JP2006512353A - 抗菌薬としてのオキサゾリジノン誘導体 - Google Patents

抗菌薬としてのオキサゾリジノン誘導体 Download PDF

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JP2006512353A JP2004561627A JP2004561627A JP2006512353A JP 2006512353 A JP2006512353 A JP 2006512353A JP 2004561627 A JP2004561627 A JP 2004561627A JP 2004561627 A JP2004561627 A JP 2004561627A JP 2006512353 A JP2006512353 A JP 2006512353A
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Abstract

式（Ｉ）（式中、Ｃは、ＤおよびＥより選択され、式（Ｄ）、式（Ｅ）のＲ２ａ、Ｒ６ａおよびＲ３ａは、独立して、例えば、Ｈ、ＣＦ３、ＭｅおよびＥｔより選択され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、例えば、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＭｅおよびＥｔより選択され；Ｒ１ｂは、例えば、アセトアミドであり；Ｒ４は、例えば、置換されていてよい５員または６員の複素環式環系である）を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。式（Ｉ）の化合物を製造する方法、それらを含有する組成物、および抗菌薬としてのそれらの使用も記載する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗生物質化合物、詳しくは、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生物質化合物に関する。本発明は、更に、それらの製造方法、それらの製造において有用な中間体、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
国際微生物学会は、抗生物質耐性の進化が、現在利用可能な抗菌薬が無効となる菌株を生じることがありうるという深刻な問題を発表し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広範囲の活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性および若干のグラム陰性双方の病原体に対して有効と考えられる。
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌属（Staphylococci）、エンテロコッカス属（Enterococci）、連鎖球菌属（Streptococci）およびミコバクテリアは、特に、処置することも難しいし、いったん定着した病院環境から根絶することも難しい耐性菌株の発生のゆえに重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
このような耐性グラム陽性病原体の処置に臨床的に有効な主要抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置においてこれら薬剤をしだいに有効性の少ないものにしている。更に、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めた若干のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上部気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系などの薬剤に対して現れる耐性が、現在増加している。
オキサゾリジノン環を含有する若干の抗菌性化合物は、当該技術分野において記載されてきている（例えば、Walter A. Gregory et al in J.Med.Chem. 1990, 33, 2569-2578 および 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al in J.Med.Chem. 1992, 35, 1156-1165）。既知の抗菌薬への細菌耐性は、例えば、（ｉ）従来活性なファーマコフォア（pharmacophore）を有効性の少ないものにするまたは余剰にする、細菌の活性結合部位の進化、および／または（ii）ある与えられたファーマコフォアを化学的に失活させる手段の進化、および／または（iii）流出経路の進化によって発生することがありうる。したがって、好ましい薬理学的プロフィールを有する新しい抗菌薬を発見するための、特に、新しい一層強力なファーマコフォアを含有する化合物への継続した要求が依然として存在している。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2006512353
［式中、Ｃは、ＤおよびＥ
Figure 2006512353
より選択され、ＤおよびＥにおいて、フェニル環は、（Ｉ）中のオキサゾリジノンに結合していて；
Ｒ１ｂは、−ＮＲ２５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ２４であり；ここにおいて、
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｒ２４は、水素、アミノ、（２−６Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい）、メチル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、エチニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される）、５−ハロ−２−チエニル、−ＮＨＲ２６、−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、−ＯＲ２６または−ＳＲ２６、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、ペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいて、ｐは、０、１または２であり；
Ｒ２５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい）、−ＣＯ２Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）および−ＳＯ２Ｒ３１であり、ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、本明細書中の下に定義の通りであり；
Ｒ２８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３個までのハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基について、
Ｒ１５およびＲ１６は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよい）
より独立して選択される置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３１は、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基について、
Ｒ２６およびＲ２７は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、未置換のまたは置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよく、その環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ６ａは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＭｅおよびＥｔより選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＭｅおよびＥｔより選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝０、１または２）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂより選択され、ここにおいて、
Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル鎖も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２；
Ｒ４ｂは、ＨＥＴ−３より選択され；
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択され；
ｋは、１または２であり；
ｌは、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され、またはここにおいて、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝１または２）より選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１および−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイル基も、（ヘテロ原子に隣接した炭素原子上を除いて）（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２；
Ｒ９は、独立して、下のＲ９ａ〜Ｒ９ｄ：
Ｒ９ａ：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ９ｂ：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれのアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ９ｃ：（１−６Ｃ）アルキル
｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、本明細書中の前に定義の通りである］、（＝ＮＯＲｖ）（式中、Ｒｖは、本明細書中の前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１または２であり、そしてｑは、０、１または２である）、そして更に、ＡＲ２およびＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ型、ＡＲ２ｂ型、ＡＲ３ａ型およびＡＲ３ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝；ここにおいて、Ｒ９ｃ上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
Ｒ９ｄ：Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−（式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ９ｃ）について定義のように置換されていてよい｝である）
より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｒ９ｃ（本明細書中の前に定義の通り）、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され；
ＨＥＴ−３は、
（ａ）少なくとも一つの窒素および／または酸素を含有する５員複素環式環であって、いずれかの炭素原子が、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝Ｎ基またはＣ＝Ｓ基であり、ここにおいて、この環が、下の式ＨＥＴ３−Ａ〜ＨＥＴ３−Ｅ：
Figure 2006512353
を有するもの；
（ｂ）Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する炭素連結した５員または６員のヘテロ芳香環であって、下のＨＥＴ３−Ｆ〜ＨＥＴ３−Ｙ：
Figure 2006512353
より選択されるもの；
（ｃ）Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する窒素連結した５員または６員のヘテロ芳香環であって、下のＨＥＴ３−Ｚ〜ＨＥＴ３−ＡＨ：
Figure 2006512353
より選択されるもの
より選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−３中のＲ１ａは、炭素上の置換基であり；
Ｒ１ａは、独立して、下のＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５：
Ｒ１ａ１：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基も、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよく、但し、このような置換基は、そのピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：（１−１０Ｃ）アルキル
｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよい］、（＝ＮＯＲｖ）（式中、Ｒｖは、本明細書中の前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１または２であり、そしてｑは、０、１または２である）、そして更に、ＡＲ２およびＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ型、ＡＲ２ｂ型、ＡＲ３ａ型およびＡＲ３ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝；ここにおいて、Ｒ１ａ３上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
Ｒ１ａ４：Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−（式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ１ａ３）について定義のように置換されていてよい｝である）；
Ｒ１ａ５：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐ＝０、１または２）、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、本明細書中の前に定義の通りである）または−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、本明細書中の前に定義の通りである）
より選択され；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２１は、水素、メチル［シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ＝ＷＮＲｖＲｗ（式中、Ｗ、ＲｖおよびＲｗは、Ｒ１ａ３について本明細書中の前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ（窒素を介して連結していない）またはＡＲ３で置換されていてよい］、（２−１０Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−３環窒素に結合した炭素上以外に、Ｒ１ａ３について定義された任意の置換基より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい］およびＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２−６Ｃ）アルキル−（式中、Ｒ１４は、Ｒ１ａ４について本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ基は、ＨＥＴ−３環窒素に結合した炭素以外の炭素に結合している）より選択され；
Ｒ２２は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２（但し、Ｒ１２は水素ではないという条件付きである）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）またはＮＯ２であり、ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、以下に定義の通りであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環を形成してよいが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環は、（１−４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素上にシアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよい）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯのたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１および−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル鎖も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２；
ＡＲ１は、置換されていてよいフェニルまたは置換されていてよいナフチルであり；
ＡＲ２は、置換されていてよい５員または６員の完全不飽和の（すなわち、最大不飽和度を有する）単環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）、しかも環炭素原子によって、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ２ａは、ＡＲ２の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結した、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ２ｂは、ＡＲ２の完全水素化型（すなわち、不飽和を有していないＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結した、または環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３は、置換されていてよい８員、９員または１０員の完全不飽和の（すなわち、最大不飽和度を有する）二環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）、しかも二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３ａは、ＡＲ３の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結した、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３ｂは、ＡＲ３の完全水素化型（すなわち、不飽和を有していないＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結した、または環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ４は、置換されていてよい１３員または１４員の完全不飽和の（すなわち、最大不飽和度を有する）三環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）、三環式系を含むいずれかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
ＡＲ４ａは、ＡＲ４の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ４系）であって、三環式系を含むいずれかの環中の環炭素原子によって連結した、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＣＹ１は、置換されていてよいシクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてよいシクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環であり；ここにおいて、
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の任意の置換基は、（利用可能な炭素原子上の）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基で置換されていてよい｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていてよい｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよい｝、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして更に、
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上の）、そして更に、（特に断らない限り）アルキル基上の任意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシまたはシアノより独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４およびＡＲ４ａ上の任意の置換基は、（このような置換基が第四級化を引き起こさない場合、利用可能な窒素上の）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛但し、これら（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは、１個の）置換基で置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（１）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（１）の化合物またはその in-vivo 加水分解性エステルに関する。
任意の置換基が、「０、１個、２個または３個」の基より選択される場合、この定義には、明記された基の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える明記された基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずである。類似の慣例が、「０、１個または２個」の基および「１個または２個」の基より選択される置換基に当てはまる。
本明細書中、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状の構造を包含する。例えば、（１−４Ｃ）アルキルには、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。本明細書中、「アルケニル」および「シクロアルケニル」という用語は、全ての位置異性体および幾何異性体を包含する。本明細書中、「アリール」という用語は、未置換の炭素環式芳香族基、具体的には、フェニル、１−および２−ナフチルである。
本明細書中では、複合用語を用いて、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルのような２個以上の官能基を含む基を記載している。このような用語は、各々の成分部分について当業者によって理解される意味にしたがって解釈されるべきである。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルには、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピルおよびプロポキシエトキシメチルが含まれる。
ある基が、２個以上の置換基で置換されていてよいように定義されている場合、置換は、化学的に安定な化合物が形成されるようにあるということは理解されるであろう。例えば、トリフルオロメチル基は可能でありうるが、トリヒドロキシメチル基はあり得ない。この慣例は、任意の置換基が定義される場合は常に当てはまる。
「Ｃ５−Ｃ６ヘテロ芳香環」という用語は、５員または６員のアリール環であって、（特に断らない限り）１個、２個または３個の環原子が、窒素、酸素または硫黄より選択されるものを意味する。特に断らない限り、このような環は、完全に芳香族である。５員または６員のヘテロアリール環系の具体的な例は、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンである。
次は、本明細書中に挙げられる若干の置換基および基についての具体的な且つ適する意味である。これら意味は、適宜、本明細書中の前にまたは以下に開示される定義および態様のいずれかで用いることができる。不正確を免れるために、述べられた種は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ；（１−１０Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチルおよびアセトアミドエチルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニルおよびプロポキシメトキシカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシメトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシメトキシカルボニルおよびプロポキシエトキシメトキシカルボニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例には、２−（メトキシカルボニル）エテニルおよび２−（エトキシカルボニル）エテニルが含まれ；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−シアノ−２−メチルエテニルおよび２−シアノ−２−エチルエテニルが含まれ；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−ニトロ−２−メチルエテニルおよび２−ニトロ−２−エチルエテニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例には、２−（メチルアミノカルボニル）エテニルおよび２−（エチルアミノカルボニル）エテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリルおよびビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルオキシの例には、アリルオキシおよびビニルオキシが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルオキシの例には、エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルボニルの例には、アセチルおよびプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルアミノの例には、ビニルアミノおよびアリルアミノが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノおよび３−ヒドロキシプロピルアミノが含まれ；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシおよび２−（２−エトキシエトキシ）エトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノが含まれ；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（式中、ｐは、１または２である）の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（式中、ｐは、１または２である）の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノおよび２−（エチルスルホニル）エチルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（式中、ｐは、１または２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（式中、ｐは、１または２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例には、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルおよびエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例には、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルおよびエトキシ（メトキシ）ホスホリルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、０、１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ；フェニルＳ（Ｏ）ｑおよびナフチルＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、０、１または２である）の例は、それぞれ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、およびナフチルチオ、ナフチルスルフィニルおよびナフチルスルホニルであり；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルオキシメチルおよびベンジルオキシエチルが含まれ；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレンまたはテトラメチレンであり；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチルおよび２−メトキシエチルが含まれ；ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−メチルアミノエトキシおよび２−エチルアミノエトキシが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ジメチルアミノエトキシおよび２−ジエチルアミノエトキシが含まれ；フェニル（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイルおよびジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチルおよび１−（ヒドロキシイミノ）エチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチルおよび３−ハロプロピルが含まれ；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチルおよび３−ニトロプロピルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシおよびプロピオニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれ；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノおよびジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
ＡＲ２の具体的な意味には、例えば、１個のヘテロ原子を含有するそれらＡＲ２について、フラン、ピロール、チオフェン；１〜４個のＮ原子を含有するそれらＡＲ２について、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−および１，２，４−トリアゾールおよびテトラゾール；１個のＮ原子および１個のＯ原子を含有するそれらＡＲ２について、オキサゾール、イソオキサゾールおよびオキサジン；１個のＮ原子および１個のＳ原子を含有するそれらＡＲ２について、チアゾールおよびイソチアゾール；２個のＮ原子および１個のＳ原子を含有するそれらＡＲ２について、１，２，４−および１，３，４−チアジアゾールが含まれる。
ＡＲ２ａの具体的な例には、例えば、ジヒドロピロール（特に、２，５−ジヒドロピロール−４−イル）およびテトラヒドロピリジン（特に、１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）が含まれる。
ＡＲ２ｂの具体的な例には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくは、モルホリノ）、チオモルホリン（好ましくは、チオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくは、ピペラジノ）、イミダゾリンおよびピペリジン、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，４−ジオキサン−２−イルが含まれる。
ＡＲ３の具体的な意味には、例えば、１個の窒素原子と、場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ縮合系が含まれる。このような環系の具体的な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンが含まれる。
ＡＲ３の他の具体的な例には、双方の環中にヘテロ原子を含有する５／５−、５／６および６／６二環式環系が含まれる。このような環系の具体的な例には、例えば、プリンおよびナフチリジンが含まれる。
ＡＲ３の更に具体的な例には、少なくとも一つの橋頭窒素と、場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール環系が含まれる。このような環系の具体的な例には、例えば、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールが含まれる。このような環系の他の具体的な例には、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジンおよびピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが含まれる。５／５−二環式環系の他の具体的な例は、イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール、詳しくは、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂの具体的な例には、例えば、インドリン、１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾール−６−イル、（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イルおよび５，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−７−イルが含まれる。
ＡＲ４の具体的な意味には、例えば、ピロロ［ａ］キノリン、２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリンおよびイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンが含まれる。
用いられる命名法は、例えば、“Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2 に見出されるものである。
任意の置換基が挙げられている場合、このような置換は、好ましくは、特に断らない限り、ジェミナル二置換ではない。他に述べられていない場合、特定の基に適する任意の置換基は、類似の基について本明細書中に述べられているものである。
Ａｒ２ｂ上の１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたは１，４−ジオキサン−２−イルとして好ましい任意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含めた）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェニルより独立して選択される置換基による一置換または二置換である。
ＣＹ１およびＣＹ２上の好ましい任意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含めた）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノおよびトリフルオロメチルより独立して選択される置換基による一置換または二置換である。
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。更に適しているのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好適な薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするためには、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよし得ないにせよ、好適でありうる。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて本発明の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを変更するまたは改善するように用いることができ、そしてその親化合物が、誘導体化されてプロドラッグを形成することができる適する基または置換基を含有する場合に形成されうる。プロドラッグの例には、本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルまたはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
プロドラッグのいろいろな形は、当該技術分野において知られており、例えば、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309−396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113−191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
ピリジンまたはトリアゾール誘導体に適するプロドラッグには、アシルオキシメチルピリジニウム塩またはアシルオキシメチルトリアゾリウム塩、例えば、ハライド；例えば、次：
Figure 2006512353
のようなプロドラッグが含まれる（参考文献：T.Yamazaki et al . 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820）。
ヒドロキシル基に適するプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−［式中、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は、（１−４Ｃ）アルキルまたはＨである］を有するアセタール−炭酸エステルのアシルエステルである。更に適するプロドラッグは、炭酸エステルおよびカルバミン酸エステルＲＣＯＯ−およびＲＮＨＣＯＯ−である。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルまたはその薬学的に許容しうる塩は、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。
カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
１個または複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルまたはその薬学的に許容しうる塩には、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）のような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチルまたはアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、および環窒素原子からメチレン連結基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深い in-vivo 加水分解性エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−が含まれる（ここにおいて、ＲＡは、例えば、置換されていてよいベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは置換されていてよいフェニルであり；このようなエステル中のフェニル基上の適する置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の適する in-vivo 加水分解性エステルは、次のように記載される。例えば、１，２−ジオールを環化して、式（ＰＤ１）の環状エステルまたは式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成することができるし、１，３−ジオールを環化して、式（ＰＤ３）の環状エステルを形成することができる。
Figure 2006512353
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）および（ＰＤ３）中の１個または複数のＨＯ−官能基が、（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルで保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、このようなプロドラッグの製造に有用な中間体である。
更に別の in-vivo 加水分解性エステルには、アミドリン酸エステル、そして更には、フリーのヒドロキシ基が、いずれも独立して、式（ＰＤ４）
Figure 2006512353
を有するホスホリル（ｎｐｄは１である）エステルまたはホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを形成している本発明の化合物が含まれる。
不正確を免れるために、ホスホノは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そしてジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
このようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中のどちらかまたは双方の−ＯＨ基が、独立して、（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物も、それ自体で興味深い化合物である）、フェニルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい）で保護されている式（ＰＤ４）を有する１個または複数の基を含有する化合物が含まれる。
したがって、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）および（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、１個または複数の適するヒドロキシ基を含有する本発明の化合物と、適当に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応後、酸化（必要ならば）および脱保護を行うことによって製造することができる。
他の適するプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルおよびそれらの塩、例えば、次のようなＲ−ＯＨのプロドラッグが含まれる。
Figure 2006512353
本発明の化合物が、多数のフリーのヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基へと変換されないそれら基は、保護することができるし（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基を用いて）、そして後で脱保護することができる。更に、酵素的方法を用いて、アルコール官能基を選択的にリン酸化することができるしまたは脱リン酸することができる。
in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を形成することができる場合、これは、慣用的な技法によって達せられる。したがって、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）および／または（ＰＤ４）の基を含有する化合物を、（部分的にまたは完全に）イオン化して、適当な数の対イオンで塩を形成することができる。したがって、例として、本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルプロドラッグが、２個の（ＰＤ４）基を含有する場合、その分子全体には４個のＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、それが各々、適当な塩を形成することができる（すなわち、分子全体が、例えば、一、二、三または四ナトリウム塩を形成することができる）。
本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。薬学的に活性なジアステレオマーは、式（Ｉａ）：
Figure 2006512353
を有するが、これは、概して、Ｒ１ｂおよびＣの性状に依存して（５Ｒ）立体配置である。
更に、本発明の若干の化合物は、他のキラル中心を有することがありうる。本発明が、抗菌活性を有するこのような光学異性体およびジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を全て包含するということは理解されるはずである。光学活性体を（例えば、ラセミ体の分割、再結晶法、キラル合成、酵素分割、生体内変換またはクロマトグラフィー分離によって）製造する方法、および以下に記載のように抗菌活性を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
本発明は、抗菌活性を有する本発明の化合物の全ての互変異性体に関する。
本発明の若干の化合物が、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、抗菌活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
本発明の若干の化合物が、多形を示すことがありうるということ、および本発明が、抗菌活性を有するこのような形を全て包含するということも理解されるはずである。
前述のように、本発明者は、最も一般的に用いられる抗生物質に耐性であることが知られている生物を含めた広範囲のグラム陽性病原体に対する充分な活性を、Ｈ．influenzae、Ｍ．catarrhalis、マイコプラズマ属（Mycoplasma）およびクラミジア属（Chlamydia）の菌株のような選好性グラム陰性病原体に対する活性と一緒に有する、ある範囲の化合物を発見した。次の化合物は、好適な薬学的性質および／または物理的性質および／または薬物動態学的性質を有する。
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更にもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更にもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、ホスホリルエステル（１としてのｎｐｄを有する式（ＰＤ４）によって定義される）である。
Ｃが、基Ｄまたは基Ｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルは、本発明の別個のおよび独立した側面である。
本発明の特に好適な化合物は、置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、および上述の他の置換基が、本明細書中の前に開示された意味、または（適宜、本明細書中の前にまたは以下に開示される定義および態様のいずれかで用いることができる）次のいずれかの意味を有する本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを含む。
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄである式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅである式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
一つの側面において、Ｒ２ａおよびＲ６ａは、水素である。
一つの側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はフルオロであり、もう一方は水素である。別の側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、両方ともフルオロである。もう一つの側面において、Ｒ２ｂはフルオロであり、そしてＲ６ｂは、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅおよびＳＭｅより選択される。
一つの側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はクロロであり、もう一方は水素である。
別の側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はＣＦ３であり、もう一方は水素である。
別の側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はＭｅであり、もう一方は水素である。
別の側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はＥｔであり、もう一方は水素である。
別の側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はＯＭｅであり、もう一方は水素である。
別の側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方はＳＭｅであり、もう一方は水素である。
一つの側面において、Ｒ３ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、ニトロおよび−ＣＨＯより選択される。もう一つの側面において、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅおよびＳＭｅより選択される。
一つの側面において、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２４である。別の側面において、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ２４である。
一つの側面において、Ｒ２４は、水素、アミノ、−ＮＨＲ２６または−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり、ここにおいて、Ｒ２６およびＲ２７は、本明細書中の前にまたは以下に定義の通りである。
別の側面において、Ｒ２４は、１個、２個、３個または４個のハロゲン原子で置換されていてよい（２−６Ｃ）アルキルである。
別の側面において、Ｒ２４は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、アジドメチルおよびシアノメチルより選択される。
別の側面において、Ｒ２４は、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチルおよびメトキシメチルより選択される。
別の側面において、Ｒ２４は、エチニルメチルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルメチルより選択される。
もう一つの側面において、Ｒ２４は、−（１−８Ｃ）アルキルアリール（例えば、−（１−８Ｃ）アルキルフェニル、−（１−６Ｃ）アルキルフェニルなど、−（１−４Ｃ）アルキルフェニルなど、例えば、ベンジル）およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキル（例えば、ペルフルオロ（１−８Ｃ）アルキル（ペルフルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはペルフルオロ（１−４Ｃ）アルキルなど、例えば、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル）またはペルクロロ（１−８Ｃ）アルキル（ペルクロロ（１−６Ｃ）アルキルまたはペルクロロ（１−４Ｃ）アルキルなど、例えば、トリクロロメチルおよびペンタクロロエチル））より選択される。
もう一つの側面において、Ｒ２４は、−ＯＲ２６または−ＳＲ２６であり、ここにおいて、好ましくは、Ｒ２６は、置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルである。
もう一つの側面において、Ｒ２４は、（２−４Ｃ）アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルより選択され、ここにおいて、ｐは、０、１または２であり、好ましくは、ｐは、１または２である。この側面において、Ｒ２４は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペニル（methylcyclopenyl）、メチルシクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロプロペニル、エチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニルおよびメチルシクロヘキセニルより選択される。
もう一つの側面において、Ｒ２４は、５−ハロ−２−チエニルである。
好都合には、Ｒ２４は、シクロプロピル、ジクロロメチル、メチルチオおよびメトキシより選択される。
一つの側面において、Ｒ２５は、水素、フェニルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルより選択される。好ましくは、Ｒ２５は水素である。
別の側面において、Ｒ２５は、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（１−６Ｃ）アルキル（シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい）より選択される。
もう一つの側面において、Ｒ２５は、−ＣＯ２Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）および−ＳＯ２Ｒ３１より選択され、ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、本明細書中の前にまたは以下に定義の通りである。
一つの側面において、Ｒ２８は、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（１−６Ｃ）アルキル（本明細書中の前に記載のように置換されていてよい）より選択される。
別の側面において、Ｒ２８は、フェニル、ベンジルおよび（１−５Ｃ）アルカノイルより選択される。
もう一つの側面において、Ｒ２８は水素である。
一つの側面において、Ｒ２６は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてよい）より選択される。
一つの側面において、Ｒ２７は、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてよい）より選択される。
別の側面において、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、未置換のまたは置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成し、その環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよい。好都合には、このようなピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環上の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルおよび−ＣＯＯＡＲ１である。
一つの側面において、Ｒ４は、Ｒ４ａより選択される。
別の好適な側面において、Ｒ４は、Ｒ４ｂより選択される。
一つの側面において、Ｒ４ａは、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アシル、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル鎖も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２。
もう一つの側面において、Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０（１−４Ｃ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９および−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６より選択される。
一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ａ、ＨＥＴ３−Ｂ、ＨＥＴ３−Ｃ、ＨＥＴ３−ＤおよびＨＥＴ３−Ｅより選択される。
別の側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｆ、ＨＥＴ３−Ｇ、ＨＥＴ３−ＨおよびＨＥＴ３−Ｉより選択される。
別の側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｊ、ＨＥＴ３−Ｋ、ＨＥＴ３−Ｌ、ＨＥＴ３−Ｍ、ＨＥＴ３−Ｎ、ＨＥＴ３−Ｏ、ＨＥＴ３−Ｐ、ＨＥＴ３−Ｑ、ＨＥＴ３−ＲおよびＨＥＴ３−Ｓより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｊ、ＨＥＴ３−Ｌ、ＨＥＴ３−Ｍ、ＨＥＴ３−Ｎ、ＨＥＴ３−Ｐ、ＨＥＴ３−Ｑ、ＨＥＴ３−ＲおよびＨＥＴ３−Ｓより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−ＬおよびＨＥＴ３−Ｍより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−ＰおよびＨＥＴ３−Ｑより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−ＸおよびＨＥＴ３−Ｙより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−ＹおよびＨＥＴ−３−Ｗより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−ＶおよびＨＥＴ３−Ｙより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−ＵおよびＨＥＴ３−Ｘより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−ＴおよびＨＥＴ３−Ｗより選択される。
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択される。
一つの態様において、ＺがＳである場合、ＨＥＴ３は、トリアゾリルである。
別の態様において、ＺがＳである場合、ＨＥＴ３は、テトラゾリルではない。
ｍ＝１の場合、一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ１より選択され；別の側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ２より選択され；もう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ３より選択され、もう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ４より選択され、そしてもう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ５より選択される。
ｍ＝２の場合、一つの側面において、双方の基Ｒ１ａは、独立して、同じ基Ｒ１ａ１〜Ｒ１ａ５より選択される。もう一つの側面において、ｍ＝２の場合、Ｒ１ａは、各々独立して、異なった基Ｒ１ａ１〜Ｒ１ａ５より選択される。
好都合には、ｍは、１または２である。一つの側面において、好ましくは、ｍは１である。別の側面において、好ましくは、ｍは２である。
Ｒ１ａ１より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、ＡＲ１およびＡＲ２、より具体的には、ＡＲ２である。
Ｒ１ａ２より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、シアノおよび−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素源の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル（その窒素に隣接していない炭素上に置換されていてよい）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていて；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルも、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよい］である。Ｒ１ａ２より選択される場合のＲ１ａのより具体的な意味は、シアノ、ホルミル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリンおよび−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン（本明細書中の前に記載のように置換される）である。Ｒ１ａ２より選択される場合のＲ１ａの更に具体的な意味は、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン（本明細書中の前に記載のように置換される）である。
Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミド窒素と一緒になって、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成することができ；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択される基で置換されていてもよい］、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−、そして更に、ＡＲ２含有基のＡＲ２ａ型、ＡＲ２ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝であり；ここにおいて、Ｒ１ａ３上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである。
Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａのより具体的な意味は、（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（好ましくは、ｑ＝２の場合）、ＡＲ２およびＡＲ２ｂより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい｝である。Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａのより具体的な意味は、本明細書中の前に記載のように置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａのなお一層具体的な意味は、本明細書中の前に記載のように置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
Ｒ１ａ３を構成している（１−１０Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルキル基上の置換基の具体的な意味は、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびカルボキシである。好ましくは、Ｒ１ａ３は、１個または２個のヒドロキシ基で置換された（１−４Ｃ）アルキル基である。
Ｒ１ａ４より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−であり、ここにおいて、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ，ＡＲ２ｂおよび（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される。Ｒ１４のより具体的な意味は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、およびヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４のより具体的な意味は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、およびヒドロキシで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
Ｒ１ａ５より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、フルオロ、クロロおよびヒドロキシである。
他の置換基（適宜、本明細書中の前にまたは以下に開示される定義および態様のいずれかで用いることができる）の具体的な意味は、次である。
（ａ）一つの側面において、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである。
（ｂ）もう一つの側面において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、本明細書中の前にまたは以下に定義のように置換されていてよい５〜７員環を形成する。
（ｃ）好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環、より好ましくは、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成する。
（ｄ）ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環としてのＲ７およびＲ８上の好ましい任意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルであり、ここにおいて、この（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルカノイル基は、それ自体、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
（ｅ）一つの側面において、Ｒ９は、Ｒ９ａより選択され、好ましくは、ＡＲ２、ＡＲ２ａおよびＡＲ２ｂより選択される。
（ｆ）別の側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｂより選択され、好ましくは、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗより選択され、ここにおいて、ＷはＯであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミド窒素と一緒になって、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成することができ；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択される基で置換されていてもよく、そしてここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである。
（ｇ）もう一つの側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｃより選択され、ここにおいて、Ｒ９ｃは、（１−６Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個、２個または３個の基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、ＷはＯであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミド窒素と一緒になって、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成することができ；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択される基で置換されていてもよい］、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−、そして更に、ＡＲ２含有基のＡＲ２ａ型、ＡＲ２ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝であり；ここにおいて、Ｒ９ｃ上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである。
（ｈ）もう一つの側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｃより選択され、ここにおいて、Ｒ９ｃは、（１−６Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（好ましくは、ｑ＝２の場合）、ＡＲ２およびＡＲ２ｂより各々独立して選択される１個、２個または３個の基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい｝である。Ｒ９ｃのより具体的な意味は、本明細書中の前に記載のように置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルである。
（ｉ）もう一つの側面において、Ｒ９は、Ｒ９ｄより選択され、ここにおいて、Ｒ９ｄはＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−であり、そしてＲ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂおよび（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）より選択される。Ｒ１４の具体的な意味は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、およびヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４のより具体的な意味は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、およびヒドロキシで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（ｊ）Ｒ２１の具体的な意味は、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２−６Ｃ）アルキル−であり、ここにおいて、Ｒ１４は、好ましくは、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂおよび（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい）より選択される。
（ｋ）Ｒ２１の更に具体的な意味は、（２−１０Ｃ）アルキルであって、ＨＥＴ−３環窒素に結合した炭素上以外に、Ｒ１ａ３について本明細書中の前にまたは以下に定義の任意の置換基より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいものであり；Ｒ２１の更に具体的な意味は、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルキル、より具体的には、置換されていてよい（２−４Ｃ）アルキルである。
（ｌ）Ｒ２１を構成している（２−６Ｃ）アルキル基または（２−４Ｃ）アルキル基について具体的な置換基は、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（好ましくは、ｑ＝２の場合）、ＡＲ２およびＡＲ２ｂより独立して選択される１個または２個の置換基である。
（ｍ）Ｒ２１を構成している（２−６Ｃ）アルキル基または（２−４Ｃ）アルキル基上の置換基の更に具体的な意味は、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびカルボキシより独立して選択される１個または２個の置換基である。好ましくは、Ｒ２１を構成している（２−６Ｃ）アルキル基または（２−４Ｃ）アルキル基上の置換基は、１個または２個のヒドロキシ基である。
（ｎ）好ましくは、Ｒ２２はシアノである。
（ｏ）ＡＲ２基、ＡＲ２ａ基およびＡＲ２ｂ基について特に好適な意味は、塩基性窒素を含有するもの、例えば、本明細書中の前に定義のように置換されていてよいピリジン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンである。
一つの態様において、式（Ｉａ）
Figure 2006512353
（式中、基Ｃは、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａは、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４は、ＨＥＴ−３より選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−ＸおよびＨＥＴ３−Ｙより選択される式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択される式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択され；ｍ＝１、そしてＲ１ａが、Ｒ１ａ３より選択される式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−ＸおよびＨＥＴ３−Ｙより選択される式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択される式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択され；ｍ＝１、そしてＲ１ａが、Ｒ１ａ３より選択される式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ４が、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−ＸおよびＨＥＴ３−Ｙより選択され、そしてＲ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４である式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択され、そしてＲ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４である式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｄであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択され；ｍ＝１、Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され、そしてＲ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４である式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−ＸおよびＨＥＴ３−Ｙより選択され、そしてＲ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４である式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；そしてＲ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択され、そしてＲ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４である式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ４が、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧおよびＨＥＴ３−ＡＨより選択され；ｍ＝１、Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され、そしてＲ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４である式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
別の態様において、基Ｃが、基Ｅであり；Ｒ２ａおよびＲ６ａが、両方とも水素であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素またはフッ素であり；Ｒ４がＨＥＴ３−Ｖであり、Ｒ１ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４であり、Ｒ２４が、シクロプロピル、メトキシまたはメチルチオである式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
上の定義の全てにおいて、好適な化合物は、式（Ｉａ）に示されるとおりである。
本発明の具体的な化合物には、各々実施例に記載された個々の化合物が含まれ、それらは各々、本発明の別々の側面を提供する。
製法の項：
更にもう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを製造する方法を提供する。次の若干の方法中に、若干の置換基は、それらの望ましくない反応を妨げるための保護を必要とすることがありうるということは理解されるであろう。熟練した化学者は、このような保護が必要とされる時、およびこのような保護基を適所に入れ、後で除去することができる方法を理解するであろう。
保護基の例については、その主題についての多数の一般的な教本の一つ、例えば、‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons) を参照されたい。保護基は、当該保護基の除去について適宜、文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、その分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基を除去するように選択される。
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられる若干の反応において、その基を保護することが望まれることがありうる。
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。樹脂も、保護基として用いることができる。
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルは、化学的関連化合物の製造に利用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な実施例によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって入手することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March を参照されたい）。このような出発物質の製造は、付随の非制限実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である、例示されたものに類似した手順によって入手可能である。必要な出発物質または（必要な出発物質を形成するのに適応することができる）関連化合物の製造についての情報は、その関係のある方法部分の内容が本明細書中に援用される若干の特許出願公開、例えば、ＷＯ９４−１３６４９号；ＷＯ９８−５４１６１号；ＷＯ９９−６４４１６号；ＷＯ９９−６４４１７号；ＷＯ００−２１９６０号；ＷＯ０１−４０２２２号にも見出されうる。
詳しくは、本発明者は、オキサゾリジノン化合物を製造するのに好都合な方法について詳細な指針が与えられている本発明者のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６４４１７号およびＷＯ００／２１９６０号を参照している。
熟練した有機化学者は、上の参考文献およびそこに付随の実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれる且つ論じられる情報を用いて且つ適応して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。例えば、熟練した化学者は、２個の中心フェニル基が存在する式（Ｉ）（すなわち、基Ｃが基Ｄである場合）の化合物についての本明細書中の教示を利用して、基Ｃが、本明細書中の前に定義の基Ｅ〜Ｌのいずれかである化合物を製造することができるであろう。同様に、下に詳しく説明される方法において、熟練した化学者は、その教示を必要なように利用して、環Ａおよび環Ｂ双方がイソオキサゾリンである化合物、および環Ａおよび環Ｂの一方がイソオキサゾリンであり且つもう一方がオキサゾリジノンであるそれら化合物を製造することができるであろう。
したがって、本発明は、更に、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩および in vivo 加水分解性エステルを、方法（ａ）〜（ｆ）；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）任意の保護基を除去すること；
（ii）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解性エステル）を形成すること；および／または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供するが、ここにおいて、この方法（ａ）〜（ｆ）は、次の通りである（但し、特に断らない限り、変数は上に定義の通りである）。
（ａ）標準的な化学（例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees or Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie を参照されたい）を用いることによって、本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、または別の化合物中に置換基を導入することによる；例えば、
アシルアミノ基は、チオアシルアミノ基へと、直接的にかまたは該当するアミノ基の仲介によって変換することができ；
アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基は、別のアシルアミノ基またはチオアシルアミノ基；ヘテロシクリル基、例えば、テトラゾリル基またはチアゾリル基、またはヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）へと、直接的にかまたは該当するアミノ基の仲介によって変換することができ；
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基へと、またはヒドロキシ基から得ることができる基へと（直接的にかまたはヒドロキシ基の仲介によって）変換することができ；
アルキルブロミドまたはアルキルヨージドなどのアルキルハライドは、アルキルフルオリドまたはニトリルへと変換することができ；
アルキルメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートは、アルキルフルオリドまたはニトリルへと変換することができ；
メチルチオなどのアルキルチオ基は、メタンスルフィニル基またはメタンスルホニル基へと変換することができ；
フェニルチオ（phentlthio）などのアリールチオ基は、ベンゼンスルフィニル基またはベンゼンスルホニル基へと変換することができ；
アミジノ基またはグアニジノ基は、ある範囲の２−置換の１，３−ジアゾールおよび１，３−ジアジンへと変換することができ；
アミノ基は、例えば、アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基、例えば、アセトアミド基（置換されていてよい）、アルキル−またはジアルキルアミノ基へと、そしてそこから、更に別の範囲のＮ−アルキルアミン誘導体、スルホニルアミノ基、スルフィニルアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基へと変換することができ；
アリール−またはヘテロアリールクロリドまたはブロミドまたはヨージドなどのアリールハライド基またはヘテロアリールハライド基は、遷移金属に媒介されるカップリング、特に、Ｐｄ（０）に媒介されるカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、またはアルキル−またはジアルキルアミノ置換されたアリール基またはヘテロアリール基へと変換することができ；
アリール−またはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートなどのアリール− またはヘテロアリールスルホネート基は、遷移金属に媒介されるカップリング、特に、Ｐｄ（０）に媒介されるカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、またはアルキル−またはジアルキルアミノ置換されたアリール基またはヘテロアリール基へと変換することができ；
アリール−またはヘテロアリールクロリドまたはブロミドまたはヨージドなどのアリールハライド基またはヘテロアリールハライド基は、遷移金属に媒介されるカップリング、特に、Ｐｄ（０）に媒介されるカップリングによって、本発明の化合物の合成に中間として有用な、ある範囲のトリアルキルスズ、ジアルキルボロネート、トリアルコキシシリル置換されたアリール基またはヘテロアリール基へと変換することができ；
アジド基は、例えば、１，２，３−トリアゾリルまたはアミンへと、そしてそこから、当該技術分野において周知である方法によって、アシルアミノ、例えば、アセトアミド基のような、いずれかの範囲共通アミン誘導体へと変換することができ；
カルボン酸基は、トリフルオロメチル（trifloromethyl）基、ヒドロキシメチル基、アルコキシカルボニル基、窒素上に置換されていてよいアミノカルボニル基、ホルミル基、またはアシル基へと変換することができ；
シアノ基は、テトラゾール、またはイミデート、アミジン、アミドラゾン、Ｎ−ヒドロキシアミドラゾン、アミド、チオアミド、エステル、または酸へと、そしてそこから、当該技術分野において周知である方法によって、このようなニトリル誘導体から誘導される複素環の範囲のいずれかへと変換することができ；
ヒドロキシ基は、例えば、アルコキシ基、シアノ基、アジド基、アルキルチオ基、ケト基およびオキシイミノ基、フルオロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート基、メタンスルホネート基、またはトシルスルホネート基、シリルオキシ基；アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基、例えば、アセトアミド基（アミド窒素原子上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ基；ホスホノオキシ基へと変換することができ；ヒドロキシ基のこのような変換は、直接的に（例えば、アシル化または Mitsunobu 反応によって）または一つまたはそれを超える誘導体（例えば、メシラートまたはアジド）の仲介によって起こり；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基へと、またはヒドロキシ基から得ることができる基へと（直接的にかまたはヒドロキシ基の仲介によって）変換することができ；
ケト基は、ヒドロキシ基、チオカルボニル基、オキシイミノ基またはジフルオロ基へと変換することができ；
ニトロ基は、アミノ基へと、そしてそこから、当該技術分野において周知である方法によって、アシルアミノ、例えば、アセトアミド基のような、いずれかの範囲共通アミン誘導体へと変換することができ；
２−、４−または６−ピリジルまたは２−、４−または６−ピリミジルクロリドなどのハライド、またはメシラートなどのスルホネート置換基は、アルコキシ、アルキルチオ（alkythio）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＮ−連結した複素環式置換基へと変換することができ；
更に、置換されていてよいヘテロ芳香環ＤまたはＥは、別のヘテロ芳香環ＤまたはＥへと、新しい置換基（Ｒ２ａ、Ｒ３ａまたはＲ６ａ）の導入によってまたは既存の置換基（Ｒ２ａ、Ｒ３ａまたはＲ６ａ）の再官能化によって変換することができ；
窒素によって連結したヘテロシクリル基は、窒素によって連結した別のヘテロシクリル基へと、新しい環置換基の導入によってまたは既存の環置換基の再官能化によって変換することができ；
例えば、アミノ基のアミド基またはチオアミド基への変換方法から得られる実施例は、次のスキーム
Figure 2006512353
によって示される；
（ｂ）式（IIａ）［式中、Ｘは、パラジウムカップリングに有用な脱離基（クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはホウ素酸残基）であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］を有する化合物の分子と、式（IIｂ）（式中、Ｘ’は、パラジウムカップリングに有用な脱離基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはホウ素酸残基である）有する化合物の分子との反応により、ここにおいて、ＸおよびＸ’は、アリール−アリール結合、ヘテロアリール−アリール結合またはヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（またはヘテロアリール−Ｘ）結合およびアリール−Ｘ’（またはヘテロアリール−Ｘ’）結合に置き換わるように選択される。このような方法は、現在周知であり、例えば、J.K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, D. Baranano, G. Mann, and J.F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305, S.P. Stanforth, Tetrahedron, 54 1998, 263-303, and P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce, and B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543 を参照されたい；
Figure 2006512353
それら脱離基ＸおよびＸ’は、異なっているように且つ式（Ｉ）の所望のクロスカップリング生成物になるように選択され；例えば、次であり、
Figure 2006512353
方法（ｂ）の試薬としてまたは方法（ｂ）の試薬の製造のための中間体として必要なピリジン、ピリミジンおよびアリールオキサゾリジノンは、標準的な有機方法によって、例えば、（ｃ）〜（ｆ）の方法部分に示されているものに類似の方法によって製造することができ、基ＸおよびＸ’の導入方法および相互変換方法は、当該技術分野において周知である；
（ｃ）ヘテロビアリール誘導体（III）カルバメート［但し、この場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］と、適当に置換されたオキシランとの反応により、オキサゾリジノン環を形成する；
Figure 2006512353
この方法で、カルバメートが、イソシアネートでまたはアミンで置き換えられているおよび／またはオキシランが、均等な試薬Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（保護されていてよいＯ）ＣＨ２Ｒ１ｂ（式中、Ｘは、置換可能な基である）で置き換えられている変更も、当該技術分野において周知であり；例えば、次である；
Figure 2006512353
（ｄ）式（VI）：
Figure 2006512353
（式中、Ｘは、置換可能な置換基、すなわち、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはホウ素酸残基などであり、そしてＡは、ＮかまたはＣＲ３ａである）
を有する化合物と、式（VII）：
Ｔ−Ｘ’ （VII）
を有する化合物との反応により、ここにおいて、Ｔ−Ｘ’は、本明細書中の上に定義のＨＥＴ３であり、そしてＸ’は、置換可能なＣ連結置換基、すなわち、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはホウ素酸残基などであり；ここにおいて、置換基ＸおよびＸ’は、パラジウム（０）などの遷移金属によって触媒されるカップリング反応のための相補的基質として適していることが当該技術分野において知られている置換基の相補対であるように選択される；または
（ｄ（ｉ））式（VIII）：
Figure 2006512353
（式中、Ｘは、置換可能な置換基、すなわち、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはホウ素酸残基などであり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
を有する化合物と、式（IX）（Tetrahedron Letts., 2001, 42(22), 3681-3684）：
Figure 2006512353
を有する化合物との、パラジウム（０）などの遷移金属によって触媒される反応による、
（ｄ（ii））式（Ｘ）：
Figure 2006512353
（式中、Ｘは、置換可能な置換基、すなわち、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどであり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
を有する化合物と、式（XI）：
Ｔ−Ｈ （XI）
を有する化合物との反応により、ここにおいて、Ｔ−Ｈは、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ、アルコールＲ１０ＯＨ、または利用可能な環−ＮＨ基を有するアゾールであり、化合物（XIIａ）、（XIIｂ）または（XIIｃ）
Figure 2006512353
（式中、この場合、Ａは、窒素またはＣ−Ｒ３ａであり、そしてＡ’は、１個またはそれを超える基Ｒ１ａで置換されていてよい窒素または炭素である）
を生じる；
（ｅ）式（XIII）：
Figure 2006512353
（式中、ここでのＸ１およびＸ２は、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２が、カルボン酸誘導体置換基である置換基を構成するように、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる置換されていてよいヘテロ原子であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
を有する化合物と、式（XIV）
Figure 2006512353
を有する化合物との反応により、そしてＸ３およびＸ４は、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる置換されていてよいヘテロ原子であり、そしてここにおいて、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２およびＣ（Ｘ３）Ｘ４は、当該技術分野において周知の方法によって互いに縮合して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる３個のヘテロ原子を含有する１，２，４−ヘテロ原子５員複素環、例えば、チアジアゾールを形成することができるように、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２およびＣ（Ｘ３）Ｘ４の一方は、置換されていてよいヒドラジド、チオヒドラジド、またはアミドラゾン、ヒドロキシミデートまたはヒドロキサミジンを構成し、そしてＣ（Ｘ１）Ｘ２およびＣ（Ｘ３）Ｘ４のもう一方は、置換されていてよいアシル化剤、チオアシル化剤またはイミドイル化剤を構成する；または
（ｅ（ｉ））式（XV）：
Figure 2006512353
（式中、Ｘ２は、エトキシまたはジフェニルホスホニルオキシなどの置換可能な基であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
を有する化合物と、アジ化ナトリウムなどのアジド陰イオン源との反応により、テトラゾール（XVI）
Figure 2006512353
を生じる、或いは、式（XVII）
Figure 2006512353
［式中、この場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］
を有するニトリルを、アジ化アンモニウムまたはトリアルキルスタンニルアジドなどのアジドと直接的に反応させて、テトラゾール（XVI，Ｒ１ａ＝Ｈ）を生じることができ、それを引き続き、基Ｒ１ａ≠Ｈでアルキル化して、テトラゾール（XVIIIａ）および（XVIIIｂ）
Figure 2006512353
を生じる；または
（ｆ）式（XIX）：
Figure 2006512353
［式中、この場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］
を有する化合物と、式（XX）：
Figure 2006512353
を有する化合物との反応により、ここにおいて、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６およびＣ（Ｘ７）Ｘ８は、当該技術分野において周知の方法によって互いに縮合して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる２個のヘテロ原子を含有する１，３−ヘテロ原子５員複素環、例えば、チアゾールを形成することができる基であるように、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６およびＣ（Ｘ７）Ｘ８の一方は、置換されていてよいα−（脱離基で置換された）ケトンを構成し、ここにおいて、その脱離基は、例えば、ハロ基または（アルキルまたはアリール）−スルホニルオキシ基であり、そしてＣ（Ｘ５）Ｘ６およびＣ（Ｘ７）Ｘ８のもう一方は、置換されていてよいアミド、チオアミドまたはアミジンを構成する。
いずれかの保護基の除去、薬学的に許容しうる塩の形成および／または in-vivo 加水分解性エステルの形成は、標準的な技法を用いた普通の有機化学者の技術の範囲内である。更に、これら工程についての詳細、例えば、in-vivo 加水分解性エステルプロドラッグの製造は、例えば、このようなエステルについて上の項に与えられた。
本発明の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、光学活性な出発物質（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたその化合物または中間体のラセミ体の分割によって、またはジアステレオ異性体（生じる場合）のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋なレギオ異性体を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたそれらレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
本発明の更にもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
本発明の更にもう一つの特徴により、抗菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗菌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、更に、薬剤として用いるための本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル；およびヒトなどの温血動物での抗菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に、具体的には、感染を処置する場合に、本発明の化合物、その in-vivo 加水分解性エステル、または in-vivo加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を含めた薬学的に許容しうる塩を使用するために、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化することができる。
したがって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物、その in-vivo 加水分解性エステル、または in-vivo加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を含めた薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、点眼剤としての投与に、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与に（例えば、微粉として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、舌下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌薬（例えば、β−ラクタム系、マクロライド系、キノロン系またはアミノグリコシド系）および／または他の抗感染薬（例えば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン）より選択される一つまたはそれを超える既知の薬物を含有してもよいし（すなわち、共製剤化によって）または一緒に（同時に、逐次的にまたは別々に）共投与されてもよい。これらには、治療的有効性を広げるために、カルバペネム類、例えば、メロペネム（meropenem）またはイミペネムが含まれてよい。本発明の化合物は、更に、殺細菌性／透過増加性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品または流出ポンプ阻害剤と一緒に共製剤化または共投与されて、グラム陰性細菌および抗微生物薬に耐性の細菌に対する活性を改善することができる。本発明の化合物は、更に、ビタミン、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸などのビタミンＢと一緒に共製剤化されてよいしまたは共投与されてよい。本発明の化合物は、更に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特に、ＣＯＸ−２阻害剤と一緒に製剤化されてよいしまたは共投与されてよい。
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗菌薬と一緒に共製剤化される。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗菌薬と一緒に共製剤化される。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗菌薬と一緒に共投与される。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗菌薬と一緒に共投与される。
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。静脈内投与される医薬組成物は、好都合には（例えば、安定性を増強するために）、適する殺細菌薬、酸化防止剤または還元剤、または適する金属イオン封鎖剤を含有してよい。
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊およびその後の活性成分吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。溶解度増強剤、例えば、シクロデキストリンを用いてよい。
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性の炭化水素またはフッ素化炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された５０ｍｇ〜５ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約２００ｍｇ〜約２ｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
本発明の適する医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適するもの、例えば、１ｍｇ〜１ｇの本発明の化合物、好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇの化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。特に好適なのは、５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に、１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適するもの、例えば、０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ）の本発明の化合物を含有する注射剤である。
各々の患者には、例えば、０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下または筋肉内用量の本発明の化合物を与えることができ、その組成物は、１日に１〜４回投与される。別の態様において、５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量の本発明の化合物を投与する。その静脈内、皮下および筋肉内の用量は、ボーラス注射によって与えられてよい。或いは、静脈内用量は、一定期間にわたる連続注入によって与えられてよい。或いは、各々の患者に、１日非経口用量にほぼ均等であってよい１日経口用量を与えることができ、その組成物は、１日に１〜４回投与される。
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好適な態様も当てはまる。
抗菌活性：
本発明の薬学的に許容しうる化合物は、病原性細菌に対する活性についてスクリーニングするのに用いられる標準的なグラム陽性微生物に対して充分な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗菌薬である。特に、本発明の薬学的に許容しうる化合物は、ヘモフィルスおよびモラクセラの菌株とともに、腸球菌、肺炎球菌、および黄色ブドウ球菌（S.aureus）のメチシリン耐性菌株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して活性を示す。特定の化合物の抗菌スペクトルおよび力価は、標準的な試験システムで決定することができる。
本発明の化合物の（抗菌性）性状は、慣用的な試験において in-vivo で、例えば、温血動物に化合物を経口および／または静脈内投与することによって、標準的な技法を用いて示し且つ評価することもできる。
次の結果は、標準的な in-vitro 試験システムで得られた。その活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種サイズで寒天希釈法によって決定された最小阻止濃度（ＭＩＣ）によって記載されている。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲内で活性である。
ブドウ球菌は、寒天上において、１０４ＣＦＵ／スポットの接種および３７℃のインキュベーション温度を２４時間用いて、すなわち、メチシリン耐性の発現のための標準的な試験条件を用いて調べた。
連鎖球菌および腸球菌は、５％脱線維素ウマ血液を補足した寒天上、１０４ＣＦＵ／スポットの接種、および５％二酸化炭素の雰囲気中において３７℃のインキュベーション温度を４８時間で調べたが、血液は、若干の試験微生物の成長に必要である。選好性グラム陰性微生物は、ヘミンおよびＮＡＤを補足した Mueller-Hinton ブイヨン中において、３７℃で２４時間および５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種で好気的に成長させて調べた。
例えば、次の結果を、実施例２の化合物について得た。
Figure 2006512353
以下に記載される若干の中間体および／または参照例は、本発明の範囲内であり、有用な活性を有することもありうるので、本発明のもう一つの特徴として提供される。
本発明を、ここで、次の実施例によって詳しく説明するが、それによって制限されることはなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、周囲温度で、典型的には、１８〜２６℃の範囲内にある温度で、そして特に断らない限り、またはそれ以外に当業者が不活性雰囲気下で作業するのでなければ、空気を排除することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するのに用いたが、特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（製品９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられいて、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術によって確かめた［プロトン磁気共鳴スペクトルは、概して、ＤＭＳＯ−ｄ６中において、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁界強さで操作する Varian Gemini ２０００スペクトロメーター、または２５０ＭＨｚの磁界強さで操作する Bruker ＡＭ２５０スペクトロメーターを用いて決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで報告され（δスケール）、ピーク多重性は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線，ｍ，多重線；ｂｒ，幅広のように示されている；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転される Platform スペクトロメーター（Micromass によって供給される）を用いて得たが、適所で、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた］；旋光は、メタノール中の０．１Ｍ溶液について２０℃において５８９ｎｍで、Perkin Elmer Polarimeter ３４１を用いて決定した；
（vi）各々の中間体は、引き続きの段階に必要な基準に精製し、そして帰属の構造が正しいことを確かめるように充分に詳細に特性決定した；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＮＭＲによって評価し、同一性は、適宜、赤外分光分析法（ＩＲ）、質量分光分析法またはＮＭＲ分光分析法によって決定した；
（vii）ここにおいて、次の略語を用いることができる：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは、中速液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、ジュウテリウム置換クロロホルムであり；ＭＳは、質量分光分析法であり；ＥＳＰは、エレクトロスプレーであり；ＥＩは、電子衝撃であり；ＣＩは、化学イオン化であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ホスホリルは、（ＨＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり；ホスフィリルは、（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−であり；ブリーチ（Bleach）は、６．１５％次亜塩素酸ナトリウム「Clorox」である；
（viii）温度は、℃として引用されている。
実施例１：［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド−３−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチル］カルバミン酸メチルエステル
Figure 2006512353
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（１０：１；５ｍＬ）中の（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル｝メチル）カルバミン酸メチルエステル（２１９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１４７ｍｇ，０．６１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、脱気し、窒素雰囲気下で維持した。その混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で処理後、７０℃で２時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。不揮発性残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー［ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０：１）で溶離］によって分別して、粗生成物を溶出液中の溶液として生じた。その溶出液中の溶液を、濃縮して少量（約２ｍＬ）にした後、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で処理して、沈殿を生じた。その沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を無色固体（１４９ｍｇ，６３％）として生じた。
Figure 2006512353
実施例１のための中間体を、次のように製造した。
３−ブロモ−６−シアノピリジン
Figure 2006512353
無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（３９．４６５ｇ，０．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＣｕＣＮ（１４．４２ｇ，０．１７ｍｏｌ）で、窒素下の１１０℃において２０時間処理した。その反応混合物を４０℃に冷却し、そして水性水酸化ナトリウム（２Ｍ；２００ｍＬ）で、次に、酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理した。その混合物を、１時間撹拌後、Celite を介して濾過して、得られた沈殿を取り出した。保持された固体を、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ；６００ｍＬ）で、次に酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、水性水酸化アンモニウム（５Ｍ；８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。不揮発性残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー［ヘキサン中１％〜７％の酢酸エチルの溶離勾配］によって精製して、標題化合物（８．５３８ｇ，２８％）を無色非晶質固体として生じた。
Figure 2006512353
５−ブロモ−２−テトラゾール−５−イルピリジン
Figure 2006512353
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シアノピリジン（２ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．８５ｇ，１３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５９ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。その反応混合物を、酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、生成物を濾過によって単離後、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を生じ、そのオフホワイト非晶質固体を、更に精製することなく、次の工程で用いた。
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
Figure 2006512353
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンを、Dong A Pharmaceuticals（ＷＯ０１／９４３４２号）に記載の手順にしたがって製造した。
乾燥ＤＭＦ中の６．５ｇの未精製５−ブロモ−２−テトラゾール−５−イルピリジン［Dong A Pharmaceuticals（ＷＯ０１／９４３４２号）］（約２８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の不揮発性残留物の撹拌溶液を、氷浴温度においてヨードメタン（３．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その撹拌された反応混合物を、室温に暖めた後、室温で２時間維持した。反応混合物を、冷水と酢酸エチルとに分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で蒸発させて、残留物を生じ、それを、シリカゲル上のクロマトグラフィー［ジクロロメタン：酢酸エチル（６０：１）で溶離］によって精製して、次を生じた。
１． ５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１．３９７ｇ）、無色固体（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ：０．３）。
Figure 2006512353
２． ５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１．０７ｇ）、無色固体（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ：０．１）。
Figure 2006512353
ｎｍｒ ＨＭＢＣ実験に基づく構造帰属で、テトラゾール環のＣ５へのＣＨ３のプロトンの長範囲カップリングは、Ｒｆ０．３の１−メチル−１Ｈ−異性体で認められるが、Ｒｆ０．１の２−メチル−２Ｈ−異性体では認められない。したがって、５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンと称される化合物は、Ｒｆ０．３の異性体であり、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンと称される化合物は、したがって、Ｒｆ０．１の異性体である。
（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル｝メチル）カルバミン酸メチルエステル
Figure 2006512353
ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルカルバミン酸メチルエステル（２８５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４５９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、脱気し、窒素雰囲気下で維持した。その混合物を、ジクロロ［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理後、８０℃に４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。不揮発性残留物を、シリカゲル上シノクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で、次にヘキサン：アセトン（２：１）で溶離］によって精製して、標題化合物（２２１ｍｇ，７８％）を生じた。
Figure 2006512353
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2006512353
メタノール（４７５ｍｌ）および塩酸（６Ｎ，４７５ｍｌ）中のＮ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イル］メチル｝アセトアミド（１５．００ｇ，４０．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で約５日間加熱後、０℃に冷却した。生成物が結晶化し、それを濾過によって集めて、標題化合物（６．１４ｇ）を生じた。
Figure 2006512353
［［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン−５−イル］メチル］カルバミン酸メチルエステル
Figure 2006512353
ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン（１．００ｍｌ，１２．３６ｍｍｏｌ）中の（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、０℃においてクロロギ酸メチル（methy chloroformate）（０．６０ｍｌ，７．７６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その反応混合物を、０℃で１時間撹拌後、室温に加温し、更に約１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、逐次的に、ブラインおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、その後の工程で用いるのに充分に純粋な標題化合物（１．３ｇ）を生じた。
Figure 2006512353
実施例２：Ｎ−［［（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］オキサゾリジン−２−オン−５−イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2006512353
メチルスルホキシド（５ｍＬ）中の［［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−オキサゾリジン−２−オン−５−イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４５６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４７ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、脱気し、窒素雰囲気下で維持した。その混合物を、ジクロロ［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理後、７５℃で１時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite を介して濾過し、逐次的に、水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして不揮発性残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離］によって精製して、ヨード出発物質に該当するピナコラトボロネート（２８０ｍｇ）を生じ、それを、更に特性決定することなく、次の工程で用いた。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（８ｍＬ，７：１）中の、上で得られたピナコラトボロネート、５−ブロモ−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）］ピリジン（１７５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、脱気した後、窒素雰囲気下で維持した。その混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン（triphenylphospine））パラジウム（０）（８４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で処理後、７５℃で１．５時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却し、Celite を介して濾過後、濾液を真空下で減少させて、少量のＤＭＦ（約１．５ｍＬ）中の粗生成物の溶液とした。その粗生成物溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー［ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０：１）で溶離］によって精製して、標題化合物（１３５ｍｇ，ヨウ化物より４３％）を無色非晶質固体として生じた。
Figure 2006512353
実施例２のための中間体を、次のように製造した。
［［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン−５−イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2006512353
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）オキサゾリジン−２−オン−５−イル］メチル］アミン（３０６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸塩化物（２８６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で３０分間維持し、水で急冷し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留する不揮発性生成物（residual in volatile product）を、ヘキサンの添加によるジクロロメタンからの沈殿によって精製して、次の工程で用いるのに充分に純粋な標題化合物（２９０ｍｇ）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＩＮ２Ｏ３について４０５．０２（ＭＨ＋）。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2006512353
     ［式中、Ｃは、ＤおよびＥ
    Figure 2006512353
     より選択され、ＤおよびＥにおいて、フェニル環は、（Ｉ）中のオキサゾリジノンに結合していて；
    Ｒ１ｂは、−ＮＲ２５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ２４であり；ここにおいて、
    Ｗは、ＯまたはＳであり；
    Ｒ２４は、水素、アミノ、（２−６Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい）、メチル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、エチニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される）、５−ハロ−２−チエニル、−ＮＨＲ２６、−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、−ＯＲ２６または−ＳＲ２６、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、ペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいて、ｐは、０、１または２であり；
    Ｒ２５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい）、−ＣＯ２Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２９）（ＯＲ３０）および−ＳＯ２Ｒ３１であり、ここにおいて、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、以下に定義の通りであり；
    Ｒ２８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３個までのハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６
    （式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基について、
    Ｒ１５およびＲ１６は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよい）
    より独立して選択される置換基で置換されていてよい）であり；
    Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
    Ｒ３１は、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基について、
    Ｒ２６およびＲ２７は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、未置換のまたは置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよく、その環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
    Ｒ２ａおよびＲ６ａは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＭｅおよびＥｔより選択され；
    Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＭｅおよびＥｔより選択され；
    Ｒ３ａは、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝０、１または２）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂより選択され、ここにおいて、
    Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル鎖も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２；
    Ｒ４ｂは、ＨＥＴ−３より選択され；
    Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択され；
    ｋは、１または２であり；
    ｌは、１または２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され、またはここにおいて、
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎ＝１または２）より選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１および−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイル基も、（ヘテロ原子に隣接した炭素原子上を除いて）（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２；
    Ｒ９は、独立して、下のＲ９ａ〜Ｒ９ｄ：
    Ｒ９ａ：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
    Ｒ９ｂ：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれのアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
    Ｒ９ｃ：（１−６Ｃ）アルキル
    ｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、本明細書中の前に定義の通りである］、（＝ＮＯＲｖ）（式中、Ｒｖは、本明細書中の前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１または２であり、そしてｑは、０、１または２である）、そして更に、ＡＲ２およびＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ型、ＡＲ２ｂ型、ＡＲ３ａ型およびＡＲ３ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝；ここにおいて、Ｒ９ｃ上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
    Ｒ９ｄ：Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−（式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ９ｃ）について定義のように置換されていてよい｝である）
    より選択され；
    Ｒ１０は、水素、Ｒ９ｃ（本明細書中の前に定義の通り）、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され；
    ＨＥＴ−３は、
    （ａ）少なくとも一つの窒素および／または酸素を含有する５員複素環式環であって、いずれかの炭素原子が、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝Ｎ基またはＣ＝Ｓ基であり、ここにおいて、この環が、下の式ＨＥＴ３−Ａ〜ＨＥＴ３−Ｅ：
    Figure 2006512353
     を有するもの；
    （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する炭素連結した５員または６員のヘテロ芳香環であって、下のＨＥＴ３−Ｆ〜ＨＥＴ３−Ｙ：
    Figure 2006512353
     より選択されるもの；
    （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する窒素連結した５員または６員のヘテロ芳香環であって、下のＨＥＴ３−Ｚ〜ＨＥＴ３−ＡＨ：
    Figure 2006512353
     より選択されるもの
    より選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−３中のＲ１ａは、炭素上の置換基であり；
    Ｒ１ａは、独立して、下のＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５：
    Ｒ１ａ１：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
    Ｒ１ａ２：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基も、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよく、但し、このような置換基は、該ピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
    Ｒ１ａ３：（１−１０Ｃ）アルキル
    ｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２、およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、その追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよい］、（＝ＮＯＲｖ）（式中、Ｒｖは、前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１または２であり、そしてｑは、０、１または２である）、そして更に、ＡＲ２およびＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ型、ＡＲ２ｂ型、ＡＲ３ａ型およびＡＲ３ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝；ここにおいて、Ｒ１ａ３上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
    Ｒ１ａ４：Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−（式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ１ａ３）について定義のように置換されていてよい｝である）；
    Ｒ１ａ５：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐ＝０、１または２）、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、前に定義の通りである）または−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前に定義の通りである）
    より選択され；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ２１は、水素、メチル［シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ＝ＷＮＲｖＲｗ（式中、Ｗ、ＲｖおよびＲｗは、Ｒ１ａ３について前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ（窒素を介して連結していない）またはＡＲ３で置換されていてよい］、（２−１０Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−３環窒素に結合した炭素上以外に、Ｒ１ａ３について定義された任意の置換基より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい］およびＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２−６Ｃ）アルキル−（式中、Ｒ１４は、Ｒ１ａ４について前に定義の通りであり、そしてここにおいて、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ基は、ＨＥＴ−３環窒素に結合した炭素以外の炭素に結合している）より選択され；
    Ｒ２２は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２（但し、Ｒ１２は水素ではないという条件付きである）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）またはＮＯ２であり、ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、以下に定義の通りであり；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環を形成してよいが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環は、（１−４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素上にシアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよい）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯのたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１および−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル鎖も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてもよく；ｐ＝０、１または２；
    ＡＲ１は、置換されていてよいフェニルまたは置換されていてよいナフチルであり；
    ＡＲ２は、置換されていてよい５員または６員の完全不飽和の（すなわち、最大不飽和度を有する）単環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）、しかも環炭素原子によって、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ２ａは、ＡＲ２の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結した、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ２ｂは、ＡＲ２の完全水素化型（すなわち、不飽和を有していないＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結した、または環窒素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ３は、置換されていてよい８員、９員または１０員の完全不飽和の（すなわち、最大不飽和度を有する）二環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）、しかも二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ３ａは、ＡＲ３の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結した、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ３ｂは、ＡＲ３の完全水素化型（すなわち、不飽和を有していないＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結した、または環窒素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ４は、置換されていてよい１３員または１４員の完全不飽和の（すなわち、最大不飽和度を有する）三環式ヘテロアリール環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）、三環式系を含むいずれかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
    ＡＲ４ａは、ＡＲ４の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ４系）であって、三環式系を含むいずれかの環中の環炭素原子によって連結した、またはその環がそのために第四級化されない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
    ＣＹ１は、置換されていてよいシクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環であり；
    ＣＹ２は、置換されていてよいシクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環であり；ここにおいて、
    ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の任意の置換基は、（利用可能な炭素原子上の）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基で置換されていてよい｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていてよい｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよい｝、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして更に、
    ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上の）、そして更に、（特に断らない限り）アルキル基上の任意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシまたはシアノより独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして
    ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４およびＡＲ４ａ上の任意の置換基は、（このような置換基が第四級化を引き起こさない場合、利用可能な窒素上の）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛但し、これら（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは、１個の）置換基で置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である］
    を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  2. Ｒ１ｂが−ＮＨＣ（Ｗ）Ｒ２４である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  3. Ｒ４がＲ４ｂである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  4. ＨＥＴ−３が、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−ＹおよびＨＥＴ−３−Ｗより選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  5. ＨＥＴ−３が、ＨＥＴ３−ＶおよびＨＥＴ３−Ｙより選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  6. Ｒ１ａがＲ１ａ３である、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  7. 基Ｃが基Ｄである、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  8. 基Ｃが基Ｅである、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  9. ＷがＯである、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  10. 基ＣおよびＲ１ｂが、請求項１〜９のいずれか１項に記載の意味を有する式（Ｉａ）
    Figure 2006512353
     を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
  12. 温血動物で抗菌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
  13. 薬剤として用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
  14. 温血動物での抗菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルの使用。
  15. 医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルおよび薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  16. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルの製造方法であって、工程（ａ）〜（ｆ）の内の一つ；そしてその後、必要ならば、
    （ｉ）任意の保護基を除去すること；
    （ii）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解性エステル）を形成すること；および／または
    （iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
    を含み、ここにおいて、該工程（ａ）〜（ｆ）が、
    （ａ）標準的な化学を用いることによって、本発明の別の化合物中の置換基を修飾することまたは別の化合物中に置換基を導入する工程による；
    （ｂ）式（IIａ）［式中、Ｘは、パラジウムカップリングに有用な脱離基であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］を有する化合物の分子と、式（IIｂ）（式中、Ｘ’は、パラジウムカップリングに有用な脱離基である）有する化合物の分子との反応工程による（ここにおいて、ＸおよびＸ’は、アリール−アリール結合、ヘテロアリール−アリール結合またはヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（またはヘテロアリール−Ｘ）結合およびアリール−Ｘ’（またはヘテロアリール−Ｘ’）結合に置き換わるようにあり；
    Figure 2006512353
     そしてＸおよびＸ’は、異なっていて、式（Ｉ）の所望のクロスカップリング生成物になるように選択される）；
    （ｃ）ヘテロビアリール誘導体（III）カルバメート［但し、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］と、適当に置換されたオキシランとの反応により、オキサゾリジノン環を形成する工程による；
    Figure 2006512353
     （ｄ）式（VI）：
    Figure 2006512353
     （式中、Ｘは、置換可能な置換基であり、そしてＡは、ＮかまたはＣＲ３ａである）
    を有する化合物と、式（VII）：
    Ｔ−Ｘ’ （VII）
    を有する化合物との反応工程による（ここにおいて、Ｔ−Ｘ’は、本明細書中の上に定義のＨＥＴ３であり、そしてＸ’は、置換可能なＣ連結置換基であり、ここにおいて、置換基ＸおよびＸ’は、遷移金属によって触媒されるカップリング反応に適していることが当該技術分野において知られている置換基の相補対であるように選択される）；または
    （ｄ（ｉ））式（VIII）：
    Figure 2006512353
     （式中、Ｘは、置換可能な置換基であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
    を有する化合物と、式（IX）：
    Figure 2006512353
     を有する化合物との、パラジウム（０）などの遷移金属によって触媒される反応工程による：
    （ｄ（ii））式（Ｘ）：
    Figure 2006512353
     （式中、Ｘは、置換可能な置換基であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
    を有する化合物と、式（XI）：
    Ｔ−Ｈ （XI）
    （ここにおいて、Ｔ−Ｈは、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ、アルコールＲ１０ＯＨ、または利用可能な環−ＮＨ基を有するアゾールである）を有する化合物との反応により、化合物（XIIａ）、（XIIｂ）または（XIIｃ）
    Figure 2006512353
     （式中、この場合、Ａは、窒素またはＣ−Ｒ３ａであり、そしてＡ’は、１個またはそれを超える基Ｒ１ａで置換されていてよい窒素または炭素である）
    を生じる工程による；
    （ｅ）式（XIII）：
    Figure 2006512353
     （式中、ここでのＸ１およびＸ２は、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２が、カルボン酸誘導体置換基である置換基を構成するように、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる置換されていてよいヘテロ原子であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
    を有する化合物と、式（XIV）
    Figure 2006512353
     を有する化合物との反応工程により、そしてＸ３およびＸ４は、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる置換されていてよいヘテロ原子であり、そしてここにおいて、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２およびＣ（Ｘ３）Ｘ４は、互いに縮合して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる３個のヘテロ原子を含有する１，２，４−ヘテロ原子５員複素環、例えば、チアジアゾールを形成することができるように、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２およびＣ（Ｘ３）Ｘ４の一方は、置換されていてよいヒドラジド、チオヒドラジド、またはアミドラゾン、ヒドロキシミデートまたはヒドロキサミジンを構成し、そしてＣ（Ｘ１）Ｘ２およびＣ（Ｘ３）Ｘ４のもう一方は、置換されていてよいアシル化剤、チオアシル化剤またはイミドイル化剤を構成する；または
    （ｅ（ｉ））式（XV）：
    Figure 2006512353
     （式中、Ｘ２は、置換可能な基であり、そしてこの場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである）
    を有する化合物と、アジド陰イオン源との反応により、テトラゾール（XVI）
    Figure 2006512353
     を生じる、または式（XVII）
    Figure 2006512353
     ［式中、この場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］
    を有するニトリルを、アジ化アンモニウムまたはトリアルキルスタンニルアジドなどのアジドと直接的に反応させて、テトラゾール（XVI，Ｒ１ａ＝Ｈ）を生じることができる場合、それを引き続き、基Ｒ１ａ≠Ｈでアルキル化して、テトラゾール（XVIIIａ）および（XVIIIｂ）
    Figure 2006512353
     を生じる工程による；または
    （ｆ）式（XIX）：
    Figure 2006512353
     ［式中、この場合、Ａは、ＮかまたはＣ−Ｒ３ａである］
    を有する化合物と、式（XX）：
    Figure 2006512353
     を有する化合物との反応工程による（ここにおいて、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６およびＣ（Ｘ７）Ｘ８は、互いに縮合して、Ｏ、ＮおよびＳより組み合わせて得られる２個のヘテロ原子を含有する１，３−ヘテロ原子５員複素環を形成することができる基であるように、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６およびＣ（Ｘ７）Ｘ８の一方は、置換されていてよいα−（脱離基で置換された）ケトンを構成し、ここにおいて、その脱離基は、例えば、ハロ基または（アルキルまたはアリール）−スルホニルオキシ基であり、そしてＣ（Ｘ５）Ｘ６およびＣ（Ｘ７）Ｘ８のもう一方は、置換されていてよいアミド、チオアミドまたはアミジンを構成する）、
    前記製造方法。
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