TW200533667A - Chemical compounds - Google Patents

Description

200533667 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗生素化合物，且牿 且孖別疋含有經取代呤唑啶 酮環之抗生素化合物。本發明進— &朴叫 逆步關於其製備方法，用 於其製備中之中間物’其作為治療 .、戶丨 <用处，及含有彼等 之醫藥組合物。 〒 【先前技術】 國t微生學團體持續表達嚴重關切，抗生素抗藥性之發 展可=成目引可取仔^細固劑將無法用以抵抗之g種。_ 般而言，細菌病原可被分類為無論是革蘭陽㈣ 病原。具有抵抗革蘭陽性與革蘭 干阑U性届原兩者之有效活性 《几二以匕&物，一般被認為具有廣效活性。本發明化八 物被會有效抵抗革蘭陽性與某些革蘭陰性病原兩者。。 革蘭陽性病原，例如葡萄球 八 ^囷屬％琢囷屬、鏈球菌屬及 刀枝和·囷屬，是特別重要的， 安）因為沉樂性菌種之發展一 Η 經建立，即難以、、Α底口 士廿/ ~ ,Α 療且轉以自醫院環境根除。此種菌種 (貝例為—甲氧基苯青黴 益 一 一 广 ·，·.素杬不性葡匄球菌屬（MRSA)、二 甲虱基苯青黴素抗藥性 黴素抗藥性肺炎鏈球菌及夕舌f㈣球困屬(MRCNS)、青 、 巾入鏈球囷及多重抗藥性屎腸球菌。 治療此種抗藥性策蒴暖、 …… ％性病原之主要臨床上有效抗生素， 係為禺古概素。萬士爲本 円古瀲素為糖肽，且係與各種毒有 ，包括毒腎性。再者，r “ “叶 丹#且取重要的是，亦正顯現對於萬古 太之抗細菌劑抗藥性。此抗藥性正以穩定速 ’曰力€件此寺樂劑在治療革蘭陽性病原上越來越不有 92170 200533667 效。目前亦有針對一些藥劑之漸增抗藥性顯現，譬如用於 治療上呼吸道感染之A内醯胺類、喹啉酮類及大環内酯類 亦□某些革蘭陰性菌種造成，包括流感唁血菌與黏膜莫 拉氏菌。 某些含有”唆咬酮環之抗細菌化合物已被描述於此項技藝 中（例如 Walter A. Gregory 等人，在 j· Med· Chem. 1990, 33, 2569-2578 與 1989, (8)，1673-81 中；Chung-Ho Park 等人，在 J. Med Chem. 1992, 35, 1156 1165中）。對已知抗細菌劑之細菌抗藥性可例如以下述 方式發展，（1)細菌中活性結合位置之開發，使得先前活性 藥效基團較不有效或多餘，及/或⑻以化學方式使特定藥 效基團失活之方式之開發，及/或（111)排出途徑之開發。因 此，對於發現具有有利藥理學作用形態之新穎抗細菌劑， 特別是含有新穎更有效藥效基團之化合物，仍存有現行之 需要。 【發明内容】 因此’本發明係提供式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽 或活體内可水解酯

其中C係選自基團D與E 92170 200533667

唑啶酮； 其中在dm中，苯環係連接至α)中之心 Rib 為 ΗΕΤ1 或 ΗΕΤ2，其中 ’ 0ΗΕΤ!為N-連結之5_員完全或部份 «1至3個另外之氮雜原子，或 ^雖5哀，含有無論^ ’伴隨著選用之另—個氮雜原子；該：選自：，之雜原子 ，惟鄰近結合N原子之C原子除"：系視情況在C原子上 .?于除外’被_基或硫酮基取代； 及/或忒％如視情況在任何可採 I原子上，惟鄰近纟士人 N原子之C原子除外，被選自如 忮又疋義〈R丁取代基，及/ 或在可，用之氮原子上’惟鄰近結Μ原子之N原子除外( 其條件是該環不會因而被四級化），被（Mc成基取代； 11) HET2為N-連結之6_員二-氫-雜芳基環，含有總計至高三個 氮雜原子（包括結合雜原子），該環係在適當c原子上，惟鄭 近、、σ 3 N原子之C原丁除外，被_基或硫嗣基取代，及/或 遠環係視情況在任何可採用之C原子上，惟鄰近結合Ν原子 之C原子除外，被一或兩個獨立選自如後文定義之rt取代 基，及/或在可採用之氮原子上，惟鄭近結合Ν原子之ν原 子除外（其條件是該環不會因而被四級化）被（卜4C)烷基取代； RT係選自以下之取代基： (RTai) 氫、鹵素、（1-4C)烷氧基、（2-4C)晞氧基、（2-4C)婦基 、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、（丨-4C)烷硫基、胺 92170 200533667 基、疊氮基、氰基及硝基；或 (RTa2) (1-4C)烷胺基、二-a-4C)烷胺基及（2-4C)烯基胺基； 或RT係選自 (RTbl) (MC)烷基，其係視情況被一個選自羥基、（1-4C)烷 氧基、（14C)烷硫基、氰基及疊氮基之取代基取代；或 (RTb2) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自（2-4C)烯氧基、 (3-6C)環烷基及（3-6C)環烯基之取代基取代； 或RT係選自 (RTc) 完全飽和4-員單環狀環，含有1或2個獨立選自〇 、N及S (視情況經氧化）之雜原子，並經由環氮或碳原子連 結； 且其中，在（Rial)或（TRTa2)、（RTbl)或（RTb2)或（RTc)中，於含有 烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基部份基團之RT取代基 之每一存在處，各此種部份基團係視情況在可採用之碳原 子上，被一、二、三或更多個獨立選自F、Cl、Br、OH及CN 之取代基取代； R2a 與 係獨立選自 Η、CF3、OMe、SMe、Me 及 Et ; R2b 與 係獨立選自 H、F、Cl、CF3、〇Me、SMe、Me 及 Et ; R3a係選自H、（MC)烷基、氰基、Br、F、Cl、〇H、（MC)烷 氧基、-S(〇)n(MC)烷基（其中n = 0、1或2)、胺基、（1-4C)烷羰 基胺基、硝基、-CHO、-C〇(MC)烷基、-C〇NH2及-C〇NH(1-4C) 烷基； R4係選自心3與11413，其中 R4a係選自疊氮基、-NR7R8、〇Ri〇、（MC)烷基、（MC)烷氧基 92170 -10 - 200533667 、（3-6C)環烷基、-(CH2)k-R9、ARl、AR2、（MC)燒 S& 基、-CS(1- 4C)院基-C(=W)NRvRw [其中W為〇或S，Rv與Rw係獨立為H或 (1 -4C)烷基]、-(O0)「R6、-C〇〇(1-4C)烷基、-C:〇AR1、-C=〇AR2 、-COOARl、S(〇)n(14C)烷基（其中 n=l 或 2)、-S(〇)pARl、 -S(〇)pAR2及-C(=S)〇(1-4C)烷基；其中任何（14C)烷基鏈可視情 況被（1-4C)烷基、氰基、經基或齒基取代；P = 0、1或2; R4 b 係選自 HET-3 ; — r6係選自氫、（1-4C)烷氧基、胺基、（1-4C)燒胺基及經基（卜4C) 烷胺基；· k為1或2 ; 1為1或2 ; &與118係獨立選自Η與（1-4C)烷基，或其中心與&和彼等所連 接之氮一起採用，可形成5_7員環，視情況具有另一個選自 Ν、〇、S(〇)n (其中η = 1或2)之雜原子，替代經如此形成環之 1個碳原子；其中該環可視情況被一或兩個基.團取代’取代 基獨立選自（MC)烷基、（3-6C)環烷基、（MC)烷醯基、-C〇0(1-4C) 烷基、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中 n = 1 或 2)、AR1、AR2、-C=〇AR1 、一OOAR2、-COOAR1、_CS(1-4C)烷基、_C(=S)〇(1-4C)烷基、 (二W)NRvRw [其中W為〇或S，Rv與Rw係獨立為Η或（MC)烷 基]、-S(〇)pARl及-S(〇)pAR2 ;其中任何（MC)烷基、（3-6C)環虎 基或（1-4C)烷醯基可視情況（惟鄰近雜原子之碳原子除外）被 一或兩個取代基取代’取代基選自坑基、氰基、經基 、鹵基、胺基、（MC)烷胺基及二（14C)烷胺基；p = 〇、1或2 ; R9係獨立選自下文心a至& d : 92170 -11 - 200533667 R9a : ARl，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CYl，CY2 ; R9b :氰基、複基、（MC)烷氧羰基、-C(=W)NRvRw [其中W為 〇或S，Rv與Rw係獨立為Η或（MC)烷基，且其中Rv與Rw和 彼等所連接之醯胺或硫酿胺氮一起採用’可形成5-7員環’ 視情況具有另一個選自N、〇、S(〇)n之雜原子’替代經如此 形成環之1個碳原子；其中當該環為六氫吡畊環時’該環可 視情況在另外之氮上’被基團取代，取代基選自（μ4(:)燒色 、（3-6C)環烷基、（MC)烷醯基、-C〇〇(1-4C)烷基、-S(〇)n(l-4C)淀 基（其中 n = 1 或 2)、-C〇〇AR1、-CS(1-4C)烷基及-C(=S)〇(1-4C)烷 基；其中任何（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基或〇4C)燒醯基本身可 視情況被氰基、輕基或鹵基取代）]、乙缔基、燒基乙 烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((MC)烷基）乙烯基、硝基乙 烯基、2-硝基-2-((MC)烷基）乙烯基、2-((l-4C)烷胺基羰基）乙烯 基、2-((MC)烷氧羰基）乙烯基、2-(ARl)乙烯基、2_(AR2)乙烯基 、2-(AR2a)乙烯基； R9c : (1-6C)烷基 {視情況被一或多個基團取代（包括孿二取代）’各獨立選自 羥基、（ι-IOC)烷氧基、（14C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)燒氧 基-(1_4C)烷氧基-(MC)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基卜〇-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基卜〇-P(〇H)2及其單-與二-(MC)烷氧基衍生物]及胺基；及/或視情 況被一個基團取代，取代基選自羧基、膦酸鹽[膦酸基、 -P(0)(〇H)2及其單-與二-(卜4C)燒氧基衍生物]、次膦酸酯[~Ρ(〇Η)2 及其單-與二-(14C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基 92170 -12 - 200533667 、（1-4C)烷氧羰基、（丨4〇烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（14C)、烷氧基 -(MC)烷氧基-(14C)烷氧羰基、（1-4C)烷胺基 '二（(MC)烷基）胺 基、（1-6C)烷醯胺基-、（卜4C)烷氧羰基胺基-、N-(MC)fe基善(1-6C) 烷醯胺基-、-C(=W)NRvRw [其中W為〇或S，Rv與Rw均如前 文定義]、（=N〇Rv)，其中Rv係如前文定義’（1-4C)燒基s(〇)pNH 、（1-4C)烷基 S(〇)p-((1-4C)烷基）N-、氟基（1-4C)烷基 S(〇)pNH-、氟 基（MC)烷基 S(〇)p ((MC)'J：完基）N-、（MC)燒基 SPV、CY1、CY^ 、AR1 、AR2、AR3、ARl-〇_、AR2-〇_、AR3-〇_、AR1-S(〇)q-、 AR2-S(〇)q_、AR3-S(〇)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p 為 1 或2，且q為0、1或2)，以及含AR2與AR3基團之AR2a、AR2b 、AR3a及AR3b變型};其中存在於R9c上任何取代基中之任 何（1-4C)烷基，本身可被一或兩個基團取代，取代基獨立選 自氰基、羥基、鹵基、胺基、（1-4C)烷胺基及二（1-4C)烷胺基 ，其條件是，此種取代基若存在時，不會在鄰近雜原子之 碳上； R9d ： R14C(〇)〇(1-6C)烷基-，其中R14 為 AR1、AR2、（MC)烷胺 基、芊氧基-(1-4C)烷基或（1-10C)烷基{視情況如關於（R9 c)之定 義經取代}; R10係選自氫、R9c(如前文定義）、（1-4C)醯基及（1-4C)烷基磺 酿基， HET-3係選自： a) 5-員雜環，含有至少一個氮及/或氧，其中任何碳原子為 0〇、ON或OS基團，其中該環具有下文式HET3-A至HET3-E : 92170 -13 - 200533667 又 22

N" XN^R2i 卜n’'N

-R 21

I N. 'N^R21 人 (R1a)m

HET3-A

HET3-B

HET3-C

.R / X R M r a 22

〜N FU

、Ν』21 R’aHET3-D HET3-Eb)碳-連結之5-或6-員雜芳族環，含有1、2、3或4個獨 自N、〇及S之雜原子，該環選自下文HET3-F至HET3-Y ·· 立選 (R^m /(R^m

NHET3-F -4-^ (R1a)m

NHET3-G (R^m ,0

(R1a)m

HET3-J

•NHET3-K

NHET3-H N—^(R1a)m HET3-L

(R1a)m NHET3-I (F^a)!!! OV

N-N

HET3-M 92170 -14 - 200533667

A (R1a)m

(R1a)m HET3-N

21

N // -N HET3-0 S^(R1a)m N HET3-S

久N N-1^ (R1a)m HET3-P

N — N HET3-Q

^21 N

(R1a)m N—Νχ、R…

HET3-U R I,N、

:N N-

(RWrfT N:

N—N

R 21

HET3-V

HET3-W

HET3-X

HET3-Y c)氮-連結之5-或6，員雜芳族環，含有丨、2、3或4個獨乂述 自N、〇及S之雜原子，該環選自下夂HET3-Z至HET3-AH : ,Ν、 Ν—Ν ΗΕΤ3-Ζ fN; Ν-Ν (F^m ΗΕΤ3-ΑΑ ΗΕΤ3-ΑΒ

l\ I

•N N ,N(R^jm HET3-AD HET3-AE其中在HET-3中，心a為碳上之取 a係獨立選自下文& ai至R 5 : (R^)n HET3—

(R1a)m HET3-AG

(R^jm HET3-AH 92170 -15 - 200533667 al : ARl，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CYl，CY2 ; & a2 :氰基、羧基、（MC)烷氧羰基、-C(二W)NRvRw [其中W為 〇或S，Rv與Rw係獨立為H或（丨-4C)烷基，且其中Rv與Rw和 彼等所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成5-7員環， 視情況具有另一個選自N、〇、S(〇)n之雜原子，替代經如此 形成環之1個碳原子；其中當該環為六氫吡畊環時，該環可 視情況在另外之氮上，被基團取代，取代基選自（1-4C)烷基 、（3-6C)環烷基、（1-4C)烷醯基、-C〇0(1-4C)烷基、-S(〇)n(l-4C)烷 基（其中 n = 1 或 2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基）及-C(=S)〇(1-4C)烷 基；其中任何（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基及（3-4C)環烷基取代基 ，本身可被氰基、經基或iS基取代，其條件是，此種取代 基不會在鄰近六氫吡畊環之氮原子之碳上]、乙烯基、2-(l-4C) 烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((l-4C)烷基）乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((14C)烷基）乙烯基、2-((l-4C)烷胺基羰 基）乙烯基、2-((l-4C)烷氧羰基）乙烯基、2-(ARl)乙烯基、2-(AR2) 乙烯基、2-(AR2a)乙烯基； R03 ·· (1-10C)烷基 {視情況被一或多個基團取代（包括孿二取代），各獨立選自 羥基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（MC)烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基[-〇-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-Ο P(〇H)2及其單-與二-(MC)燒氧基衍生物]及胺基；及/或視情 況被一個基團取代，取代基選自羧基、膦酸鹽[膦酸基、 -P(〇)(OH)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸酯[-P(〇H)2 92170 -16 - 200533667 及其單-與二-(1-4C)院氧基衍生物]、氰基、鹵基、二氟甲基 、（1-4C)燒氧羰基、G4C)燒氧基-(卜4C)燒氧談基、（14C)fe氧基 -(卜4C)院氧基-(MC)、烷氧嚴基、（1-4C)坑胺基、二（(MC)烧基）胺 基、（1-6C)燒醯胺基-、（K)、虎氧藏基胺基—、Ν·(卜4〇)燒基善(H) 烷醯胺基-、-C(二W)NRvRw [其中W為〇或S，Rv與Rw係獨立 為Η或（1-4C)燒基’且其中Rv與Rw和彼等所連接之酸胺或硫 醯胺氮一起採用，可形成5-7員環’視情況具有另一個選息 N、〇、S(〇)n之雜原子，替代經如此形成環之1個竣原子； 其中當該環為六氫吡畊環時，該環可視情況在另外之氮上 ，被基團取代，取代基選自（1-4C)虎基、（3-6C)環燒基、（丨-4C) 燒縫基、-C〇〇(1-4C)燒基、-S(〇)n(l-4C):fe基（其中η - 1或2)、 -COOAR1、-CS(MC)烷基及-C(=S)〇(1-4C)烷基]、（=N〇Rv)，其中 Rv係如前文定義，（MC)烷基S(〇)pNH-、（1-4C)烷基S(〇)p-((1-4C) 烷基）N-、氟基（1-4C)烷基S(〇)pNH-、氟基（1-4C)烷基S(〇)p((MC) 烷基）N-、（1-4C)烷基 S(〇)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、 ARl-〇-、AR2-〇-、AR3-〇-、AR1-S(〇)q-、AR2-S(〇)q-、AR3-S(0)q-、AR1-NH- ' AR2-NH-、AR3-NH- (p 為 1 或 2，且 q 為 0、1 或 2) ，以及含AR2與AR3基團之AK2a、AR2b、AR3a及AR3b變型） :其中存在於Ri a3上任何取代基中之任何（1-4C)烷基、（1-4C) 烷醯基及（3-6C)環烷基，本身可被一或兩個基團取代，取代 基獨立選自氰基、羥基、i基、胺基、（1-4C)烷胺基及二（1-4C) 烷胺基，其條件是，此種取代基若存在時，不會在鄰近雜 原子之碳上；

Ri a4 : RM C(〇)〇(1-6C)燒基，，其中 & 4 為 AR1、AR2、AR2a、AR2b 92170 -17 - 200533667 、（1-4C).坑胺基、苄氧基_(丨_4(：)烷基或（i_1〇c)燒基{視情況如關 於（R! a3)之定義經取代丨；

Ria5 : F、C1、羥基、巯基、（MC)烷基S(0)厂（p = 〇、1 或2)、_ NR7Rs(其中心與尺8均如前文定義）或-〇R10(其中R10係如前文 定義）； m為0、1或2 ; 及21係選自氫、甲基[視情況被氰基、三氟甲基、—OWNRvRw (其中W ' RV及RW均如前文關於a3之定義）、（MC)燒氧羰 基、（1-4C)烷氧基-(Me)烷氧羰基、（MC)烷氧基-(MC)烷氧基-(1-4C)燒氧羰基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b (未經 過氮連接）或AR3取代]、（2-10C)烷基[不會在連接至HET-3環 氮之碳上，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立關於 Ri a3定義之選用取代基]及R14C(〇)〇(2-6C)烷基-，其中Rm係 如前文關於Ria4之定義，且其tRl4C(〇)〇基團係連接至碳 (惟連接至HET-3環氮之唉除外）； 心2為氰基、-C〇R12、-C〇〇R12、-C〇NHRi2、C〇N(R12)(Ri3)、 _3〇21112(其條件是1112不為氫）、4〇2顺1112、，3〇2叫反12欣「） 或N〇2，其中心2與Ri 3均如下文定義；

Ri2與3係獨立選自氫、苯基（視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自齒素、（1-4C)烷基及被一、二、二 ,^ ^ 一二或更多個 鹵原子取代之（MC)烷基）及（MC)烷基（視情況被一、-一 或更多個鹵原子取代），或對於任何N(Ri a3)某團 一

&3可和彼等所連接之氮一起採用，以形成5 l2U 〜/貝每，視情、、尸

具有另一個選自N '〇、S(〇)n之雜原子，替代鲈 "/L ,‘二如此形成環 92170 -18 - 200533667 之1個碳原子；其中該環可視情況被一或兩個基團取代，取 代基獨立選自（1-4C)烷基（視情況在未鄰近氮之碳上被氰基、 羥基或函基取代）、（3-6C)環烷基、（MC)烷醯基、-C〇〇(1-4C)烷 基、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中 η二 1 或 2)、AR1、AR2、-OOAR1、 -OOAR2、-COOAR1 ' -CS(1-4C)烷基、-CpS)〇(l-4C)烷基、 -C(=W)NRvRw [其中W為〇或S，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C)烷 基]、-S(〇)p AR1及-S(〇)pAR2 ;其中任何（1-4C)烷基鏈可視情況 被（1-4C)烷基、氰基、羥基或鹵基取代；p二0、1或2 ; AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基； AR2為視情況經取代之5-或6-員完全不飽和（意即具有最高 不飽和度）單環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自〇、N 及S之雜原子（但不含有任何〇-0 ' Ο-S或S-S鍵結），且經由 環碳原子連結，或若該環不會因而被四級化，則經由環氮 原子連結； AR2a為AR2之部份氫化變型（意即AR2系統保有一些但非完 全之不飽和度），經由環碳原子連結，或若該環不會因而被 四級化，則經由環氮原子連結； AR2b為AR2之完全氫化變型（意即AR2系統未具有不飽和性） ，經由環竣原子連結或經由環氮原子連結； AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和（意即具有 最高不飽和度）雙環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自〇 、N及S之雜原子（但不含有任何〇-〇、Ο-S或S-S键結），且經 由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結； AR3a為AR3之部份氫化變型（意即AR3系統保有一些但非完 92170 -19 - 200533667 全之不飽和度），經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳 原子連結，或若該環不會因而被四級化，則經甴環氮原子 連結； AR3b為AR3之完全氫化變型（意即AR3系統未具有不飽和性） ，經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結，或 經由環氮原子連結； AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和（意即具有最高 不飽和度）三環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自〇、N 及S之雜原子（但不含有任何〇-〇、Ο-S或S-S鍵結），且經由 包含三環狀系統之任何環中之環碳原子連結； AR4a為AR4之部份氫化變型（意即AR4系統保有一些但非完 全之不飽和度），經由包含三環狀系統之任何環中之環竣原 子連結，或若該環不會因而被四級化，則經由環氮原子連 結， CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊烯基或環己烯基環；其中；在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及 CY2 上之 選用取代基，係為（在可採用之碳原子上）至高三個取代基 ，獨立選自（1-4C)烷基{視情況被取代基取代，取代基獨立選 自羥基、三氟曱基、（MC)烷基S(〇)q- (q為0、1或2)、（MC)烷 氧基、（1-4C)烷氧羰基、氰基、硝基、（MC)烷醯胺基、-CONRvRw 或-NRvRw}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基、硫醇、（1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷醯氧基、二甲胺基亞甲基胺基羰基、二（N-(1-4C) 烷基）胺基甲基亞胺基、羧基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷醯基 92170 -20 - 200533667 、（U4C)烷基S〇2胺基、（2-4C)烯基{視情況被羧基或（MC)燒氧 羰基取代}、（2-4C)炔基、（1-4C)烷醯胺基、酮基（=〇）、硫酮基（=S) 、（1-4C)烷醯胺基{(MC)烷醯基係視情況被羥基取代丨、 烷基S(0)q- (q為0、1或2) {(1-4C)烷基係視情況被一或多個獨立 選自氰基、羥基及（1-4C)烷氧基之基團取代}、-CONRvRw或 -NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)燒基；Rw為氫或（1-4C)燒基]; 而在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及 CY2 上（在可採用之碳原子上）以及在烷基（除非另有指明）上之其 他選用取代基，係為至高三個取代基，獨立選自三氟甲氧 基、苯甲醯胺基、苯甲醯基、苯基{視情況取代被至高三個 取代基，獨立選自函基、（1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、说咯 、吡唑、咪唑 '三唑、嘧啶、嗒畊、吡啶、異哼唑、崎唑 、異4咬、違也、p塞吩、經亞胺基（1-4C)奴基、（1-4C)燒氧基 亞胺基（1-4C)烷基、鹵基-(1-4C)烷基、（MC)燒磺醯胺基、 -S〇2NRvRw [其中Rv為氫或（MC)烷基；Rw為氫或（MC)燒基] ;且 在 AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4 及 AR4a 上之選用取代 基，係為（在可採用之氮原子上，其中此種取代不會造成四 級化作用）（MC)烷基、（MC)烷羰基{其中（MC)烷基及（MC)烷 羰基係視情況被取代基（較佳為一個）取代’取代基獨立選 自氯基、輕基、硝基、三氣甲基、（卜4C)就基S(〇)q- (q為0、1 或2)、（1-4C)烷氧基、（MC)烷氧羰基、（MC)烷醯胺基、-CONRvRw 或-NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)坑基；Rw為氮或（1-4C)：^見基]} 、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧羰基或酮基（以形成N-氧 92170 -21 - 200533667 化物）。 於另一方面，本發明仅肋、人， ίτ、關於如前文定義之式（I)化合物，或 其藥學上可接受之鹽。 Α另万面’本發明係關於如前文定義之式⑴化合物，或 其前體藥物。式(I)化合物前體藥物之適當膏例為式①化合 物之活體内可水解酷。目此，於另—方面，本發明係關於 如前文定義蝴化合物’或其活體内可水解醋。—_ 於另方囬其係棱供如前文定義之式⑴化合物，其中 HET3係選自ία) HET3-A 至 HET3-E ; b) HET3-F 至 ΗΕΤ3-Υ ;及 c) HET3-Z 至 HET3-AE。 在選用取代基係選自"〇、i、2或3,,個基困之情況下，應明 瞭的是，此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一 ’或取代基係選自所指定基團中之兩種或多種。類似慣例 係適用於選自”0、1或2"個基團與W個基團之取代基。 在本專利說明書中’ ”垸基"_詞包括直鏈與分枝狀結構。 j如（1 4C)：k基包括丙基與異丙基。但是，對個別烷基譬 、丙基足彳日私係僅專指直鏈變型，而對個別分枝鏈烷基 日％ s如兴丙基"係僅專指分枝鏈變型。在本專利說明 曰中，碲基與"環烯基"兩術語係包括所有位置與幾何異 . 在本專利說明書中，"芳基”一詞為未經取代之碳導 狀芳族基團，特定是苯基、丨_與2_莕基。 為避免疑惑，HET1或HET2中碳原子係被酮基或硫酮基取 92170 -22 - 200533667 代之指稱，係意謂CH2個別被0〇或OS置換。 在本專利說明書内，複合術語係用以描述包含超過一個官 能基之基團，譬如（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。此 種術語係根據熟諳此藝者所明瞭關於各成份部份之意義作 解釋。例如，（MC)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基係包括甲 氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基及丙氧基乙氧基甲基。 應明瞭的是，在基團被定義以致係視情況被一個以上之取 代基取代之情況下，則取代係致使形成化學上安定之化合 物。例如，三氟甲基可被允許，但三經甲基則否。此慣例 係適用於選用取代基被定義之任何情況下。 下文為在本專利說明書中所引用之某些取代基與基團之特 定與適當意義。此等意義可於適當情況下，與前文或後文 所揭示之任何定義與具體實施例一起使用。為避免疑惑， 每一個所敘述之物種係代表本發明之一個特定且獨立方面。 (1-4C)烷基與（1-5C)烷基之實例，包括甲基、乙基、丙基、 異丙基及第三-丁基；（1-6C)烷基之實例，包括甲基、乙基、 丙基、異丙基、第三-丁基、戊基及己基；（1-10C)烷基之實 例，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基 、辛基及壬基；（1-4C)烷醯胺基-(1-4C)烷基之實例，包括甲醯 胺基曱基、乙醯胺基甲基及乙醯胺基乙基；羥基（1-4C)烷基 與羥基（1-6C)烷基之實例，包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基 及3-羥丙基；（1-4C)烷氧羰基之實例，包括甲氧羰基、乙氧 羰基及丙氧羰基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基之實例，包括 甲氧基甲氧羰基、甲氧基乙氧羰基及丙氧基甲氧羰基；（1-4C) 92170 -23 - 200533667 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基之實例，包括甲氧基甲氧 基甲氧羰基、甲氧基乙氧基甲氧羰基及丙氧基乙氧基甲氧 談基；2-((1-4C)燒戰談基）乙烯基之實例，包括2-(甲氧碳基）乙 蹄基與2-(乙氧叙基）乙:fejr基，2-氣基-2-((1_4〇燒基）乙締基之實 例’包括2-氰基-2-甲基乙烯基與2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基 -2-((l-4C)烷基）乙烯基之實例，包括2-硝基-2-甲基乙烯基與2-硝 基-2-乙基乙細'基；2-((l-4C)统胺基羰基）乙烯基之實例，包括2_( 甲胺基羰基）乙烯基與2-(乙胺基羰基）乙烯基；（2-4C)烯基之實 例’包括烯丙基與乙烯基；（2-4C)稀氧基之實例，包括烯丙 氧基與乙烯基氧基；（2-4C)炔基之實例，包括乙炔基與2-丙 炔基；（2-4C)決氧基之實例，包括乙块基氧基與2-丙炔基氧 基；（1-4C)烷醯基之實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基； 烷羰基之實例，包括乙醯基與丙醯基；（1_4〇烷氧基之實例 ’包括甲氧基、乙氧基及丙氧基；（1-6C)烷氧基與（1-10C)烷氧 基之實例，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及戊氧基；（1-4C) 烷硫基之實例，包括曱硫基與乙硫基；（1-4C)烷胺基之實例 ’包括曱胺基、乙胺基及丙胺基；（2-4C)烯基胺基之實例， 包括乙烯基胺基與烯丙基胺基；羥基（1_4〇烷胺基之實例， 包括2-羥乙基胺基、2-羥丙基胺基及3-羥丙基胺基；二-((1_4C) 虎基）胺基之實例，包括二甲胺基、N-乙基甲胺基、二乙 胺基、N-曱基—N_丙基胺基及二丙基胺基；鹵基之實例，包 括氟基、氯基及溴基；（1-4C)烷基磺醯基之實例，包括曱磺 基與乙基磺醯基；（1-4〇烷氧基-(1-4C)烷氧基與（1-6C)烷氧基 -(1-6C)垸氧基之實例，包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基 92170 24 200533667 、2-乙氧基乙氧基及3-甲氧基丙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷 氧基-(1-4C)烷氧基之實例，包括2-(甲氧基甲氧基）乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基）丙氧基及2-(2-乙氧 基乙氧基）乙氧基，（1-4C)燒基S(0)2胺基之實例，包括甲續縫 基胺基與乙磺醯胺基；（1-4C)烷醯胺基與（1-6C)烷醯胺基之實 例，包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基；（1-4C)烷氧羰 基胺基之實例，包括甲氧羰基胺基與乙氧羰基胺基；Ν_(]μ4〇 烷基-N-(1-6C)燒醯胺基之實例，包括Ν-甲基乙醯胺基、Ν-乙 基乙醯胺基及N-甲基丙醯胺基；（1-4C)垸基S(0)pNH-之實例 ’其中p為1或2 ’包括甲基亞續酸胺基、甲績§盔基胺基、乙 基亞續SS基胺基及乙續g蠢胺基；（1-4C)娱:基S(0)p ((1-4C)燒基）N-之貫例’其中p為1或2，包括甲基亞績醯基甲胺基、甲續酉盘 基甲胺基、2-(乙基亞績gg基）乙胺基及2-(乙基續醯基）乙胺基 :氟基（1-4C)垸基S(0)p NH-之實例，其中p為1或2，包括三氟 甲基亞磺醯基胺基與三氟甲基磺醯基胺基；氟基（1-4C)烷基 S(〇)p((l-4C)烷基）NH-之實例，其中p為i或2，包括三氟甲基 亞磺醯基甲胺基與三氟甲基磺醯基甲胺基；（1_4C)烷氧基（經 基）磷醯基之實例，包括甲氧基（羥基）磷醯基與乙氧基（經基） ‘ fe基’ 一 燒乳基瑪酿基之實例，包括二-甲氧基鱗醯 基、一-乙氧基鱗g盘基及乙氧基（甲氧基）鱗§蠢基；燒基 S(〇)q-(其中q為0、1或2)與-S(〇)n(l-4C)烷基（其中n=：^2)之 實例’包括甲硫基、乙硫基' 甲基亞磺醯基、乙基亞績醯 基、甲磺醯基及乙基磺醯基；苯基S(〇)q與萘基s(〇)q_之實例 ，其中q為0、1或2，係個別為苯硫基、笨亞磺醯基、苯磺 92170 -25 - 200533667 醯基及莕基硫基、莕基亞磺醯基與莕基磺醯基；芊氧基-(1-4C) 烷基之實例，包括芊氧基甲基與芊氧基乙基；（3-4C)次烷基 鏈之實例，係為三亞甲基或四亞甲基；（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基之實例，包括甲氧基甲基、乙氧基甲基及2-甲氧基乙基； 羥基-(2-6C)烷氧基之實例，包括2-羥乙氧基與3-羥基丙氧基 ;(1-4C)烷胺基-(2-6C)烷氧基之實例，包括2-甲胺基乙氧基與2-乙胺基乙氧基；二-(1-4C)烷胺基-(2-6C)烷氧基之實例，包括2-二曱胺基乙氧基與2-二乙胺基乙氧基；苯基（1-4C)烷基之實 例，包括芊基與苯乙基；（1-4C)烷基胺甲醯基之實例，包括 甲基胺甲醯基與乙基胺甲醯基；二（(1-4C)烷基）胺甲醯基之實 例，包括二（甲基）胺甲醯基與二（乙基）胺甲醯基；羥亞胺基 (1-4C)燒基之實例，包括羥亞胺基甲基、2-(輕亞胺基）乙基及1-( 殘亞胺基）乙基；（1-4C)燒氧基亞胺基-(1-4C)燒基之實例，包括 甲氧亞胺基甲基、乙氧基亞胺基甲基、1-(甲氧亞胺基）乙基 及2-(甲氧亞胺基）乙基；鹵基（1-4C)烷基之實例，包括鹵甲基 、1-鹵基乙基、2-鹵基乙基及與3-鹵基丙基；硝基（1-4C)烷基 之實例，包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基及3-硝基 丙基；胺基（1-4C)烷基之實例，包括胺基曱基、μ胺基乙基 、2-胺基乙基及3-胺基丙基；氰基（1-4C)燒基之實例，包括氰 基甲基、卜氰基乙基、2-氰基乙基及弘氰基丙基；（1_4〇烷磺 醯胺基之實例，包括甲烷磺醯胺基與乙磺醯胺基；（1_4〇烷 胺基績酿基之實例，包括甲胺基磺醯基與乙胺基磺醯基； 二-(1-4C)燒胺基績醯基之實例’包括二甲胺基橫醯基、二乙 胺基續g產基及N-甲基乙胺基績g蠢基；（1_4〇虎續酿氧基之 92170 -26- 200533667 實例，包括曱績藏基氧基、乙基績酿氧基及丙基橫5έ氧基 ;(1-4C)燒酿氧基之實例’包括乙醯氧基與丙醯氧基；（MC) 烷胺基羰基之實例，包括曱胺基羰基與乙胺基羰基；二（(1-4C) 烷基）胺基羰基之實例，包括二甲胺基羰基與二乙胺基羰基 ;(3-6C)環烷基之實例’包括環丙基、環丁基、環戊基及環 己基，（3-6C)環稀基之貝例’包括5篆丙丨布基、環丁烯基、環 戊烯基及環己烯基；（4-7C)環規基之實例，包括環丁基、環 戊基及環己基；二（N-(1-4C)烷基）胺基曱基亞胺基之實例，包 括二甲胺基T基亞胺基與二乙胺基甲基亞胺基。 關於AR2之特定思義’包括例如，對於含有一個雜原子之 AR2 為咬喃、说ρ各、p塞吩，對於含有一至四個ν原子之AR2 為吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡畊、嗒畊、丨，2,3_與丨，2，心 唑及四唑；對於含有一個Ν與一個〇原子之AR2，為吟唑 一個S原子之AR2，為 與一個S原子之AR2， 、兴σ号唾及ρ号喷；對於含有一個Ν與 墓吐與井ρ塞口坐；對於含有兩個Ν原子 為 1，2,4-與 1，3,4_ 魂二吨。 紙〈特定實例，包括例如二氫吡咯(尤其是W二氫吡咯 卷）與四氫吡哫（尤其是I，2,5,6—四氫吡啶+基）。 啉："：特足貫例’包括例如四氫呋g南、四氫吡咯、嗎福 二^圭為嗎福淋基）、硫代嗎福琳（較佳為硫代嗎福淋基）、 ”虱吡畊（較佳為六氫吡畊基）、— - 二急 —辽不唑與^氧吡啶、1，3 —虱伍B斗基、u-二氧陸圜斗基、 ^ t , 丄，>一虱陸圜-5,某及1 4-一 虱陸圜，2-基。 达及Μ — 關於AR3之特定意義 包括心雙環狀苯并稠合系統，含 92170 -27- 200533667 有5_或6_員雜芳基環，含有—個氮原子及視情況選用之Η 個選自氧、硫及氮之其他雜原子。此種環系^特殊實例 ’包括例如十朱、苯并呋喃、笨并噻吩、*并咪唑、苯并 嗤唑、苯并異嚜唑、苯并吟唑1并異哼唑、喳啉”奎哼 7林、4唑7林、呔啡及4 4。 AR3之其他特定實例，包括5/5…^及桃雙環狀環手统， 在兩個環中均含有謝。此種環系統之特殊實例，包括 例如嘌呤與:症。 一一 AR3之進一步特定實例，包捂雙環狀雜芳基環系統，具有 至少-個橋頭氮，及選用之另—個1_3個選自氧、疏及氣之 雜原子。此種環系統之特殊實例，包括例如圯啖咯并 ㈣、峨料[2J姊塞哇、瓜咪唉朴，2外比嘻、m♦上并⑽&] 咪。坐、m，脱比，各并Γ1，2寸号吱、1H妹吐并[^姊比④”比咯 并[讲]異啊、味吐并[5，1姊塞唆、味唾并[2J姊塞.坐、♦井 不坐并[1，2姊比咬、咪口坐并[u♦比淀、说峻并[丄，㈣比淀、 吡口各并[1，2.味”比洛并⑴2, 4 ”比洛并[1，2-收井、吡 〇并[，一]密疋、吡哫并[2，卜0]令三唑、螺-三唑[l，5-a]吡啶、咪 、x，并[’ c]密哫、味唑并[丨，2_^]吡畊、咪唑并[丨义幻嘧啶、咪唑 ^ ]匕井米唑并[丨，5义]嘧啶、咪唑并[1，2七]_嗒啡螺-三唑 、、 ^ 米唑并[5,卜b]CT亏唑及咪唑并[2，l-bp号唑。此種環 系、^c之其他特疾奋_ - ^ 不男、例，包洽例如[1Hp比咯并 <]噚口井、[3Η]_ ’ 口坐幷[3,4-a]吨哈 rAlJ1 , , [6HX P各并[2，l-c]嘮畊及吡啶并[2，l-c][l，4]噚 畊。5/5-雙環抽戸s 、、 衣'丁、統之其他特殊實例，為咪唑并崎唑或咪 唑并。塞唑，特一 、， 疋咪σ坐并[5，1七]嗜唾、咪σ坐并[2，1七]卩塞峻、咪 92170 -28- 200533667 唑并[5，丨七]哼唑或咪唑并[2，l-b]吟唑。 AR3a與AR3b之特定實例，包括例如二氫吲嗓、

/、氫p比淀并[2，1(：][1，4]σ号喷-8-基、1，2,3,5,8,83-六氫咪唾并[丨»比 啶；基、l，5,8,8a-四氫噚唑并[3,4a]吡啶-7-基、l，5,6,7,8,8a-六氫崎 唑并[3,4a]吡啶-7-基、（7aS)[3H，5H]-l，7a-二氫吡咯并[i，2c]哼唑-6-基、（7aS)[5H]-l，2,3,7a-四氫吡咯并[i，2c]咪唑-6-基、（7αΙΙ)ρϋ，5Η]-1，7α-二氫吡咯并[l，2c]噚唑-6-基、[3Η，5Η>吡咯并[i，2-c]呤唑-6-基、 [5H>2,3-二氫吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[l，2-c«唑 I 基、[jH，5H]-l，7a-二氫p比p各并[ι，2姊塞咬各基、卩办吡口各并[u-c] 咪唑-6-基、[lH>3,4,8,8a，氫吡咯并[2^]十井；基、[3HH，5,8,8a_ 四氫5唑并-[3,4-a]吡咬；基、[3H]-5,8-二氫哼唑并[3,4-]吡啶-7-基及5,8-二氫咪唑并-[i，5-a]吡啶_7_基。 關於AR4之特足意義，包括例如吡洛并[吵奎淋、2，p比咯并 务喳啉、吡咯并[a]異喹啉、丨沁吡咯并[丨，^]苯并咪唑、9H•咪 唑并[1，2纠啕哚、5H-咪唑并p，；^]異啕哚、1H_咪唑并[3，“Η %、咪唑并[l，2-a]喹啉、咪唑并[uy異喹啉、咪唑并[ι，^]喹 啉及咪唑并[5，!-]異喹,林。 所使用足命名法係為例如在”雜環族化合物具有橋頭氮 〈系統），W.LMosbyGntersuence 出版公司，NewY〇rk)，1961，部份丄 與2中所發現者。 在選用取代基被列示之情況下，此種取代較佳係不為孿二 取代’除非另有述及。若別處未述及，則關於特定基團之 適§遥用取代基，係、為如關於本文類似基團所述者。 在Ar2b譬如1，3-二氧伍圜斗基、丨，3_二氧陸圜斗基、丨，3二氧 92170 -29 - 200533667 陸圜-5-基或1，4-二氧陸圜-2-基上之較佳選用取代基，係被獨 立選自（1-4C)烷基（包括孿二取代）、（MC)烷氧基、（MC)烷硫 基、乙醯胺基、（MC.)烷醯基、氰基、三氟甲基及苯基之取 代基單-或二取代。 在CY1與CY2上之較佳選用取代基，係被獨立選自（1_4C)燒 基（包括孿二取代）、羥基、（1-4C)烷氧基、（1_4C)烷硫基、乙 S&胺基、（1-4C)燒醯基、氰基及三氟甲基之取代基單-或二取 代。 一 头子上可接受之鹽包括酸加成鹽，譬如甲烷磺酸鹽、 反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石 鉍鹽及（非較佳）氫溴酸鹽。亦合適者為與磷酸與硫酸所形 成之鹽。於另一方面’適當鹽為驗鹽’譬如驗金屬鹽，例 如鈉’鹼土金屬鹽’例如鈣或鎂，有機胺冑，例如三乙胺 、嗎：啉、N-甲基六氫吡啶、N_乙基六氫吡啶、普魯卡因 -卞胺、N，N-二事基乙胺 '參倾乙基)胺' Ν·曱基"萄 =胺基二“離胺酸。可以有-個以上之陽離子或 ^'何耳能基之數目，及該陽離子或陰離子之 '鍵而足。較佳藥學上可接受之鹽為麵鹽。 擇:!中為f助此鹽於製備期間之單離，故較不可溶於所選 2〈鹽可讀佳的，無論是否為藥學上可接受。 '明化合物可以前體藥物 ._ 身體中分冑，而得本^ t ^在人類或動物 或改善母體化合物 。前體藥物可用以改變 在母體化合物含有：二/或藥物動力學作用形態，且可 '丁化以形成前體藥物之適當基囷 92170 -30. 200533667 取代基時形成。前體藥物之實例，包括本發明化合物或其 藥學上可接受鹽之活體内可水解酯類。 各種七體藥物形式係為此項技藝中已知的，關於實例，可 參閱： a) 前體藥物之設計，由Η· Bundgaard編著（Elsevier，1985)，及酶 學方法，第42_卷，第309-396頁，由K. Widdei*等人編著（大學出版 社，1985); b) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與H. Bundgaard 編著，第5章/前體藥物之設計與應用"，由H. Bundgaard編著，第 113-191 頁（1991); c) H. Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，S，1-38 (1992); d) Η· Bundgaard等人，醫藥科學期子彳，22, 285 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem Pharm Bull，22, 692 (1984)。 關於吨咬或三峻衍生物之適當前體藥物，包括目蠢氧基甲基 吡錠或三銼鹽，例如齒化物；關於前體藥物之實例，譬如：

(參考：T. Yamazaki等人，第42屆國際抗微生物劑與化學療法 科學會議，San Diego, 2002 ;摘要 F820)。 經基之適當前體藥物為式RC〇〇C(R，Rf)〇C〇-之縮酸-碳酸酯 類之醯基酯類，其中R為（1-4C)烷基，且W為（14C)烷基或Η。 進一步適當前體藥物為碳酸酯與胺基甲酸酯類RCOO-與 RNHC〇〇-。 92170 -31 - 200533667 -含有羧基或羥基之本發明化合物或其藥學上可接受鹽之活 也内可水解酯，係為例如藥學上 ^ 伐人又·酯，其係在人類 或動物身體中水解’以產生母體醇。 m基之適當藥學上可接受之醋類，包括(i_6c)垸氧基甲某 醋類’例如甲氧基甲基’(1雜醯氧基甲基酿類，例如三 甲基乙龜基氧基甲基，g太某酯類，f 、 一 □日成 烷氧基羰基氧基 (1-6C)燒基酯類，例如環己羰某蓋 衣〇疚淦虱基乙基；13_二氧伍圜么 酉同基甲基g旨類，例如5-甲基4 3- - ϋ ^ Fi ό 4 m # — ^ 签，J 一虱伍圜1基甲基；及（1_6C) 氧羰基氧基乙基_，例如丨·甲氧㈣氧基乙基，且可在 本發明化合物中之任何羧基處形成。 含有一或多個羥基之本發明化合物或其藥學上可接受鹽之 活體内可水解酯，包括無機酯類’譬如磷酸酯（包括胺基磷 酸環狀酯類）與仏醯氧基烷基醚類，及由於酯分解以獲得母 羥基之活體内水解作用所造成之相關化合物。醯氧基烷 基醚類之實例，包括乙醯氧基甲氧基與2,2_二甲基丙醯氧基 甲氧基。對羥基而言，可形成活體内可水解酯之基團，其 選擇包括（l-lOC)fe s盈基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯 甲醒基與笨乙醯基、（140C)烷氧羰基（以獲得烷基碳酸酯類） 、二-(1-4C)烷基胺甲醯基及N-(二-(1-4〇烷胺基乙基）-n_(MC)燒 基胺甲醯基（以獲得胺基甲酸酯類）、二兴L4C)烷胺基乙醯基 、羧基（2-5C)烷羰基及羧基乙醯基。在苯乙醯基與苯甲醯基 上之環取代基實例，包括氯基f基或胺基甲基、（1_4C)烷胺 基甲基與一 -((1-4C)燒基）胺基甲基及嗎福琳基或六氫ρ比啡基 ，其係從環氮原子經由亞甲基連結基團連結至苯甲醯基環 92170 -32- 200533667 之3-或4-位置。其他令人感興趣之活體内可水解酯，包栝例 如RA C(〇)〇(1-6C)燒基-CO (其中Ra為例如視情況經取代之笮氧 基-(1-4C)烷基’或視情況經取代之苯基；在此種酯類中，於 苯基上之適當取代基’包括例如4-(l-4C)六氫吡畊基-(1-4C)烷 基、六氫吡畊基-(MC)烷基及嗎福琳基烷基。 式（I)化合物之適當活體内可水解酯係如下述。例如，1，2-二醇可經環化’以形成式（PD1)環狀酯或式（PD2)焦磷酸酯， 且1，3-二醇可經環化’以形成式（PD3)環狀酯： 〇

(PD1) (PD2) (PD3) 式（I)化合物之醋類’其中在（PD1)、（PD2)及（PD3)中之HO-官 能基係藉由（1-4C)烷基、苯基或苄基保護，其係為製備此種 前體藥物之有用中間物。 其他活體内可水解酯類’包括胺基磷酸酯類，以及本發明 之化合物，其中任何自由態羥基係獨立形成式（PD4)之瑪驢 基（npd為1)或亞鱗醯基（npd為0)酯： (〇)npd

II Η〆/、/

HO (PD4) 為避免疑惑，膦酸基為-P(〇)(〇H)2 ; (MC)烷氧基（輕基）肩驢 基為-〇-P(〇)(〇H)2之單-(1-4C)燒氧基衍生物；且二_(丨4〇燒氧基 磷醯基為-〇-Ρ(〇)(〇Η)2之二-(MC)烷氧基衍生物。 92170 -33 - 200533667 製備此種S旨類之有用中間物，包括含有一或多個式（PD4) 之化合物，其中（PD1)中之任一個或兩個-QH基，係獨立藉由 (1-4C)烷基（此種化合物本身亦為令人感興趣之化合物）、苯 基或苯基-(1-4C)燒基（此種苯基係視情況被1或2個獨立選自 (l-4C):fe基、硝基、鹵基及（1-4C)坑氧基之基團取代）保護。 因此，含有譬如（PD1)、（PD2)、（PD3)及（PD4)基團之前體藥 物，可經由使含有適當羥基之本發明化合物與經適當保護 之磷醯化劑（例如含有氯基或二烷胺基脫離基）反應，接著 氧化（若必要）及去除保護而製成。 其他適當前體藥物，包括膦酸基氧基甲基醚類及其鹽，例 如R-0H之前體藥物，譬如：

當本發明化合物含有多個自由態羥基時，未被轉化成前體 藥物官能基之基團，可經保護（例如使用第三_丁基·二甲基 石夕燒基），且稍後被去除保護。酵素方法亦可用以選擇性地 使醇官能基麟酸基化或脫罐醯基化。 在可形成活體内可水解i旨之藥學上可接受鹽之情況中，其 係藉由習用技術達成。因此，例如，含有式（PDi)、（pD2)、（PD3) 及/或（PD4)基團之化合物可離子化（部份或完全），以形~成 具有適當數目抗衡離子之鹽。因此，舉例言之，若本發明 化合物之活體内可水解酯前體藥物含有兩個（pD4)基團，貝4 有四個HOP-官能基存在於整個分子中，其每一個可形成適 92170 200533667 當鹽（意即聲個八；-P ^ , 、二'•或四-鈉鹽） 仏置處具有對掌中心 正個刀子可形成例如單·、 本4月化合物在„号唑啶酮環之 醫藥活性非對映異構物係具有式（以）：

F^b ， da) 其一般為（5R)組態，依Rib與C之性質而定。 -- 本發明包括純非對映異構物或非對块異構物之混合物，例 如外消旋混合#。若使用對掌異構物之混合物叫將需要 較—大量（依對掌異構物之比例而定），以達成與相同重量之 醫藥活性對掌異構物之相同作用。 再者，本發明之一些化合物可具有其他對掌中心，例如在 基團C上之取代基處。應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種 具有抗細菌活性之光學與非對映異構物及消旋混合物。此 ’、技差中a沖如何製備光學活性形式（例如經由外消旋形式 i解析’藉再結晶技術'藉由對掌性合成、藉酵素解析、 藉生物轉化或藉層析分離），及如何測定抗細菌活性，按後 文所述。 本發明係關於本發明化合物之所有具有抗細菌活性之互變 異構形式。 4 亦應明瞭的是’某些本發明化合物可以已溶劑化合以及未 〉谷劑化合形式存在’例如水合形式。應明瞭的是，本發明 係}函蓋所有此種具有抗細菌活性之溶劑化合形式。 92170 -35 - 200533667 亦應明瞭的& & ,^ 、疋，某些本發明化合物可顯示多晶型現I η 本發明係涵苫所右+ # 士 阳土現象，且 _ 風所有此種具有抗細菌活性之形式。 如別又所述’吾人已發現一範圍之 圍革蘭陽性症周’、 ”令祗k寬廣靶 原《艮好活性，包括已知對最常用抗生辛且 …〈生物ft，伴隨著抵抗苛 ,^^ . 」扒I王半闓1丟性病原之活性 種：二；：血菌、黏膜莫拉氏菌、《菌及衣原體屬菌 性質。a物具有較佳藥學及/或物理及/或藥物動力學 、於本=明〈—項具體實施例中，係提供式（I)化合物，於替 戈二m例中，係提供式（I)化合物之藥學上可接受鹽， 於進〜步替代具體實施例中，係提供式（I)化合物之活體内 可水醉§日’且於進—步替代具體實施例中，係提供式（I)化 合物之活體内可水解酯之藥學上可接受鹽。 、；方面式①化合物之活體内可水解酯為鱗醯基酯（如 被式（PD4)所定義者，其中npd為1)。 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，其 中C係選自基團D或基團E，係代表本發明之個別與獨立方 面0 本發明之特佳化合物包括本發明之化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解醋，其中取代基Ria，Rib，R2a,R2b，R3a， % a及P^b以及上文所提及之其他取代基，均具有前文揭示 足意義’或任何下列意義（其可於適當情況下與前文或後文 所揭示之任何定義及具體實施例一起使用）： 於一項具體實施例中，係提供式①化合物，或其藥學上可 92170 >36- 200533667 接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c為基團d。 於另-項具體實施例中，係提供式⑴化合⑼，或其樂學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其十基團C為基團E。 於一方面’ R2 a與R6 a為氫。 於一方面，一個rj與心b為氟基，而另一個為氫。於秀/ 方面，兩個R^b與R0b均為氟基。於進一步方面，R，b為氟盖 ，而〜b 係選自 Cl、CF3、Me、Et、〇Me 及 SMe。 、 於一方面’ Rzb與R0b之一為氯基，而另一個為氫。 於另一方面，R^b與之一為CF3，而另一個為氫。 於另一方面’ R2b與Rgb之一為Me，而另一個為氫。 於另一方面Rzb與之一為Et，而另一個為氫。 於另一方面R2b與R6b之一為〇Me，而另一個為氫。 於另一方面與R6b之一為SMe，而另一個為氫。 於一方面，R3 a係選自Η、（MC)烷基、氰基、Br、F、C1、 〇H、（1-4C)烷氧基、-S(MC)烷基、胺基、硝基及-CH〇。於進 一步方面，R3 a 係選自 Η、Cl、Br、F、Me、Et、〇Me 及 SMe。 於一項具體實施例中，R! b為HET1，其中HET1係選自下文 結構（Za)至（Zf):

(Zd) (Ze) (Zf) 92170 * 37 " 200533667 其中U與V係獨立為〇或丨， 义 ， 且R丁係如則文或後文定義之任何 具體實施例或方面中之定義。

於一項具體實施例中，R 1為HET1，其中HET1係選自1，2,3- 二σ坐（尤其疋1 2 3-三以」jt ’一’一二 ’、（Zd))、U，4-三唑（尤其是 i，2,4-三 口生-1-基（Zc))及四唑（較佳為 ， ^ 主2'基（Zf))，且其中u與v係獨立為 0或1，且RT係如前文或後文 八4促又疋我；任何具體實施例或方面 中之定義。 ； 〜、把貝施例中，Rlb為HET卜其中HET1係選自1，2,3_ 三咬小基（zd)與四*-2-基⑼，且其中讀乂係獨立為OiU， 且RT係如前文每德士 $ μ 一 飞仗又疋我又任何具體實施例或方面中之定 義。 於另"貝具體貫施例中，R丨b為ΗΕΉ，其中ΗΕΤ1為1，2,3-三 唑小基(Zd)，且其中u與v係獨立為〇或丨，且r丁係如前文或 後文定義之任何具體實施例或方面中之定義。 於…、把貝她例中，Rl b為HET2，其中het2為嘧啶、嗒 4说彳U，3-二畊、！，2,4,三ρ井、^5-三啡及。比淀之二-氫 、又上且其中RT係如17文或後文定義之任何具體實施例或 方面中之定義。 於另頁具體貫施例中，& b為HET2，其中HET2係選自嘧 啶酮、嗒啡酮、吡畊酮、丨办三畊酮、丨，2,4-三啡酮、U，5- 三4酮及㈣_，縣Ptbn其中RT係如前文或後文定義 之任何具體實施例或方面中之定義。 於另頁具植貫施例中，Ri b為HET2，其中HET2係選自硫 基口密呢酮&基α合.井酮、規基口比。井酮、硫基^以三呼酮、 92170 -38 - 200533667 硫基-1，2,4-三畊g同、硫基-1，3,5-三畊酮及硫基吡啶酮，且其中RT 係如前文或後文定義之任何具體實施例或方面中之定義。 於一方面，RT較佳係選自基團RTal至RTb2之取代基，其中： (Rial) 氫、鹵素、（MC)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)烯基 、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、（1-4C)烷硫基、胺 基、疊氮基、氯基及硝基； (RTa2) (1-4C)烷胺基、二-(1-4C)烷胺基及（2-4C)烯基胺基；_ (RTbl) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自羥基、（1-4C)烷 氧基、（1-4C)烷硫基、氰基及疊氮基之取代基取代； (RTb2) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自（2-4C)烯氧基、 (3-6C)環烷基及（3-6C)環烯基之取代基取代； 且其中，在（RTal)或（RTa2)或（RTbl)或（RTb2)中，於含有烷基、 烯基、炔基、環烷基或環烯基部份基團之RT取代基之每一 存在處，各此種部份基團係視情況在可採用之碳原子上， 被一、二、三或更多個獨立選自F ' Cl、Br、OH及CN之取 代基取代。 於另一方面，RT較佳係選自基團RTal與RTbl之取代基，其 中： (RTal) 氫、鹵素、（MC)烷氧基、（2-4C)烯氧基、（2-4C)烯基 、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、（1-4C)烷硫基、胺 基、疊氮基、氰基及確基； (RTbl) (1-4C)烷基，其係視情況被一個選自羥基、（MC)烷 氧基、（1-4C)烷硫基、氰基及疊氮基之取代基取代； 且其中，在（RTal)或（RTbl)中，於含有烷基、烯基、炔基、環 92170 -39- 200533667 烷基或環烯基部份基團之RT取代基之每一存在處，各此種 部份基團係視情況在可採用之碳原子上，被一、二、三或 更多個獨立選自F、α、Br及CN之取代基取代。 於進一步方面，RT最佳為 ⑻氫；或 (b) 鹵素’特別疋氟、鼠或〉臭；或 (c) 氰基；或 — ⑹（1-4C)炫基，特別是甲基；或 (e) 單取代（1-4C)烧基’特別是氟基甲基、氯基甲基、溴基甲 基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥甲基；或 (f) 二取代（1-4C)烷基，例如二氟甲基，或 (g) 三取代（1-4C)烷基，例如三氟甲基。 於一方面，R4係選自R4a。於另一方面，心係選自R4b。 於一方面，係選自（1-4C)燒基、（3-6C)環统基、AR1、AR2 、（MC)烷醯基、-CS(1-4C)烷基、-C(=W)NRvRw [其中W為〇或S ，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C)烷基]、-C〇〇(1-4C)烷基、-COAR1 、-C=〇AR2、-COOAR1、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中 n=l 或 2)、 -S(〇)pARl、-S(〇)pAR2 及-C(=S)〇(1-4C)烷基；其中任何（MC)烷 基鏈可視情況被（1-4C)烷基、氰基' 基或鹵基取代；p = 0 、1 或 2)。 於進一步方面，i^a係選自疊氮基、-NR7R8、_〇R1Q(1-4C)烷 氧基、_(CH2)m-R9 及。 於一方面，ΗΕΤ-3 係選自 HET3-A，HET3-B，HET3-C，HET3-D 及 HET3-E。 92170 -40- 200533667 於另一方面，HET-3 係選自 HET3-F，HET3-G，HET3-H 及 HET3-I。 於另一方面，ΗΕΤ-3 係選自 ΗΕΤ3 J，ΗΕΤ3-Κ, HET3-L，ΗΕΤ3-Μ， ΗΕΤ3-Ν，ΗΕΤ3-0, ΗΕΤ3-Ρ，HET3-Q，HET3-R 及 HET3-S。 於進一步方面，ΗΕΤ-3 係選自 ΗΕΤ3 J，HE丁3-L，ΗΕΤ3-Μ，ΗΕΤ3-Ν， HET3-P，HET3-Q，HET3-R 及 HET3-S。 於進一步方面，HET-3係選自HET3-L與HET3-M。 於進一步方面，HET-3係選自HET3-P與HET3-Q。 於進一步方面，HET-3 係選自 HET3-T，HET3-U，HET3-V，HET3-W， HET3-X 及 HET3-Y。 於進一步方面，HET-3 係選自 HET3-T，HET3-V，HET3-Y 及 HET- 3-W。 於進一步方面，HET-3係選自HET3-V與HE丁3-Y。 於進一步方面，HET-3 係選自 HET3-Z，HET3-AA，HET3-AB， HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF，HET3-AG 及 HET3-AH。 當1時，於一方面，R! a係選自心al ;於另一方面，心a 係選自心a2 ;於進一步方面，為a係選自心a3，於進一步方 面，Ri a係選自心a4，且於進一步方面，心a係選自心a5。 當m = 2時，於一方面，兩個基團Ria均獨立選自相同基團 Ri al至心a5。於進一步方面，當m = 2時，各心a係獨立選自 不同基團心al至a5。 m可合宜地為1或2。於一方面，m較佳為1。於另一方面 ，m較佳為2。 當Ri a選自心al時，其特定意義為AR1與AR2，更特別是AR2。 當Ri a選自& a2時，其特定意義為氰基與-C(=W)NRvRw [其 92170 -41 - 200533667 中W為〇或S，Rv與Rw係獨立為Η或（完基，且其中Rv與 Rw和彼等所連接之酿胺或硫_胺氮一起採用，可形成>7員 環，視情況具有另一個選自N、〇、S(〇)n之雜原子，替代經 如此形成環之1個碳原子；其中當該環為六氫吡畊環時，該 環可視情況在另外之氮上，被基團取代，取代基選自（1-4C) 烷基（視情況在未鄰近氮之碳上經取代）、（3-6C)環烷基、（1-4C) 烷醯基、-C〇〇(1-4C)烷基、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中n = 1或2)、 -COOAR1、-CS(1-4C)烷基及-C(=S)0(1-4C)烷基；其中任何（1-4C) 烷基、（1-4C)烷醯基及（3-6C)環烷基係視情沉被氰基、羥基或 鹵基取代]。當Ri a選自心a2時，其更特定意義為氰基、甲醯 基、-C〇〇(1-4C)烷基、-C(=〇)NH2、-(〇0)六氫吡畊及-(C=〇)嗎福 淋。 當Ri a選自心a3時，其特定意義為（1-10C)烷基{視情況被一 或多個基團取代（包括孿二取代），取代基各獨立選自羥基 、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(MC)烷氧基、（MC)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基[-〇-P(〇)(〇H)2及其 單-與二fIC)烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-〇-P(〇H)2及其單-與 二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/或視情況被一個基團取 代，取代基選自複基、氣基、_基、二氟甲基、（1-4C)燒氧 羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧 基-(14C)烷氧羰基、（1-4C)烷胺基、二（(MC)烷基）胺基、（1-6C) 烷醯胺基-、（MC)烷氧羰基胺基-、N-(MC)烷基-N-(1-6C)烷醯 胺基-、-C(=W)NRvRw [其中W為〇，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C) 烷基，且其中Rv與Rw和彼等所連結之醯胺氮一起採用，可 92170 -42 - 200533667 形成嗎福琳、四氫吡咯、六氫吡啶或六氫吡畊環；其中當 1¾環為六氫吨畊環時，該環可視情況在另外之氮上，被選 自（MC)燒基與（14C)烷醯基之基團取代]' (1_4C)烷基S(〇)q- (q 為 0、1 或2)、AR2、AR^α、AR2-NH-，以及含AR2基團之AR2a 、AR2]?變型};其中存在於a3上任何取代基中之任何（i-4c) 燒基與（1-4C)醯基，本身可被一或兩個基團取代，取代基獨 立選自氰基、羥基、画基、胺基、（1-4〇烷胺基及二（MC)烷 胺基’其條件是，此種取代基若存在時，不會在鄰近雜原 子之碳上； 當Ri a選自Ri a3時，其更特定意義為（l-ioc)烷基{視情況被 一或多個基團取代（包括孿二取代），取代基各獨立選自羥 基、（1-10C)烷氧基、（MC)烷氧基-(MC)烷氧基、（MC)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷醯基[·αρ(〇)(〇Η)2及其單-與二-(1-4C) 烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-〇ρ(〇Η)2及其單-與二-(1-4C)烷氧 基衍生物]、羧基、胺基、（1-4C)烷胺基、二（1-4C)烷胺基、 (MC)烷基S(0)q(較佳為其中q = 2)、AR2及AR2b。當Ria選自 Ri a3時，其更特定意義為如前述經取代之（1-6C)烷基。當& a 選自心a3時，其又更特定意義為如前述經取代之（1-4C)烷基。 在包含心a3之（1-10C)烷基、（1-6C)烷基或（1-4C)烷基上之取代 基’其特定意義為無基、（1-10C)坑氧基、（1-4C)燒氧基-(1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷醯基[-〇-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(MC)烷氧基衍生物]、亞磷醯基[-〇-P(〇H)2及其單-與二-(MC)燒氧基衍生物]及癸复基。& a3較佳為 被1或2個羥基取代之（1-4C)烷基。 92170 -43 - 200533667 當a選自a4時，其特定意義為& 4 c(〇)〇〇6C)烷基-，其 中Ri 4係選自AR1、AR2、AR2a、AR2b及（1-10C)烷基（視情況 被一或多個獨立選自OH與二（1-4C)烷胺基取代基取代）。& 4 之更特定意義為AR2a、AR2b及被經基取代之（1-6C)燒基。R! 4 之更特定意義為AR2a、AR2b及被羥基取代之（1-4C)烷基。 當Ria選自Ria5時，其特定意義為氟基、氯基及藉基。 其他取代基（其可於適當情況下與前文或後文所揭示之任 何定義及具體實施例一起使用）之特定意義為：- a) 於一方面，A與R8係獨立為Η或（MC)烷基。 b) 於進一步方面’ r7與心和彼等所連接之氮一起採用，形 成5-7員環，視情況如前文定義或後文經取代。 C)心與心較佳係和彼等所連接之氮一起採用，形成四氫吡 哈基、六氫^:比淀基、六氫吡啡基或嗎福啉基環。 )在作為四氫p比洛基、六氫p比淀基、六氫p比啡基或嗎福口林 基％ < R7與Rs上之較佳選用取代基，為烷基與Q4C) 烷醯基，其中（1-4C)烷基或（ι_4(：)烷醯基本身可視情況被一 或兩個取代基取代，取代基選自羥基、胺基、（MC)垸胺 基及二（1-4C)烷胺基。 e)於一方面，R9係選自R9 a，較佳係選自及。 Q於另方面，心係選自R^b，較佳係選自-C(=W)NRvRw， 其中W為〇，Rv與Rw係獨立為H或成基，且其中π 14 Rw和彼寺所連接之醯胺氮一起採用，可形成嗎福啉、 四氫吡咯、π氫吡哫或六氫吡畊環；其中當該環為六氫 口"環時，該環可視情況在另外之氮上，被選自(mc)烷 92170 -44 - 200533667 基與（U4C)烷醯基之基團取代，且其中任何（1-4C)烷基與（1-4C) 烷醯基本身可被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氰 基、羥基、幽基、胺基、（1-4C)烷胺基及二（MC)烷胺基， 其條件是，此種取代基若存在時，不會在鄭近雜原子之 後上。 g)於進一步方面，r9係選自R9C，其中R9C為（1-6C)烷基{視 情況被一、二或三個基團取代（包括孿二取代），各獨立 選自羥基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基 [-〇-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基 [-〇-P(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/ 或視情況被一個基團取代，取代基選自羧基、氰基、鹵 基、三氟甲基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰 基、（MC)烷氧基-(MC)烷氧基-(MC)烷氧羰基、（1-4C)烷胺 基、二（(1-4C)烷基）胺基、（1-6C)烷醯胺基-、（1-4C)烷氧羰基 胺基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯胺基-、-C(二W)NRvRw [其 中W為〇，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C)烷基，且其中Rv與 Rw和彼等所連接之驗胺氮一起採用，可形成嗎福57林、四 氫。比ρ各、六氫p比咬或六氫吨g井環；其中當該環為六氫p比 畊環時，該環可視情況在另外之氮上，被選自（1-4C)烷基 與（1-4C)烷醯基之基團取代]、（MC)烷基S(〇)q - (q為0、1或2) 、AR2、AR2-0-、AR2-NH-，以及含 AR2 基團之 AR2a、AR2b 變型};其中存在於R9c上任何取代基中之任何（1-4C)烷基 與（1-4C)烷醯基，本身可被一或兩個基團取代，取代基獨 92170 -45 - 200533667 立選自氰基、羥基、圉基、胺基、（MC)烷胺基及二（MC) 烷胺基，其條件是，此種取代基若存在時，不會在鄰近 雜原子之碳上。 h)於進一步方面’ R9係選自R9c，其中r9c為（1-6C)烷基{視 情況被一、二或三個基團取代（包括孿二取代），各獨立 選自羥基、烷氧基、（1-4C)烷氧基n)烷氧基、（MC) 烷氧基-(卜4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷醯基[_〇-p(〇)(〇H)2及 其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基卜〇_p(〇H)2及其 單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基 '胺基、（1-4C)烷胺基 、二（1-4C)燒胺基、（1-4C)燒基S(〇)q(較佳為其中q = 2)、AR2 及AR2b。& c之更特定意義為視情況如前述經取代之（1-4C) 烷基。 〇於進一步方面’ 係選自，其中R9d為R14C(0)〇(1-6C) 烷基-，且 r14 係選自 AR1、AR2、AR2a、AR2b 及（1-10C)烷 基（視情況被一或兩個獨立選自OH與二（1-4C)烷胺基之取 代基取代）。Ri 4之特定意義為AR2a、AR2b及被羥基取代 之（1-6C)烷基。4之更特定意義為AR2a、AR2b及被羥基 取代之（MC)统基。 j) R21之特定意義為K 4 C(〇)〇(2-6C)烷基-，其中& 4較佳係選 自AR1、AR2、AR2a、AR2b及（1-10C)燒基（視情況被一或兩 個獨立選自〇H與二（1-4C)烷胺基之取代基取代）。 k) R21之進一步特定意義為（2-10C)烷基，其係視情況在連接 至HET-3環氮以外之碳上，被一或兩個基團取代，取代基 獨立選自前文或後文關於& a3定義之選用取代基；R2!之 92170 -46 - 200533667 進一步特定意義為視情況經取代之（2-6C)烷基，更特別是 視情況經取代之（2-4C)烷基。 l) 包含R21之（2-6C)烷基或（2-4C)烷基之特定取代基，為1或2 個取代基，獨立選自羥基、（M0C)烷氧基、（MC)烷氧基-(1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(MC)烷氧基、磷醯基 卜〇-?(〇)(〇11)2及其單-與二-(1-4〇烷氧基衍生物]、亞磷醯基 [-0P(〇H)2及其單-與二-(MC)烷氧基衍生物]、羧基、胺基 、（MC)烷胺基、二（MC)烷胺基、（MC)烷基S(〇)q(較佳為 其中 q = 2)、AR2 及 AR2b。 m) 在包含R2丨之（2-6C)烷基或（2-4C)烷基上之取代基，其進一步 特定意義為1或2個取代基，獨立選自羥基、（1-10C)烷氧 基、（1-4C)烷氧基-(MC)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷醯基[-〇-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧 基衍生物]、亞磷醯基[-〇-P(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基 衍生物]及羧基。在包含R2!之（2-6C)烷基或（2-4C)烷基上之 取代基，較佳為1或2個羥基。 n) R22較佳為氰基。 〇) AR2、AR2a及AR2b基團之特佳意義，係為含有鹼性氮者 ，例如p比淀、四氫说洛、六氫p比啡及六氫咕淀，視情況 如前文定義經取代。 於一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯， 92170 -47 - 200533667

N

〇

(la) 其中基團C為基團D ; R2a與R6a均為氫；R2b與R6b係獨立為 氫或氟；且R4係選自HET-3。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團D ; R2 a 與R^a均為氫；R2b與係獨立為氫或氟；且&係選自 HET3-T, HET3-U, HET3-V, HET3-W, HET3-X HET3-Y 〇 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團D; R2a 與ha均為氫；R2b與R6b係獨立為氫或氟；且心係選自 HET3-Z，HET3-AA，HET3-AB，HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF， HET3-AG 及 HET3-AH。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團D; R2a 與R^a均為氫；R2b與R6b係獨立為氫或氟；R4係選自HET3-Z， HET3-AA, HET3-AB，HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF，HET3-AG 及HET3-AH ; m = 1，且心a係選自心a3。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團E; R2 a 與R^a均為氫；R2b與R6b係獨立為氫或氟；且R4係選自 HET3-T，HET3-U，HET3-V，HET3-W，HET3-X 及 HET3-Y。 92170 -48 - 200533667 於另一項具體實施例中，係提供式（Ia)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團E ; R2 a 與均為氫；R2b與R6b係獨立為氫或氟；且R4係選自 HET3-Z，HET3-AA，HET3-AB，HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF， HET3-AG 及 HET3-AH。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團E ; R2 a 與均為氫；R2b與係獨立為氫或氟；R4係選自HET3-Z， HET3-AA，HET3-AB，HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF，HET3-AG 及HET3-AH ; m=l，且〜a係選自心a3。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團D ; R2 a 與R^a均為氫；R2b與R6b係獨立為氫或氟；R4係選自HET3-丁， HET3-U，HET3-V，HET3-W，HET3-X 及 HET3-Y，& b 係選自 Zd 與 Zf ，u與v係獨立為0或1，且RT係選自氫、鹵素、氰基、甲基 、氟基甲基、氯基甲基、溴基甲基、氰基甲基、疊氮基甲 基、羥甲基、二氟甲基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團D; R2a 與均為氫；R2b與hb係獨立為氫或氟；且R4係選自 HET3-Z, HET3-AA, HET3-AB, HET3-AC, HET3-AD, HET3-AE, HET3-AF, HET3-AG及HET3-AH，心b係選自Zd與Zf，u與v係獨立為0或 1，且RT係選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟基甲基、氯基甲 基、溴基甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥甲基、二氟甲 92170 -49- 200533667 基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團D ; R2 a 與ha均為氫；R2b與R6b係獨立為氫或氟；&係選自HET3-Z， HET3-AA，HET3-AB，HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF，HET3-AG 及HET3-AH ; m二1，R丨a係選自R! a3，& b係選自Zd與Zf，u與 v係獨立為0或1，且RT係選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟 基甲基、氣基甲基、溴基甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、 羥甲基、二氟甲基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團E; R2 a 與均為氫；R2b與hb係獨立為氫或氟；且&係選自 HET3-T，HET3-U，HET3-V，HET3-W，HET3-X 及 HET3-Y，& b 係選自 Zd與Zf，u與v係獨立為0或1，且RT係選自氫、鹵素、氰基 、甲基、氟基甲基、氯基甲基、溴基甲基、氰基甲基、疊 氮基曱基、羥甲基、二氟甲基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團C為基團E ; R2 a 與均為氫；R2b與Rgb係獨立為氫或氟；且R4係選自 HET3-Z，HET3-AA，HET3-AB，HET3-AC，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF， HET3-AG及HET3-AH，Rib係選自Zd與Zf，u與v係獨立為0或 1，且RT係選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟基甲基、氣基曱 基、溴基甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥甲基、二氟甲 基及三氟甲基。 92170 -50- 200533667

於另一項具體實施例中 ^ L 〒’你提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可卜〜 鬥了水崞酯’其中基團C為基團E; R2a 與民5 a均為氫，R2 b與R6 b作無、〆 ， 6 1<τ'獨互為氫或氣；係選自HET3-Z， HET3-AA，HET3-AB，ΗΕΤ3-ΑΓ

，HET3-AD，HET3-AE，HET3-AF，HET3-AG 及 ΗΕΊ3-ΑΗ ; 1，仏 a 作、强， ίτ、k目R〖a3 ’心b係選自Zd與Zf，u 與v係獨立為〇或i，且RT — 丄ί丁、選自虱、_素、贰基、甲基、 氟基甲基、氯基甲基、溴其田1 ^ ^ ^ ^ 〜I甲基、亂基甲基、疊氮基甲基 、羥甲基、二氟曱基及三氟甲基。 一一 於另-項具體貫施例中，係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接受（鹽或活體内可水解酯，其中基團c為基團e; ¥ 與¥均為氫；R2b與U係獨立為氫或氟；叫為麵_v， 係選自Zd與Zf ’…係獨立為…，且灯係選自氫、 鹵素氯基T基、氟基甲基、氯基甲基、溴基甲基'氰 基甲基、疊氮基甲基、羥甲基、二氟甲基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中，係提供式⑽化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解醋，纟巾基團c為基團e; & 14 R6 a均為氫，汉2 b與心b係獨立為氫或氟；心為R A 為zd或Zf，u與v係獨立為〇或i，心^為甲基或（2_4c)烷基（視 情況被1或2個取代基取代，取代基獨立選自羥基' (H〇c)烷 氧基（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基' G-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)燒氧基、瑪驢基[_〇_ρ(〇χ〇Η)2及其單_與二_(i_4c)燒氧基 衍生論]、亞磷醯基卜0_p(0H)2及其單-與二_("c)烷氧基衍生 物]及怠基），且R丁係選自氫、鹵素 '氰基、甲基、氟基曱 基、氣基f基、溴基甲基、氰基〒基、疊氮基甲基、羥甲 92170 -51 - 200533667 基、二氟甲基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中，係提供式（1幻化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯’其中基團C為基團E; R2a 與l^a均為氫；RA與R0b係獨立為氫或氟；hgHETLv，Rib 為Zd，u與v係獨立為〇或i , &丨為甲基或（2_4c)烷基㈠見情況 被1或2個羥基取代）’且耵係選自氫 '画素、氰基、曱基、 虱基甲基、氯基甲基、溴基甲基、氰基甲I、疊氮基甲基 、經甲基 '二氟曱基及三氟曱基。 一一 於另一項具體實施例中，係提供式⑽化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯，其中基團c為基團E; R2a 與Ka均為氫；rj與rj係獨立為氩或氟； 為Zd，以與¥係獨立為0或1 ’心丨為甲基或（2-4C)烷基（視情況 被1或2個羥基取代）’且灯係選自氫、齒素、甲基、氟基甲 基、氯基甲基、溴基甲基、二氟甲基及三氟甲基。 於另一項具體實施例中’係提供式（la)化合物，或其藥學 上可接鹽或活體内可水解酯，其中基團c為基團e; H 均為氫，R^b與R^b係獨立為氫或氟；心為HET3_V，Re 為zd，u與v係獨立為0或i為甲基或（2_4c)烷基（視情況 被丨或2個羥基取代），且耵係選自氫、款基、氯基、甲基、 氟基曱基、氯基甲基、二氟曱基及三氟曱基。 於另一項具體實施例中，係提供式⑽化合物，或其藥學 上可接叉4鹽或活體内可水解酯，其中基團c為基團E ; 與ha均為氫；hb與RA係獨立為氫或氟；R4*HET3_v , 為Zd，U與V係獨立為0或1，化〖為甲基或（2-4C)烷基（視情況 92170 -52- 200533667 被1或贿i基取代），且選自氫、氯基、氟基曱某及二 氣甲基。 在所有上文定義中，較佳化合物均如式⑽中所示。 本發明之特定化合物包括實例中所述之各個別化合物，其 每一個係提供本發明之獨立方面。更特^化合物為實例i。 方法段落： ^ y方面本發明係提供製備本發明化合物或其藥學 上可设文鹽或活體内可水解酯之方法。應明瞭的是，在某 些下述方法期@ ’某些取代基可能需要保護，以防止其不 心要i反應。熟練化學師將明瞭何時需要此種保護，且如 何可將此種保護基放置在適當位置上，及稍後移除。 關於保護基之實例，可參閱關於此主題之許多一般教科書 之一，例如，由TheodomGreen所著之"有機合成之保護基,，（出 版社：JohnWlley&Sons)。保護基可藉如在文獻中所述或熟練 化學師已知可適當移除討論中之保護基之任何合宜方法移 除，此種方法係經選擇，以達成保護基之移除，而伴隨著 最少干擾分子中別處之基團。 因此，若反應物包括譬如胺基、羧基或羥基之基團，則一 般可能期望在一些本文中所提及之反應中保護該基團。 對胺基或院胺基之適當保護基為例如醯基，例如燒醯基， 譬如乙媪基，烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基或第 三·丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芊氧羰基，或芳醯基， 例如苯甲酸基。對上述保護基之去除保護條件，必須隨著 保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或燒 92170 200533667 氧故基或芳基’可例如經由以適當驗’譬如驗金屬氫氧 化物’例如氣氧化麵或麵，進行水解而被移除。或者，醯 基’譬如第二-丁氧藏基，可例如經由以適當酸譬如鹽酸、 硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而被移除，而芳基甲氧羰基， %'如芊氧談基’可例如於觸媒譬如飽/碳上，藉由氫化作用 ’或經由以路易士酸例如參（三氟醋酸）硼處理而被移除。 對一級胺基之適當替代保護基，係為例如酞醯基，其可經 由以燒基胺例如二甲胺基丙胺或以肼處理而被移除。 — 對經基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯基，譬如乙畴 基，芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如苄基。上 又保護基之去除保護條件必須隨著保護基之選擇而改變。 Q此，例如，醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例如經由以 通當鹼譬如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或鈉之水解作用 而被移除。或者’芳基甲基’譬如^ ’可例如於觸媒譬 如鈀/碳上，藉由氫化作用而被移除。 對羧基之適當保護基為例如醋化基團，例如甲基或乙基， 其可例如、經由以驗譬如t氧化鋼之水解作用❼被移除 Ή如弟-丁基，其可例如以酸，例如有機酸譬如三氟醋酸^ 王里而被移除，或例如宇基，其可例如於觸媒譬如免/ 楮由氫化作用而被料。樹脂亦可作為保護基使用。， 此等保護基可於合成中之杯^八a 风干之任何合罝階段下，使用化學二 上習知之習用技術移除。 又驾 ♦贫明之化合物或其藥學上、 子上」接又足鹽或活體内可水 可楮已知可應用於製備化學 子上相關化合物之任何方、 92170 -54 - 200533667 成。此種方法，當用以製備本發明化合物或其藥學上可接 受之鹽或活體内可水解酯時，係被提供作為本發明之另一 特徵，並藉由下述代表性實例說明。必要之起始物質可藉 由有機化學之標準程序獲得（參閱，例如高等有機化學（Wiley Interscience), Jerry March ，或 Houben-Weyl，Methoden der Orgamschen Chemie)。此種起始物質之製備係描述於隨文所附之非限制 性實例中。或者，必要起始物質可藉由有機化學師之一般 技術範圍内所說明之類似程序製備。關於必要起始物質或 相關化合物製備之資訊（其可經修改以形成必要起始物質） ，亦可於某些專利申請案公報中發現，其有關聯方法段落 之内容，係據此併於本文供參考；例如W〇94-13649; WO 9854161 ;W〇 99-64416; W〇 99-64417 ; W〇 00-21960; WOO 1-40222。 特定言之，吾人係指本案申請人之PCT專利申請案 w〇99/64417與WO 00/21960，其中給予之詳述指引係關於製備 今吐淀酮化合物之合宜方法。 熟練有機化學師將能夠利用與修改上述參考資料内所包含 與論及之資訊，及其中所伴隨之實例，以及本文之實例， 以獲得必要起始物質與產物。例如，熟練化學師能夠應用 本文中關於式（I)化合物其中有兩個中心苯基存在（意即當基 團C為基團D時）之陳述内容，以製備其中有如前文定義之 吡啶基-苯基存在（意即當基團C為基團E時）之化合物，且反 之亦然。 因此，本發明亦提供本發明化合物與其藥學上可接受之鹽 及活體内可水解酯可藉由方法⑷至⑴製成；及接著若必要 92170 -55 - 200533667 ，則： I)移除任何保護基； U)形成則體藥物（例如活體内可水解酯）；及/或 111)形成藥學上可接受之鹽； 其中該方法⑷至（J)如下（其中變數均如上文定義，除非另有 述及）： a)利用標準化學方法，藉由改變本發明之另一種化合物中 耳代基或於其中引進取代基（參閱，例如综合有機官能 基轉換作用（Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn & Rees，或高等有機 化學（Wiley-Interscience)，JeiTy March 或 Houben-Weyl, Methoden der

Orgamschen Chemie));例如： 醯基胺基可被轉化成硫醯基胺基； 醯基胺基或硫醯基胺基可被轉化成另一種醯基胺基或硫醯 基胺基，雜％基，例如四唑基或噻唑基，或雜環基胺基（視 十同/兄在胺基氮原子上經取代或保護），經過氮連結之雜環基 (視情況在鄰近連結氮原子之碳以外之碳上經取代）； S篮氧基可被轉化成羥基或成為可得自羥基之基團（無論是直 接或經·過無基之中介）； 基自化物’譬如烷基溴化物或烷基碘化物，可被轉化成 烷基氟化物或腈； 坑基績酸酷’譬如烷基曱烷磺酸酯，可被轉化成烷基氟化 物或腈； k硫基’譬如曱硫基，可被轉化成甲烷亞磺醯基或甲烷磺 醯基； 92170 〇6> 200533667 方基硫基，譬如笨硫基，可被轉化成苯亞磺醯基或苯磺醯 基； 、耻 甲脒基或胍基可被轉化成一範圍之2_取代丨，3-二氮唑與i 口井； 胺基可被轉化成例如醯基胺基或硫醯基胺基，例如乙醯胺 (視情泥經取代），&基u完基-胺基，及自此成為另一範 圍之N烷基-胺衍生物，磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、甲腺 基、胍基、方胺基、雜芳基胺基、队連結之雜環族，例如視 情況經4-取代之l，2,3-三唆小基； 芳基-或雜芳基-函化物基團’譬如芳基-或雜芳基氯化物或 〜化物或琪化物’可藉由i^度金屬所媒介之偶合而被轉化 ’尤其是Pd⑼所媒介之偶纟，成為一 _之芳基_、雜芳基 、埽基、基]完硫基錢基_或二燒基·胺基取代之 芳基或雜芳基； 芳基-或雜芳基-磺酸酿基團，譬如芳基-或雜芳基-三氟f烷 磺酸醋，可藉由過渡金屬所媒介之偶合而被轉化，尤其是Pd⑼ 所媒』丨〈偶合’成為—範圍之芳基…雜芳基、烯基、炔基 i醯基、烷硫基或烷基-或二烷基_胺基取代之芳基或雜芳基； 芳基-或雜芳基-i化物基图，譬如芳基_或雜芳基氯化物或 、/臭化物或破化物，可兹+，取、呑人 了精由過渡至屬所媒介之偶合被轉化， 己’、疋Pd(0)所媒介〈偶合，成為一範圍之三烷基錫、二烷 ㈡i基㈣化物、三燒氧基…完基、經取代之芳基或雜 万基，可作為合成本發明化合物之中間物使用； 疊氮基可例如被轉化成u，3·三吐基或胺，及自此藉由此項技 92170 -57- 200533667 勢中所習知之方法，成為任何範圍之常用胺衍生物，譬如 醯基胺基，例如乙醯胺基； 叙§父基可被轉化成三氟甲基、羥甲基、烷氧羰基、胺基幾 基（視情況在氮上經取代）、甲醯基或醯基； 氨基可被轉化成四唑或醯亞胺酸酯、脒、脒腙、队羥基脒腙 、醯胺、硫醯胺、酯或酸，及自此藉由此項技藝中所習知 I方法，成為任何範圍之衍生自此種腈衍生物之雜環； 羥基可例如被轉化成烷氧基、氰基、疊氮基、烷硫基、酮 基與羥亞胺基、氟基、溴基、氯基、碘基、烷基_或芳基_ 、Si&氧基，例如二氟甲烷磺酸酯、甲烷磺酸酯或甲苯磺醯 基磺酸醋、矽烷基氧基；醯基胺基或硫醯基胺基，例如乙 醯胺（視情況在醯胺基-氮原子上經取代或保護）；醯氧基， 例如乙fe氧基，膦羧基氧基 '雜環基胺基（視情況在胺基氮 原子上經取代或保護），例如異噚唑小基胺基或1，2，>塞二唑- 3-基胺基；經過氮連結之雜環基（視情況在鄰近連結氮環原 ，人原子以外之咬上經取代），例如視情況經本取代之丨， 一坐-1-基’或甲脉基，例如咐氰基亞胺幻乙胺基；羥基 足此種τ|:化4直接（例如藉由醯化作用或以治皿〇汕反應）或經 過或夕種何生物（例如甲烷磺酸酯或疊氮化物）之中介而 發生； 碎烷基氧基可被轉化成羥基，或成為可得自羥基之基團(無 論是直接或經過羥基之中介）； 嗣基可被轉化成_其 得成匕基磲代羰基、羥亞胺基或二氟基團； 石肖基可被轉化成胺基，1自此藉由此項技藝中所習知之方 92170 -58 - 200533667 法’成為任何範圍之常用胺衍生物，譬如酿基胺基’例如 乙醯胺基； 2-，4-或6-吡啶基或4-或6-嘧啶基鹵化物’譬如氯化物，或 磺酸酯，譬如T烷磺酸酯取代基，可被轉化成烷氧基、烷 硫基、胺基、烷胺基、二烷胺基或N-連結之雜環族取代基； 再者’視情況經取代之雜芳族環D或E可被轉化成另一種雜 芳族環D或E，藉由引進新穎取代基（I a、& ^或心句，或藉 由現存取代基（R2a、R3a或Rga)之再官能基化。 〜 雜環基胺基（視情況在胺基氮原子上經取代或保護）可被轉 化成另一種雜環基胺基（視情況在胺基氮原子上經取代或保 謾），藉由胺基氮原子之再官能基化，例如藉由保護或去除

保護，藉由引進新環取代基，或藉由現存環 I 能基化； 土、〈冉g &過氮連結之雜環基（視情況在鄰 以外士 —…一 _… 口 玉衣原子足硬原子 以'外之碳上绍敗夜），可诂絲几丄、。

例如’自羥基轉化成視情沉經取代之 二唑基團之方法所引 出之實例，係藉由以下 係藉由以下圖式說明： 92170 ^59- 200533667

(脫離基Υ =列如 甲坑磺酸根、f 笨磺酸根等）

自極溫和條件下進行之區域選擇 ’係進一步藉由方法⑻、（i)及〇·)說明； b)經由式（Ila)化合物分子[其中χ為可用於鈀偶合之脫離基 (例如氣化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺醯氧基、三c 基錫烷基、三烷氧基矽烷基或二羥基硼烷殘基），且在此十 沉中，A為無論是N或C-Rsa]，與式（nb)化合物分子（其中) 為可用於免偶合之脫離基’例如氯化物、漠化物、威幻 ' «基' 垸基 '三職基錢^ i基㈣殘基）之反應’ I中X與X’係經選擇，以致使； 92170 -60- 200533667 基-芳基、雜芳基，芳基或雜芳基-雜芳基键結置換芳基-X (或 雜芳基-X)與芳基-X’（或雜芳基—X’）鍵結。此種方法目前係為 習知’參閱例如 J.K. Stille，如呈⑽ C/zem. /η/.及/.1986, 2J，509-524 ;N. Miyaura 與 Suzuki, C/zem.及伙，1995, 95, 2457-2483, D. Baranano， G. Mann 及 J.F. Hartwig，C“/r加 Org. C7^/?z., 1997, 7, 287-305, S.P. Stanforth， Tetrahedron, 54 1998, 263-303 及 P.R. Parry, C. Wang, /V.S. Batsanov，M.R. Bryce 及 B. Tarbit，/. Og. C7z⑽2002, (57, 7541-7543 ; ‘ R.a

XX,

Rsa Rsb (Ha) (Hb) 脫離基x與xT係經選擇為不同，並導致所要之式（i)交叉偶合 產物； 例如

92170 -61 - 200533667

作為方法b)之試劑或作A 、· 飞乍為1備万法b)試劑之中間物所需要之 ^ u及方基$ K義，可藉由標準有機方法 成:,例如藉由類似方法段落_中所陳述…。關 万、引進1互.k基團x與χ，之方法係為此項技藝中所習知。 c)經由雖聯芳基衍生物⑽胺基甲酸醋與經適當取代之環氧 乙k之反應，以形成7号嗅淀酮環；

mico.R -r

0 R ______ ^ 1 關於此方法之變型，其中胺基甲酸酯係被異氰酸酯或被胺 夏換’或/及其中環氧乙烷係被相當試劑X_CH2 CH(a視情況 經保護）CHZhb置換’其中X為可置換基團，亦為此項技藝 中所習知。例如，

⑷經由式（VI)化合物：

其中x為可置換取代基-譬如氣化物、溴化物、碘化物、三 92170 -62- 200533667 氟甲基磺醯氧基、三甲基錫烷基、三烷氧基矽烷基或二舁 基硼烷殘基’與式（VII)化合物之反應： 工 τ-χ? (VII) 其中丁-X丨為如前文定義之ΗΕΤ3，且χτ Λ可田β Ρ 土 ， 且人為j且茯C，連結之取代 基-譬如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲基磺醯氧基、三 甲基知7元基、二烷氧基矽烷基或二羥基硼烷殘基；其中取 代基X與X，係經選擇為此項技藝中已知適合作為藉由過渡金· 屬譬如鈀（〇）催化之偶合反應互補受質之取代基之互補對·” (d(i)) 藉由式（VIII)化合物：

其中X為可置換取代基-譬如氯化物、溴化物、碘化物、三 氟甲基磺醯氧基、三甲基錫烷基、三烷氧基矽烷基或二 基硼燒殘基，與式（IX)化合物，經由過渡金屬譬如飽⑼所催 化之反應L视，2001，乃，3681-3684); 92170

(IX) 經由式（X)化合物：

-63-

Rtb (X) 200533667 χ為可置換取代基-譬如氣化物、漠化物、硤化物、三氟甲 基磺醯氧基_，與式（XD化合物之反應：

T-H (XI) 其中T-Η為胺㈣顺、醇Ri〇〇h或具有可取用環棚基團之 氮唑，獲得化合物（Xlla)、（xnb)或（XIIc)，其中在此情沉中， A為氮或C-ha，且A1為氮或碳，視情況被一或多個基團R1 上 取代； ~

(XIIc) (e)經由式（ΧΙΠ)化合物：

〇

Rtb

R{b (XIII) 其中此處之XL與X2係獨立為自〇、N及s之组合中取出之視 情況經取代雜原子，以致使C(Xl)X2構成取代基，其係為^ 酸衍生物取代基，與式（XIV)化合物之反應，且乂3與\係= 立為自Ο、N及S之組合中取出之視情沉經取代雜原予： 92170 -64- 200533667

IAJIV； 雜原子5-員雜環，含有3個自〇、N^之組合中取出之雜原 子’例如噻二唑’藉由此項技藝中所習知之方法； (e(i))經由式（XV)化合物： ::t C(Xl )X2與职瓜之-係構成视情況經取代之_、 :土、切腙、㈣亞胺錢或軸，而C(Xi)X2|^C(X3)X4 :另：個係構成視情況經取代之醯化、硫醯基化或醯亞胺 ▲化刮，以致使C(Xl %與C(X3 可—起縮合，以形成口，心

R^a R21

RiaNv-/~i— R6a (XV)

其中X2為可置換基團’譬如乙氧基或二苯基膦酸基氧基， 與疊氮化物陰離子之來源譬如疊氮化鈉之反應，而得四唑 (XVI)

或者，式（XVII)腈類

N

N Ό 〇 ^R(b 92170 -65 - 200533667 可直接與疊氪化物反應，譬如疊氮化銨或疊氮化三烷基錫 烷’獲得四唑類（XVI，Rla = H)，接著使其以基團Rla# H烷 基化，而得四唑類（XVIIIa)與（XVIIIb); R,a

R6a R6b (XVina) κ ,,b h

R6a R6b (XVIIIb) (i)經由式（XIX)化合物：

Q N 、〇 (XIX) .R,b 與式（XX)化合物之反應：

Xa (XX) 其中C(X5 )Χό與C(X*7 )xs之一係構成視情況經取代之α-(脫離基 取代）酮’其中脫離基為例如鹵基或（燒基或芳基）-磺醯氧基_ ，而C(X5)X6與C(X7)XS之另一個係構成視情況經取代之醯胺 、硫醯胺或脒，以致使為〆種基團，其可 一起縮合，以形成1，3-雖原子孓員雜環，含有2個自〇、N及s 之組合中取出〈雜原子，例如噻唑，藉由此項技藝中所習 知之方法； ⑻對於HET為式（1)之視情況經取代之丨，2,3-三唑化合物’可 92170 -66 - 200533667 經由疊氮化物（其中，例如（Π)中之Y為疊氮化物），藉由環 加成至乙炔或乙炔相當物而製成，該乙炔相當物譬如視情 況經取代之環己-1,4-二晞類或帶有可脫除取代基之視情況經 取代之乙烯類，譬如芳基橫SI基； ⑻對於HET為式（I)之4-取代1，2,3-三唑化合物，可經由使胺基 甲基噚唑啶酮與1，卜二i基酮磺醯基胨類反應而製成 (Sakai, Kumhazu ； Hida, Nobuko ； Kondo, Kiyosi ; Bull Chem. Soc. Jpn., 59,1986, 179-183 ； Sakai, Kunikazu ； Tsunemoto, Daiei ； Kobori, Takeo ； Kondo, Kiyoshi ； Hido, Noboko EP 103840 A2 19840328)；

(i)對於HET為式（I)之4-取代1，2,3-三峻化合物，亦可經由使疊 氮基甲基噚唑啶酮與末端炔類，使用Cu(I)催化作用，在例 如醇性水溶液中，於環境溫度下反應而製成，獲得4-取代之 1，2,3-三唑（V.V.Rostovtsev，L.G· Green，V.V. Fokin 及 K.B. Sharpless，

Angew. Chem· Int· Ed” 2002, 41，2596-2599) ··

⑴對於HET為式⑴之4-鹵化i，2,3-三唑化合物，亦可經由使疊 氮基甲基嘮唑啶酮與_乙烯基氯化磺醯類，在0°c與100°C間 之溫度下’無論是不含溶劑或在惰性稀釋劑譬如氯苯、氯 仿或一氧陸圜中反應而製成。 92170 -67- 200533667

類似G)中所示，使用不相關疊氮化物以獲得不相關三唑之 環加成反應，已揭示於文獻中，關於其中在上文所示之氯 4匕乙晞基項醯試劑中之鹵素為溴之情況（C.S. RondestvedUr.與 P.K. Chang, / Amer. Chem. Soc., 77,1955, 6532-6540 ；氯化 1-溴基小乙 少希石貝驗之製備，C.S. Rondestvedt，Jr·，/ jmer. C/zem. 6bc·，76, 79凡 1926-1929)。但是，氯化乙烯基續醯之反應未能在所要之產物處 #止’且獲得替代之不想要副產物。再者，無論是自中間 環加成物藉由脫除鹵素之元素以形成不想要之三唑，或 目中間環加成物藉由脫除HC1與S〇2之元素以形成所要三唆 足支配因素，並未陳述於文獻中。 吾人目前已驚訝地發現，當鹵素為氯時，意即當試劑為氣 化氯基4-乙烯磺醯化合物時

環加成反應係為高度地區域選擇性，且獲得所要產物之良 好產率。再者’試劑氣化^氯基小乙烯磺 此’本發明之進一步方面包括氯化丨_氯基 4 %彳氣化1-氯基小乙烯續醯係為新穎的。因 一步方面包括氯化1-氯基小乙烯磺醯化合物 方面已括鼠化1-氯基-1-乙稀'確酿在與叠I化 中，形成4-氣基-1，2,3-三唑之用途。本私 1-乙烯磺醯係為新穎的。 。本發明之另一方面包括氯化氯基+乙 物之環加成反應中，形成4-氧基_彳2 3-二岫 與疊氮化 本發明之 92170 -68 - 200533667 進一步方面包括氯化丨-氯基小乙晞磺醯與疊氮化物衍生物， 在形成式（I)化合物之方法中之用途，其中心匕為心氯基'2,3 三唆或R4為4-氯-HET3-AB。 關於氯化丨-氯基小乙烯續醯與疊氮化物衍生物，在形成其 中Ri b為4-氯基-1，2,3-二唑及/或R4為伞氯七ΕΤ3·ΑΒ之式①化合 物方法中之環加成反應’係在〇t與1〇〇t下，較佳係於室溫 下，無論是在惰性落劑中，較传立务笑 备乂、々 丫乂 Ί玄為虱|、虱仿或二氧陸圜 ，或更佳為未使用溶劑進行。 一- 任何保護基之移除，藥學上可接受鹽之形成及/或活體内 可水解醋之形A ’係在一般有機化學師之技術範圍内「使 用標準技術進行。再者’關於此等步驟之細節，例如活髀 内可水_體藥物之製備’已被提供於例如上文關於: 種酯類之段落中。 當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由進行上 述程序之-，使用光學活性起始物f (例如藉由 驟之不對稱誘發而形成），或使用標準程序藉由化合物 間物之外消旋形式之解析，戋 之@挤八& 次楮非釘映異構物（當已製成時） g斤刀離獲得。酵素技術亦可料光學活 中間物之製備。 °初及/或 同樣地，當需要本發明化合物之 由進行上述程序之―，使用吨二£域遍時，其可藉 或使用標準程序 為貝 析而獲得。 t構為'中間物之混合物之解 裉據本發明之另一項特徵 仅k供本發明之化合物，或其 92170 -69 - 200533667 使用於藉甴療法 藥學上可接Φ+赂^. 供 |成活體内可水解酯 以治療人類或動物身體之方法中。 根據本發明之另—項 ,,, 放，係提供一種在需要治療之溫血 f 譬如人類中，產生抗細菌作用之方法，其包括對該 离予有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或 活體内可水解酯。 細本發明㈣供本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或活 骨豆内可水解酯，作為藥劑使用；及本發明化合物或其藥學一 t可接受之鹽或活體内可水解醋於藥劑製造上之用途，該 樂劑係在溫血動物譬如人類中，用於產生抗細菌作用。 、為使用本發明化合物’其活體内可水解酷或藥學上可接受 《鹽’包括活體内可水解醋之藥學上可接受鹽(於本段落之 後又中，係關於"本發明化合物"之醫藥組合物），以治療 (包括預防）處理哺乳動物，舍 九 己括人刼，特別是用於治療感 i其通常係根據標準醫藥實務被調配成醫藥組合物。 八因此’於另一方面，本發明係提供-種醫藥組合物，其包 b發明化合物’其活體内可水解醋或藥學上可接受之職 ’包括活體内可水解酯之藥學上、 ^ 予上了接文又鹽，與藥學上可 接X足稀釋劑或載劑。 本發明組合物可呈適合以下之形 开乂式，供口服使用（例如作 风片劑、錠劑、硬或软膠囊、水性 、 ^ v 哇或油性懸浮液、乳化液 可/刀散粉禾或顆粒、糠漿或酏流η 7 J)供局邵使用（例如作 成乳賞、软膏、凝膠或水性或油性 ..r x懸/于夜）’作点® -水供投藥，藉吸入投藥（例如作成細分 知尽或硬體氣溶膠） 92170 70. 200533667 ’藉吹入投藥(例如作成細分粉末)或供非經腸投藥(例如作 成無菌水性或油性溶液供靜脈内、皮下…、肌内或肌 内服藥，或作成拴劑供直腸服藥）。 除了本發明化合物以外’本發明之醫藥組合物亦可含有 (意即經料同調g己）或共同投予（同時、相繼或個別地卜或 多種已知樂物’選自其他臨床上可使用之抗細菌劑“列如仏 内醯胺類、大環内酯類、喹啉酮類或胺基糖苷類）及/或其 他柷傳染劑（例如抗真菌劑三唑或兩性黴素）。此等可包括 羧芊青黴素類（carbapenems)，例如美若芊青黴素（mer〇penem)或 衣米卞青黴素（lmipenem),以擴張治療有效性。本發明化合 物亦可與殺細菌/增加滲透性蛋白質（BPI)產物或射流泵送抑 制劑共調配或共同投藥，以改善抵抗革蘭陰性細菌之活性 ’及對於抗微生物劑之細菌抗藥性。本發明化合物亦可與 維生素，例如維生素B ’譬如維生素B2、維生素B6、維生 素B12，及葉酸，共同調配或共同投藥。本發明化合物亦可 與環氧化酶（COX)抑制劑，特別是COX_2抑制劑一起調配或 共同投藥。 於本發明之一方面’本發明之化合物係與具抵抗革蘭陽性 細菌活性之抗細菌劑共同調配。 於本發明之另一方面，本發明之化合物係與具抵抗革蘭陰 性細菌活性之抗細菌劑共同調配。 於本發明之另一方面’本發明之化合物係與具抵抗革蘭陽 性細菌活性之抗細菌劑共同投藥。 於本發明之另一方面’本發明之化合物係與具抵抗革蘭陰 92170 -71 - 200533667 性細菌活性之抗細菌劑共同投藥。 本發明之組合物可藉由此項技藝中所習知之習用程序，使 用習用醫藥賦形劑獲得。因此’欲供口服使用之組合物可 含有例如一或多種著色、增甜、橋味及/或防腐劑。欲以靜 脈内方式服藥之醫藥組合物可有利地含有（例如為提高安定 性）適當殺細菌劑、抗氧化劑或還原劑或適當多價螯合劑。 供片劑配方用之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如惰 性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與' 朋解劑’譬如玉米殿粉或海蕩酸；黏合劑，譬如殿粉；、、門 滑劑’譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對-與 基丰·甲酸乙酯或丙酯’及抗氧化劑’譬如抗壞血酸。片气 配方可為未經塗覆或經塗覆’無論是為修改其崩解作用， 及活性成份在胃腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/ 或外觀，在任一情況中使用習用塗覆劑及此項技藝中所習 知之程序。 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中係將活性 成伤與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 j，或作成軟明膠膠囊，其中係將活性成份與水或油:: 花生油、液態石蠟或橄欖油混合。 含水懸浮液-般含有呈微-粉末形式之活性成份，伴隨一 -或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素♦'曱基纖维 丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基-四氫吡咯酮、西兰： 樹膠及F可拉緣分散或潤涯劑，譬如卵罐脂，戈二嘗 與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧次乙基硬脂酸酉旨），或： 92170 '72- 200533667 氧乙貌與長鍵脂族醇之縮合產物 醇’或環氧乙境與衍生自 ：二…化乙缔^ 縮合產物，譬如聚 广、己糖辞之部份酿類〈 乳化乙％早油酸花 ,_ ^ 與長键脂族醇之綺合產物，例如十p —曰 氧乙貌 環氧乙燒與衍生自脂肪酸類與己心匕乙料”，或 物，譬如聚氧化乙广呈 # 。—s〈邰份酯類〈縮合產 自脂肪酸類血己摔：〜i化楸醇酯，或環氧乙烷與衍生 “單油酸花=:類:部份酷㈣合產物，心聚 腐劑(譬如對^二'。含水懸浮❹可含有-或多種ί 血酸）、著㈣）、抗氧爾譬如抗壞 冬酿苯丙胺酸甲酷）。，U譬如絲、糖精或天 油性懸浮液可缍由 由使洽性成份懸浮在植物油（譬如花生4 才見/由、之麻油或椰子油 ^ ^ ^ ^ ^ 丨 調配而成。油性懸浮液亦丄:廣油(言如…增)中 壤侧醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，及二： rJ’以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧\ 制’譬如抗壞血酸，而被保存。 適用於藉由添加水以製借八u里在_ 、 .…七 i備含水懸夺液之可分散粉末與顆粒 、吊έ有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及— 或多種防腐劑。通當分散或潤濕劑及懸浮劑之 上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜'矯味及著色二已 可存在。 ” $ 本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液母式。击， 可為植物油’譬如橄欖油或花生油，或礦油，二液態二 92170 '73 - 200533667 虫藏’或任何此等之 昆八仏 ' 0物。通當乳化劑可為例如天蚨成 之膠質，譬如阿拉伯腭卞$ # 仄〃，、玍战 %或西頁蓍樹膠，天然生成之磷脂， Ϋ如大豆、卵磷脂，朽4 , 自月曰肪故類與己糖醇奸麵之旨頻 或部份酯類（例如單油齡π ,. θ ^ 化楸永糖酷），及該邵份酯類與環 氧乙垸之縮合產物’譬如聚氧化乙稀單油酸花楸聚㈣旨。 乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。 ° 糖衆與酏劑可以增甜劑 ^ 口周配’言如甘油、丙二醇、花楸醇 、天冬驗苯丙胺酸甲研七公，、 、 -一 -曰4庶糖，且亦可含有和潤劑、防腐 劑、矯味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可？ & # 、 王”、、囷可：；王射水性或油性懸浮液形式，其 了根據已知程序，传雨_ ,, 或夕種已於上文提及之適當分散 或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注 射溶液或料液，在無毒性㈣腸上可接受之稀釋劑或溶 劑中’例如在1，3-丁二醇中之溶液。溶解度增強劑，例如環 糊精，可以使用。 供精由吸入投藥用之組合物，可呈習用加壓氣溶膠形式， 經安排以分配活性成份，無論是作成含有細分固體或液滴 <氣溶膠。可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴 頜或fe類，且氣溶膠裝置可合宜地經安排以分配經計量之 活性成份量。 關於配方之進一步資訊’讀者邛參閱综合醫藥化學第5卷 中之25.2早（Corwin Hansch，編委會主席），pergamon出版社丨990。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份之量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 92170 -74- 200533667 供口服投予人類之配方一般係含有例如50毫克至5克活性劑 ’經糝配適當且合宜量之賦形劑，其可改變，從全部組合 物之約5至約98重量％。劑量單位形式通常含有約2〇〇毫克 至约2克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法之進一步訊 息，讀者可參閱综合醫藥化學第5卷，第25.3章（Corwm Hansch ; 編要會主席），Pergamon出版社1990。 本發明之適當醫藥組合物為適合以單位劑型口服投藥者， 例如片劑或膠囊，其含有1毫克與1克間之本發明化合物， 罕父佳為1〇〇毫克與丨克間之化合物。尤佳之片劑或膠囊係含 有5〇 t克與800毫克間之本發明化合物，特別是在丨⑻毫克至 500毫克之範圍内。 万；另一方面’本發明之醫藥組合物為適合靜脈内、皮下或 、射者例如含有0.1% w/v與50% w/v (在1毫克/毫升與 300尾克/龛升之間）間之本發明化合物之注射液。 母^病患可接文例如每日靜脈内、皮下或肌内劑量為0.5 毫克/、 s a斤土 20毫克/公斤之本發明化合物，組合物係每天 投予1 $ 4 。认9 ^ ^ 於另一項具體實施例中，係投予日服劑量為5 毫克/公斤? ?〇 ^ , 毛兄/公斤之本發明化合物。靜脈内、皮下 及月几内添丨丨暑可益丄 , _ ^ > 请由又丸劑注射給予。或者，靜脈内劑量可 連％灌/王給予，歷經_段時間。或者，每位病患可接 雙每日 U服扁丨丨旦 u ~ Θ里’其可大約相當於每日非經腸劑量，組合 物係每天投予1至4次。 <之/、他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造 特彳致中 太*、ψ ’ K中所述本發明化合物之替代與較佳具體實施 92170 -75 - 200533667 例亦適用。 抗細菌活性 本發明之藥學上可技& u人， 又 s物，為具有於活體外抵抗桿、;佳 革蘭陽性生物體之良妊孓w 一㈤ _彳几知卞 好，舌仫靶圍之有用抗細菌劑，並 以篩檢抵抗病原菌之产 .,^ 、 〇丨生。值仵}王意的是，本發明之悤 上可接受之化合物，衧^ ， 卞 ’丁'先、7F抵彳几腸球菌屬、肺炎球， 及二甲氧基苯青黴夸γ ^ ^ » 一 几朵性囷種金黃色葡萄球菌與凝聚酶 陰性匍萄％菌屬，以及邊， 卜 ―― 夂a皿杯囷屬與莫拉氏菌屬菌種 性。特定化合物之扞#…t ° 、 几囷瑨與功效，可在標準試驗系統中 足。 本發明化合物之「户。、Μ 。 几、..田囷）性^ ，亦可於活體内在 中証實與評估，例如使 白用 1 4 & 用祆T技何，藉由化合物對溫血哺 乳勁物之口服及/或靜脈内投藥。 下列結果係在標準活轉 、 岐外忒^系統上獲得。活性係以最低 抑币丨〗/辰度（MIC)為觀f占作#、十， ，·乍指7逑，其係藉由瓊脂-稀釋技術，使 用104CFU/點之接種物 & ^ 勿大小U侍。典型上，化合物在0.01至256 微克/耄升之範圍内係為活性的。

葡萄球囷屬係在瓊脂上，使用1〇4cfu/點之接種物，及W C之：養溫度’測試24小時-為表現二甲氧基笨青黴素抗藥 性之標準試驗條件。

(象菌屬努腸球菌屬係在補充去纖維蛋白馬血之遭脂 上，、^FU/點之接種物，及沉之培養溫度，於5%二氧化 反、氣壓下’則试48小時-血液係為供一些待測生物體之生 π斤而苛求丨二革蘭陰性生物體係在補充二乙酸嗎啡與NAD 92170 -76 - 200533667 德dler-H_n培養基中’以需氣方式在抓下生長μ小時 ’及使用她FU/井之接種物進行測試。 生物體 例如，下列結果係對實例丨化合物獲得： 金黃色葡萄球菌

MSQS 0.25

MRQR 0.25 <0.06 0.25 ―― 2 0.25 0.5 肺炎鏈球菌 展腸球菌 流感嗜血菌 黏膜莫拉氏菌 林尼内酯（linezolid)抗藥性肺炎鏈球菌 MSQS =二甲氧基苯青黴素敏感性與喹啉酮敏感性 MRQR 二曱氧基苯青黴素抗藥性與喹啉酮抗藥性 於後文所述之某些中間物及/或參考實例，係在本發明之 範圍内，且亦可具有可使用之活性，及被提供作為本發明 之另一項特徵。 現在藉由下述實例說明本發明，但不受其所限，其中除非 另有述及，否則：- (1)蒸發係藉迴轉式蒸發在真空中進行，而處理程序係在藉 過濾移除殘留固體後進行； ^ ⑻操作係於環境溫度下進行，其典型上係在18-26t之蘇圍 内’而未排除空氣’除非另有述及，或除非熟諳人員以~其 他方式在惰性大氣下工作； (iii)除非另有述及’否則係使用管柱層析（葬各 曰τ I褚芯驟式程序）以 純化化合物，且係於Merck Kieselgel矽膠（品號咖习上、隹" 、一1 丁 ， 92I70 -77 - 200533667 (IV) 所予之產率僅為說明，未必是可達到之最大值； (V) 本發明最終產物之結構，係一般性地藉由NMR與質譜技 術確認[質子磁共振光譜一般係在DMS〇-d6中測定，除非另有 述及，使用Vanan Gemini 2000光譜儀，在場強度為300 MHz下 操作，或Brnkei* AM250光譜儀，在場強度為250 MHz下操作； 化學位移係以距作為内標準之四甲基矽烷低磁場之每百萬 份之份數作報告（5尺度），而吸收峰多重性顯示為：s，單 峰；d，二重峰；AB或dd，二重峰之二重峰；dt，三重峰之 二重學；dm，多重峰之二重峰；t，三重+ ,m，多重學；br ，寬廣；快速原子撞擊（FAB)質譜數據一般係使用平台光譜 儀（由Micromass提供）獲得，以電噴霧操作，並於適當情況下 ，收集正離子數據或陰離子數據];旋光度係於589毫微米及 20°C下，對甲醇中之0.1M溶液，使用Perkm Elmer旋光計341進 行測定； (VI) 各中間物係被純化至後續階段所需要之標準，並以足夠 細卽表現其特徵，以確認所指足之結構係為正確的，純度 係藉HPLC、TLC或NMR評估，而其身分係藉紅外線光譜學（IR) 、質量光譜學或NMR光譜學按適當方式測定；NOE為核極化 效應； (νπ)其中可使用下列縮寫：- DMF為N，N-二甲基甲醯胺；DMA為N，N-二甲基乙醯胺；TLC 為薄層層析法；HPLC為高壓液相層析法；MPLC為中壓液相 層析法；NMP為N-甲基四氫吡咯酮；DMSO為二甲亞颯；CDC13 為氘化氣仿；MS為質量光譜學；ESP為電噴霧；EI為電子碰 92170 -78 - 200533667 撞·’ CI為化子電離作用；APCI為大氣壓化學電離作用，以〇心 為醋酸乙He〇H為甲醇；；粦龜基為_2士(〇)_〇_ ;亞鱗酿 基為（H〇)2H漂白劑為"⑶舰” 6.15%次氣酸納；卿為四 氫吱喃 (V111) 溫度係以。C引用。 【實施方式】 _實倒丄· (5R) 3 甲基四唑_5_基上比啶； -iiMzL·2?}：：;基甲基 vug 吐症-2-嗣 —

使（5R)-3-(3-氟基+碘苯基^(丨乩丨又} 淀冬酮（370毫克，〇·95毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（6〇5毫克 2.4耄莫耳）及醋酸鉀（326毫克，3.3毫莫耳）在二甲亞颯毫^ 中足混合物脫氣，以氮沖洗，並以二氯[u,]雙（二苯基膦』 二壤戊二烯鐵]飽（II)二氣甲烷加成物（69毫克，1〇莫耳％ ) 理。將混合物加熱至80T：，歷經丨,5小時，冷卻至室溫，經 矽澡土過濾，亚以醋酸乙酯萃取。將有機相以氯化銨水 液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發至乾酒。使不揮發 殘留物於矽膠上藉層析純化[以己烷：醋酸乙酯（3 :幻溶南 ，獲得（5R)-3-(3-氟基4-(4,4,5,5-四甲基^2,二氧硼伍圜|基） 基）-5-(1Η-1，2,3-二唑小基甲基）-i，2^号唑啶酮及其相應二羥 硼烷之混合物（210毫克，〜〇·54毫莫耳，57% )，使用之而 需進一步純化。 92170 -79- 200533667 使上文製成之二經基硼烷酯與二羥基硼烷之混合物、孓溴 基-2-(2-甲基-2H-四唆-5-基）p比啶（16〇毫克，〇 67毫莫耳）及緩酸 鉀（448毫克，3.24笔莫耳）在n，N-二甲基甲醯胺與水（⑴毫升， 7 : 1)中之混合物脫氣，以氮沖洗，並以肆（三苯基膦）免⑼(62 笔兄’ 0.054愛莫耳）處理。將反應混合物於下加熱ι.5小 時’冷卻至罜溫’經過矽藻土過濾，以醋酸乙酯萃取，以 硫酸鎂脫水乾燥’及蒸發至乾涸。使不揮發性殘留物於矽 膠上藉層析純化[以醋酸乙酯：己燒（3 : 2)溶離]，而得產物 ，為無色非晶質固體（140毫克，61% )。 M^IESE) : 422.47 (MH+H+Ci9h16FN9〇2 』-NMR (DMSQ走X δ 3.98 (dd, 1H) ； 4.31 (dd5 1H) ； 4.47 (s? 3H) ； 4.86 (m, 2H)； 5.18 (m5 1H)； 7.45 (m? 1H)； 7.61 (m5 1H)； 7.74 (m, 1H)； 7.77 (brs? 1H) ;8.12-8.27 (m，3H) ; 8.93 (s，1H). 關於實例1之中間物係按下述製成： 錯fee (5R)-3-(3-氣木基）-1，3-口咢吐咬-2-酮-5-基曱酉旨

藉由搜拌’在氮氣下，使（5R)各(3_氟苯基羥甲基]，3 号唑 淀-2-銅（4〇克，0.189M，參懸浮於無水二 氯甲烷（400愛升）中。添加三乙胺（21克，〇 2〇8 M)與4_二甲胺 基吡哫（0.6克’ 4.9 mM)，接著於3〇分鐘内，逐滴添加醋酸酐（2〇 3 克0.199 M)並在環境溫度下持續擾拌;[8小時。添加飽和 峡酸氫納水〉谷液（250毫升將有機相分離，以2%磷酸二氫 92170 -80- 200533667 鈉洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂）’過濾，及蒸發’而得所要之 產物（49.6克），為油狀物。 ‘ 254 (ΜΡΓ)對 Ci2h12FN〇4 NME (CDDlI δ :2.02(s，3H) ; 3.84 (dd，lH) ; 4.16 (t，lH) ; 4.25 (dd，lH); 4〇2 (dd，1H) ’ 4.95 (m，1H); 6.95 (td，1H); 7.32 (d，1H); 7.43 (t，1H); 7.51 (4 1H). (5R)-3-.(3-l4^典苯基咢唑啶甲醋 〇

\==/ Ws^OAc F 於氮氣下，使醋酸（5R)_3_(3_氟苯基Η，3_σ号唑啶_2_酮_5_基甲酯 (15.2克，60mM)溶於氯仿（1〇〇毫升）與乙腈（i〇〇毫升）之混合 物中，並添加三氟醋酸銀（16 96克，77mM)。於3〇分鐘’將 碘（18.07克，71 mM)分次添加至經激烈攪拌溶液中，並在環 境溫度：持續攪拌18小時。因反應尚未完成，故添加另外 丫刀一氟醋酸銀（2.64克，12 mM)，並持續攪拌丨8小時。於過 濾後，將混合物添加至硫代硫酸鈉溶液（3%，2〇〇毫升）與二 氣甲:k (200笔升）中，並將有機相分離，以硫代硫酸鈉⑻毫 升）飽和奴酸氫鈉水溶液（200毫升）、鹽水（2〇〇毫升）洗滌， 脫水乾燥（硫酸鎂），過濾’及蒸發。使粗產物懸浮於異己 烷（1〇〇毫升）中，並添加足量乙醚，以溶解褐色不純物，同 時小n慮獲得所要之產物（243克），為乳黃色固 體。 380 (MH+)^Cl2HnFIN〇4 92170 -81 - 200533667 · 2.03 (s,3H)； 3.82(dd, 1H)； 4.15 (UH)； 4.24(dd, iH) ;4.30 (dd，1H) ; 4.94 (m，1H) ; 7.19 (dd，1H) ; 7.55 (dd，1H) ; 7.84 (t，1H) (1这):3-(3-氣基-4-碘苯基）-5-羥基甲基丄3』咢唑啶

於環境溫度下，將醋酸（5R)-3-(3-氟基-4-碘苯基）〇号唆淀i 酮-5-基甲酯（30克’ 79 mM)在甲醇（800毫升）與二氯甲垸參 升）之混合物中，以碳酸鉀（16.4克，0.119 mM)處理25分鐘， 然後又即藉由添加酷酸（1〇毫升）與水（5〇〇毫升）中和。將沉殿 物過濾，以水洗滌，並溶於二氯甲烷（1.2升）中，將溶液以 飽和碳酸氫鈉洗滌，及脫水乾燥（硫酸鎂）。過濾與蒸發， 獲得所要之產物（23克）。 縱XES£) : 338 (MH+)對 Cl 〇h9FIN〇3 (5 : 3.53 (m，1H); 3.67 (xn，1H); 3.82 (dd，1H); 4.07 (t，1H) :4.70 (m? 1H) ； 5.20 (ζ 1H) ； 7.21 (dd? 1H) ； 7.57 (dd5 1H) ； 7.81 (t, 1H). 泛拉立基甲基立〇氟基-4-碘苽基Vl,3-哼唑啶-2.

於乾燥氮大氣下，將氯化甲烷磺醯（17·9毫升）逐滴添加至 氟基-4-破笨基）j羥甲基丄3_噚唑啶1酮（55.8克）與三 乙月女（46.1愛升）在無水二氯甲烷（8〇〇毫升）中之經攪拌溶液内 ’並藉由冰浴保待低於室溫下。使經攪拌之反應混合物於3 92170 -82 - 200533667 小時期間溫熱至室溫’然後相繼以水及鹽水洗滌，接著脫 水乾燥（Na] SO*)。於減壓下移除溶劑，而得中間物甲燒塔酸 酯，為黃色固體（68克），使用之而無需進一步純化。 將中間物甲烷磺酸酯（68克）與疊氮化鈉（32.3克）之混合物在 DMF (800毫升）中之經攪拌溶液，於75°C下加熱過夜。使混合 物冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合 併之萃液相繼以水及鹽水洗滌’然後脫水乾燥（Na2S〇4)。於 減壓下移除溶劑，獲得黃色油，使其在矽膠上藉管柱層析 純化[以醋酸乙酯：己烷（1 : 1)溶離]，而得產物疊氮化物， 為灰白色固體（49克）。可使產物藉由以醋酸乙酯/己烷研製 而進一步純化。 iH-NMR(DMS〇-d6) 5 : 3.57-3.64 (dd，lH); 3.70-3,77 (dd，lH); 3.81-3.87 (dd，1H)，4·06 (t，1H); 4.78-4.84 (m，1H); 7.05-7.09 (ddd，1H); 7.45 (dd，1H) ；7.68-7.74 (dd, 1H). (gR):3-(3-氟基-4-峨苯基）-5-(lH-l,2,3-三唆-l —某甲基号也咬_2_酮

將（5R>5-疊氮基甲基各(3-氟基-4·琪苯基）-i，3-噚唑啶_2-酮（30 克）與雙環并[2.2.1]庚二烯（30毫升）之混合物在二氧陸圜（3〇〇 堂升）中之經授掉落液’於回Ά下加熱過夜。使混合物冷卻 至罜孟’然後於減壓下蒸發至乾涠，獲得褐色固體。使褐 色固體於矽膠上藉管柱層析純化[以梯度液98 : 2至95 : 5甲 醇·氯仿洛離]，而得產物三吐，為淡黃色固體（2〇克）。可 92170 -83 - 200533667 使產物藉由以二氯甲烷/己烷（丨：1)研製而進一步純化’獲 得灰白色固體。 1H-NMR(DMSO-d6) 0 ： 3.86-3.92 (dd, 1H) ； 4.23 (t? 1H) ； 4.83 (d, 2H) ;5.11-5.19 (m，1H) ; 7.12,7.16(dd，1H) ; 7.47-7.51 (dd，1H) ; 7.76 (s，1H) ；7.79-7.85 (dd, 1H) ； 8.16 (s, 1H). 3-溴基-6-氰基-口比咬

將2,5-二溴基吡啶（39.465克，0·17莫耳）在無水NMP (100毫升） 中之您撥掉落液’於110 C及氮1氣下，以CuCN (14.42兄’ 0.17 莫耳）處理20小時。使反應混合物冷卻至40°C，並以氫氧化 韵水溶液（2M ; 200毫升），然後以醋酸乙酯（200毫升）處理。 將混合物攪拌1小時，接著經過矽藻土過濾，以移除所形成 之沉澱物。將保留之固體以氫氧化鈉水溶液（2M ; 600毫升） ，然後以醋酸乙酯（600毫升）洗滌。將有機層合併，並以氫 氧化按水溶液（5M ; 800毫升）洗務，以硫酸鎂脫水乾燥，及 在減壓下蒸發至乾涸。使不揮發性殘留物於矽膠上藉層析 純化[梯度液己烷中之1%至7%醋酸乙酯溶離]，而得標題化 合物（8.538克，28% )，為無色非晶質固體。 iiiiMymj；DMSO-dLX300 δ 8·05 (d，1Η); 8.40 (dd，1Η) ; 8.95 (d，1Η). 臭基-2-四口坐-5-基口比咬

ΒΓ 將3-溴基-6-氰基-咕啶（2克，1〇·9毫莫耳）、疊氮化鈉（0.85克 92170 -84- 200533667 13毛大耳）及氯化銨（〇.59克，丨丨毫莫耳）在二甲基甲縫 胺（20毫升）中之混合物，於i2〇t下加熱1小時。將反應混合 物：醋酸乙酷(〜毫升)稀釋，並藉過滤分離產％ '然後以 醋酸乙§曰，先；^，叫得標題化合物’灰白色非晶質固體，將 其使用於下一步驟，無需進一步純化。 I-% 5-溴基 κι-甲基-1H-四唑- 5-基 >比啶 5-漠基-2-(2-甲基-2H-四嗅〇二基风啶與孓溴基冬(μ甲基_m-四 唆-5-基 >比哫係根據由D〇ng A pharaceutic^ (w〇〇丨/94342)所述之 程序製成。 使6.5克未純化之孓溴基-2-四唑基吡啶[Dong A Pharaceuticals (W〇01/94342)](〜28耄莫耳）與氫氧化鈉（9克，125毫莫耳）在無 水DMF中之混合物’於減壓下蒸發至乾涸。將不揮發性殘 留物在無水DMF中之經攪拌溶液（5()毫升），於冰浴溫度下， 以琪甲燒（3.0毫升’ 48毫莫耳）逐滴處理。使經攪拌之反應 混合物溫熱’然後保持在室溫下2小時。使反應混合物於冰 水與醋酸乙醋之間作分液處理。將有機相以水洗滌’以硫 酸鎂脫水乾燥’接著在減壓下蒸發，獲得殘留物，使其在 矽膠上藉層析純化[以二氣曱烷：醋酸乙酯（6〇 :丨）溶離]，獲 得：

1. 5-溴基-2-(卜甲基-1H-四唑-5·基）p比啶（1.397克），無色固體（TLC 92170 -85 - 200533667 •矽膠，己烷：醋酸乙酯（4 :丨），Rf: 〇<3)? 1 H-NMR rnMSO^) (遞_ΜΗζ) δ :《38 (s，3H) ; 8.17 (d, 1Η) ; 8.35 (dd，iH) ; 8.96 (d，1Η). 2· 5-溴基-2-(2-甲基-2H-四唑士基）p比啶（丨.〇7克），無色固體（丁LC :矽膠，己烷：醋酸乙酯（4 : G，Rf : 〇1). 1 H-NMR mMSO-d^l C3iMHz) (5 ： 4.46 (s, 3H) ； 8.09 (d, 1H) ; 8.28 (dd, 1H) ； 8.88 (d, 1H). 以nmrHMBC (雜核重鍵關聯）實驗為基礎之結構指定，其中 CH3之貝子之長範圍偶合至四唑環之匸5係在Rf 〇.3之丨_甲基-1H-兴構物中發現，但未在财〇1之2-甲基異構物中發現） 。被稱為5-’，臭基-2-(1-甲基-1Η-四唑-5-基）吡啶之化合物因此係 為Rf 0.3之異構物’而被稱為5_溴基，基-2私四唑·5_基 >比 啶之化合物因此係為Rf 〇.1之異構物。 f .魁丄：牌).:3-(3_氟基_4-(6_(2-甲基唑-5-基）吡H篡戊&

將（5R)-3-(3-|l基-4-琪苯基）-5-(4-氟基甲基三σ坐小某甲 基）-1，3也啶-2-g同（1.5克，3.57毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（2.26 克，8.9毫莫耳）及醋酸鉀（1.22克，12.5毫莫耳）在二甲亞颯（15 毫升）中之混合物，以二氯[1，Π雙（二笨基膦基）二環戊二缔鐵] 把（II)二氯甲烷加成物（261毫克，10莫耳％ )處理，並使其如 關於實例1所述反應。使反應混合物於矽膠上藉層析純化[ 以己烷：醋酸乙酯（3 : 2)溶離]，而得（5R)-3-(3-氟基冰(4,4,5,5- 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）-5-(4-氣基甲基·ιΗ_ι，2,3^吐 92170 -86 * 200533667 -1-基甲基唑咬-請與其相應二羥基硼烷之晶合物（562 毫克，〜37% )’其係足夠純以供進一步利用。 將上文製成之二羥基硼烷酯與二羥基硼烷混合物之一部份 (337毫克，0.8毫莫耳）、5-溴基丨(2-f基唑〇'基）ρ比啶〇75 毫克，0.73毫莫耳）及碳酸鉀（504毫克，3 65毫莫耳）在ν，ν-二 f基甲醯胺：水（10毫升，7: 1)中之混合物，以肆（三苯基鱗） 鈀（0)(84毫克，1〇莫耳％)處理，並使其如關於實例i所述反 應。使反應混合物於矽膠上藉層析純化[以醋酸乙酯··己烷 (1 : 2)溶離]，獲得產物，為無色非晶質固體（丨8〇毫克，)。 454.45 (MH+WC2()H17F2N9〇2 liLNMR (DMSO-d^X 5 ： 3.98 (dd? 1H) ； 4.32 (dd? 1H) ； 4.47 (s, 3H) ； 4.88 (m5 2H) ； 5.19 (m5 1H) ； 5.46 (d, 2H, JHjF48 Hz) ； 7.45 (m5 1H) ； 7.63 (m? 1H) ;7.75 (m，1H) ; 8.15-8.24 (m，2H) ; 8.38 (d，1H) ; 8.93 (s，ih), 關於貫例2之中間物係按下述製成： 氟基士透^患一f基―丨职二3^^小基甲某）丄3_ g号唑啶-2-酮

0H 將（5R)-3-(3-氟基-4-碘苯基）_5_疊氮基曱基4,3^号唑啶_2_酮（1〇 克，28毫莫耳）與炔丙醇（32毫升，56毫莫耳）在乙腈⑽毫升） 中之混合物以Cul⑽毫克’ 2·8毫莫耳）處理’然後揽掉過夜 。將經固化之反應混合物以酷酸乙酉旨：乙腈萃耳又，以水洗 條，並以硫酸鎂脫水乾燥，接著在減壓下蒸發，而得粗產 92170 -87- 200533667 物，其係足夠純以供進一步利用（12.3克，定量）。 MS fESP) ： 419.13 (MH+)對 C13H12FIN4〇3 1 H-NMR fPMSO-d^ λ ： 3.88 (dd? 1H) ； 4.23 (dd, 1H) ； 4.51 (d? 2H) ； 4.80 (m，2H); 5.14 (m，1H); 5.22 (dd，1H); 7.16 (m，1H); 7.51 (m，1H); 7.83 (m，1H) ;8,01 (d，1H)· (5R)斗(3-氟基斗碘某茉基）-5-(4-溴某甲葚-1沁1,21三σ坐I基1L·!· )-1，3-口咢哇淀-2-§同

將（5R)-3-(3-氟基-4-破苯基）-5-(4-經甲基-1H-1，2,3-二吨小基甲基 )-1，3-噚唑啶-2-酮（14.7克，35.1毫莫耳）與四溴化碳（12.16克’ 36.7 毫莫耳）在二氣甲燒（1升）中之經擾拌混合物，於0°C下，以 三苯膦（12.34克，61.2毫莫耳）處理。將反應混合物於0°C下攪 拌30分鐘’然後在室溫下過夜。將反應混合物施加至s夕膠 管柱，並以己烷··醋酸乙酯（1 : 1)，接著以醋酸乙酯：甲醇 (95 : 5)溶離’獲得產物，使其進一步自醋酸乙酯藉由再結 晶純化，獲得標題化合物，為無色固體（丨4克）。 M^.(ESP) : 482.69 (MH+ 對 Br81)對 q 3 丨 BrFIN4 〇2 1H-：NMR (DMSO-d^X δ : 3.87 (dd，1Η); 4.23 (dd，1Η); 4.74 (s，2Η); 4.81 (m，2H); 5.12 (m，1H); 7·14 (m，1H); 7.49 (m，1H); 7.81 (m，1H); 8.22 (d，1H)· 迦一)各(3”氟棊_ 土举基基）_5_「(4·氣^基曱基_1Η4,2,3·三唑小基）甲 基1今峻淀-2-酮 92170 -88- 200533667 η

將（5R)-3-(3-氟基-4-琪笨基）-5_(4_漢基子基_mw吐小基甲 基)-1，3-噚唑啶-2.(6.94克，14_4毫莫耳)、氟化柳9克二丨 毫莫耳）及1-丁基-3-甲基咪銼四氟硼酸鹽（18 4毫升）在乙腈 (250毫升）與水（1.5毫升）中之混合物加熱至9〇。〇過夜。將反^ 混合物以醋酸乙醋稀釋，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥f 及蒸發至乾涸。使不揮發性殘留物於矽膠上藉層析純化[以 錯酸乙酷溶離]’獲得標題化合物，為灰白色非晶質固體（2 7 克，45% )。 421.34 (MH+)對 LH-NMR (DMSQ~d^X δ : 3.88 (dd3 1H) ； 4.23 (dd, 1H) ； 4.84 (m, 2H) ； 5.14 (m，1H) ; 5.45 (d，2H，JHF 52 Hz); 7.14 (m，1H) ; 7.49 (m5 1H) ; 7.81 (m，1H) ；8.34 (d? 1H). 實例3」(5R)_3-(3-氟基-4_(6_(2-甲基-2H_四峻-5-基V比咬-3-某）芝甚

使（5R)-3-(3-氟基，4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）-5-(4-氯基-1H-1，2,3-三峻-1-基甲基）-1，3』号吃咬_2-g同（300毫克，0.71 毫莫耳）、5-溴基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）p比啶（no毫克，0.71 毫莫耳）及碳酸鈉（226毫克，2.13毫莫耳）在n，N-二甲基甲醯 92170 -89- 200533667 胺：水（5毫升’ 10 :丨）中之混合物脫氣，以氮沖洗，ϋ以肆 (三苯膦）把（0)(82毫克，1〇莫耳％ )處理。將反應混合物於70°C 下加熱3小時，冷卻至室溫，並在減壓下蒸發至乾涸。使不 揮發性殘留物於矽膠上藉層析純化[以二氯甲烷：N，N-二甲 基甲醯胺（25 : 1至20 : 1)溶離]。使產物溶離份濃縮成小體積 (〜3毫升），並以二氯甲烷（5毫升）與己烷（15毫升）處理，以使 產物沉澱為無色非晶質固體（229毫克，71% )。 MS(.ES£) : 456.27 (MH+)對 Ci9Hl5FN9〇2 ^-NMR (DMSQ-d^X(5 : 3.98 (dd，1H); 4.32 (dd，1H); 4.47 (s，3H); 4·86 (m，2H) ; 5.19 (m，1H) ; 7.46 (m，1H) ; 7·63 (m，1H) ; 7.76 (m，1H) ; 8.15. 8.27 (m52H)； 8.47 (s5 1H) ； 8.93 (s, 1H). 關於實例3之中間物係按下述製成： 氯4匕乙缔$夤酉蠢 〇" 01 將氯化2-氯乙燒績g區（5〇克，〇·307莫耳）在無水酸（400毫升） 中之經攪拌溶液，於_60°C至-50°C及氮大氣下，以2,6-二甲基 叶匕咬（42.2毫升’ 〇·36莫耳）在無水醚（6〇毫升）中之溶液，然後 以另外一份無水醚（2〇〇毫升）處理。使經攪拌之反應混合物 脈熱至至溫’冷卻至〇它’接著慢慢以稀硫酸水溶液（丨％ ; 125 愛升）處理。將瞇相分離，以稀硫酸水溶液（1 % ;丨25毫升） 及鹽水（2 X 120毫升）洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓（5〇〇 笔米Hg)下濃縮’而得粗製油’使其藉蒸餾純化，獲得氯化 乙細石只醒（C.S· Rondestveldt,/. /(mer. C/zem. Soc.，76, /954, 1926)(24.6 克 92170 -90 - 200533667 ，63% )，沸點 27.2°C / 0.2 毫米 Hg。 1 H-NMR (CDC13) 5 7.20 (dd，J = 16,2 與 9.4 Hz，1H)，6.55 (dcU 二 16.2 與 l_7Hz，1H)及 6.24(dd，J = 9.4 與 1.7 Hz，1H)· 氯化1，2-二氯乙烷磺醯

使氯之經攪拌溶液，在氯化乙烯磺醯（32克，0.25莫耳）於 四氯化碳中之溶液内，在約室溫（200W光線）下照射5小時。 使反應混合物於減壓（50毫米Hg)下濃縮，並使不揮發性殘留 物分級蒸餾’獲得氯化1，2-二氯乙烷磺醯（Goldstein等人 2斤〇如^.烈加.，28，/9风2107)(1555克，31%)，沸點75。(：/0.7毫 米Hg。 1 H-NMR (CDC13) (5 5.29 (dd，J = 8.9 與 3.3 Hz，1H)，4.40 (dd，J = 12.4 與 3.3 Hz，1H)及 3.97 (dd，卜 12·4 與 8.9 Hz，1H). 鼠4匕1-鼠基-1-乙：％石黃·酿

將氯化1，2-二氯乙烷磺醯（14.54克，73.62毫莫耳）在無水醚 (140毫升）中之經攪拌溶液，於-60°C至_50°c及氮大氣下，以2，卜 二甲基吡啶（10.30毫升，88.34毫莫耳）處理。使經授拌之反應 混合物溫熱至T溫，冷卻至〇。〇，然後慢慢以稀硫酸水溶液 (1% ; 50毫升）處理。將醚相分離，以稀硫酸水溶液（1% ; 2 χ 6〇 毫升）及鹽水（3 X 60毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減 壓（60毫米Hg)下濃縮，而得油狀物，使其藉蒸餾純化，而得 92170 -91 - 200533667 氯化卜氯基小乙烯磺醯（7,2克’ 61% )，沸點26°C / 2毫米Hg。 iH-NMRiCDC^) 5 6.70(d，J = 3.8Hz，1H)與 6.22(d，J 二 3.8 Hz，1H). (5R)m：..氟，基4 j典苯某V5-(4-氯基-1H-1，2,3-三唑小基甲基）-1,3-哼 口圭< _2_酉同

將（5R)-3-(3-氟基-4-碘苯基）-5-疊氮基甲基_1，3^号唑啶-2-酮（1克 ，28毫莫耳）與氯化1-氯基-1-乙烯磺醯（丨克，6.2毫莫耳）之經 Μ掉混合物’在耐壓管中，於80 C下加熱一小時。使反應混 合物冷卻至室溫，以氯仿（15毫升）稀釋，並於8〇°c下再加熱 4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉過漉收集沉澱物， 及以少量二氯曱燒洗條，產生標題化合物，為無色非晶質 固體（725毫克，62% )。 MS (ESP) ： 423.3 (MH+)對 C12H9FIN4〇2 IHzNMR (DMSO^Xc? ·· 3.89 (dd，1H); 4.22 (dd，1H); 4.82 (m，2H); 5.15 (m, 1H) ； 7.15 (m, 1H) ； 7.49 (m, 1H) ； 7.82 (m? 1H) ； 8.44 (s, 1H). (5R>3-(3-氟基-4-(4,4,5,5：^?甲基伍圜 _2_基）茉基 氣基-1H-1，2,3-三峻小基甲基号吐支

將（5R)-3-(3-氣基-4-破麥基）-5-(4-氣基，丨η、丨，2,3-三峻小基甲基）_ 1,3-呤唑啶-2-酮（725毫克，1.7毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（丨.〇9 92170 -92- 200533667 克’ 4·3堂莫耳）及醋酸鉀（590毫克，6毫莫耳）在二甲亞颯（10 毫升）中之混合物，以二氯[^卩雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 把（II)二氯甲烷加成物（90毫克，0,11毫莫耳）處理，.並使其如 關於實例1所述反應。45分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫 ’以醋酸乙I旨稀釋，並以氯化按水溶液洗條。以醋酸乙酯 將水層萃取兩次’並將合併之有機層以水洗務，以疏酸鋼 脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使不揮發性殘留物於矽膠上藉 層析純化[以己烷：丙酮（2 : 1)溶離],並進一步藉由具有己 坑之一氣〒燒藉沉殿純化，而得產物，為無色非晶質固體（590 毫克81% )，其係足夠純以供隨後反應。 MS..(£SP) ： 423 (MH+HiC18H21BFN4〇4 iiIrNMR.,(PM$0-d^X(5 : 1.28 (s，12H); 3.92 (dd，1H); 4·24 (dd，1H); 4.83 (m，2H); 5.16 (m，1H); 7.30 (m，1H); 7.39 (m，1H); 7.63 (m，1H); 8.45 (s，1H)· 實―姓4 : (5RKH3-氟基-4-丨6-(2_甲某-2H-四唑-5-基）-1-氧化

〇 使5-溴基-2-(2-甲基-2H-四唑冬基 >比啶（175毫克，0.73 mM)與3-氣過苯甲酸（潮濕，70% : 0.50克，2Ό5 mM)溶於1，2-二氯乙燒 (5毫升）中，並在80°C下加熱L5小時。使混合物直接接受石夕 膠層析’以二氯甲烷中之25%乙腈溶離。如此獲得5-溴基 甲基-2H-四唑-5-基）P比啶氧化物，為白色固體（丨65毫克）。此 物質藉TLC分析得知係為均勻，且使用於隨後步驟，無需進 92170 -93 - 200533667 一步特徵鑒定或純化。 將上述氧化说啶之試樣與（5R)_3_化氟基4_(4,4,5,5_四甲基_ i，j，2-一氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(lH-l，2,3-三峻-1-基甲基）-1，3^号峻 啶-2-酮（335毫克，0.86毫莫耳，按實例！製備）、碳酸鉀（4〇〇 毫克，2.9毫莫耳）及肆（三苯基膦基）飽⑼(8〇毫克，〇 〇7毫莫 耳）合併’並懸浮於THF (10毫升）與水（1毫升）中。將混合物 於75°C下加熱2小時’然後以水稀釋。於濾器上收集已沉澱 之固體，以水、醚及1 : 1二氯甲烷：己烷沖洗，並在真空 中乾燥，而得純產物，為灰白色固體，134毫克。 MS (電噴霧）:438 (M+1H+C19H16FN9〇3 1JH-NMR (300 MHz, DMSO^^X g : 3.97 (dd，1H); 4.30 (t，1H); 4·49 (s，3H) ;4.86 (d，2H); 5.19 (m，lH); 7.43 (dd，lH); 7.61 (dd，lH); 7.68 (dd，lH) ;7.77 (t，2H) ; 8.06 (d，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8.68 (s，1H)_ f 例 5 · (5RV3-[3-氟基-4-丨6-(2-(2-禮乙基）-2Η-1，2,3·4-四咬-5-某

使[5-(5-、;臭基ρ比淀-2-基）-2H-®。坐-2-基]乙醇（丨67毫克，〇·62毫莫 耳）、（5R)-3-[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜丨基）苯基 Η(1Η-1，2,3-三唑小基）甲基Η唑啶冬酮（24〇毫克，〇·62毫莫耳） 與碳酸鋼（262毫克，2.47愛莫耳）落解/懸浮於ν，Ν-二甲基甲 醯胺/水（5毫升’ 10 : 1)中。使其脫氣，以氮沖洗，並添加 肆（三苯基膦）免（0)(71毫克’ 0.061毫莫耳）。將其在7〇t下加熱 -94- 92170 200533667 3小時’冷卻至呈溫’並蒸發溶劑。於矽膠上以二氯甲燒/ DMF (20 ·· 1)層析’獲得所需要之產物（198毫克，71% )，為無 色固體。 MS (ESP} : 452.18(MH+)對 c2〇Hl8FN9〇3 1 H-NMR (DMSO-d^X δ : 3.97 (m，3H) ; 4.31 (dd，1H) ; 4.70-4.90 (m，4H) ;5.05-5.25 (m，2H) ; 7.4(^7.80 (m，4H) ; 8.15-8.30 (m，3H) ; 8.93 (s，1H)· 關於實例5之中間物係按下述製成： (5R);丨3Ί_碁.-4-(4,4,5,5：!^甲基二氧硼伍圜冬基）茉基Η(1Η-1，2,3-三峻-1-基）甲基1口号峻洽

(按實例1) 2-[5_(5-溴基外ί；淀-2-基V2H-四咬-2-基]乙醇

使5-溴基-2-(2Η-四唑-5-基 >比啶（W〇〇l94342Al)(1.2克，5.3毫莫 耳）溶解/懸浮於1-丙醇（15毫升）中，添加氫氧化鉀（25〇毫克 ，4.5毫莫耳）在1-丙醇（15毫升）中之溶液，並於8(rc下加熱1 小時。添加2-溴基乙醇（0.344毫升，4.8毫莫耳），並使其回流 一天。添加另外之氫氧化鉀（270毫克）與2-溴基乙醇（〇·35毫升） ，並將混合物於回流下再加熱4小時。再一次添加另外之氣 氧化钟與2- >犬基乙醇，並使混合物回流μ小時。使反應混合 物經過0·45微米薄膜過濾，並以乙醇及二氣甲烷洗滌濾餅。 92170 -95 - 200533667 於矽膠上以己烷/醋酸乙酯1 : 1至醋酸乙醋層析’獲得0.342 克標題化合物（24% )，伴隨著(1225克其相應之1H-四唑區域 異構物。 1 H-NMR fDMSO-d^ δ : 3.90-4.02 (dt，2H) ; 4.78 (t，2H) ; 5.09 (t，1Η); 8.10 (m，1H) ; 8.27 (dd，1H) ; 8.88 (d，1H). 區域異構物結構之指定係以使用1H-四σ坐異構物之HMBC NMR實驗為基礎。 ^ 6 · (5R)-3-[3~^j ^ ^ )^1Η-1,2<3«»4"Ε9 ^ - 5-基）-3_吡啶某1笨基卜5_丨(4-氣某甲基-1Η-1，2,3-三唑小某）甲某1啐 唑啶-2-

使2-[5-(5-溴基被咬-2-基）-1沁四唑小基]丙烷-I}二醇（17〇毫克 ，0.57毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基斗(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基Η(1Η-1，2,3-三唑小基）甲基]σ号唑啶1酮（22〇毫克， 0.57毫莫耳）與碳酸鈉（240毫克，2.27毫莫耳）溶解/懸浮於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺/水（5毫升，丨〇 :丨）中。使其脫氣，以氮 沖洗，並添加肆（二苯基膦）飽⑼(65毫克，〇 〇56毫莫耳）。將 其在70°C下加熱3小時，冷卻至室溫，並蒸發溶劑。於矽膠

為無色固體。 2 0 Hi 8 FN9 〇3 MS〔ESP、： 482.17 (MH+)對 c 92170 -96- 200533667 1 H-NMR iDMSO^l δ : 3·85-4.00 (m，5Η) ; 4.31 (dd，1Η) ; 4.86 (m，2Η) ;5.03 (dd，2H); 5.19 (m，lH); 5.84 (m，lH); 7.46 (dd，lH); 7.62 (dd，lH) ;7.73-7.82 (m，2H) ; 8.19 (s，1H) ; 8.22-8.35 (m，2H) ; 8.98 (s，1H). 關於實例6之中間物係按下述製成： 2-丨5_(5_溴基吡啶-2-基HH-四峻_1_基]丙烷-1>二醇

使5-溴基-2-(2H-四唑-5-基 >比啶0.56克（2.5毫莫耳）(WO 0194342 A1 ，自由態酸係按照WO 0194342 A1中之程序，經由使所獲得之 物質（1克）溶於熱水（70毫升，9(TC )中而產生；在添加HC1 (水 溶液’ 1M ’ 4毫升）’並冷卻至室溫時，藉過濾收集已沉殿 之自由態酸，以水洗滌’並在高真空下乾燥，而得0.56克自 由態酸）、三苯膦（0.65克，2.5毫莫耳）及ι，3-雙-(第三-丁基-二 曱基-石夕纪基氧基）-丙醇（0.79克，2.5毫莫耳）(D.P· Curran與ΙΟ. Chao, Synth· Commun. 20, 第 22 期， 1990, 3575-3584) 溶解 / 雜浮於 然水丁HF (25毫升）中。使其冷卻至〇 c，並添加偶氮二竣酸二 異丙酯（0.49毫升，2.5毫莫耳），且使反應物溫熱至室溫過夜 。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上接受層析，使 用己烷/醋酸乙酯（30 : 1)，獲得雙，烷基醚標題化合物， 為伴隨著其相應2H-四唑區域異構物之混合物（8〇9毫克）。使 此混合物溶於無水THF (10毫升）中，冷卻至，並逐滴添加 氟化四丁基按（1M ’在THF中，5毫升’ 5毫莫耳）。於一小 時後’蒸發溶劑’並使殘留物於矽膠上接受層析， 二 92170 -97 - 200533667 氯甲烷/丙酮（3 . 1至2 : 1) ’而得318毫克標題化合物，與69 毫克其相應之區域異構性2H取代之四唑。結構之指定係以 使用標題化合物之NOE-NMR實驗為基礎。 iJBL：NMR^DMaQ^^g ： 3.80-3.95 (m, 4H) ； 5.01 (t,2H) ； 5.69 (m,lH) ；8.14 (m? 1H) ； 8.35 (m5 1H) ； 8.94 (m, 1H). 實例7 : (5¾二5二{[4_(二氟甲基小基1曱某}-3-ί3-氩甚.

將（5R)-5-{[4-(二氟甲基）-lH-l，2,3-三也小基]甲基卜3-[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，372-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-1，3-。咢唑啶-2-|同（0.25 克’ 0.586毫莫耳）與5-溴-[2-(2-甲基-2H-1，2,3,4-四唑-5-基）]吡啶（155 毫克，0.645毫莫耳）及碳酸鉀（404毫克，2.93毫莫耳）一起採 用’並溶解/懸浮於N，N-二甲基甲醯胺/水（10毫升，7 : 1) 中’且在使用肆（三苯基膦）免（0)(67毫克，1〇莫耳％ )之催化 作用下，類似關於實述例1所述反應。於矽膠上以醋酸乙酯 /己烷（1 : 2)層析，獲得2〇〇毫克產物，為無色非晶質固體。 MS.XE.SP) : 472.15 (NH+)對 C2QH16F3N9〇2 (DMSO^X g ： 3.98 (dd? 1H) ； 4.32 (dd, lH) ； 4.47 (s3 3H) ； 4.88 (d，2H); 5.22 (m，1H); 7.05-7.42 (tbrlH); 7.46 (m，1H); 7.60 (m，1H); 7.75 (m，1H)，8.15-8.24 (m，2H) ; 8.65 (s，1H) ; 8.93 (s，lH). 關於實例7之中間物係按下述製成： 92170 -98 - 200533667 C訊上Η㈣士^甲基.嗤小基I甲基卜 竺1羞二丨，3土二氧硼伍園-_2-基j^：基卜1>哼唑啶-2-吸 〇

F 使（5R)-5-{[4仁氟甲基）.’1，2,3-三唑小基]甲基卜3分氟基冰琪 苯基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（2.56克，5.84毫莫耳）、雙（品吶可基 硼（3.71克，14.6毫莫耳）、醋酸鉀（2·〇克，20.44毫莫耳）及 雙（二冬基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π)二氯甲烷複合物 (0·427克，0.584毫莫耳），懸浮於DMSO (10毫升）中。將混合 物於80°C下加熱90分鐘，而得透明黑色溶液。於冷卻至室溫 後，接著添加醋酸乙酯（150毫升），並使混合物經過硬藻土 過濾，以飽和鹽水（2 X 100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及丨辰、纟侣至乾酒。使暗色殘留物溶於二氯甲燒（2〇毫升）中，然 缓fe添加己坑（100毫升）’過遽所形成之沉殿物，並以己 烷中之5%二氯甲烷洗滌，及收集，為所要之產物（丨.73克）， 將其直接以中間物使用，無需進一步純化。 LHzNMR (DM8〇-(i^X δ : 1.12 (s, 12H) ； 3.88 (dd? 1H) ； 4.23 (dd? 1H) ； 4.84 (m，2H) ; 5.14 (m，1H) ; 6.80-7.20 (t，br，1H) ; 7·14 (m，1H) ; 7,28 (m，1H); 7.51 (m,lH)； 8.45 (s71H). (^:^{[4-(二氟甲棊..).迎_:1石3_4^-1-基〗甲某}_3々3-氟基-4-碘笨 基）-1,3-噚唑啶-2-酮 92170 -99 - 200533667

將 H[(5R)-3-(3-氣基，4-礎茨；）7 1 m . . .基汄 >咢唑啶-5-基]甲基卜 1H-1，2,二唑 j羧甲醛（3 6 多，s _ . 1 _ ^ ·6)笔旲耳）與[雙（2-甲氧基乙基） 月女基 >一虱化硫（2.3克，1〇.38毫 ^人、 毛旲耳）在典水二氯甲烷（20毫升） 中、此5 ’接著添加乙醇 旰升），然伎，使反應混合物回流 14小時，冷卻至室溫 -— 饱和碳I虱鈉水落液洗滌，及以 無水硫酸鎂脫水乾燥。接著，使濃縮粗製試《管柱層析 純化’以己&酸乙g旨（15: υ溶離’ &得標題化合物（258 克）。 祖⑽Ρ) : 439.02 (MH+) # Ci 3 Hi 〇 F3! Ν4 〇2 ^LMMB^DMSOiX (5 :《02 (dd，1H); 4·40 (dd，1H); 5·03 (d，2H); 5.30 (m，1H) ; 7.15-7.53 (t，br，1H) ; 7.28 (dd，1H) ; 7.6 (dd，1H) ; 7.95 (t，1H); 8.70 (s，1H)· lziK^)-3-(3•氟基-4-破苯基）_2_酮基-l，3_4嗅淀_5_某丨甲基卜ih_ 1，2,3-三唑冰羧甲醛

〇 n二 N ^

H 將（5R)-3-(3-氟基-4-碘苯基）-5-[(4-羥甲基-1H-1，2,3-三唑小基）曱 基]σ咢唑啶-2-酮（5.7克，13.6毫莫耳）與氧化錳（3.56克，40.9毫 莫耳）混合，並在無水1，4-二氧陸圜中加熱至高達l〇〇°C ’歷 經48小時，然後使混合物冷卻至70°C，並經過矽藻土過濾。 92170 -too- 200533667 使遽液濃縮’並溶於二氯"完中之5%f醇内，添加己燒， 及過遽所形成之沉殿物’並收集，為標題化合物（36克）。 MMES£)： 416.91 (MH+)^cI3H10FIN4〇3 : 3.87 扣，1 即^峡 1H); 4.85 (d，2H); 5.15 (m， 1Η)；7.2(41Η)；7,2(ΜΗ);7,(^^；88δ(5^；ι〇〇ι(5^ 渉)土(3-氟基三冰小某）甲基卜号 吐違-2-酮

使（)R)〇-(3-氟基-4-破|基）_5_(叠氮基甲基户号嗅淀_2_酉同（1〇克 ，28毫莫耳）溶於乙腈⑽毫升）中。添加炔丙醇(3.2毫升’56 毫莫耳）’然後是W⑽毫克，2·8毫莫耳），並檀掉過夜。 將經固化之反應混合物以醋酸乙§旨/乙腈萃取，以水洗蘇， 並以硫酸鎂脫水乾燥1真空下蒸發溶劑，以旱123克粗產 物（定量）。 MS4ESP)： 419.13 (MH+)^c13H12FIN4〇3 H-NMR(DMS.Q.-d1X5 . 3別（dd，1H); 4.23 (dd，1H); 4.51 (d，2H); 4·80 (m3 2H), 5.14 (m? 1H)； 5.22 (dd, 1H)； 7.i6 (m? 1H); ?>51 m); η ^ ^ m) ;8.01 (d，1H). 實例8 · ._【跑3-{3二氣基•甲基三唑 淀基】萎羞上甲基M，3-哼唑啶-2-酮

92170 200533667 將3-溴基-2-甲基-6-(4-甲基-1H]，2,3-三唑+基）p比啶（丨96毫克， 0_773毫莫耳）、（5R)-3-[3-氟基-4-(4,4,5,5、四甲基]，3,孓二氧硼伍圜- 2- 基）苯基]-5-(1Η·4,2,3-二峻小基甲基）-1，3』号σ坐淀酮（300毫克， 0.773毫莫耳）、碳酸鉀（320毫克，2.31毫莫耳）及肆（三苯基膦 基）鈀（0)(89毫克’ 0.077愛莫耳）合併，並懸浮於DMF (3毫升） 與水（0.3毫升）中。將混合物於8〇°C下力rz熱2小時，然後以水 稀釋至7毫升。收集固體’以水沖洗，並再懸浮於溫熱之 -DMSO (3毫升）中。此懸浮液以一·氯甲燒（5毫升）與醚（4毫升） 稀釋。收集固體，以醚及甲醇沖洗，並於真空中乾燥，而 得純產物，為白色固體，110毫克。

MS iAPCD ： 435 (M+1)*C21H19N802F NMRiDMSn-d^ Λ : 2.36 (s，3H); 2.41 (s，3H); 3·95 (dd，1H); 4.31 (t，1H) ;4.88 (d，2H); 5,15-5.24 (m，1H); 7.44 (dd，1H); 7.50 (t，1H); 7.62 (dd，1H) ;7.79 (d，1H) ; 7.95 (q，2H) ; 8.20 (d，1H) ; 8.61 (d，1H). 關於上述化合物之中間物係按下述製成： | 3- 溴基冬甲基各(4-甲基-1H-L2>三唑小基Μ啶

於6-胺基-3-溴基-2-甲基吡啶（1·〇克’ 5.3毫莫耳）在曱醇（2〇毫 升）中之溶液内，在室溫下，添加二異丙基乙胺（2.8耄升’ 16·〇 毫莫耳）。將溶液攪拌10分鐘，於4°C下添加[叩)-2,2-二氯小 甲基亞乙基]醯肼斗曱基-苯磺酸（2.0克’ 6.95毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下攪拌度過週末。於真空中蒸發落劑’ 並使殘留物在矽膠上藉層析純化，以己烷中之25%醋酸乙醋 92170 -102 - 200533667 溶離，而得標題化合物（758毫克）。 MS iAPCD ： 254 (M+i)對 C9H9BrN4 1 H-NMR rPMSO-d^ δ : 2.34 (s，3H); 2.64 (s，3H); 7.83 (d，2H); 8.26 (d，1H) ；8.56 (s,lH). (5幻-3-「3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基丄3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-5-(1H-1，2,3-三唑小基甲基Vl,3』咢唑啶-2-酮 參閱實例1 92170 103 -

Claims (1)

1. 200533667 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接A 择& i鹽或活體内可水解 Sa ，

   其中C係選自D與E，

   其中在D與E中，苯環係連接至（1)中之; Rib為ΗΕΤ1或ΗΕΤ2，其中 份不飽和雜環，含有無 或⑻另一個選自〇與S 1) HET1為N-連結之5-員完全或部 論是（i) 1至3個另外之氮雜原子， 之雜原子， 在C原子上 伴^者選用之另外氮雜原子；該環係視情況 准鄰近結合N原子之c原子除外，被酮基或 石无§同基取代；及/每々玄译作士 ^ 衣、視十同況在任何可採用之C原子 上，惟鄰近結合Ν原子之Γ盾2入t < C原子除外，被選自如後文定義 (RT取代基及/或在可採用之氮原子上，惟_ &纟n N原卞足N原子除外（其條件是該環不會因而被四級化 被（MC)烷基取代； u) HET2為N-連結之卜員 二-氫-雜芳基環 含有總計至高三 92170 200533667 個氮雜原子（包括結合雜原子），該環係在適當C原子上， 惟鄰近結合N原子之c原子除外，被酮基或硫酮基取代， 及/或該環係視情況在任何可採用之C原子上，惟鄰近结 合N原子之C原子除外，被一或雨個獨立選自如後文定義 之RT取代基，及/或在可採用之氮原子上，惟鄰近結合 N原子之N原丁除外（其條件是該環不會因而被四級化）， 被（1-4C)虎基取代； RT係選自以下組群之取代基： (RTal) 氫、鹵素、（MC)烷氧基、（2-4C)烯氧基、〇4C)烯 基、（2-4C)決基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烯基、（MC)燒硫基 、胺基、疊氮基、氰基及硝基；或 (RTa2) (14C)垸胺基、二-(i_4C)燒胺基及（2-4C)締基胺基； 或RT係選自 (RTbl) (14C)fe基’其係視情況被一個選自經基、（[π) 烷氧基、（1-4C)：)：完硫基氰基及疊氮基之取代基取代；或 (RTb2) (1-4C)烷基’其係視情況被一個選自（2-4C)烯氧基 、（3-6C)環虎基及（3-6C)環烯基之取代基取代； 或RT係選自 (RTc) 冗全飽和4—員單環狀環’含有1或2個獨立選自 〇、N及S (視情況經氧化）之雜原子，並經由環氮或硖原 子連結； 且其中，在（RTal)或（RTa2)、（RTbi)或（RTb2)或（RTc)中，於 含有烷基、烯基、炔基、環烷基或環烯基部份基團之RT 取代基之每一存在處，各此種部份基團係視情況在可採 92170 200533667 用之碳原子上，被一 '二、三或更多個獨立選自F、Cl、 Bt*、OH及CN之取代基取代； R;za與心a係獨立選自Η、h、〇Me、SMe、Me及Et ; IVb 與 係獨立選自 H、F、Cl、CF3、〇Me、SMe、Me 及Et ; R〇a係選自 h、（1-4C)淀基、氰基、Br、F、Cl、〇H、（1-4C) 烷氧基、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中n = 0、1或2)、胺基、（l-4£) 烷羰基胺基、硝基、-CHO、-C〇(MC)烷基、-C〇NH2& -C〇NH(1-4C)烷基； R4係選自與R4b，其中 R4a係選自疊氮基、-NR7R8、〇R1()、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧 基、（3-6C)環烷基、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、（1-4C)烷醯基、 -CS(1-4C)烷基、-C(=W)NRvRw [其中 W 為〇或 S，Rv 與 Rw 係 獨立為 Η 或（1-4C)烷基]、-(00)^116、-COOCIWC)烷基、-OOAill 、-OOAR2、-C00AR1、S(〇)n(l-4C)烷基（其中 n=l 或 2)、 -S(〇)pARl、-S(〇)pAR2 及 -C(=S)0(1-4C)烷基；其中任何（1-4C)烷基鏈可視情況被（1-4C) 燒基、氰基、經基或齒基取代；P = 〇、1或2 ; R4b係選自HET-3 ; R6係選自氫、（14C)烷氧基、胺基、（1-4C)烷胺基及羥基（1-4C) 烷胺基； k為1或2 ; 1為1或2 ; R7與R8係獨立選自Η與（i_4C)烷基，或其中R7與R8和彼等 92170 200533667 所連接之氮一起採用，可形成5-7員環’視情況具有另一 個選自N、〇、S(〇)n (其中η二1或2)之雜原子’替代經如 此形成環之丨個碳原子；其中該環可視情況被一或兩個基 團取代，取代基獨立選自（卜4C)燒基、（3-6C)環燒基、士4(：) · 烷醯基、-(：〇〇(1-4(：)燒基、-3(〇)11(1-4(：)燒基（其中11=1或2)、 ^ AR1、AR2、-OOAR1、-OOAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)奴基 、-C(=S)〇(1-4C)烷基、-C(=W)NRvRw [其中 W 為〇或 S，Rv 曼 Rw係獨立為Η或（MC)燒基]、-S(〇)p AR1及-S(〇)p AR2，其中 暑 任何（1-4C)燒基、（3-6C)環燒基或（1-4C)淀驢基’可視情況 (惟鄰近雜原子之碳原子除外）被一或兩個取代基取代’ 取代基選自（1-4C)燒基 '氰基、罗空基、齒基、胺基、（1-4C) 淀胺基及二（1-4C)纪胺基，p^O、1或2， R9係獨立選自下文ha至R9d : R9 a : AR1，AR2, AR2a, AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1， CY2 ； R9b ： 氰基、羧基、（MC)烷氧羰基、-C(=W)NRvRw [其中 ^ W為〇或s，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C)燒基，且其中Rv 窬 與Rw和彼等所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成 ’ 5-7員環，視情況具有另一個選自N、〇、S(〇)n之雜原子 ，替代經如此形成環之1個後原子；其中當該環為六氫巧匕 畊環時，該環可視情況在另外之氮上，被基團取代，取 代基選自（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、（MC)烷醯基、-C〇0(1-4C) 烷基、-S(〇)n(MC)烷基（其中n=l 或 2)、-C〇〇AR1、-CS(1-4C) 烷基及-C(=S)〇(1-4C)烷基；其中任何（1-4C)烷基、（3-6C)環烷 92170 200533667 基或（1-4C)烷醯基本身可視情況被氰基、羥基或画基取代）] 、乙細基、2-(l-4C)坑基乙；布基、2-氣基乙缔基、2-氣基-2-((1-4C)烷基）乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((MC)烷基）乙 烯基、2-((MC)烷胺基羰基）乙烯基、2-((MC)烷氧羰基）乙烯 基、2-(ARl)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基； R9c ： (1-6C)烷基 {視情況被一或多個基團取代（包括孿二取代），各獨立i|_ 自羥基、（1-10C)烷氧基、（MC)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（MC) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷羰基、磷醯基 [-αΡ(〇)(〇Η)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷醯基 [-〇-Ρ(〇Η)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/ 或視情況被一個基團取代，取代基選自羧基、膦酸酯[膦 酸基、-Ρ(〇)(〇Η)2及其單-與二-(MC)烷氧基衍生物]、次膦 酸酯[-Ρ(〇Η)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵 基、三氟甲基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰 基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-〇4C)烷氧羰基、（MC)烷胺 基、二（(1-4C)烷基）胺基、（1-6C)烷醯胺基-、（MC)烷氧羰基 胺基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯胺基-、-C(=W)NRvRw [其 中W為〇或S，Rv與Rw均如前文定義]、（二N〇Rv)，其中Rv 係如前文定義，（MC)烷基S(〇)pNH、（1-4C)烷基S(〇)p-((1:4C) 烷基）N-、氟基（1-4C)烷基S(〇)pNH-、氟基（1-4C)烷基S(〇)p( (1-4C)烷基）N-、（1-4C)烷基 S(〇)q-、CY1、CY2、AR1、AR2 、AR3、ARl-〇-、AR2-a、AR3-〇-、ARl-S(〇)q-、AR2-S(〇)q-、AR3-S(〇)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p 為 1 或 2，且 200533667 q為〇、1或2)，以及含AR2與AR3基團之AR2a、AR2b、AR3a 及AR3b變型};其中存在於％ c上任何取代基中之任何（丨_4(：) 烷基，本身可被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氰 基' 羥基、_基' 胺基、（MC)烷胺基及二（MC)烷胺基， 其條件是，此種取代基若存在時，不會在鄰近雜原子之 妓上； R9d: &4〔(〇)〇(1-6(：)燒基…其中 r14 為 ARi、AR2、（MC) 烷胺基、芊氧基-(MC)烷基或（1-1〇〇烷基{視情況如關於（化c) 之定義經取代}; Ri 〇係選自氫、RqC (如前文定義）、（κ)醯基及（κ)貌基 磺醯基； HET-3係選自： a) 5-員雜環，含有至少一個氮及/或氧，其中任何碳原子 為〇〇、C=N或OS基團，其中該環具有式HET3-A至HET3_ E ： 92170

   HET3-A HET3-B HET3-C

   HET3-D HET3-E 4 200533667 b)碳-連結之5-或6-員雜芳族環’含有1、2、3或4個獨立 選自N、〇及S之雜原子，選自下文HET3-F至HET3-Y : (R1a)m I— I HET3-F HET3-G HET3-H Ό

   〇、

   (R1a)m

   HET3-J N HET3-K N ~^ (FL^m HET3-L (已响 N HET3-I (R^jm % — N—N HET3-M

   HET3-0 HET3-P (F^m HET3-N .W(Rl N — N HET3-Q

   (R’a)m 一N a

   m a) R1

   (R^m N—N、 HET3-R HET3-S HET3-T V HET3-U 21 R I

   N

   HET3-Y ,N、 N N- HET3-V c)氮-連結之5-或6-員雜芳族環，含有1、2、3或4個獨立 選自N、〇及S之雜原子，選自下文HET3-Z至HET3-AH : 92170 200533667

   HET3-Z HET3-AA HET3-AB

   HET3-AC (R1a)m

   HET3-AD {^a)m

   HET3-AE (R1a)m

   (F^m HET3-AF

   (R1a)m (Ria)m —二 HET3-AG HET3-AH 其中在HET-3中，心a為碳上之取代基； Ri a係獨立選自下文Ri al至&幻： 心 al : AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1， CY2 ； Ri a2 :氰基、羧基、烷氧羰基、_c(=w)NRvRw [其中 W為〇或S ’ RV與rw係獨立為η或（MC)烷基，且其中Rv 與Rw和彼等所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成 5-7員裱，視情況具有另一個選自N、〇、s(〇)n之雜原子 ，替代經如此形成環之丨個碳原子；其中當該環為六氫吡 井環時，3環可視情況在另外之氮上，被基團取代，取 代基選自（1-4C)燒基、（3_6C)環烷基、烷醯基、 k 基、-S(〇)n(l-4C)燒基（其中 n=1 或 2)…c〇〇AR1、CS(MC) 虼基）及-C(-S)〇(l-4c)、j：完基；其中任何（MC)燒基 、（1-4C)烷醯 基及（3-4C)%烷基取代基，本身可被氰基、羥基或鹵基取 代，其條件是，此種取代基不會在鄰近六氫吡啡環之氮 原子义碳上]、乙烯基、2_(MC)烷基乙烯基、厶氰基乙烯 92170 200533667 基、2-氣基-2-(( l-4C)'j^基）乙却基、2-硝基乙丨布基、2-硝基-2-((1-4C)烷基）乙烯基、2-((MC)烷胺基羰基）乙烯基、2-((l-4C) 烷氧羰基）乙晞基、2-(ARl)乙晞基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a) 乙細基， Ria3: (1-10C)烷基 {視情況被一或多個基團取代（包括孿二取代），各獨立選 自羥基、（M0C)烷氧基、（MC)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（Mg 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基' (1-4C)烷羰基、磷醯基 [-〇-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(MC)烷氧基衍生物]、亞磷醯基 [-〇-P(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺基；及/ 或視情況被一個基團取代，取代基選自羧基、膦酸酯[膦 酸基、-P(〇)(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦 酸酯[-P(〇H)2及其單-與二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵 基、三氟甲基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰 基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷胺 基、二（(1-4C)烷基）胺基、（1-6C)烷醯胺基-、（MC)烷氧羰基 胺基-、N-(1-4C)烷基小K1-6C)烷醯胺基-、-C(=W)NRvRw [其 中W為〇或S，Rv與Rw係獨立為Η或（1-4C)烷基，且其中Rv 與Rw和彼等所連接之醯胺或硫醯胺氮一起採用，可形成 5-7員環，視情況具有另一個選自N、〇、S(〇)n之雜原子 ，替代經如此形成環之1個竣原子；其中當該環為六氫口比 啩環時，該環可視情況在另外之氮上，被基團取代，取 代基選自（MC)烷基、（3-6C)環烷基、（MC)烷醯基、-C〇〇(1-4C) 烷基、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中 n=l 或 2)、-COOAR1、-CS(1-4C) 92170 200533667 、烷基及-C(=S)〇(MC)燒基]、（二N〇Rv) ’其中Rv係如前文定 義，（卜4C)烷基 S(〇)pNH-、（MC)烷基 S(〇)p-((14C)烷基）N-、 氟基（1-4C)烷基S(〇)pNH-、氟基（1-4C)烷基S(〇)p((l-4C)烷基）N-> (1-4C)^ l：S(0)q- ^ CY1 ^ CY2 > AR1 > AR2 ^ AR3 > AR1-0-、AR2-〇_、AR3-〇_、ARl-SOD)^、AR2-S(〇)q-、AR3-S(〇)q_、 AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH- (p 為 1 或 2，且 q 為 Ο、1 或 2) ，以及含AR2與AR3基團之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變 型};其中存在於Ri a3上任何取代基中之任何（1-4C)虎基、 (1-4C)烷醯基及（3-6C)環烷基，本身可被一或兩個基團取代 ，取代基獨立選自氰基、經基、齒基、胺基、（14C)燒胺 基及二（l-4C)、j：完胺基，其條件是’此種取代基若存在時’ 不會在鄰近雜原子之碳上； 111&4:1114(：(〇)〇(1-6(：)烷基-，其中尺14為八111、緩、八112& 、AR2b、（1-4C)烷胺基、芊氧基-(14C)烷基或（1-10C)烷基{ 視情況如關於（Ri a3)之定義經取代}; R05: F、C1、羥基、巯基 ' (1-4C)烷基 S(〇)p-(p = 0、1 或2) 、-NR7 R8 (其中R7與R8均如前文定義）或-〇Ri 〇 (其中Ri 〇係 如前文定義）， m為0、1或2 ; R2!係選自氫、曱基[視情況被氰基、三氟甲基、-C==WNRvRw (其中W、Rv及Rw均如前文關於Ri 之定義）、（1-4C)坑氧 談基、（卜4C)^氧基-(1-4C)統氧藏基、（l-4C)fe氧基-(1-4C)烧 氧基-(1-4C)烷氧談基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b (不會經過氮連結）或AR3取代]、（2-10C)坑基[不會在連接 92170 -10- 200533667 至刪環氮術’視情況被一或兩個基 基獨μ自關於Ria3定r選用取代基]W4c(〇)〇(2_6c) 坑基其中R"係如前文關於⑽定義，且其中Rl4c(〇)〇 係連接至碳（惟連接至HET-3環氮之碳除外）； ^為氰基、_咖12、-⑽Rl2、·⑺贿12、伽(Ri2)(Rij 、-s〇2 &2 (其條件是Ri 2不為氫）、_s〇2贿12、初2 n(Ri u 或N〇2 ’其中Ri2與Rn均如下文定義； Ri2與係獨立選自氫、苯基（視情況被一或多個取代基-取代’取代基選自函素、（1-4C)烷基及被一、二、三或更 多個1#原子取代之（14C)烷基）及（l-4C)烷基（視情況被一、 二、二或更多個鹵原子取代），或對於任何N(Rl2)(Ri3)基 團’ Ri2與Ri3可和彼等所連接之氮一起採用，以形成5-7 員環’視情況具有另一個選自N、〇、S(〇)n之雜原子， 替代經如此形成環之1個碳原子；其中該環可視情況被一 或兩個基團取代，取代基獨立選自（1-4C)烷基（視情況在未 鄰近氮之碳上被氰基、經基或齒基取代）、（3-6C)環燒基、 (1-4C)烷醯基、-¢00(^40)烷基、-S(〇)n(l-4C)烷基（其中 η 二 1 或 2)、AR1、AR2、_〇〇ARl、-OOAR2、-COOAR1、_CS(1-4C) 烷基、-C(=S)〇(1-4C)烷基、-C(=W)NRvRw [其中 W 為〇或 S，Rv 與Rw係獨立為η或（MC)烷基]、-S(〇)p AR1及-S(〇)p AR2 ;其 中任何（1-4C)烷基鏈可視情況被（1-4C)烷基、氰基、羥基或 鹵基取代； P = 〇、1 或 2 ; AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之签基 92170 -Π - 200533667 AR2為視情況經取代< 5-或6-員完全不飽和（意即具有最 高不飽和度）單環狀雜芳基環’含有至高四個獨立選自〇 、N及S之雜原子（但不含有任何〇-〇、as或S-S键結）， 且經由環碳原子連結，或若該環不會因而被四級化，則 經由環氮原子連結； AR2a為AR2之部份氫化變型（意即AR2系統保有一些但非 完全之不飽和度）’經由環碳原子連結，或若該環不會因 而被四級化，則經由環氮原子連結； AR2b為AR2之完全氫化變型（意即AR2系統未具有不飽和 性），經由環壤原子連結或經由環氮原子連结； AR3為視情況經取代之8-，9_或10-員完全不飽和（意即具有 最南不飽和度）雙環狀雜芳基環，含有至高四個獨立選自 〇 N及S之雜原子（但不含有任何〇_〇、或sj键結）， 且經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結； AR3a為AR3之部份氫化變型（意即AR3系統保有一些但非 完全之不飽和度），經由包含雙環狀系統之任一個環中之 裒反原子連結，或各该環不會因而被四級化，則經由環 氮原子連結； AR3b為AR3之完全氫化變型（意即AR3系統未具有不飽和 性），經由包含雙環狀系統之任一個環中之環碳原子連結 或經由環氮原子連結； AR4為視情況經取代之⑶或員完全不飽和（意即具有 ^ 、包和度）二環狀雜芳基環，含有至高四個獨立遂自 〇、N及S之雜原子（但不含有任何〇_〇、〇_s或s_s键铉）， 92170 200533667 且經由包含三環狀系統之任何環中之環碳原子連結， AR4a為AR4之部份氫化變型（意即AR4系統保有一些但非 完全之不飽和度），經由包含三環狀系統之任何環中之環 碳原子連結，或若該環不會因而被四級化，則經由環氮 原子連結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊烯基或環己烯基環； _ 其中；在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及CY2上之選用取代基，係為（在可採用之碳原子上）至高 三個取代基，獨立選自（1-4C)烷基{視情況被獨立選自羥 基、三氟甲基、（1-4C)烷基S(〇)q- (q為〇、1或2)、（1-4C)烷氧 基、（1-4C)燒氧羰基、氰基、硝基、完醯胺基、-CONRvRw 或-NRvRw之取代基取代}、三氟甲基、ϋ基、i基、硝基 、氰基、硫醇、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯氧基、二甲胺基 亞甲基胺基羰基、二（N-(MC)烷基）胺基f基亞胺基、羧基 、（1-4C)烷氧羰基、（MC)烷醯基、（1-4C)烷基S〇2胺基、（2-4C) 烯基{視情況被羧基或（1-4C)烷氧羰基取代}、（2-4C)炔基、 (1-4C)烷醯胺基、酮基（=〇）、硫酮基（=S)、（MC)烷醯胺基{(1-4C) 淀醯基係視情況被義基取代}、（14C):)：完基S(〇)q - (q為0、1 或2){(1-4C)烷基係視情況被一或多個獨立選自氰基、羥基 及（1-4C)烧氧基之基團取代}、-CONRvRw或-NRvRw [其中Rv 為氫或（MC)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基]; 而在 AR1，AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4, AR4a，CY1 及 CY2上（在可採用之碳原子上）以及在烷基（除非另有指明） 92170 -13 - 200533667 上之其他選用取代基，係為至高三個取代基，獨立選自 三氟f氧基、苯甲醯胺基、苯甲醯基、苯基{視情況被至 高三個獨立選自_基、（1-4C)烷氧基或氰基之取代基取代} 、咬喃、Ρ比「各、？比咬、味σ坐、三σ坐、口密淀、σ荅喷、P比咬 、異今咬、7号σ坐、異ρ塞唆、嗟σ坐、嘻吩、經亞胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基亞胺基（1-4C)烷基、鹵基-(1-4C)烷基、 (1-4C)烷磺醯胺基、-S〇2NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)烷基」 Rw為氫或（1-4C)烷基];且 在 AR2, AR2a，AR2b，AR3, AR3a，AR3b，AR4 及 AR4a 上之選用取 代基，係為（在可採用之氮原子上，其中此種取代不會造 成四級化作用）（1-4C)烷基、（1-4C)烷羰基{其中（1-4C)烷基與 (MC)烷羰基係視情況被取代基（較佳為一個）取代，取代 基獨立選自氰基、羥基、硝基、三氟甲基、（1-4C)烷基S(〇)q- (q 為0、1或2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧羰基、（1-4C)烷醯胺 基、-CONRvRw或-NRvRw [其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為 氫或（MC)烷基]}、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧羰基 或酮基（以形成N-氧化物）。 2.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，或其藥學上可接 受之鹽或活體内可水解酯，其中Ri b為HET1，其中ΗΕΉ 係選自結構（Za)至（Zf)， N •N -(RT)u 、（RT)v (Za) Ν' (Zb) 、N { RT (Z〇) -RT 200533667

   RT RT (Zd) (Ze) (Zf) 其中u與v係獨立為0或1，且R丁選自： ⑷氫； (b) 鹵素； ％ (c) 氰基； (d) (MC)烷基； (e) 單取代（MC)烷基； (f) 二取代（1，4C)烷基，及 (g) 三取代（1-4C)烷基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中114為R4b。 4.根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酯，其中HET-3係選自HET3-丁 、HET3-V、HET3-Y 及 HET各W。 5，根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，或其藥學上 可接文之鹽或活體内可水解酯’其中HETJ係選自HET3_v 與 HET3-Y。 6. 根據申請專利範圍第1或β之式⑴化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解酿，其中Rla為R〖a3。 7. 根據申請專利範圍第1或4之式（1)化合物，或其藥學上 可4（鹽或活體内可水解§旨，其中基團c為基图D。 92170 -15- 200533667 根據申專利範圍第丨或2項之式⑴化合物，或其藥學上 可接受之鹽或活體内可水解醋，其中基團C為基團Ε。 9.根據申請專利範圍簞1，，、/Τλ 固弟丨項〈式⑴化合物，或其藥學上可接 受之鹽或活#4内可水解酷，其+基團C為基團E;R2a與R6a - 6 ίτ、獨三為虱或氟；且心為HET3_v，心b 係k自Zd μ Zf，u與v係獨立為〇或卜且係選自氮、齒 '丁、氯基、甲基、氟基甲基、氯基甲基 '漢基f基、氰 基甲基、疊氮基甲基、輕曱基、二氣甲基及三氣甲基。〜 種根據U利^圍第i或2項之式㈣化合物，或其藥 學上可接受之鹽或活體内可水解醋。

   (la) —種根據申請專利筋圍筮 或2項之化合物之前體藥物< 12. —種醫樂組合物，复 ，、系在&血動物中產生抗細菌作用 其包含有效量之根據申# 人· 媒申％專利範圍第1或2項之本發明 合物，或其藥學上可接 、 受又足鹽或活體内可水解酯，及 子上可接文足稀釋劑或載劑。 根據申請專利範圍第1咬 ' 及2員又尽發明化合物， 上可接受之鹽或活浐向^ f 飞/、栾 足内可水解酯，其係作為藥劑 14. 一種根據申請專利範 用。 固弟丨或2 了貝〈本發明仆人 學上可接受之鹽或師h 物或其; ,該藥劑係在溫血動物头込上〈用工 力物中用於產生抗細菌作用。 92170 -16- 200533667 15. —種醫藥組合物，並 ^ έ根據申請專利範圍 本發明化合物，或其藥 *㈣弟1或2项之 酯，及藥學上可接Α、& 又〜瓜活植内可水解 』读叉<稀釋劑或載劑。 16. —種製備根據申嗜皇 _ 上可接受第1項蝴)化合物或其藥學 了接又一、内可水解醋之方法，此 至⑴之―；然後，若必要，則： ^^(a) 1)移除任何保護基； 及/或 ii)形成前體藥物（例如、、壬触 v π如古體内可水解酉丨 m)形成藥學上可接受之鹽； 其中該方法⑷至①為： a)修改取代基或引進取代基於本發明之另—種化合物中. ^式_化合物[其中X為可用於叙偶合之脱離基，且八為 無論是N或C-R3a]之分子，與式_化合物（其中$為可用 於鈀偶合之脫離基)之分子之反應，丨中X與X，係致使芳 基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基_雜芳基鍵結替代芳基_x (或雜芳基-X)與芳基，X，（或雜芳基鍵結；且χ與X，係經 選擇為不同，以導致所要之式（1)交又偶合產物；

   C)雜聯芳基衍生物（III)胺基甲酸酯與經適當取代之環氧乙 烷之反應，以形成σ号唑啶酮環； 92170 -17 - 200533667

   (d)經由式（VI)化合物 nhc〇2r

   其中X為可置換取代基，與式（VII)化合物之反應： T-X’ (VII) 其中T-X，為如前文定義之HET1或HET2，且X，為可置換c_ 連結之取代基；其中取代基X與X，係經選擇為適合作為 藉由過渡金屬譬如鈀⑼催化之偶合反應互補受質之取代 基之互補對； (d(0)藉由過渡金屬催化，經由式（viii)化合物：

   (VIII) 其中χ為可置換取代基，與式（IX)化合物之反應 92170

   (IX) -18 - 200533667 (d(u))經由式（X)化合物 X

   (X)

   Rtb X為可置換取代基，與式（XI)化合物之反應： T-H _ (XI) 其中T-Η為胺R7R8NH、醇1110〇11或具有可取用環-NH基團 之氮唑，獲得化合物（Xlla)、（Xllb)或（XIIc)，其中在此情況 中，A為氮或C-R3 a，且為氮或後，視情況被一或多個 基團Ri a取代；

   R6a R6b (e)式（XIII)化合物：

   N 、〇 (ΧΙΠ) Q - R[b 其中此處之Xi與X，係獨立為自〇、N及S之組合中取出之 92170 -19 - 200533667 基，其係 且X3與X4 取代雜原 視情況經取代雜原子’以致C(Xi )乂2係構成取代 為羧酸衍生物取代基，與式（xiv)化合物反應， 係獨立為自0、N及S之組合中取出之視情況經 子：

   (XIV) 且其中cpCi )¾與cp<3)X4之一係構成視情況經取代之醯耕 、硫基醯肼或脒腙、羥醯亞胺酸酯或羥脒，而c(x晶與 C(x3)x〆另-個係構成視情況經取代之醯基化 '硫醯基 匕或基H W致使吼)X2與c(yX4可一起縮合 ，以形成1，2,4-雜原子s g J貝_ %，含有3個自〇、N及S之組 合中取出之雜原子’例如噻二峻； (e(i))式（XV)化合物：

   (XV)

   Rlb 與疊氮化物陰離子之來源反應 其中X2為可置換基團 而得四唑（XVI);

   R,b -20- 200533667 或式（XVII)腈類 N

   R,b 可直接與疊氮化物反應，而得四唑（XVI，心a =H)，接著使 其以基團Ri a弇Η烷基化，獲得四唑（XVIIIa)與（XVIIIb); R/ ,Η’ / 〆 / ΝΠΝ

   R6a R6b (XVUIa) (XVIIIb) (f)使式（XIX)化合物： X

   〇 N /R，b 與式（XX)化合物反應： Fl· x〇 (XX) 其中C(X5)X6與C(X7)X8之—係構成視情況經取代之^脫離 基取代）酮，其中脫離基為例如函基或（烧基或芳基續縫 氧基，而C(X5)X6與C(X7)XS之另一個係構成視情況經取代 之醯胺、硫s區胺或脒，以致使C(X5 )χ6與c(X7 )χ8為可一起 92170 -21 - 200533667 縮合之基團，以形成1，3-雜原子5-員雜環，含有2個自〇、 Ν及S之組合中取出之雜原子，例如嘍唑； (g)對於ΗΕΤ為式（I)之視情況經取代1，2,3-三唾化合物，其 方式是經由疊氮化物環加成至乙炔，或乙決相當物，譬 一 如視情況經取代之環己-1，4-二烯類或帶有可脫除取代基之 费 視情況經取代乙烯類，譬如芳基績_基； ㈨對於HET為式（I)之4-取代1，2,3-三唑化合物，其方式是 使胺基甲基吟唑啶酮與1，1_二鹵基酮續醯基腙類反應； K Cl

   (1)對於HET為式（I)之4-取代1，2,3-三唑化合物，其方式是 使®氮基甲基崎唑啶酮與末端炔類反應，使用Cu(I) ’而 得4-取代之1，2,3-三唑。 17. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物或其藥學 可^^支鹽或活體内可水解酯之方法，其中HET-1為4-鹵 ’~’3 一唆’其包括使疊氮基甲基哼唑啶酮與氯化鹵基 、缔基％醯，在〇°C與l〇〇°C間之溫度下，無論是不含溶劑 或在惰性稀釋劑中反應。

   鹵素 92170 -22 - 200533667 18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中氯化鹵基乙烯基 磺醯為氯化1-氯基-1-乙晞磺醯。 19. 一種氯化1-氯基小乙晞續酿化合物。 CI

   20. —種氯化1-氯基-1-乙烯績在與疊氮化物之環加成反應__中 形成4-氯基-1，2,3-三唑之用途。 21. —種氯化1-氯基小乙烯續醯與疊氮化物衍生物在形成式（I) 化合物方法中之用途，其中Rib為4-氣基-1，2,3-三唑，或& 為 4-氯-HET3-AB。 22·根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該組合物 包含維生素。 23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該維生素 為維生素B。 24. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該組合物 包含式（I)化合物與具抵抗革蘭陽性細菌活性之抗細菌劑 之組合。 25. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中該組合物 包含式（I)化合物與具抵抗革蘭陰性細菌活性之抗細菌劑 之組合。 92170 -23 - 200533667 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 〇

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