에서 선택된다.

또 다른 국면에서는, R₄a가 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, AR1, AR2, (1-4C)알카노일, -CS(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -COO(1-4C)알킬, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, S(O)_n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -S(O)pAR1, -S(O)pAR2 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택되며, 어떠한 (1-4C)알킬 쇄도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이다.

추가 국면에서는, R₄a가 아지도, -NR₇R₈, -OR₁₀(1-4C)알콕시, -(CH2)_m-R₉ 및 -(C=O)₁-R₆ 중에서 선택된다.

한 국면에서는, HET-3이 HET3-A, HET3-B, HET3-C, HET3-D 및 HET3-E 중에서 선택된다.

또 다른 국면에서는, HET-3이 HET3-F, HET3-G, HET3-H 및 HET3-I 중에서 선택된다.

또 다른 국면에서는, HET-3이 HET3-J, HET3-K, HET3-L, HET3-M, HET3-N, HET3-O, HET3-P, HET3-Q, HET3-R 및 HET3-S 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-J, HET3-L, HET3-M, HET3-N, HET3-P, HET3-Q, HET3-R 및 HET3-S 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-L 및 HET3-M 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-P 및 HET3-Q 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-T, HET3-U, HET3-V, HET3-W, HET3-X 및 HET3-Y 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-T, HET3-V, HET3-Y 및 HET-3-W 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-V 및 HET3-Y 중에서 선택된다.

추가 국면에서는, HET-3이 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택된다.

m이 1인 경우, 한 국면에서는 R₁a가 R₁a1 중에서 선택되고; 또 다른 국면에서는 R₁a가 R₁a2 중에서 선택되고; 추가 국면에서는 R₁a가 R₁a3 중에서 선택되고; 추가 국면에서는 R₁a가 R₁a4 중에서 선택되고; 추가 국면에서는 R₁a가 R₁a5 중에서 선택된다.

m이 2인 경우, 한 국면에서는 양 기 R₁a가 동일한 가 R₁a1 내지 R₁a5 중에서 독립적으로 선택된다. 추가 국면에서 m이 2인 경우, 각 R₁a는 상이한 기 R₁a1 내지 R₁a5 중에서 독립적으로 선택된다.

편의상 m은 1 또는 2이다. 한 국면에서, 바람직하게는 m이 1이다. 또 다른 국면에서, 바람직하게는 m이 2이다.

R₁a1 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 특별한 의미는 AR1 및 AR2, 보다 특히 AR2이다.

R₁a2 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 특별한 의미는 시아노 및 -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬 (질소에 인접하지 않은 탄소 상에서 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 기 및 (3-6C)사이클로알킬도 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있다]이다. R₁a2 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 특별한 의미는 시아노, 포밀, -COO(1-4C)알킬, -C(=O)NH₂, -(C=O)피페라진 및 -(C=O)모르폴린이다.

R₁a3 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 특별한 의미는 (1-10C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환되고/되거나; 카복시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 질소와 함께, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다], (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2이다), AR2, AR2-O-, AR2-NH-, 및 또한, AR2 함유 기의 AR2a, AR2b 변형물 중에서 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다}이며, R₁a3 상의 모든 치환체에 존재하는 어떠한 (1-4C)알킬 및 (1-4C)아실도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다.

R₁a3 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 보다 특별한 의미는 (1-10C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 카복시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (바람직하게는, q가 2이다), AR2 및 AR2b 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환된다}이다. R₁a3 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 보다 특별한 의미는 상기 언급된 바와 같이 치환된 (1-6C)알킬이다. R₁a3 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 보다 더 특별한 의미는 상기 언급된 바와 같이 치환된 (1-4C)알킬이다.

R₁a3을 포함하는 (1-10C)알킬, (1-6C)알킬 또는 (1-4C)알킬 기 상의 치환체에 대한 특별한 의미는 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] 및 카복시이다. 바람직하게는, R₁a3이 1 또는 2개의 하이드록시 기에 의해 치환된 (1-4C)알킬 기이다.

R₁a4 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 특별한 의미는 R₁₄C(O)O(1-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 AR1, AR2, AR2a, AR2b 및 (1-10C)알킬 (OH 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된다]이다. R₁₄에 대한 보다 특별한 의미는 AR2a, AR2b, 및 하이드록시에 의해 치환된 (1-6C)알킬이다. R₁₄에 대한 보다 특별한 의미는 AR2a, AR2b, 및 하이드록시에 의해 치환된 (1-4C)알킬이다.

R₁a5 중에서 선택되는 경우의 R₁a에 대한 특별한 의미는 플루오로, 클로로 및 하이드록시이다.

기타 치환체 (이는 경우에 따라, 전술되거나 후술되는 정의 및 양태 모두를 이용하여 사용 수 있다)에 대한 특별한 의미는 다음과 같다:

a) 한 국면에서 R₇ 및 R₈은 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬이다.

b) 추가 국면에서 R₇ 및 R₈은 이들에 부착된 질소와 함께, 전술되거나 후술되는 바와 같이 임의 치환된 5 내지 7원 고리를 형성한다.

c) 바람직하게는 R₇ 및 R₈이 이들에 부착된 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다.

d) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리로서 R₇ 및 R₈ 상의 바람직한 임의 치환체는 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일이며, 여기서 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일 기 자체는 하이드록시, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

e) 한 국면에서 R₉는 R₉a 중에서 선택되고, 바람직하게는 AR2, AR2a 및 AR2b 중에서 선택된다.

f) 또 다른 국면에서 R₉는 R₉b 중에서 선택되고, 바람직하게는 -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 질소와 함께, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리가 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 어떠한 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다.

g) 추가 국면에서 R₉는 R₉c 중에서 선택되고, R₉c는 (1-6C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환되고/되거나; 카복시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 질소와 함께, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다], (1-4C)알킬S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2이다), AR2, AR2-O-, AR2-NH-, 및 또한, AR2 함유 기의 AR2a, AR2b 변형물 중에서 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다}이며, R₉c 상의 모든 치환체에 존재하는 어떠한 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알카노일도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다.

h) 추가 국면에서 R₉는 R₉c 중에서 선택되고, R₉c는 (1-6C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 카복시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (바람직하게는, q가 2이다), AR2 및 AR2b 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환된다}이다. R₉c에 대한 보다 특별한 의미는 상기 언급된 바와 같이 임의로 치환된 (1-4C)알킬이다.

i) 추가 국면에서 R₉는 R₉d 중에서 선택되고, R₉d는 R₁₄C(O)O(1-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 AR1, AR2, AR2a, AR2b 및 (1-10C)알킬 (OH 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된다]이다. R₁₄에 대한 보다 특별한 의미는 AR2a, AR2b, 및 하이드록시에 의해 치환된 (1-6C)알킬이다. R₁₄에 대한 보다 특별한 의미는 AR2a, AR2b, 및 하이드록시에 의해 치환된 (1-4C)알킬이다.

j) R₂₁에 대한 특별한 의미는 R₁₄C(O)O(2-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 바람직하게는, AR1, AR2, AR2a, AR2b 및 (1-10C)알킬 (OH 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된다]이다.

k) R₂₁에 대한 추가의 특별한 의미는 (2-10C)알킬 [이는 HET-3 고리 질소에 부착된 탄소 이외의 탄소 상에서, R₁a3에 대해 전술 또는 후술되는 임의 치환체들 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다]이고; R₂₁에 대한 추가의 특별한 의미는 임의로 치환된 (2-6C)알킬, 보다 특히 임의로 치환된 (2-4C)알킬이다.

l) R₂₁을 포함하는 (2-6C)알킬 또는 (2-4C)알킬 기에 대한 특별한 치환체는 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 카복시, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-4C)알킬S(O)q- (바람직하게는, q가 2이다), AR2 및 AR2b 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체이다.

m) R₂₁을 포함하는 (2-6C)알킬 또는 (2-4C)알킬 기 상의 추가의 특별한 치환체는 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] 및 카복시 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체이다. R₂₁을 포함하는 (2-6C)알킬 또는 (2-4C)알킬 기 상의 바람직한 치환체는 1 또는 2개의 하이드록시 기이다.

n) 바람직하게는, R₂₂가 시아노이다.

o) AR2, AR2a 및 AR2b 기에 대한 특히 바람직한 의미는 염기성 질소를 함유하는 것이며, 예를 들면, 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된, 피리딘, 피롤리딘, 피페라진 및 피페리딘이다.

한 양태에서는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다:

[화학식 Ia]

상기식에서,

기 C는 기 D이고; R₂a 및 R₆a는 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b는 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄는 HET-3 중에서 선택된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 D이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-T, HET3-U, HET3-V, HET3-W, HET3-X 및 HET3-Y 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 D이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 D이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되고; m이 1이며 R₁a가 R₁a3 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-T, HET3-U, HET3-V, HET3-W, HET3-X 및 HET3-Y 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되고; m이 1이며 R₁a가 R₁a3 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 D이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-T, HET3-U, HET3-V, HET3-W, HET3-X 및 HET3-Y 중에서 선택되고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 D이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 D이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되고; m이 1이고; R₁a가 R₁a3 중에서 선택되고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-T, HET3-U, HET3-V, HET3-W, HET3-X 및 HET3-Y 중에서 선택되고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG 및 HET3-AH 중에서 선택되고; m이 1이고; R₁a가 R₁a3 중에서 선택되고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이고; R₂₁이 메틸 또는 (2-4C)알킬 [하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체] 및 카복시 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨]이며 RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd이고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이고; R₂₁이 메틸 또는 (2-4C)알킬 [1개 또는 2개의 하이드록시에 의해 임의로 치환됨]이며 RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd이고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이고; R₂₁이 메틸 또는 (2-4C)알킬 [1개 또는 2개의 하이드록시에 의해 임의로 치환됨]이며 RT가 수소, 할로겐, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd이고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이고; R₂₁이 메틸 또는 (2-4C)알킬 [1개 또는 2개의 하이드록시에 의해 임의로 치환됨]이며 RT가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

또 다른 양태에서는, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd이고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이고; R₂₁이 메틸 또는 (2-4C)알킬 [1개 또는 2개의 하이드록시에 의해 임의로 치환됨]이며 RT가 수소, 클로로, 플루오로메틸 및 디플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

상기 정의 모두에서, 바람직한 화합물은 화학식 Ia에 제시된 바와 같다.

본 발명의 특별한 화합물에는 본 실시예에 기재된 각각의 개별 화합물이 포함되며, 이들 각각은 본 발명의 독립적인 국면을 제공해준다. 보다 특별한 화합물은 실시예 1이다.

공정 섹션:

추가 국면에서는, 본 발명이 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 다음의 공정의 특정 단계 동안, 바람직하지 못한 반응을 방지하기 위해서는 특정의 치환체를 보호시킬 필요가 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 당업자는 이러한 보호가 언제 필요하고, 이러한 보호기를 적소에 위치시키는 방법과 나중에 제거하는 방법을 인지하고 있을 것이다.

보호기의 예는 많은 지침서들 중의 어느 하나를 참조할 수 있다[예를 들면, 문헌 ('Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons) 참조]. 보호기는 문제의 보호기를 제거시키고자 하는 경우에 따라, 당해 문헌에 기재된 바와 같거나 당업자에게 공지된 모든 편리한 방법을 이용하여 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 해당 분자 내의 다른 곳에 위치한 기에 대해서는 최소한의 교란만을 야기시키면서 보호기를 제거하도록 선택된다.

따라서, 반응물이, 예를 들어, 아미노, 카복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우에는, 본원에 언급된 반응들 중의 몇 가지 반응에서 상기 기를 보호시키는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실 기, 예를 들면, 알카노일 기 (예: 아세틸), 알콕시카보닐 기, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐 기, 아릴메톡시카보닐 기, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 또는 아로일 기, 예를 들면, 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론, 보호기의 선택에 따라서 다양하다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예를 들면, 알카노일 또는 알콕시카보닐 기, 또는 아로일 기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 (예: 수산화리튬 또는 수산화나트륨)을 사용하여 가수분해시킴으로써 제거할 수 있다. 또 다른 한편으론, t-부톡시카보닐 기와 같은 아실 기는, 예를 들어, 적합한 산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있고, 아릴메톡시카보닐 기, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 기는, 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시키거나 또는 루이스산, 예를 들면, 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1급 아미노 기에 대한 적합한 또 다른 보호기는, 예를 들어, 알킬아민 (예: 디메틸아미노프로필아민)으로 처리하거나 하이드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.

하이드록시 기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실 기, 예를 들면, 알카노일 기 (예: 아세틸), 아로일 기, 예를 들면, 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들면, 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론, 보호기의 선택에 따라서 다양하다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예를 들면, 알카노일 기, 또는 아로일 기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 (예: 수산화리튬 또는 수산화나트륨)을 사용하여 가수분해시킴으로써 제거할 수 있다. 또 다른 한편으론, 아릴메틸 기, 예를 들면, 벤질 기는, 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거할 수 있다.

카복시 기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어, 에스테르화 기, 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 염기를 이용하여 가수분해시킴으로써 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 유기 산 (예: 트리플루오로아세트산) 등의 산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸 기, 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거할 수 있는 벤질 기이다. 수지를 보호기로서 사용할 수도 있다.

보호기는 화학 분야에 널리 공지된 통상적인 기술을 사용하여 합성 중의 어떠한 편리한 단계에서도 제거할 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 화학적으로 관계된 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 공지된 어떠한 공정에 의해서도 제조할 수 있다. 이러한 공정을 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제조하는데 사용하는 경우에는, 해당 공정이 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고, 다음의 대표적인 예로써 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 과정에 의해 수득할 수 있다 [참조: 예를 들면, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie]. 이러한 출발 물질의 제조 방법이 수반되는 비-제한 실시예에 기재되어 있다. 또 다른 한편, 유기 화학 분야의 업자에게 통상적인 기술인 것으로 예시된 바와 유사한 과정에 의해, 필요한 출발 물질을 제조할 수 있다. 필요한 출발 물질 또는 관련 화합물의 제조에 관한 정보 (이는 필요한 출발 물질을 형성하도록 적응시킬 수 있다)는 특정의 특허 공개공보, 예를 들면, WO 94/13649; WO 98/54161; WO 99/64416; WO 99/64417; WO 00/21960; WO 01/40222 (관련된 공정 섹션에 대한 본문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다)를 참조할 수 있다.

특히 본 발명자들은 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 편리한 방법에 관한 상세한 안내가 제시되어 있는, 본 발명자들에 의해 발명된 PCT 국제출원 WO 99/64417 및 WO 00/21960를 참조하고자 한다.

숙련된 유기 화학자는 상기 참조 문헌 내에 인용되고 이에 수반된 실시예, 및 또한 본원의 실시예에 언급된 정보를 사용하여 적응시켜, 필요한 출발 물질과 생성물을 수득할 수 있을 것이다. 예를 들어, 숙련된 화학자는 전술된 바와 같이 피리딜-페닐 기가 존재하는 (즉, 기 C가 기 E인 경우) 화합물을 제조하기 위해 피리미딜-페닐 기가 존재하는 (즉, 기 C가 기 D인 경우) 화학식 I의 화합물에 대해 본원의 교시를 적용할 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르를 하기 공정 (a) 내지 (j)에 의해 제조할 수 있고, 그 후 필요한 경우,

i) 모든 보호기를 제거하고/하거나;

ii) 프로-드럭 (예를 들면, 생체내 가수분해가능한 에스테르)을 형성시키고/시키거나

iii) 제약상 허용되는 염을 형성시킨다.

공정 (a) 내지 (j)는 다음과 같다 (여기서, 해당 변수들은 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다):

(a) 표준 화학 [참조: Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees or Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie]을 사용함으로써 본 발명의 화합물에서 특정 치환체를 변형시키거나 특정 치환체를 본 발명의 또 다른 화합물 내로 도입시키는 공정; 예를 들어,

아실아미노 기를 티오아실아미노 기로 전환시킬 수 있고;

아실아미노 기 또는 티오아실아미노 기를 또 다른 아실아미노 또는 티오아실아미노; 헤테로사이클릴, 예를 들면, 테트라졸릴 또는 티아졸릴, 또는 헤테로사이클릴아미노 기 (아미노-질소 원자 상에서 임의 치환되거나 보호됨)로 전환시킬 수 있고;

아실옥시 기를 하이드록시 기로 전환시키거나, 또는 (직접적으로 또는 하이드록시 기의 중개를 통하여) 하이드록시 기로부터 수득될 수 있는 기로 전환시킬 수 있고;

알킬 할라이드, 예를 들면, 알킬브로마이드 또는 알킬요오다이드를 알킬 플루오라이드 또는 니트릴로 전환시킬 수 있고;

알킬 설포네이트, 예를 들면, 알킬 메탄설포네이트를 알킬 플루오라이드 또는 니트릴로 전환시킬 수 있고;

알킬티오 기, 예를 들면, 메틸티오를 메탄설피닐 또는 메탄설포닐 기로 전환시킬 수 있고;

아릴티오 기, 예를 들면, 펜틸티오를 벤젠설피닐 또는 벤젠설포닐 기로 전환시킬 수 있고;

아미디노 또는 구아니디노 기를 일정 범위의 2-치환된 1,3-디아졸 및 1,3-디아진으로 전환시킬 수 있고;

아미노 기를 예를 들어, 아실아미노 또는 티오아실아미노, 예를 들면, 아세트아미드 (임의 치환됨), 알킬- 또는 디알킬-아미노로 전환시킨 다음, 추가의 범위의 N-알킬-아민 유도체, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 아미디노, 구아니디노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, N-연결된 헤테로사이클릭, 예를 들면, 임의로 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일 기로 전환시킬 수 있고;

아릴- 또는 헤테로아릴-할라이드 기, 예를 들면, 아릴- 또는 헤테로아릴-클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드를 전이 금속 매개된 커플링 반응, 특히 Pd(O) 매개된 커플링 반응에 의해 일정 범위의 아릴-, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 알킬티오, 또는 알킬- 또는 디알킬-아미노 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로 전환시킬 수 있고;

아릴- 또는 헤테로아릴-설포네이트 기, 예를 들면, 아릴- 또는 헤테로아릴-트리플루오로메탄설포네이트를 전이 금속 매개된 커플링 반응, 특히 Pd(O) 매개된 커플링 반응에 의해 일정 범위의 아릴-, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 알킬티오, 또는 알킬- 또는 디알킬-아미노 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로 전환시킬 수 있고;

아릴- 또는 헤테로아릴-할라이드 기, 예를 들면, 아릴- 또는 헤테로아릴-클로라이드 또는 브로마이드 또는 요오다이드를 전이 금속 매개된 커플링 반응, 특히 Pd(O) 매개된 커플링 반응에 의해 본 발명의 화합물의 합성에 대한 중간체로서 유용한 트리알킬틴, 디알킬보로네이트, 트리알콕시실릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로 전환시킬 수 있고;

아지도 기를 예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 아민으로 전환시킨 다음, 당햐 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해, 통상의 아민 유도체, 예를 들면, 아실아미노 (예: 아세트아미도) 기로 전환시킬 수 있고;

카복실산 기를 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 알콕시카보닐, 질소 상에서 임의 치환된 아미노카보닐, 포밀 또는 아실 기로 전환시킬 수 있고;

시아노 기를 테트라졸, 또는 이미데이트, 아미딘, 아미드라존, N-하이드록시아미드라존, 아미드, 티오아미드, 에스테르 또는 산으로 전환시킨 다음, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해, 상기 니트릴 유도체로부터 유도된 헤테로사이클로 전환시킬 수 있고;

하이드록시 기를 예를 들어, 알콕시, 시아노, 아지도, 알킬티오, 케토 및 옥시미노, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 알킬- 또는 아릴-설포닐옥시, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트, 또는 토실설포네이트, 실릴옥시; 아실아미노 또는 티오아실아미노, 예를 들면, 아세트아미드 (아미도-질소 원자 상에서 임의 치환되거나 보호됨); 아실옥시, 예를 들면, 아세톡시; 포스포노-옥시, 헤테로사이클릴아미노 (아미노-질소 원자 상에서 임의 치환되거나 보호됨), 예를 들면, 이속사졸-3-일아미노 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일아미노; 질소를 통하여 연결된 헤테로사이클릴 (연결성 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에서 임의 치환됨), 예를 들면, 임의로 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일; 또는 아미디노, 예를 들면, 1-(N-시아노이미노)에틸아미노 기로 전환시킬 수 있는데; 이러한 하이드록시 기의 전환은 직접적으로 [예를 들면, 아실화 반응 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의함] 또는 하나 이상의 유도체 (예를 들면, 메실레이트 또는 아지드)의 중개를 통하여 수행되며;

실릴옥시 기를 하이드록시 기로 전환시키거나, 또는 (직접적으로 또는 하이드록시 기의 중개를 통하여) 하이드록시 기로부터 수득될 수 있는 기로 전환시킬 수 있고;

케토 기를 하이드록시, 티오카보닐, 옥시미노 또는 디플루오로 기로 전환시킬 수 있고;

니트로-기를 아미노 기로 전환시킨 다음, 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해, 통상의 아민 유도체, 예를 들면, 아실아미노 (예: 아세트아미도) 기로 전환시킬 수 있고;

2-, 4- 또는 6-피리딜 또는 2-, 4- 또는 6-피리미딜 할라이드, 예를 들면, 클로라이드 또는 설포네이트, 예를 들면, 메실레이트 치환체를 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 N-연결된 헤테로사이클릭 치환체로 전환시킬 수 있고;

더우기, 임의 치환된 헤테로방향족 고리 D 또는 E를, 신규한 치환체 (R₂a, R₃a, 또는 R₆a)를 도입하거나 또는 기존의 치환체 (R₂a, R₃a 또는 R₆a)를 재작용화함으로써 또 다른 헤테로방향족 고리 D 또는 E로 전환시킬 수 있고;

헤테로사이클릴아미노 기 (아미노-질소 원자 상에서 임의 치환되거나 보호됨)를 재작용화함으로써, 예를 들면, 아미노-질소 원자를 보호 또는 탈보호시키거나, 신규한 치환체를 도입하거나, 또는 기존의 고리 치환체를 재작용화함으로써 또 다른 헤테로사이클릴아미노 기 (아미노-질소 원자 상에서 임의 치환되거나 보호됨)로 전환시킬 수 있고;

질소를 통하여 연결된 헤테로사이클릴 기 (연결성 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에서 임의 치환됨)를, 신규한 치환체를 도입하거나 또는 기존의 고리 치환체를 재작용화함으로써, 예를 들면, 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일 기의 4-치환체를 변형시킴으로써, 질소를 통하여 연결된 또 다른 헤테로사이클릴 기 (연결성 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에서 임의 치환됨)로 전환시킬 수 있고;

예를 들어, 하이드록시 기를 임의 치환된 트리아졸 기로 전환시키기 위한 방법에 근거한 예가 하기 반응식으로써 예시된다:

매우 온화한 조건 하에서 진행된 위치-선택적 방법에 근거한 예가 공정 (h), (i) 및 (j)로써 예시되어 있다;

(b) 하기 화학식 IIa의 화합물 분자 [여기서, X는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기 (예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 트리메틸스탄닐, 트리알콕시실릴, 또는 보론산 잔사)이고, A는 N 또는 C-R₃a이다]를 하기 화학식 IIb의 화합물 분자 [여기서, X'는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 트리메틸스탄닐, 트리알콕시실릴, 또는 보론산 잔사이다]와 반응시키는 공정으로서, X와 X'는 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴, 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 아릴-X (또는 헤테로아릴-X) 및 아릴-X' (또는 헤테로아릴-X') 결합을 대체하도록 선택된다. 이러한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다 [참조: J.K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305, S. P. Stanforth, Tetrahedron, 54 1998, 263-303, and P.R. Pany, C. Wang, A. S. Batsanov, M. R. Bryce, and B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543]:

이탈기 X 및 X'는 화학식 I의 목적하는 가교-커플링 생성물을 유발시키도록 상이하게 선택된다.

예를 들면, 다음과 같다:

공정 b)에 대한 시약으로서 또는 공정 b)에 대한 시약을 제조하기 위한 중간체로서 요구되는 피리딘, 피리미딘 및 아릴 옥사졸리디논은 표준 유기 방법, 예를 들면, 공정 섹션 (c) 내지 (j)에 제시된 바와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 기 X 및 X'의 도입 및 상호 전환 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.

(c) 헤테로비아릴 유도체 (III) 카바메이트를 적당히 치환된 옥시란과 반응시켜 옥사졸리디논 고리를 형성시키는 공정:

상기 카바메이트를 이소시아네이트 또는 아민으로 대체시키고/시키거나 옥시란을 등가 시약 X-CH₂CH(O-임의 보호됨)CH₂R₁b [여기서, X는 치환가능한 기이다]으로 대체시키는, 상기 공정에 대한 변형 공정 역시 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 다음과 같다:

(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 공정:

상기식에서,

X는 대체가능한 치환체, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 트리메틸스탄닐, 트리알콕시실릴 또는 보론산 잔사이고;

T-X'는 상기 정의된 바와 같은 HET3이고, X'는 대체가능한 C-연결된 치환체, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 트리메틸스탄닐, 트리알콕시실릴 또는 보론산 잔사이며,

치환체 X와 X'는 전이 금속, 예를 들면, 팔라듐(O)에 의해 촉매된 커플링 반응에 대한 상보적 기질로서 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 치환체의 상보적 쌍이 되도록 선택한다.

(d(i)) 전이 금속, 예를 들면, 팔라듐(O)에 의해 촉매된, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물 [참조: Tetrahedron Letts., 2001, 42 (22), 3681-3684]과 반응시키는 공정:

상기식에서,

X는 대체가능한 치환체, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 트리메틸스탄닐, 트리알콕시실릴 또는 보론산 잔사이다.

(d(ii)) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 공정:

상기식에서,

X는 대체가능한 치환체, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메틸설포닐옥시이고;

T-H는 하기 화학식 XIIa, XIIb 또는 XIIc의 화합물 (여기서, A는 질소 또는 C-R₃a이고, A'는 하나 이상의 기 R₁a에 의해 임의 치환된 탄소 또는 질소이다)를 제공하기 위해 이용가능한 고리-NH 기를 갖는, 아민 R₇R₈NH, 알코올 R₁₀OH, 또는 아졸이다:

(e) 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 공정:

상기식에서,

X₁ 및 X₂는 O, N 및 S로부터 조합하여 표시된, 독립적으로 임의 치환된 헤테로원자이므로, C(X₁)X₂가 카복실산 유도체 치환체인 치환체를 구성하고;

X₃ 및 X₄는 O, N 및 S로부터 조합하여 표시된, 독립적으로 임의 치환된 헤테로원자이고,

C(X₁)X₂ 및 C(X₃)X₄ 중의 하나가 임의 치환된 하이드라지드, 티오하이드라지드, 또는 아미드라존, 하이드록시미데이트 또는 하이드록사미딘을 구성하고, C(X₁)X₂ 및 C(X₃)X₄ 중의 다른 하나가 임의 치환된 아실화제, 티오아실화제 또는 이미도일화제를 구성하므로, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 C(X₁)X₂ 및 C(X₃)X₄를 함께 축합시켜, O, N 및 S로부터 조합하여 표시된 3개의 헤테로원자를 함유하는 1,2,4-헤테로원자 5원 헤테로사이클, 예를 들면, 티아디아졸을 형성할 수 있다.

(e(i)) 하기 화학식 XV의 화합물을 아지드 음이온의 공급원, 예를 들면, 나트륨 아지드와 반응시켜 하기 화학식 XVI의 테트라졸을 수득하는 공정:

상기식에서,

X₂는 치환가능한 기, 예를 들면, 에톡시 또는 디페닐포스포닐옥시이다.

또 다른 한편, 하기 화학식 XVII의 니트릴을 아지드, 예를 들면, 암모늄 아지드 또는 트리알킬스탄닐아지드와 직접적으로 반응시켜 테트라졸 (XVI, R1a = H)을 수득한 다음, 기 R1a≠H로 후속 알킬화시켜 화학식 XVIIIa 및 XVIIIb의 테트라졸을 수득할 수 있다:

(f) 하기 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시키는 공정:

상기식에서,

C(X₅)X₆ 및 C(X₇)X₈ 중의 하나가 임의 치환된 알파-(이탈기-치환된)케톤 [여기서, 이탈기는, 예를 들어, 할로-기 또는 (알킬 또는 아릴)-설포닐옥시-기이다]을 구성하고, C(X₅)X₆ 및 C(X₇)X₈ 중의 다른 하나가 임의 치환된 아미드, 티오아미드 또는 아미딘을 구성하므로, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 C(X₅)X₆ 및 C(X₇)X₈를 함께 축합시켜, O, N 및 S로부터 조합하여 표시된 2개의 헤테로원자를 함유하는 1,3-헤테로원자 5원 헤테로사이클, 예를 들면, 티아졸을 형성할 수 있다.

(g) 임의 치환된 1,2,3-트리아졸로서의 HET의 경우에는, 아지드 (예를 들면, (II) 중의 Y가 아지드이다)를 통하여 아세틸렌에 고리화 부가 반응 (cycloaddition)시키거나, 또는 제거가능한 치환체, 예를 들면, 아릴설포닐을 보유하고 있는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 사이클로헥사-1,4-디엔 등의 아세틸렌 등가물에 고리화 부가 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 만들 수 있다.

(h) 4-치환된 1,2,3-트리아졸로서의 HET의 경우에는, 아미노메틸옥사졸리디논을 1,1-디할로케톤 설포닐하이드라존과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 만들 수 있다 [참조: Sakai, Kunihazu, Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, 179-183; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, Noboko EP 103840 A2 19840328]:

(i) 4-치환된 1,2,3-트리아졸로서의 HET의 경우에는, 아지도메틸 옥사졸리디논을 예를 들어, 수성 알코올성 용액 중에서 주위 온도 하에 Cu(I) 촉매 작용을 이용하여 말단 알킨과 반응시킴으로써 4-치환된 1,2,3-트리아졸을 수득함으로써, 화학식 I의 화합물을 만들 수도 있다 [참조: V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599]:

(j) 4-할로겐화 1,2,3-트리아졸로서의 HET의 경우에는, 아지도메틸 옥사졸리디논을 순수하게 또는 불활성 희석제, 예를 들면, 클로로벤젠, 클로로포름 또는 디옥산 중에서 0 내지 100℃ 하에 할로비닐설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 만들 수도 있다:

무관한 트리아졸을 수득하기 위해 무관한 아지드를 이용하여, (j)에 제시된 바와 유사한 고리화 부가 반응이, 상기 제시된 비닐설포닐클로라이드 시약 중의 할로겐이 브롬인 경우에 대해 당해 문헌에 보고된 바 있다 [참조: C. S. Rondestvedt, Jr. and P. K. Chang, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6532-6540; preparation of 1-bromo-1-ethenesulfonyl chloride by C. S. Rondestvedt, Jr., J.Amer. Chem. Soc., 76, 1954, 1926-1929]. 그러나, 비닐설포닐 클로라이드의 반응은 목적하는 생성물에서 중단되지 못하고, 대신 바람직하지 못한 부산물을 제공하였다. 더우기, 중간체 고리화-부가물로부터 H-할로겐 요소를 제거함으로써 바람직하지 못한 트리아졸의 형성을 좌우하거나, 또는 중간체 고리화-부가물로부터 HCl 및 SO₂ 요소를 제거함으로써 목적하는 트리아졸의 형성을 좌우하는 인자는 상기 문헌에 전혀 제시되어 있지 않다.

본 발명자들은 놀랍게도, 할로겐이 염소인 경우, 즉 시약이 화합물 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드

인 경우에, 해당 고리화 부가 반응이 고도로 위치-선택적이고 목적 생성물을 우수한 수율로 제공한다는 사실을 본 발명에 의해 밝혀내었다. 더우기, 상기 시약 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드는 신규하다. 따라서, 본 발명의 추가 국면은 화합물 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드를 포함한다. 본 발명의 또 다른 국면은 4-클로로-1,2,3-트리아졸을 형성하기 위한 아지드와의 고리화 부가 반응에 있어서의 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드의 용도를 포함한다. 본 발명의 추가 국면은 R₁b가 4-클로로-1,2,3-트리아졸이거나, 또는 R₄가 4-클로로-HET3-AB인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 방법에 있어서 아지드 유도체를 수반한 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드의 용도를 포함한다.

R₁b가 4-클로로-1,2,3-트리아졸이고/이거나 R₄가 4-클로로-HET3-AB인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 방법에 있어서 아지드 유도체를 수반한 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드와의 고리화 부가 반응은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 클로로벤젠, 클로로포름 또는 디옥산 중에서, 또는 보다 바람직하게는 용매의 부재 하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 하에 수행한다.

보호기의 제거, 제약상 허용되는 염의 형성 및/또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 형성은 표준 기술을 이용하는 통상적인 유기 화학자의 기술 범위 내에 있다. 더우기, 이들 단계에 대한 상세 내역, 예를 들면, 생체내 가수분해가능한 에스테르 프로-드럭의 제조 단계가 예를 들어, 이러한 에스테르에 관한 상기 섹션에 제공되었다.

광학 활성 형태의 본 발명의 화합물이 요구되는 경우에는, 광학 활성 출발 물질 (예를 들어, 적합한 반응 단계를 비대칭적으로 유도함으로써 형성됨)을 사용하여 상기 과정들 중의 한 과정을 수행하거나, 표준 과정을 사용하여 본 발명의 화합물 또는 중간체의 라세미 형태를 분할시키거나, 또는 부분입체이성체 (생성된 경우)를 크로마토그래피적 분리시킴으로써 수득할 수 있다. 광학 활성 화합물 및/또는 중간체를 제조하는데 있어 효소적 기술이 유용할 수도 있다.

유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 위치 이성체가 요구되는 경우에는, 출발 물질로서 순수한 위치 이성체를 사용하여 상기 과정들 중의 한 과정을 수행하거나, 또는 표준 과정을 사용하여 상기 위치 이성체 또는 중간체의 라세미 형태를 분할시킴으로써 수득할 수 있다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 치료법에 의해 인체 또는 동물체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공된다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 항균 치료가 필요한 온혈 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 이러한 항균 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들면, 인간에게서 항균 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르; 및 온혈 동물, 예를 들면, 인간에게서 항균 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물, 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 이의 제약상 허용되는 염 (생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약상 허용되는 염 포함) (제약 조성물과 관련하여 본 섹션에서 "본 발명의 화합물"로 후술됨)을, 특히 감염증을 치료하는데 있어서 포유류 (인간 포함)를 치료적 처치하는데 사용하기 위해서는, 표준 제약 실시예 따라서 이를 제약 조성물로서 통상 제형화한다.

따라서, 본 발명의 또 다른 국면에서는 본 발명의 화합물, 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 이의 제약상 허용되는 염 (생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약상 허용되는 염 포함); 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들면, 정제, 로렌지, 경질 또는 연질 캅셀제, 수성 또는 오일상 현탁제, 유제, 분산성 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭서제), 국부용으로 적합한 형태 (예를 들면, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 오일상 용제 또는 현탁제), 안과 투여용으로 적합한 형태, 흡입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 미분화 산제 또는 액상 에어로졸), 주입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 미분화 산제) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 정맥내, 피하, 설하, 근육내 또는 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제로서, 또는 직장 투약용 좌제로서)일 수 있다.

본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 기타 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들면, β-락탐, 매크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 및/또는 기타 항감염제 (예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신) 중에서 선택된 한 가지 이상의 공지된 약물을 함유할 수 있거나 (즉, 함께 제형화함으로써 이루어짐) 또는 이들 한 가지 이상의 공지된 약물과 공동으로 투여할 수 있다. 이들은 치료 효능을 확대시키기 위해, 카바페넴, 예를 들면, 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그람 음성 세균과 항미생물제에 대해 내성인 세균에 대해 활성을 증진시키기 위해, 살균성/투과-증가성 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B, 예를 들어, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 엽산과 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제 (COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다.

본 발명의 한 국면에서는, 본 발명의 화합물을 그람-양성 세균에 대해 활성인 항균제와 함께 제형화한다.

본 발명의 또 다른 국면에서는, 본 발명의 화합물을 그람-음성 세균에 대항해 활성인 항균제와 함께 제형화한다.

본 발명의 또 다른 국면에서는, 본 발명의 화합물을 그람-양성 세균에 대해 활성인 항균제와 공동 투여한다.

본 발명의 또 다른 국면에서는, 본 발명의 화합물을 그람-음성 세균에 대해 활성인 항균제와 공동 투여한다.

본 발명의 조성물은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 통상적인 제약 부형제를 사용하여 통상적인 과정에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 한 가지 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다. 정맥내 투여될 제약 조성물은 유리하게는 (예를 들어, 안정성을 증강시키기 위함), 적합한 살균제, 산화방지제 또는 환원제, 또는 적합한 격리제를 함유할 수 있다.

정제 제형에 적합한 제약상 허용되는 부형제에는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들면, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알젠산; 결합제, 예를 들면, 전분; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 및 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산이 포함된다. 위장관 내에서의 활성 성분의 붕해와 후속 흡수를 변형시키거나 또는 정제 제형의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 어느 경우든 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 피복제와 피복 과정을 사용하여 정제 제형을 피복시키거나 피복시키지 않을 수 있다.

경구 투여용 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캅셀제 형태, 또는 활성 성분을 물 또는 오일, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캅셀제 형태일 수 있다.

수성 현탁제는 일반적으로, 한 가지 이상의 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트와 함께, 미분화 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁제는 한 가지 이상의 방부제 (예를 들면, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 산화방지제 (예를 들면, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제 (예를 들면, 슈크로스, 삭카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수도 있다.

오일상 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일) 또는 광유 (예를 들면, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일상 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 상기 언급된 바와 같은 감미제, 및 향미제를 가하여 맛좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르산과 같은 산화방지제를 부가함으로써 보존시킬 수 있다.

물을 부가함으로써 수성 현탁제를 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 한 가지 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 앞서 언급된 바와 같이 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가의 부형제가 존재할 수도 있다.

본 발명의 제약 조성물은 수중유 유제 형태일 수도 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들면, 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어, 천연 검, 예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸드 검, 천연 포스파티드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들면, 솔비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수도 있다.

시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 아스파르탐 또는 슈크로스와 함께 제형화할 수 있고, 이는 점활제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수도 있다.

본 발명의 제약 조성물은 상기 언급된 바 있는 하나 이상의 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 과정에 따라서 제형화할 수 있는 멸균성의 주사가능한 수성 또는 오일상 현탁제 형태일 수도 있다. 멸균성의 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균성의 주사가능한 용제 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수도 있다. 용해도 증강제, 예를 들면, 사이클로덱스트린을 사용할 수도 있다.

흡입 투여용 조성물은 미분화 고형 또는 액상 비말을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 투여하도록 배열된 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진체, 예를 들면, 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 계측량의 활성 성분을 투여하도록 배열되는 것이 편리하다.

제형에 관한 추가의 정보에 대해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다 [참조: Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990].

단일 투여 형태를 생성시키기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 물론, 치료받고 있는 숙주와 특정한 투여 경로에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형은 일반적으로, 50 mg 내지 5 g의 활성제 화합물을 편리한 적당량의 부형제 (이는 조성물의 총 중량을 기준하여 약 5 내지 약 98％일 수 있다)와 함께 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로, 약 200 mg 내지 약 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여량 섭생에 관한 추가의 정보에 대해서는, 하기 문헌을 참조할 수 있다 [참조: Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990].

본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태로 경구 투여하기에 적합한 형태, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 100 mg 내지 1 g 함유하는 정제 또는 캅셀제이다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 화합물을 50 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg 내지 500 mg 함유하는 정제 또는 캅셀제이다.

또 다른 국면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사용으로 적합한 형태, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 0.1％ w/v 내지 50％ w/v (1 mg/ml 내지 500 mg/ml) 함유하는 주사제이다.

각 환자에게, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 1일 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg씩 정맥내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 해당 조성물을 1일 1 내지 4회 투여한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 화합물을 1일 5 mg/kg 내지 20 mg/kg씩 투여한다. 정맥내, 피하 및 근육내 용량은 거환 주사함으로써 제공할 수 있다. 또 다른 한편, 정맥내 용량은 일정 시간에 걸쳐 연속적으로 주입함으로써 제공할 수 있다. 또 다른 한편, 각 환자에게 1일 비경구 용량과 대략 등가일 수 있는 1일 경구 용량을 투여할 수 있으며, 해당 조성물을 1일 1 내지 4회 투여한다.

상기 기타의 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 양태에서는, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 대체 양태 및 바람직한 양태가 또한 적용된다.

항균 활성:

본 발명의 제약상 허용되는 화합물은 병원성 세균에 대한 활성에 대해 스크리닝하기 위해 사용되는, 표준 그람-양성 유기체에 대해 우수한 시험관내 활성 스펙트럼을 지닌 유용한 항균제이다. 본 발명의 제약상 허용되는 화합물은 해모필루스 (haemophilus) 및 모락셀라 (moraxella) 균주와 함께, 에스. 아우레우스 (S. aureus) 및 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스의 엔테로코쿠스, 뉴모코쿠스 및 메티실린 내성 균주에 대한 활성을 현저히 나타낸다. 특정한 화합물의 항균 스펙트럼과 효능은 표준 시험 시스템에서 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물의 (항균) 특성은 통상적인 시험법, 예를 들면, 특정 화합물을 표준 기술을 사용하여 온혈 포유류에게 경구 및/또는 정맥내 투여함으로써 생체내에서 입증 및 평가할 수도 있다.

표준 시험관내 시험 시스템 상에서 하기 결과를 획득하였다. 본 활성은 스폿당 10⁴ CFU의 접종물 크기를 이용한 한천-희석 기술에 의해 결정된 최소 억제 농도 (MIC) 측면에서 서술된다. 전형적으로, 화합물은 0.01 내지 256 ㎍/ml 범위에서 활성을 나타낸다.

메티실린 내성 발현을 위한 표준 시험 조건인, 24시간 동안 항온 배양 온도 37℃ 및 스폿당 10⁴ CFU의 접종물을 사용하여, 스타필로코쿠스를 한천 상에서 시험하였다.

48시간 동안 5％ 이산화탄소 대기 하에 항온 배양 온도 37℃ 및 스폿당 10⁴ CFU의 접종물을 사용하여, 5％ 탈섬유소화 말 혈액 (혈액은 몇몇 시험용 유기체의 성장에 필요하다)이 보충된 한천 상에서 스트렙토코쿠스와 엔테로코쿠스를 시험하였다. 배양 조건이 까다로운 그람 음성 유기체를, 헤민 및 NAD가 보충된 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 육즙에서 시험하고, 37℃에서 24시간 동안 및 웰당 5x10⁴ CFU의 접종물을 사용하여 호기적으로 성장시켰다.

예를 들어, 실시예 1의 화합물에 대해서는 하기 결과를 획득하였다:

유기체 MIC(㎍/ml)

스타필로코쿠스 아우레우스: MSQS 0.25

(Staphylococcus aureus) MRQR 0.25

스트렙토코쿠스 뉴모니애 <0.06

(Streptococcus pneumoniae)

엔테로코쿠스 패슘 0.25

(Enterococcus faecium)

해모필루스 인플루엔재 2

(Haemophilus influenzae)

모락셀라 카타랄리스 0.25

(Moraxella catarrhalis)

리네졸리드 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 0.5

(Linezolid Resistant Streptococcus pneumoniae)

MSQS= 메티실린 민감성 및 퀴놀린 민감성

MRQR= 메티실린 내성 및 퀴놀린 내성.

후술되는 특정 중간체 및/또는 참조 실시예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 이들 또한 유용한 활성을 보유할 수 있으며, 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.

본 발명은 달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예로써 예시되지만, 이로써 제한되지는 않는다:

(i) 증발은 진공 하에 회전 증발시킴으로써 수행하였고, 후처리 과정은 여과에 의해 잔류성 고형물을 제거한 후에 수행하였다.

(ii) 작업은 주위 온도 하에 수행하였으며, 이는 전형적으로 18 내지 26℃의 범위 내이고, 달리 언급되지 않는 한 또는 당업자가 불활성 대기 하에 작업한다고 언급하지 않는 한은 공기 배제 하에 수행하였다.

(iii) 칼럼 크로마토그래피 (섬광 과정에 의함)를 사용하여 화합물을 정제하였고, 달리 언급되지 않는 한 머크 키젤겔 (Merck Kieselgel) 실리카 (Art. 9385) 상에서 수행하였다.

(iv) 수율은 예시를 위해서만 제공된 것이므로, 획득가능한 최대 수율을 나타내는 것은 아니다.

(v) 본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로, NMR 및 질량 스펙트럼 기술 [양성자 자기 공명 스펙트럼은 일반적으로 달리 언급되지 않는 한, 300 MHz의 장 세기에서 작동하는 바리안 제미니 (Varian Gemini) 2000 분광계, 또는 250 MHz의 장 세기에서 작동하는 브루커 (Bruker) AM250 분광계를 사용하여 DMSO-d₆에서 결정하였고; 화학적 이동은 내부 표준물으로서 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm (parts per million)로 보고되고 (δ등급), 피크 다중도는 다음과 같이 제시된다: s, 단일선; d, 이중선; AB 또는 dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; dm, 다중선의 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음; 고속 충격 (FAB) 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로, 전자분무에서 플랫폼 분광계 (공급원: Micromass)를 사용하여 수득하였고, 경우에 따라 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하였다]에 의해 확인하였고, 광회절도는 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 분광계 341을 사용하여 메탄올 중의 0.1M 용액에 대해 20℃ 하에 589 nm에서 결정하였다.

(vi) 후속 단계에 요구되는 표준물에 대해 각 중간체를 정제하였고, 이를 대상으로 하여, 할당된 구조가 정확한지를 확인하기에 충분한 내역으로 성상 확인하였고; 순도는 HPLC, TLC 또는 NMR에 의해 평가하였으며, 실체는 경우에 따라, 적외선 분광법 (IR), 질량 분광법 또는 NMR 분광법으로 결정하였고; NOE는 핵 오버하우저 효과 (nuclear overhauser effect)이다.

(vii) 하기 약어를 사용할 수 있다:

DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; MPLC는 중압 액체 크로마토그래피이고; NMP는 N-메틸피롤리돈이고; DMSO는 디메틸설폭사이드이고; CDCl₃은 중수소화 클로로포름이고; MS는 질량 분광법이고; ESP는 전자 분무이고; EI는 전자 충격이고; CI는 화학적 이온화이고; APCI는 대기압 화학적 이온화이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; MeOH는 메탄올이고; 포스포릴은 (HO)₂-P(O)-O-이고; 포스피릴은 (HO)₂-P-O-이고; 표백제는 "클로록스(Clorox)" 6.15％ 차아염소산나트륨이며; THF는 테트라하이드로푸란이다.

(viii) 온도는 ℃로서 인용된다.

실시예 1: (5R)-3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리드-3-일)페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

디메틸설폭사이드 (5 ml) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (370 mg, 0.95 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (605 mg, 2.4 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (326 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 디클로로[1,1']비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (69 mg, 10 mol％)로 처리하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 비휘발성 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [헥산:에틸 아세테이트 (3:2)로 용출시킴]함으로써 정제하여, (5R)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,2-옥사졸리딘-2-온과 상응하는 보론산 (210 mg, 약 0.54 mmol, 57％)의 혼합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

N,N-디메틸포름아미드 및 물 (10 ml, 7:1) 중의, 상기 제조된 보로네이트 에스테르와 보론산의 혼합물, 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (160 mg, 0.67 mmol) 및 탄산칼륨 (448 mg, 3.24 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (62 mg, 0.054 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 비휘발성 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [에틸 아세테이트:헥산 (3:2)으로 용출시킴]함으로써 정제하여 생성물을 무색 무정형 고체 (140 mg, 61％)로서 수득하였다.

MS (ESP): C₁₉H₁₆FN₉O₂에 대해 422.47 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.98 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.86 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (brs, 1H); 8.12-8.27 (m, 3H); 8.93 (s, 1H).

실시예 1에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:

아세트산 (5R)-3-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르

(5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (40 g, 0.189 M, Upjohn WO 94-13649 참조)을 질소 하에 무수 디클로로메탄 (400 mL)에서 교반시킴으로써 현탁시켰다. 트리에틸아민 (21 g, 0.208 M) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.6 g, 4.9 mM)을 가한 다음, 아세트산 무수물 (20.3 g, 0.199 M)을 30분에 걸쳐 적가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 지속적으로 교반시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 (250 mL)을 가하고, 유기 상을 분리시키며, 2％ 인산이수소나트륨으로 세척하고, 건조시키며 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켜 목적 생성물 (49.6 g)을 오일로서 수득하였다.

MS (ESP): C₁₂H₁₂FNO₄에 대해 254 (MH⁺)

NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H) ; 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.51 (d, 1H).

아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르

아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르 (15.2 g, 60 mM)를 질소 하에 클로로포름 (100 mL)과 아세토니트릴 (100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 은 트리플루오로아세테이트 (16.96 g, 77 mM)를 가하였다. 요오드 (18.07 g, 71 mM)를 여러 분획으로 나누어, 격렬하게 교반시킨 용액에 30분에 걸쳐 가하고, 주위 온도에서 18시간 동안 지속적으로 교반시켰다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가 분획의 은 트리플루오로아세테이트 (2.64 g, 12 mM)를 가하고, 18시간 동안 지속적으로 교반시켰다. 여과 후, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액 (3％, 200 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL)에 가하고, 유기 상을 분리시키며, 나트륨 티오설페이트 (200 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키며 (황산마그네슘), 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 (100 mL)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반시키면서 갈색 불순물을 용해시키기에 충분한 디에틸 에테르를 가하였다. 여과시켜 목적 생성물 (24.3 g)을 크림색 고체로서 수득하였다.

MS (ESP): C₁₂H₁₁FINO₄에 대해 380 (MH⁺)

NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-하이드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온

아세트산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온-5-일메틸 에스테르 (30 g, 79 mM)를 주위 온도에서 25분 동안 메탄올 (800 mL)과 디클로로메탄 (240 mL)의 혼합물 중의 탄산칼륨 (16.4 g, 0.119 mM)으로 처리한 직후, 아세트산 (10 mL)과 물 (500 mL)을 부가함으로써 중화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하며, 디클로로메탄 (1.2 L)에 용해시키고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 건조시켰다 (황산마그네슘). 여과 및 증발시켜 목적 생성물 (23 g)을 수득하였다.

MS (ESP): C₁₀H₉FINO₃에 대해 338 (MH⁺)

NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H) ; 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H) ; 7.81 (t, 1H).

(5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온

메탄설포닐 클로라이드 (17.9 mL)를 무수 질소 대기 하에 무수 디클로로메탄 (800 mL) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-하이드록시메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (55.8 g) 및 트리에틸아민 (46.1 mL)의 교반된 용액에 적가하고, 빙욕에 의해 실온 이하로 유지시켰다. 이와 같이 교반된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 물과 염수로 순차적으로 세척한 후, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 메실레이트를 황색 고체 (68 g)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

DMF (800 mL) 중의 중간체 메실레이트 (68 g)와 나트륨 아지드 (32.3 g)의 혼합물의 교반된 용액을 75℃에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 순차적으로 세척한 후, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 [에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용출시킴]함으로써 정제하여 생성물 아지드를 회백색 고체 (49 g)로서 수득하였다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연마함으로써 추가로 정제할 수 있었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.57-3.64 (dd, 1H); 3.70-3.77 (dd, 1H); 3.81-3.87 (dd, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.78-4.84 (m, 1H); 7.05-7.09 (ddd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.68-7.74 (dd, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

디옥산 (300 mL) 중의 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (30 g) 및 비사이클로[2.2.1]헵타디엔 (30 mL)의 혼합물의 교반시킨 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 건고 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이러한 갈색 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 [메탄올:클로로프롬 98:2에서 부터 95:5까지의 구배로 용출시킴]함으로써 정제하여 생성물 트리아졸을 담황색 고체 (20 g)로서 수득하였다. 이 생성물을 디클로로메탄/헥산으로 연마함으로써 추가로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.86-3.92 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.11-5.19 (m, 1H); 7.12-7.16 (dd, 1H); 7.47-7.51 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.79-7.85 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H).

3-브로모-6-시아노-피리딘

무수 NMP (100 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (39.465 g, 0.17 mol)의 교반된 용액을 질소하 110℃에서 20시간 동안 CuCN (14.42 g, 0.17 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (2M; 200 mL)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트를 통하여 여과시켜 생성된 침전물을 제거하였다. 잔존된 고체를 수성 수산화나트륨 (2M; 600 mL)으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 (600 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 수성 수산화암모늄 (5M; 800 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 건고 증발시켰다. 비휘발성 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [헥산 중의 에틸 아세테이트 1％ 내지 7％ 구배로 용출시킴]함으로써 정제하여 표제 화합물 (8.538 g, 28％)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) (300 MHz) δ: 8.05 (d, 1H); 8.40 (dd, 1H); 8.95 (d, 1H).

5-브로모-2-테트라졸-5-일피리딘

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 3-브로모-6-시아노-피리딘 (2 g, 10.9 mmol), 나트륨 아지드 (0.85 g, 13 mmol), 및 염화암모늄 (0.59 g, 11 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~100 mL)로 희석시키고 생성물을 여과시켜 분리한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 하기 단계에 사용하였다.

5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 및 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘

5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 및 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘을 동아제약 (Dong A Pharmaceuticals)에 의해 문헌 (WO 01/94342)에 기재된 과정에 따라서 제조하였다.

무수 DMF 중의 정제되지 않은 6.5 g의 5-브로모-2-테트라졸-5-일피리딘 [Dong A Pharmaceuticals (WO 01/94342)](~28 mmol)과 수산화나트륨 (9 g, 125 mmol)의 혼합물을 감압 하에 건고 증발시켰다. 무수 DMF (50 mL) 중의 비휘발성 잔사의 교반된 용액을 빙욕 온도에서 요오도메탄 (3.0 mL, 48 mmol)으로 적가 처리하였다. 이와 같이 교반된 반응 혼합물을 가온시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 빙수와 에틸 아세테이트로 분별시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 감압 하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [디클로로메탄:에틸 아세테이트 (60:1)로 용출시킴]함으로써 정제하여 다음을 수득하였다:

1. 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘 (1.397 g), 무색 고체, (TLC: 실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 (4:1), Rf: 0.3), ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) (300 MHz) δ: 4.38 (s, 3H); 8.17 (d, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.96 (d, 1H).

2. 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (1.07 g), 무색 고체, (TLC: 실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 (4:1), Rf: 0.1), ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) (300 MHz) δ: 4.46 (s, 3H); 8.09 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H); 8.88 (d, 1H).

구조 할당은 nmr HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation) 실험에 기초하였다 (테트라졸 고리의 C5에 대한 CH₃ 양성자의 장거리 커플링이 Rf 0.3의 1-메틸-1H-이성체에서 관찰되었지만, Rf 0.1의 2-메틸-2H-이성체에서는 관찰되지 않았다). 따라서, 5-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘으로서 지칭된 화합물은 Rf 0.3의 이성체이고, 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘으로서 지칭된 화합물은 Rf 0.1의 이성체이다.

실시예 2: (5R)-3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리드-3-일)페닐)-5-(4-플루오로메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

디메틸설폭사이드 (15 mL) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-플루오로메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.5 g, 3.57 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.26 g, 8.9 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (1.22 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 디클로로[1,1']비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (261 mg, 10 mol％)로 처리하고, 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [헥산:에틸 아세테이트 (3:2)로 용출시킴]함으로써 정제하여, (5R)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(4-플루오로메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온과 상응하는 보론산 (562 mg, ~37％)의 혼합물을 수득하였으며, 이는 추가 사용에 충분할 정도로 순수하였다.

N,N-디메틸포름아미드:물 (10 ml, 7:1) 중의, 상기 제조된 보로네이트 에스테르와 보론산의 혼합물의 일정 분획 (337 mg, 0.8 mmol), 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (175 mg, 0.73 mmol) 및 탄산칼륨 (504 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (84 mg, 10 mol％)로 처리하고, 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 용출시킴]함으로써 정제하여 생성물을 무색 무정형 고체 (180 mg, 49％)로서 수득하였다.

MS (ESP): C₂₀H₁₇F₂N₉0₂에 대해 454.45 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.98 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.88 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.46 (d, 2H,J_H,F 48 Hz); 7.45 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 8.15-8.24 (m, 2H); 8.38 (d,1H); 8.93 (s, 1H).

실시예 2에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-하이드록시메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

아세토니트릴 (80 mL) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-아지도메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (10 g, 28 mmol) 및 프로파길 알코올 (3.2 mL, 56 mmol)의 혼합물을 CuI (526 mg, 2.8 mmol)로 처리한 다음, 밤새 교반시켰다. 고형화된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트:아세토니트릴로 추출하고, 물로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 감압 하에 증발시켜, 추가 사용에 충분한 정도로 순수한 조 생성물을 수득하였다 (12.3 g, 정량적).

MS (ESP): C₁₃H₁₂FIN₄O₃에 대해 419.13 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.22 (dd, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.83 (m, 1H); 8.01 (d, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-브로모메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

디클로로메탄 (1 L) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-하이드록시메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (14.7 g, 35.1 mmol) 및 사브롬화탄소 (12.16 g, 36.7 mmol)의 교반된 혼합물을 0℃에서 트리페닐포스핀 (12.34 g, 61.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시켰다 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시킨 다음, 에틸 아세테이트:메탄올 (95:5)로 용출시켜 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (14 g)로서 수득하였다.

MS (ESP): C₁₃H₁₁BrFIN₄O₂에 대해 482.69 (Br⁸¹에 대한 MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.87 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.74 (s, 2H); 4.81 (m, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8.22 (d, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-플루오로메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온

아세토니트릴 (250 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-브로모메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (6.94 g, 14.4 mmol), 불화칼륨 (4.19 g, 72.1 mmol), 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (18.4 mL)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 비휘발성 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [에틸 아세테이트로 용출시킴]함으로써 정제하여 표제 화합물을 회백색 무정형 고체 (2.7 g, 45％)로서 수득하였다.

MS (ESP): C₁₃H₁₁F₂IN₄O₂에 대해 421.34 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ:3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.84 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.45 (d, 2H, J_H,F 52 Hz); 7.14 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.81 (m, 1H); 8.34 (d, 1H).

실시예 3: (5R)-3-(3-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리드-3-일)페닐)-5-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

N,N-디메틸포름아미드:물 (5 ml, 10:1) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (300 mg, 0.71 mmol), 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (170 mg, 0.71 mmol) 및 탄산나트륨 (226 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (82 mg, 10 mol％)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 감압 하에 건고 증발시켰다. 비휘발성 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [디클로로메탄:N,N-디메틸포름아미드 (25:1 내지 20:1)로 용출시킴]함으로써 정제하였다. 생성분 분획을 소용적 (~3 mL)이 되도록 농축시키고 디클로로메탄 (5 ml) 및 헥산 (15 ml)으로 처리하여 생성물을 무색 무정형 고체 (229 mg, 71％)로서 침전시켰다.

MS (ESP): C₁₉H₁₅FN₉O₂에 대해 456.27 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.98 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.86 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.76 (m, 1H) ; 8.15-8.27 (m, 2H); 8.47 (s, 1H); 8.93 (s, 1H).

실시예 3에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:

에텐설포닐 클로라이드

무수 에테르 (400 ml) 중의 2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (50 g, 0.307 mol)의 교반된 용액을 질소 대기하 -60℃ 내지 -50℃에서 무수 에테르 (60 ml) 중의 2,6-루티딘 (42.2 mL, 0.36 mol) 용액으로 처리한 다음, 추가 분획의 무수 에테르 (200 mL)로 처리하였다. 이와 같이 교반된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 묽은 수성 황산 (1％; 125 mL)으로 서서히 처리하였다. 에테르성 상을 분리시키고, 묽은 수성 황산 (1％; 125 mL)로 세척하고, 염수 (2 x 120 mL)로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 감압 (500 mmHg) 하에 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이를 증류시킴으로써 정제하여 에텐설포닐 클로라이드를 수득하였다 (참조: C.S. Rondestveldt, J. Amer. Chem. Soc., 76, 1954, 1926) (24.6 g, 63％), b.p. 27.2℃/0.2 mmHg.

¹H-nmr (CDCl₃) δ 7.20 (dd, J = 16.2 및 9.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 16.2 및 1.7 Hz, 1H), 및 6.24 (dd, J= 9.4 및 1.7 Hz, 1H).

1,2-디클로로에탄설포닐 클로라이드

사염화탄소 중의 에텐설포닐 클로라이드 (32 g, 0.25 mol) 용액 중의 염소의 교반된 용액을 약 실온에서 5시간 동안 조사하였다 (200W 광선). 반응 혼합물을 감압 (50 mmHg) 하에 농축시키고, 비휘발성 잔사를 분별 증류시켜 1,2-디클로로에탄설포닐 클로라이드를 수득하였다 (참조: Goldstein et al. Zh. Obshch. Khim., 28, 1958, 2107) (15.5 g, 31％), b.p. 75℃/0.7 mmHg.

¹H-nmr (CDCl₃) δ 5.29 (dd, J = 8.9 및 3.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.4 및 3.3 Hz, 1H), 및 3.97 (dd, J= 12.4 및 8.9 Hz, 1H).

1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드

무수 에테르 (140 ml) 중의 1,2-디클로로에탄설포닐 클로라이드 (14.54 g, 73.62 mol)의 교반된 용액을 질소 대기하 -60℃ 내지 -50℃에서 2,6-루티딘 (10.30 mL, 88.34 mol)으로 처리하였다. 이와 같이 교반된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 묽은 수성 황산 (1％; 50 mL)으로 서서히 처리하였다. 에테르성 상을 분리시키고, 묽은 수성 황산 (1％; 2 x 60 mL)로 세척하고, 염수 (3 x 60 mL)로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 감압 (60 mmHg) 하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 증류시킴으로써 정제하여 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드를 수득하였다 (7.2 g, 61％), b.p. 26℃/2 mmHg.

¹H-nmr (CDCl₃) δ 6.70 (d, J= 3.8 Hz, 1H) 및 6.22 (d, J= 3.8 Hz, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-아지도메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1 g, 28 mmol)과 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드 (1 g, 6.2 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 속에서 80℃ 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 (15 mL)으로 희석시키며, 80℃에서 4시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 수집하고, 소량의 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 무색 무정형 고체 (725 mg, 62％)로서 수득하였다.

MS (ESP): C₁₂H₉FIN₄O₂에 대해 423.3 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.89 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.82 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.44 (s, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

디메틸설폭사이드 (10 mL) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (725 mg, 1.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.09 g, 4.3 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (590 mg, 6 mmol)의 혼합물을 디클로로[1,1']비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)-디클로로메탄 부가물 (90 mg, 0.11 mmol)로 처리하고, 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 반응시켰다. 45분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하며, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 건고 증발시켰다. 비휘발성 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 [헥산:아세톤 (2:1)으로 용출시킴]함으로써 정제하고, 헥산과 함께 디클로로메탄으로부터 침전시킴으로써 추가로 정제하여 생성물을 무색 무정형 고체 (590 mg, 81％)로서 수득하였으며, 이는 후속 반응에 충분한 정도로 순수하였다.

MS (ESP): C₁₈H₂₁BFN₄O₄에 대해 423 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (s, 12H); 3.92 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.83 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.45 (s, 1H).

실시예 4: (5R)-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1-옥시도피리딘-3-일]페닐}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (175 mg, 0.73 mM) 및 3-클로로퍼벤조산 (습윤, 70％: 0.50 g, 2.05 mM)을 1,2-디클로로에탄 (5 ml)에 용해시키고 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중의 25％ 아세토니트릴로 용출시키면서 직접 실리카 겔 크로마토그래하였다. 이로써, 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 1-옥사이드를 백색 고체 (165 mg)로서 수득하였다. 이 물질은 tlc 분석 결과 균질하였으며, 이를 추가의 성상 확인 또는 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

상기 피리딘 옥사이드 샘플을 (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (335 mg, 0.86 mMol, 실시예 1에서와 같이 제조됨), 탄산칼륨 (400 mg, 2.9 mMol), 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(O) (80 mg, 0.07 mMol)과 합하고, THP (10 ml) 및 물 (1 ml)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 물로 희석시켰다. 침전된 고체를 필터 상에서 수집하고, 물, 에테르 및 1:1 메틸렌 클로라이드:헥산으로 세정한 다음, 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물을 회백색 고체 (134 mg)로서 수득하였다.

MS (전자분무): C₁₉H₁₆FN₉O₃에 대해 438 (M+1)

¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 3.97 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.49 (s, 3H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.77 (t, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.68 (s, 1H).

실시예 5: (5R)-3-[3-플루오로-4-[6-(2-(2-하이드록시에틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-3-피리디닐]페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)옥사졸리딘-2-온

2-[5-(5-브로모피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일]에탄올 (167 mg, 0.62 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (240 mg, 0.62 mmol) 및 탄산나트륨 (262 mg, 2.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드/물 (5 ml, 10:1)에 용해/현탁시켰다. 이를 탈기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (71 mg, 0.061 mmol)을 가하였다. 이를 3시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄/DMF (20:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 요구하는 생성물 (198 mg, 71％)을 무색 고체로서 수득하였다.

MS (ESP): C₂₀H₁₈FN₉O₃에 대해 452.18 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.97 (m, 3H); 4.31 (dd, 1H); 4.70-4.90 (m, 4H); 5.05-5.25 (m, 2H); 7.40-7.80 (m, 4H); 8.15-8.30 (m, 3H); 8.93 (s, 1H).

실시예 5에 대한 중간체는 다음과 같이 제조하였다:

(5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온

(실시예 1에서와 같음)

2-[5-(5-브로모피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일]에탄올

5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘 (WO 0194342 A1) (1.2 g, 5.3 mmol)을 1-프로판올 (15 ml)에 용해/현탁시키고, 1-프로판올 (15 ml) 중의 수산화칼륨 (250 mg, 4.5 mmol) 용액을 가한 다음, 이를 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 2-브로모에탄올 (0.344 ml, 4.8 mmol)을 가하고, 이를 1일 동안 환류시켰다. 추가의 수산화칼륨 (270 mg) 및 2-브로모에탄올 (0.35 ml)을 가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 더 가열하였다. 추가의 수산화칼륨과 2-브로모에탄올을 한번 더 가하고 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0.45 μM 막을 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 에탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1 내지 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.342 g (24％)를 상응하는 1H-테트라졸 위치 이성체 0.225 g과 함께 수득하였다.

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.90-4.02 (dt, 2H); 4.78 (t, 2H); 5.09 (t, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.27 (dd, 1H); 8.88 (d, 1H).

상기 위치 이성체에 대한 구조 할당은 1H-테트라졸 이성체를 이용한 HMBC NMR 실험에 근거한 것이다.

실시예 6: (5R)-3-[3-플루오로-4-[6-(1-(프로판-1,3-디올-2-일)-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-3-피리디닐]페닐]-5-[(4-플루오로페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온

2-[5-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일]프로판-1,3-디올 (170 mg, 0.57 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-[(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (220 mg, 0.57 mmol) 및 탄산나트륨 (240 mg, 2.27 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드/물 (5 ml, 10:1)에 용해/현탁시켰다. 이를 탈기시키고, 질소로 플러싱한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (65 mg, 0.056 mmol)을 가하였다. 이를 3시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄/DMF (20:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 생성물 189 mg을 무색 고체로서 수득하였다.

MS (ESP): C₂₀H₁₈FN₉O₃에 대해 482.17 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.85-4.00 (m, 5H); 4.31 (dd, 1H); 4.86 (m, 2H); 5.03 (dd, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73-7.82 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.22-8.35 (m, 2H); 8.98 (s, 1H).

실시예 6에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:

2-[5-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일]프로판-1,3-디올

5-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘 0.56 g (2.5 mmol) [WO 0194342 A1; WO 0194342 A1의 과정에 따라서 수득된 물질 (1 g)을 온수 (70 mL, 90℃)에 용해시킴으로써 유리 산을 생성시켰는데; HCl (수성, 1M, 4 mL)를 부가하고 실온으로 냉각시 침전된 유리 산을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하며 고 진공하에 건조시켜 0.56 g 유리 산을 수득하였다], 트리페닐 포스핀 (0.65 g, 2.5 mmol) 및 1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로판-2-올 (0.79 g, 2.5 mmol) (참조: D.P. Curran and J.-C. Chao, Synth. Commun. 20, No 22, 1990, 3575-3584)을 무수 THF (25 mL)에 용해/현탁시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아조디카복실레이트 (0.49 mL, 2.5 mmol)를 가하며, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (30:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 비스-실릴 에테르를 혼합물로서, 상응하는 2H-테트라졸 위치 이성체 (809 mg)와 함께 수득하였다. 이 혼합물을 무수 THF (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1M, 5 mL, 5 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/아세톤 (3:1 내지 2:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 318 mg의 표제 화합물과 69 mg의 상응하는 위치 이성체 2H-치환된 테트라졸을 수득하였다. 구조 할당은 표제 화합물을 이용한 NOE-NMR 실험에 기초한 것이다.

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.80-3.95 (m, 4H); 5.01 (t, 2H); 5.69 (m, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.35 (m, 1H); 8.94 (m, 1H).

실시예 7: (5R)-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-{3-플루오로-4-[6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온

(5R)-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.25 g, 0.586 mmol)을 5-브로모-[2-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)]피리딘 (155 mg, 0.645 mmol) 및 탄산칼륨 (404 mg, 2.93 mmol)과 함께 취하고, 이를 N,N-디메틸 포름아미드/물 (10 mL, 7:1)에 용해/현탁시킨 다음, 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (67 mg, 10 mol％)로의 촉매 작용 하에 반응시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 200 mg 생성물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.

MS (ESP): C₂₀H₁₆F₃N₉O₂에 대해 472.15 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.98 (dd,1H); 4.32 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.88 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 7.05-7.42 (t, br, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 8.15-8.24 (m, 2H); 8.65 (s, 1H); 8.93 (s, 1H).

실시예 7에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:

(5R)-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온

(5R)-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.56 g, 5.84 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.71 g, 14.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.0 g, 20.44 mmol), 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디브로모메탄 착물 (0.427 g, 0.584 mmol)을 DMSO (10 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하여 청정한 흑색 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 가하고 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키며, 포화 염수 (2 x 100 ml)로 세척한 다음, 황산나트륨 상으로 건조시키고 건고 농축시켰다. 암색 잔사를 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시킨 다음, 헥산 (100 m1)을 서서히 가하고, 이로써 생성된 침전물을 여과시키며 헥산 중의 5％ 디클로로메탄으로 세척하고, 목적 생성물 (1.73 g)로서 수집하며, 이를 추가의 정제없이 중간체로서 직접 사용하였다.

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.12 (s, 12H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.84 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 6.80-7.20 (t, br, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 8.45 (s, 1H).

(5R)-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온

1-{[(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카브알데히드 (3.6 g, 8.65 mmol) 및 [비스(2-메톡시에틸)아미노]-삼불화황 (2.3 g, 10.38 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 ml)에서 혼합한 다음, 에탄올 (20㎕)을 가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 이어서, 농축된 조 샘플을 헥산/에틸 아세테이트 (1.5:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 (2.58 g)을 수득하였다.

MS (ESP): C₁₃H₁₀F₃IN₄O₂에 대해 439.02 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 4.02 (dd, 1H); 4.40 (dd, 1H); 5.03 (d, 2H); 5.30 (m, 1H); 7.15-7.53 (t, br, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.6 (dd, 1H); 7.95 (t, 1H); 8.70 (s, 1H).

1-{[(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카브알데히드

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-하이드록시메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온 (5.7 g, 13.6 mmol) 및 산화망간 (3.56 g, 40.9 mmol)을 혼합하고, 무수 1,4-디옥산 중에서 48시간 동안 100℃ 이하로 가열한 다음, 혼합물을 70℃로 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올에 용해시키고, 헥산을 가하며, 이로써 형성된 침전물을 여과시킨 다음, 표제 화합물 (3.6 g)로서 수집하였다.

MS (ESP): C₁₃H₁₀FIN₄O₃에 대해 416.91 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.87 (m, 1H); 4.18 (dd, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.8 (dd, 1H); 8.88 (s, 1H); 10.01 (s, 1H).

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-하이드록시메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]옥사졸리딘-2-온

(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 (10 g, 28 mmol)을 아세토니트릴 (80 mL)에 용해시켰다. 프로파길 알코올 (3.2 mL, 56 mmol)을 가한 다음, CuI (526 mg, 2.8 mmol)를 가하고, 밤새 교반시켰다. 고형화된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/아세토니트릴로 추출하고, 물로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 12.3 g의 조 생성물 (정량적)을 수득하였다.

MS (ESP): C₁₃H₁₂FIN₄O₃에 대해 419.13 (MH⁺)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.22 (dd, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.83 (m, 1H); 8.01 (d, 1H).

실시예 8: (5R)-3-{3-플루오로-4-[2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리드-3-일]페닐}-5-[1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

3-브로모-2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 (196 mg, 0.773 mmol), (5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (300 mg, 0.773 mmol), 탄산칼륨 (320 mg, 2.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (O) (89 mg, 0.077 mmol)을 합하고, DMF (3 ml) 및 물 (0.3 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 물로 희석하여 7 ml가 되도록 하였다. 고체를 수집하고, 물로 세정하며, 따뜻한 DMSO (3 ml)에 재현탁시켰다. 현탁액을 디클로로메탄 (5 ml) 및 에테르 (4 ml)로 희석시켰다. 고체를 수집하고, 에테르 및 메탄올로 세정하며, 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물을 백색 고체, 110 mg으로서 수득하였다.

MS (APCI): C₂₁H₁₉N₈O₂F에 대해 435 (M+1)

NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.36 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.15-5.24 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.95 (q, 2H); 8.20 (d, 1H); 8.61 (d, 1H).

상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:

3-브로모-2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘

메탄올 (20 ml) 중의 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 (1.0 g, 5.3 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.8 ml, 16.0 mmol)을 실온에서 가하였다. 이 용액을 10분 동안 교반시키고, [(1E)-2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]하이드라지드-4-메틸-벤젠설폰산 (2.0 g, 6.95 mmol)을 4℃ 하에 가한 다음, 반응 혼합물을 실온 하에 주말 내내 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 (758 mg)을 수득하였다.

MS (APCI): C₉H₉BrN₄에 대해 254 (M+1)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.34 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 7.83 (d, 2H); 8.26 (d, 1H); 8.56 (s, 1H).

(5R)-3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온

실시예 1 참조.

Claims (25)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.

   [화학식 I]

   상기식에서,

   C는 D 및 E

   (D 및 E에서, 페닐 고리는 화학식 I 중의 옥사졸리디논에 부착되어 있음)

   중에서 선택되고;

   R₁b는 HET1 또는 HET2이며,

   i) HET1은 (i) 1 내지 3개의 추가의 질소 헤테로원자를 함유하거나 또는 (ii) 임의의 추가 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 5원의 완전 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리로서, 이러한 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소 기에 의해 임의로 치환되고/되거나; 상기 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 이용가능한 모든 C 원자 상에서, 다음에 정의되는 바와 같은 RT 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고/되거나 연결성 N 원자에 인접한 N 원자 이외의 이용가능한 질소 원자 상에서, (1-4C)알킬에 의해 임의로 치환되며(단, 이로써 상기 고리가 4급화되지 않는다);

   ii) HET2는 총 3개 이하의 질소 헤테로원자(연결성 헤테로원자 포함)를 함유하는 N-연결된 6원의 디-하이드로-헤테로아릴 고리로서, 이러한 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 적합한 C 원자 상에서, 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되고/되거나; 상기 고리는 연결성 N 원자에 인접한 C 원자 이외의 이용가능한 모든 C 원자 상에서, 다음에 정의되는 바와 같은 RT 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고/되거나 연결성 N 원자에 인접한 N 원자 이외의 이용가능한 질소 원자 상에서, (1-4C)알킬에 의해 임의로 치환되며(단, 이로써 상기 고리가 4급화되지 않는다);

   RT는 하기 기:

   (RTa1) 수소, 할로겐, (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐옥시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알케닐, (1-4C)알킬티오, 아미노, 아지도, 시아노 및 니트로; 또는

   (RTa2) (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, 및 (2-4C)알케닐아미노

   로부터의 치환체 중에서 선택되거나;

   RT는 하기 기:

   (RTb1) 하이드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, 시아노 및 아지도 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기; 또는

   (RTb2) (2-4C)알케닐옥시, (3-6C)사이클로알킬, 및 (3-6C)사이클로알케닐 중에서 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (1-4C)알킬 기

   중에서 선택되거나; 또는

   RT는 하기 기:

   (RTc) O, N 및 S (임의로 산화됨) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 고리 질소 또는 탄소 원자를 통하여 연결되는, 완전히 포화된 4-원 모노사이클릭 고리

   중에서 선택되며,

   (RTa1) 또는 (RTa2), (RTb1) 또는 (RTb2), 또는 (RTc) 중의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 잔기를 함유하는 RT 치환체가 존재하는 각각의 경우에, 이러한 각 잔기는 이용가능한 탄소 원자 상에서, F, Cl, Br, OH 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

   R₂a 및 R₆a는 H, CF₃, OMe, SMe, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되며;

   R₂b 및 R₆b는 H, F, Cl, CF₃, OMe, SMe, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되고;

   R₃a는 H, (1-4C)알킬, 시아노, Br, F, Cl, OH, (1-4C)알콕시, -S(O)_n(1-4C)알킬 (여기서, n은 0, 1, 또는 2이다), 아미노, (1-4C)알킬카보닐아미노, 니트로, -CHO, -CO(1-4C)알킬, -CONH₂ 및 -CONH(1-4C)알킬 중에서 선택되고;

   R₄는 R₄a 및 R₄b 중에서 선택되고;

   R₄a는 아지도, -NR₇R₈, OR₁₀, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬, -(CH₂)_k-R₉, AR1, AR2, (1-4C)알카노일, -CS(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -(C=O)₁-R₆, -COO(1-4C)알킬, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, S(O)_n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -S(O)pAR1, -S(O)pAR2 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택되며, 어떠한 (1-4C)알킬 쇄도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고;

   R₄b는 HET-3 중에서 선택되고;

   R₆은 수소, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 하이드록시(1-4C)알킬아미노 중에서 선택되고;

   k는 1 또는 2이고;

   l은 1 또는 2이고;

   R₇ 및 R₈은 H 및 (1-4C)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나 또는 R₇ 및 R₈은 이들에 부착된 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n (여기서, n은 1 또는 2이다) 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리는 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), AR1, AR2, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, -CS(1-4C)알킬, -C(=S)O(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -S(O)pAR1 및 -S(O)pAR2 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (1-4C)알카노일 기도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 (헤테로원자에 인접한 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 상에서) 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고;

   R₉는 하기 R₉a 내지 R₉d:

   R₉a: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;

   R₉b: 시아노, 카복시, (1-4C)알콕시카보닐, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (1-4C)알카노일 기도 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있다], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;

   R₉c: (1-6C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환되고/되거나; 카복시, 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 상기 정의된 바와 같다], (=NORv) [여기서, Rv는 상기 정의된 바와 같다], (1-4C)알킬S(O)pNH, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2이다), 및 또한, AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 변형물 중에서 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다} (R₉c 상의 모든 치환체에 존재하는 어떠한 (1-4C)알킬도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다);

   R₉d: R₁₄C(O)O(1-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 AR1, AR2, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {(R₉c)에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}이다]

   중에서 독립적으로 선택되고;

   R₁₀은 수소, R₉c (상기 정의된 바와 같음), (1-4C)아실 및 (1-4C)알킬설포닐 중에서 선택되고;

   HET-3은

   a) 어떠한 탄소 원자도 C=O, C=N, 또는 C=S 기인, 하나 이상의 질소 및/또는 산소를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리 [상기 고리는 하기 식 HET3-A 내지 HET3-E의 고리이다]:

   b) 하기 HET3-F 내지 HET3-Y 중에서 선택된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 탄소-연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리:

   c) 하기 HET3-Z 내지 HET3-AH 중에서 선택된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 질소-연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리:

   중에서 선택되며,

   상기 HET-3에서, R₁a는 탄소 상의 치환체이고;

   R₁a는 하기 R₁a1 내지 R₁a5:

   R₁a1: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;

   R₁a2: 시아노, 카복시, (1-4C)알콕시카보닐, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 어떠한 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-4C)사이클로알킬 치환체도 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는 피페라진 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에는 존재하지 않는다], 에테닐, 2-(1-4C)알킬에테닐, 2-시아노에테닐, 2-시아노-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-니트로에테닐, 2-니트로-2-((1-4C)알킬)에테닐, 2-((1-4C)알킬아미노카보닐)에테닐, 2-((1-4C)알콕시카보닐)에테닐, 2-(AR1)에테닐, 2-(AR2)에테닐, 2-(AR2a)에테닐;

   R₁a3: (1-10C)알킬 {각각 하이드록시, (1-10C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시, (1-4C)알킬카보닐, 포스포릴 [-O-P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피릴 [-O-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기 (이중 이치환 포함)에 의해 임의로 치환되고/되거나; 카복시, 포스포네이트 [포스포노, -P(O)(OH)₂, 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 포스피네이트 [-P(OH)₂ 및 이의 모노- 및 디-(1-4C)알콕시 유도체], 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알킬아미노, 디((1-4C)알킬)아미노, (1-6C)알카노일아미노-, (1-4C)알콕시카보닐아미노-, N-(1-4C)알킬-N-(1-6C)알카노일아미노-, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이고, Rv 및 Rw는 이들에 부착된 아미드 또는 티오아미드 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리가 피페라진 고리인 경우에는, 상기 고리는 부가의 질소 상에서, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), -COOAR1, -CS(1-4C)알킬 및 -C(=S)O(1-4C)알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다], (=NORv) [여기서, Rv는 상기 정의된 바와 같다], (1-4C)알킬S(O)pNH-, (1-4C)알킬S(O)p-((1-4C)알킬)N-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)pNH-, 플루오로(1-4C)알킬S(O)p((1-4C)알킬)N-, (1-4C)알킬S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p는 1 또는 2이고 q는 0, 1 또는 2이다), 및 또한, AR2 및 AR3 함유 기의 AR2a, AR2b, AR3a 및 AR3b 변형물 중에서 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다} (R₁a3 상의 모든 치환체에 존재하는 어떠한 (1-4C)알킬, (1-4C)알카노일 및 (3-6C)사이클로알킬도 시아노, 하이드록시, 할로, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디(1-4C)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 단 이러한 치환체는, 존재하는 경우 헤테로원자에 인접한 탄소 상에는 존재하지 않는다);

   R₁a4: R₁₄C(O)O(1-6C)알킬- [여기서, R₁₄는 AR1, AR2, AR2a, AR2b, (1-4C)알킬아미노, 벤질옥시-(1-4C)알킬 또는 (1-10C)알킬 {(R₁a3)에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환됨}이다];

   R₁a5: F, Cl, 하이드록시, 머캅토, (1-4C)알킬S(O)p- (여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -NR₇R₈ (여기서, N₇ 및 N₈은 상기 정의된 바와 같다) 또는 -OR₁₀ (여기서, R₁₀은 상기 정의된 바와 같다)

   중에서 독립적으로 선택되고;

   m은 0, 1 또는 2이고;

   R₂₁은 수소, 메틸 [시아노, 트리플루오로메틸, -C=WNRvRw (여기서, W, Rv 및 Rw는 R₁a3에 대해 상기 정의된 바와 같다), (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시-(1-4C)알콕시카보닐, CY1, CY2, AR1, AR2, AR2a, AR2b (질소를 통하여 연결되지 않음) 또는 AR3에 의해 임의로 치환됨], (2-10C)알킬 [HET-3 고리 질소에 부착된 탄소 이외의 탄소 상에서, R₁a3에 대해 정의된 임의 치환체들 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환됨], 및 R₁₄C(O)O(2-6C)알킬- (여기서, R₁₄는 R₁a4에 대해 상기 정의된 바와 같고, R₁₄C(O)O 기는 HET-3 고리 질소에 부착된 탄소 이외의 탄소에 부착된다) 중에서 선택되고;

   R₂₂는 시아노, -COR₁₂, -COOR₁₂, -CONHR₁₂, -CON(R₁₂)(R₁₃), -SO₂R₁₂ (단, R₁₂는 수소가 아니다), -SO₂NHR₁₂, -SO₂N(R₁₂)(R₁₃) 또는 NO₂ (여기서, R₁₂ 및 R₁₃은 다음에 정의되는 바와 같다)이고;

   R₁₂ 및 R₁₃은 수소, 페닐 (할로겐; (1-4C)알킬; 및 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (1-4C)알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 및 (1-4C)알킬 (1개, 2개, 3개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 모든 N(R₁₂)(R₁₃) 기에 대해, R₁₂ 및 R₁₃은 이들에 부착된 질소와 함께, 이로써 형성된 고리의 1개 탄소 원자 대신 N, O, S(O)n 중에서 선택된 부가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 고리는 (1-4C)알킬 (질소에 인접하지 않은 탄소 상에서, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), (3-6C)사이클로알킬, (1-4C)알카노일, -COO(1-4C)알킬, -S(O)n(1-4C)알킬 (여기서, n은 1 또는 2이다), AR1, AR2, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, -CS(1-4C)알킬, -C(=S)O(1-4C)알킬, -C(=W)NRvRw [여기서, W는 O 또는 S이고, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, 또는 (1-4C)알킬이다], -S(O)pAR1 및 -S(O)pAR2 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 어떠한 (1-4C)알킬 쇄도 (1-4C)알킬, 시아노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1 또는 2이며;

   AR1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이고;

   AR2는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고(단, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음) 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, 임의로 치환된 5원 또는 6원의 완전 불포화 (즉, 최대 불포화도를 지님) 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;

   AR2a는 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR2의 부분 수소화 변형물 (즉, 전부는 아니지만 일부 불포화도를 보유하고 있는 AR2 시스템)이고;

   AR2b는 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR2의 완전 수소화 변형물 (즉, 불포화를 전혀 나타내지 않는 AR2 시스템)이고;

   AR3은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고(단, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 비사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통하여 연결되는, 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 완전 불포화 (즉, 최대 불포화도를 지님) 비사이클릭 헤테로아릴 고리이고;

   AR3a는 비사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR3의 부분 수소화 변형물 (즉, 전부는 아니지만 일부 불포화도를 보유하고 있는 AR3 시스템)이고;

   AR3b는 비사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR3의 완전 수소화 변형물 (즉, 불포화를 전혀 나타내지 않는 AR3 시스템)이고;

   AR4는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고 (단, O-O, O-S 또는 S-S 결합은 함유하지 않음), 트리사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서 고리 탄소 원자를 통하여 연결되는, 임의로 치환된 13원 또는 14원의 완전 불포화 (즉, 최대 불포화도를 지님) 트리사이클릭 헤테로아릴 고리이고;

   AR4a는 트리사이클릭 시스템을 포함하는 고리 중의 어느 하나에서, 고리 탄소 원자를 통하여 연결되거나 또는 고리를 4급화시키지 않는 한은 고리 질소 원자를 통하여 연결되는, AR4의 부분 수소화 변형물 (즉, 전부는 아니지만 일부 불포화도를 보유하고 있는 AR4 시스템)이고;

   CY1은 임의로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리이고;

   CY2는 임의로 치환된 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 고리이며,

   AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 임의 치환체는 (이용가능한 탄소 원자 상에서) (1-4C)알킬 {하이드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2이다), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카보닐, 시아노, 니트로, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 티올, (1-4C)알콕시, (1-4C)알카노일옥시, 디메틸아미노메틸렌아미노카보닐, 디(N-(1-4C)알킬)아미노메틸아미노, 카복시, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알카노일, (1-4C)알킬SO₂아미노, (2-4C)알케닐 {카복시 또는 (1-4C)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환됨}, (2-4C)알키닐, (1-4C)알카노일아미노, 옥소(=O), 티옥소(=S), (1-4C)알카노일아미노 {(1-4C)알카노일 기는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다}, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2이다) {(1-4C)알킬 기는 시아노, 하이드록시 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된다}, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이다] 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;

   AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 및 CY2 상의 추가의 임의 치환체는 (이용가능한 탄소 원자 상에서), 및 또한 알킬 기 상에서 (달리 지시되지 않는 한), 트리플루오로메톡시, 벤조일아미노, 벤조일, 페닐 {할로, (1-4C)알콕시 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환됨}, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 하이드록시이미노(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시이미노(1-4C)알킬, 할로-(1-4C)알킬, (1-4C)알칸설폰아미도, -SO₂NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이다] 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체이고;

   AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 및 AR4a 상의 임의 치환체는 (해당 치환으로 인해 4급화가 이루어지지 않는 경우에는 이용가능한 질소 원자 상에서), (1-4C)알킬, (1-4C)알킬카보닐 {여기서, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬카보닐 기는 시아노, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬S(O)q- (q는 0, 1 또는 2이다), (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카보닐, (1-4C)알카노일아미노, -CONRvRw 또는 -NRvRw [여기서, Rv는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; Rw는 수소 또는 (1-4C)알킬이다] 중에서 독립적으로 선택된 (바람직하게는 1개의) 치환체에 의해 임의로 치환된다}, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시카보닐 또는 옥소(N-옥사이드를 형성하기 위함)이다.
2. 제1항에 있어서, R₁b가 HET1이고, HET1이 구조식 (Za) 내지 (Zf)

   중에서 선택되며, u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이고 RT가

   (a) 수소;

   (b) 할로겐;

   (c) 시아노;

   (d) (1-4C)알킬;

   (e) 일치환된 (1-4C)알킬;

   (f) 이치환된 (1-4C)알킬; 및

   (g) 삼치환된 (1-4C)알킬

   중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R₄가 R₄b인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, HET-3이 HET3-T, HET3-V, HET3-Y 및 HET3-W 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, HET-3이 HET3-V 및 HET3-Y 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R₁a가 R₁a3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 기 C가 기 D인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 기 C가 기 E인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
9. 제1항에 있어서, 기 C가 기 E이고; R₂a 및 R₆a가 둘 다 수소이고; R₂b 및 R₆b가 독립적으로 수소 또는 불소이며; R₄가 HET3-V이고; R₁b가 Zd 및 Zf 중에서 선택되고; u 및 v가 독립적으로 0 또는 1이며, RT가 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 시아노메틸, 아지도메틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.

    [화학식 Ia]
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물의 프로-드럭.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 온혈 동물에게서 항균 효과를 생성시키는 방법.
13. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르.
14. 온혈 동물에게서 항균 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
15. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 청구된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
16. (a) 본 발명의 화합물에서 특정 치환체를 변형시키거나 특정 치환체를 본 발명의 또 다른 화합물 내로 도입시키는 공정;

    (b) 하기 화학식 IIa의 화합물 분자를 하기 화학식 IIb의 화합물 분자와 반응시키는 공정;

    [화학식 IIa]

    [화학식 IIb]

    (상기식에서,

    X는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기이고,

    A는 N 또는 C-R₃a이고,

    X'는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기이고,

    여기서, X와 X'는 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴, 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 아릴-X (또는 헤테로아릴-X) 및 아릴-X' (또는 헤테로아릴-X') 결합을 대체하도록 선택되고, X 및 X'는 화학식 I의 목적하는 가교-커플링 생성물을 유발시키도록 상이하게 선택된다)

    (c) 헤테로비아릴 유도체 (III) 카바메이트를 적당히 치환된 옥시란과 반응시켜 옥사졸리디논 고리를 형성시키는 공정;

    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 공정;

    [화학식 VI]

    [화학식 VII]

    (상기식에서,

    X는 대체가능한 치환체이고;

    T-X'는 상기 정의된 바와 같은 HET1 또는 HET2이고, X'는 대체가능한 C-연결된 치환체이며, 치환체 X와 X'는 전이 금속, 예를 들면, 팔라듐(O)에 의해 촉매된 커플링 반응에 대한 상보적 기질로서 적합한 치환체의 상보적 쌍이 되도록 선택된다)

    (d(i)) 전이 금속에 의해 촉매된, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 공정;

    [화학식 VIII]

    [화학식 IX]

    (상기식에서,

    X는 대체가능한 치환체이다)

    (d(ii)) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 공정;

    [화학식 X]

    [화학식 XI]

    [상기식에서,

    X는 대체가능한 치환체이고;

    T-H는 하기 화학식 XIIa, XIIb 또는 XIIc의 화합물

    [화학식 XIIa]

    [화학식 XIIb]

    [화학식 XIIc]

    (여기서, A는 질소 또는 C-R₃a이고, A'는 하나 이상의 기 R₁a에 의해 임의 치환된 탄소 또는 질소이다)

    을 제공하기 위해 이용가능한 고리-NH 기를 갖는, 아민 R₇R₈NH, 알코올 R₁₀OH, 또는 아졸이다]

    (e) 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 공정;

    [화학식 XIII]

    [화학식 XIV]

    (상기식에서,

    X₁ 및 X₂는 O, N 및 S로부터 조합하여 표시된, 독립적으로 임의 치환된 헤테로원자이므로, C(X₁)X₂가 카복실산 유도체 치환체인 치환체를 구성하고;

    X₃ 및 X₄는 O, N 및 S로부터 조합하여 표시된, 독립적으로 임의 치환된 헤테로원자이고,

    C(X₁)X₂ 및 C(X₃)X₄ 중의 하나가 임의 치환된 하이드라지드, 티오하이드라지드, 또는 아미드라존, 하이드록시미데이트 또는 하이드록사미딘을 구성하고, C(X₁)X₂ 및 C(X₃)X₄ 중의 다른 하나가 임의 치환된 아실화제, 티오아실화제 또는 이미도일화제를 구성하므로, C(X₁)X₂ 및 C(X₃)X₄를 함께 축합시켜, O, N 및 S로부터 조합하여 표시된 3개의 헤테로원자를 함유하는 1,2,4-헤테로원자 5원 헤테로사이클, 예를 들면, 티아디아졸을 형성할 수 있다)

    (e(i)) 하기 화학식 XV의 화합물을 아지드 음이온의 공급원과 반응시켜 하기 XVI의 테트라졸을 수득하거나,

    [화학식 XV]

    [화학식 XVI]

    (상기식에서,

    X₂는 치환가능한 기이다)

    또는, 하기 화학식 XVII의 니트릴을 아지드와 직접 반응시켜 테트라졸 (XVI, R1a = H)을 수득한 다음, 기 R1a≠H로 후속 알킬화시켜 화학식 XVIIIa 및 XVIIIb의 테트라졸을 수득하는 공정;

    [화학식 XVII]

    [화학식 XVIIIa]

    [화학식 XVIIIb]

    (f) 하기 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시키는 공정;

    [화학식 XIX]

    [화학식 XX]

    (상기식에서,

    C(X₅)X₆ 및 C(X₇)X₈ 중의 하나는 임의 치환된 알파-(이탈기-치환된)케톤 [여기서, 이탈기는, 예를 들어, 할로-기 또는 (알킬 또는 아릴)-설포닐옥시-기이다]을 구성하고, C(X₅)X₆ 및 C(X₇)X₈ 중의 다른 하나는 임의 치환된 아미드, 티오아미드 또는 아미딘을 구성하므로, C(X₅)X₆ 및 C(X₇)X₈를 함께 축합시켜, O, N 및 S로부터 조합하여 표시된 2개의 헤테로원자를 함유하는 1,3-헤테로원자 5원 헤테로사이클, 예를 들면, 티아졸을 형성할 수 있다)

    (g) 화학식 I의 임의 치환된 1,2,3-트리아졸 화합물로서의 HET의 경우에는, 아지드를 통하여 아세틸렌에 고리화 부가 반응시키거나, 또는 제거가능한 치환체, 예를 들면, 아릴설포닐을 보유하고 있는 임의 치환된 에틸렌 또는 임의 치환된 사이클로헥사-1,4-디엔을 비롯한 아세틸렌 등가물에 고리화 부가 반응시키는 공정;

    (h) 화학식 I의 4-치환된 1,2,3-트리아졸 화합물로서의 HET의 경우에는, 아미노메틸옥사졸리디논을 1,1-디할로케톤 설포닐하이드라존과 반응시키는 공정;

    (i) 화학식 I의 4-치환된 1,2,3-트리아졸 화합물로서의 HET의 경우에는, 아지도메틸 옥사졸리디논을 Cu(I)를 사용하여 말단 알킨과 반응시켜 4-치환된 1,2,3-트리아졸을 수득하는 공정

    중의 어느 한 공정을 포함하고, 그 후 필요한 경우,

    i) 모든 보호기를 제거하고/하거나;

    ii) 프로-드럭 (예를 들면, 생체내 가수분해가능한 에스테르)을 형성시키고/시키거나;

    iii) 제약상 허용되는 염을 형성시키는 것

    을 포함하는, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법.
17. 아지도메틸 옥사졸리디논을 순수하게 또는 불활성 희석제 중에서 0 내지 100℃ 하에 할로비닐설포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, HET-1이 4-할로겐화 1,2,3-트리아졸인 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제조하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 할로비닐설포닐 클로라이드가 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드인 방법.
19. 하기 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드 화합물.
20. 4-클로로-1,2,3-트리아졸을 형성하기 위한 아지드와의 고리화 부가 반응에 있어서의, 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드의 용도.
21. R₁b가 4-클로로-1,2,3-트리아졸이거나 또는 R₄가 4-클로로-HET3-AB인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 방법에서 아지드 유도체를 수반하는 1-클로로-1-에텐설포닐 클로라이드의 용도.
22. 제15항에 있어서, 비타민을 포함하는 제약 조성물.
23. 제22항에 있어서, 비타민이 비타민 B인 제약 조성물.
24. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 그람-양성 세균에 대해 활성인 항균제와의 배합물을 포함하는 제약 조성물.
25. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 그람-음성 세균에 대해 활성인 항균제와의 배합물을 포함하는 제약 조성물.