KR101128029B1

KR101128029B1 - (ｒ)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1ｈ)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR101128029B1
Application number: KR1020100020525A
Authority: KR
Inventors: 조영락; 백성윤; 채상은; 이홍범; 박태교; 우성호; 김용주
Original assignee: 주식회사 레고켐 바이오사이언스
Priority date: 2010-03-08
Filing date: 2010-03-08
Publication date: 2012-03-29
Also published as: US8703939B2; US20130005967A1; CN102803256B; WO2011111971A2; CN102803256A; WO2011111971A3; KR20110101499A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논계 항생제 화합물인 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것으로, 출발물질로 3,4-다이플루오로-4-니트로벤젠을 사용한다.
[화학식 1]

본 발명의 제조방법에 따르면 종래 방법에 비해 간단한 방법으로 옥사졸리디논계 항생제로 유용한 화학식 1의 화합물인 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Description

(Ｒ)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1Ｈ)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법 {Method for preparing of (R)-3-(3-fluoro-4-(1-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-triazin-4(1H)-yl)phenyl)-5-(substituted methyl)oxazolidin-2-one derivatives}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논계 항생제 화합물인 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.

[화학식 1]

[상기 R은 -OH 또는 -NHC(=O)R₁ 이며; R₁은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다.]

하기 구조의 화합물 1a((R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온)은 옥사졸리디논계 항생제로 그람양성균 특히, MRSA, VRE 등의 감염 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물에 대한 항생제로의 효능 및 제조방법은 본 발명자들에 의해 출원된 대한민국특허 출원번호 제 10-2008-0093712 호에 명시되어 있으나, 전체반응 단계가 길고 대다수의 각 단계별 정제공정에서 관크로마토그래피를 시행하여야 하므로 대량생산에는 적합하지 않다.

따라서 본 발명의 목적은 전체 반응단계를 줄이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 좀더 단순하고 경제적이며 높은 순도로 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조하는데 사용되는 제조중간체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 옥사졸리디논계 항생제로 유용한 화학식 1의 화합물인 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.

또한, 하기 화학식 1의 화합물은 다양한 형태의 염을 만들 수도 있으며 본 발명은 이러한 염의 형태까지도 포함한다. 이 방법은 산업적 규모로 적용될 수 있으며 특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에서 사이클릭 아미드라존 기를 제조하는 신규한 합성법을 포함한다. 또한 산업 규모에 적합한 화학적 제조방법을 위해 본 발명은 비용-효과적인 결정화의 잇점이 있는 중간체 또는 그의 부가염을 제조하는 제조방법을 포함한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1에 도시하였다.

[반응식 1]

[R은 -OH 또는 -NHC(=O)R₁ 이며; R₁은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고; R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C12)아르(C1-C6)알킬이다.]

본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발물질인 화학식 IV 의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 각각 제조된다.

[반응식 2]

[X 는 할로겐, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알칸술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 (C6-C12)아릴술포닐옥시이다.]

본 발명은 상기 반응식 1 및 2에 도시한 바와 같이,

1) 3,4-다이플루오로니트로벤젠과 에탄올아민을 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 I 의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 시약(agent)과 반응시켜 화학식 I 의 화합물의 알코올 기를 이탈기 X로 로 전환시켜 화학식 II - 1 의 화합물을 제조(2-1단계)하거나, 화학식 I 의 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 화학식 II - 2 의 아지리딘 화합물을 제조(2-2단계)하는 단계;

3) 화학식 II -1 또는 화학식 II - 2 의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;

4) 화학식 III 의 화합물을 트리메틸오르소포메이트와 반응시켜 화학식 IV 의 사이클릭 아미드라존 화합물을 제조하는 단계;

5) 화학식 IV 의 사이클릭 아미드라존 화합물의 니트로 기를 환원시켜 화학식 V 의 아민 화합물을 제조하는 단계;

6) 화학식 V 의 아민 화합물을 카보닐다이이미다졸과 R'-OH [R'= (C1-C6)알킬 또는 (C6-C12)아르(C1-C6)알킬]로 순차적으로 반응시켜 화학식 V 의 아민 기를 카바메이트로 전환시켜 화학식 VI 의 화합물을 제조하는 단계; 및

7) 화학식 VI 의 화합물을 고리화시켜 화학식 1 의 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.

이하, 각 단계에 대해 상세히 설명한다.

[1단계] 화학식 I의 화합물의 제조

화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 출발 물질인 3, 4-다이플루오르니트로벤젠과 에탄올아민을 유기용매에서 환류교반시킨다. 이때 사용 가능한 용매로는 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드 등의 아마이드류를 예시할 수 있으나, 본 발명은 이들 불활성 용매에 한정되지 않으며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수도 있다. 바람직하게는 아세토나이트릴, 아이소프로판올, 다이옥산 등이 적당하며 더욱 바람직하게는 아세토나이트릴이 좋다.

이 반응은 에탄올아민의 사용량에 따라 염기 존재 또는 부재하에서도 할 수 있는데 3, 4-다이플루오르니트로벤젠 대비 에탄올아민을 1당량 사용할 경우 염기를 사용하는 것이 바람직하고 1당량 이상의 과량으로 사용하는 경우에는 염기를 사용하지 않을 수도 있다. 에탄올아민을 과량 사용하는 반응에 있어서, 에탄올아민의 사용량은 1.5 내지 3당량이 바람직하며, 이 때 사용 가능한 염기는 트리에틸아민이나 다이에틸아이소프로필아민과 같은 유기염기나 탄산칼륨, 탄산나트륨 같은 무기염기가 가능하며 바람직하게는 1.1 당량에서 2당량의 범위가 적당하다.

[2단계] 화학식 II -1 및 II -2의 화합물의 제조

화학식 II - 1 의 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물을 이탈기 X를 함유하는 시약(agent)과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 알코올 기를 이탈기 X로 전환시켜 얻는다. 적합한 이탈 그룹으로 이탈기 X가 할로겐원자를 나타내는 경우에 이것은 염소, 브롬 또는 요오드원자이다. 이탈기 X가 술포닐옥시기를 나타내는 경우에 이것은 바람직하게는 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알칸술포닐옥시 기 (예, 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기), 또는 치환 또는 비치환된 (C6-C12)아릴술포닐옥시기 (예, 벤젠술포닐옥시, P-톨루엔술포닐옥시, p-브로모페닐술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기) 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 알코올기를 이탈기로 전환, 예를 들면, 클로로, 브로모, 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠설포네이트와 같은 이탈 그룹으로의 전환은 당 업계에서 공지되어 있고 인지되어 있다. 상기 반응은 다이클로로메탄 과 같은 비극성 유기용매에서 수행하는 것이 바람직하며 사용되는 염기로는 트리에틸아민과 같은 아민류가 바람직하다.

화학식 II - 2 의 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물을 트리페닐포스핀과 염기 존재 하에서 12시간 이상 최대 72시간 정도 교반시켜 제조된다. 이 반응에서 사용되는 염기는 트리에틸아민이 가장 바람직하고, 용매는 THF 와 같은 에테르(ether) 류나 대부분의 비극성 용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 THF 와 테트라클로로메탄을 혼합하여 사용하는 것이 좋다.

[3단계] 화학식 III 의 화합물 제조

화학식 III의 화합물은 화학식 II -1 혹은 II - 2 의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 얻는다. 이때 사용 가능한 용매로는 에탄올 등의 알코올류를 비롯한 다양한 극성 유기용매가 가능하며, 화학식 II-2 의 화합물로부터 만들때는 화학식 II - 2 의 반응에서 정제과정을 생략하고 반응용기에 메틸하이드라진을 첨가하여 바로 얻을 수 있다는 장점이 있다.

반응에 사용된 메틸하이드라진의 양은 바람직하게는 5~10 당량 사용하며, 20~80 ℃ 에서 반응시키는 것이 바람직하다.

[4단계] 화학식 IV 의 화합물 제조

화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물을 사이클릭 아미드라존 고리를 만드는 반응으로 얻어진다. 이 반응은 오소포메이트(orthoformate)등을 아세트산 에서 반응시킴으로 얻어 질 수 있으며 또한 포름산 등으로 포밀레이션 시킨 뒤 고리화 반응을 통해서도 얻어 질 수 있다. 바람직하게는 아세트산을 용매로 하여 과량의 트리메틸오소포메이트(trimethylorthoformate)와 환류교반시켜 얻는 것이다. 더욱 바람직하게는 2~10 당량의 트리메틸오소포메이트를 섞은 20 ~ 50% 아세트산 용매를 사용하는 것이다.

[5단계] 화학식 V의 화합물 제조

화학식 V로 표시되는 아민 화합물은 화학식 IV의 사이클릭 아미드라존 화합물의 니트로 기의 환원반응으로서 얻어진다. 본 반응에서 사용할 수 있는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올나 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 이러한 니트로기의 환원은 많이 알려져 있으며 아연, 철, 주석 및 염화주석 등과 같은 금속을 산성조건에서 사용하거나, 라니-니켈, 팔라듐-탄소 등의 전이 금속을 촉매로 수소첨가반응하여 이루어질 수 있다. 바람직하게는 알코올 용매에서 팔라듐-탄소를 촉매로 사용하여 수소기체 하에서 교반하는 것이다.

[6단계] 화학식 VI 의 화합물 제조

화학식 VI로 표시되는 카바메이트 화합물은 화학식 V의 아민기를 카보닐다이이미다졸 (carbonyl diimidazole) 과 반응시킨 뒤 알코올이나 알콕사이드로 처리하여 얻어질 수 있다. 또한 본 반응은 클로로포메이트 유도체나 포스겐 등을 사용하여서도 만들 수 있으나 대량생산에 사용하기에는 유독하며, 카보네이트 유도체도 사용 할 수도 있으나 반응성이 약한 단점이 있어 카보닐다이이미다졸을 사용하는것이 바람직스럽다.

본 반응에서 사용할 수 있는 알코올 R'-OH [R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C12)아르(C1-C6)알킬]은 메틸, 에틸, 프로필 등의 알킬 알코올류나 벤질 알코올류가 바람직하다. 또한 이 반응은 알코올과 알콕사이드를 혼합하여 사용할 수도 있다. 이 경우 반응이 훨씬 빨리 진행되며 상온에서 반응은 금방 종결된다. 이 반응은 에탄올을 용매로 하여 상온에서 에틸 알콕사이드를 넣거나 에탄올 용매에서 가열하는 방법이 가장 바람직하다.

[7단계] 화학식 1의 화합물 제조

화학식 VI의 카바메이트 화합물로부터 화학식 1의 옥사졸리디논 화합물을 합성하는 방법은 여러가지 방법이 많이 알려져 있으며 화학식 1의 R 그룹에 따라 다양한 방법을 선택할 수 있다. 아래의 반응식 3에 이러한 반응의 예를 나타내었으며 반응식 3은 이러한 반응의 한 예시이며 본 발명이 여기에만 국한되는 것은 아니다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에 나타낸 것처럼 화학식 1의 치환기 R의 종류에 따라 적절한 방법을 선택할 수 있으며, R 이 하이드록실기(-OH)인 화합물 1a의 경우에는 (R)-글리시딜 부티레이트 ((R)-Glycidyl butyrate)을 사용하는 것이 적합하며, R 이 N-acetyl 인 화합물 1b의 경우에는 (S)-N-(브로모-2-아세톡시프로필)아세트아마이드 ((S)-N-(3-bromo-2-acetoxypropyl)acetamide) 를 이용하는 방법이 적절하다. 특히 화합물 1b의 합성 방법은 많이 알려져 있으며 특히 최근 출원된 특허 EP 2072513 A1, EP 2072514 A1, EP2141161 A1, EP 2141162 A1 에서 많이 사용되었으며 자세한 실험방법이 나와 있다. 또한 R 이 카바메이트인 화합물 1c의 경우에는 옥시라닐카바메이트 화합물을 이용할 수 있다.

또한 이 화합물들은 아래 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화합물 1a로부터 모두 합성할 수 있다.

[반응식 4]

상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물들은 화합물 1a로부터 화합물 1b 또는 화합물 1c 와 같은 다양한 유도체를 만들 수도 있다. 특히 화합물 1c와 같은 카바메이트 화합물은 이와 같은 방법으로 합성하는 것이 더욱 바람직하다.

화합물 1a의 합성에서 사용하는 염기로는 부틸리튬이나 리튬 t-부톡사이드등이 가능하나 바람직스럽게는 리튬 t-부톡사이드를 염기로 사용하는 것이 좋다. 반응에 사용할 수 있는 용매는 THF 나 DMF 등이 가능하나 두 용매를 혼합하여 사용하는 것이 바람직 스럽다. 더욱 바람직스럽게는 THF 와 DMF 를 2:1의 비율로 사용 하는 것이다.

화합물 1b 및 1c의 합성은, 각각 1.3 당량씩의 트리페닐포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (DIAD), 다이페닐포스포닐아자이드(DPPA)를 THF 용매에서 넣어주어 아지도 화합물을 만든 뒤 Pd/C 촉매로 수소화 반응시켜 아민 화합물을 만들었다. 이렇게 얻은 아민 화합물을 Ac₂O 와 반응시키면 화합물 1b가 만들어지며, 2~3 당량의 카보닐다이이미다졸과 반응시킨 뒤, 메탄올 용매에서 1 당량의 메톡사이드를 넣어주면 화합물 1c 가 만들어진다.

화학식 1의 유도체는 다양한 형태의 염으로 만들 수도 있으며 이때 가능한 염으로는 약제로 사용할 수 있는 가능한 모든 염을 포함한다. 악제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산을 모두 사용할 수 있으며, 사용되는 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이 있으며, 사용되는 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 및 아스파르트산 등이 있다. 또한 본 발명은 상기한 옥사졸리디논 유도체의 염의 수화물을 포함하며, 특히 상기한 염이 흡습성을 갖는 경우 결정성을 갖는 수화물 형태의 사용하는 경우 유용하다.

본 발명에서 사용되는 용매 및 시약은 당업계에게 알려진 그의 기능적 대체물 또는 유도체로 대체될 수 있으며, 반응 시간 및 온도 등의 반응 조건은 반응을 최적화하기 위해 조정될 수 있다. 본 발명과 유사하게, 반응으로부터 생성물은 분리될 수 있고, 경우에 따라, 추출, 결정화, 및 트리투레이션(trituration)과 같은 당업계에 일반적인 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 MRSA, VRE를 비롯한 내성균에 대한 항생제로 작용하는 옥사졸리디논 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명의 화합물들은 사이클릭 아미드라존 기를 포함하고 있어 염의 형태를 만들 수 있으므로 기존에 알려진 화합물보다 물에 대한 용해도가 높아 경구용 혹은 주사제로의 개발이 용이하다.

본 발명에 따른 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법은 전체수율을 높이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 경제적이며 높은 순도로 (R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체를 산업적 규모로 합성할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 화학식 1의 화합물 1a {(R)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온}의 제조

화합물 I 의 제조

3, 4-다이플루오르니트로벤젠 (158 g, 0.99 mol, Aldrich사 제품)을 아세토니트릴 (800 mL)에 녹인 후 에탄올아민 (117 g, 1.9 mol)을 넣고 4시간 동안 환류 교반했다. 상기 반응물을 상온으로 식힌 후, 감압농축하고 다이에틸이서(diethylether)로 고체화(trituration) 한 뒤 여과하여 노란색의 화합물 I (199 g, 0.99 mol, 100%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, chloroform-d₁) δ = 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J ₁ = 11.6 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10-4.87 (br s, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H).

LCMS: C₈H₉-FN₂O₃ 에 대하여 201 (M+H⁺)

화합물 II -1 (X= OMs )의 제조

화합물 I (37.7 g, 188 mmol)을 다이클로로메탄 (400 mL)에 녹인 뒤 TEA (39.7 mL, 283 mmol)을 0 ℃에서 넣고 Ms-Cl (17.5 mL, 226 mmol)을 천천히 넣어주었다. 30분간 교반시킨 뒤 다이클로로메탄 (400 mL)로 묽히고 증류수 (500 mL)로 세척하고 물층은 다시 다이클로로메탄 (400 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨 후 여과하여 감압농축하여 노란색 고체 화합물 II -1 (52.5 g, 99%)를 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, chloroform-d₁) δ = 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J ₁ = 11.4 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H)

LCMS: C₉H₁₁-FN₂O₅S 에 대하여 279 (M+H⁺)

화합물 III 의 제조

화합물 II -1 (52.5 g, 188 mmol)을 EtOH (300 mL)에 넣고 교반하면서 DIPEA (32.8 mL, 188 mmol)을 넣고 40% 메틸하이드라진 수용액 (75 mL, 570 mmol)을 넣고 2시간 동안 환류교반하였다. 용매를 감압농축시키고 다이클로로메탄 (400 mL)로 묽히고 sat. NaHCO₃ (400 mL)로 세척하였다. 물층을 다이클로로메탄 (250 mL)로 한번 더 추출한 뒤, 유기층을 모아서 Na₂SO₄로 건조한 후 여과하여 감압농축하여 노란색 고체 화합물 III (42.9 g, 100%)을 정량적으로 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, chloroform-d₁) δ = 7.99 (dd, J ₁ = 9.0 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J ₁ = 11.4 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 3.89 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)

LCMS: C₉H₁₃-FN₄O₂ 에 대하여 229 (M+H⁺)

화합물 IV 의 제조

화합물 III (42.9 g, 188 mmol)을 AcOH (200 mL) 와 트리메틸오소포메이트 (206 mL, 1.88 mol)에 넣고 15시간 동안 환류교반 시켰다. 용매를 감압농축시키고 에틸아세테이트 (700 mL)로 묽힌 뒤, 증류수 (500 mL)를 넣고 Na₂CO₃를 넣어 용액의 pH 가 8~9 정도가 되게 한 후 분액깔대기로 유기층을 분리하였다. 물층을 다시 에틸아세테이트 (300 mL)로 추출하고 유기층을 모아서 Na₂SO₄로 건조한 후, 실리카를 5 cm 정도 채운 관으로 여과하여 감압농축하여 붉은색 고체 화합물 IV (34.5 g, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, chloroform-d₁) δ = 8.07-7.99 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (s, 3H)

LCMS: C₁₀H₁₁-FN₄O₂ 에 대하여 239 (M+H⁺)

화합물 V 의 제조

화합물 IV (34.5 g, 145 mmol)을 MeOH (400 mL)에 넣고 10% Pd/C (10 g)을 첨가한 후, 수소풍선을 플라스크에 장착시키고 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 셀라이트를 이용하여 감압여과로 Pd/C를 제거하고 여액을 감압농축하여 주황빛 고체 화합물 V (29.3 g, 97%)를 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, chloroform-d₁) δ = 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.44-6.39 (m, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H)

LCMS: C₁₀H₁₃-FN₄ 에 대하여 209 (M+H⁺)

화합물 VI ( R' = - CH ₂ CH ₃ )의 제조

카보닐다이이미다졸 (46 g, 282 mmol)을 다이클로로메탄 (400 mL)에 넣고 교반하면서 화합물 V (29.3 g, 141 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 3시간동안 상온에서 교반시키고 용액이 200 mL 정도 남을때까지 감압농축하고 EtOH (200 mL)을 넣고 다시 감압농축하였다. 이 용액에 다시 EtOH (400 mL)을 넣고 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 뒤, 감압농축후 에틸아세테이트 (400 mL)로 묽히고 6N HCl 을 pH 6 정도가 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 분리 한 후, 물층을 다이클로로메탄 (300 mL X 6)으로 다시 추출하였다. 유기층을 모아서 Na₂SO₄로 건조 후 여과하여 감압 농축하여 흰색고체 화합물 VI (30.5 g, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, chloroform-d₁) δ = 7.40 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (br dd, J ₁ = 9.0 Hz, J ₂ = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

LCMS: C₁₃H₁₇-FN₄O₂ 에 대하여 281 (M+H⁺)

화합물 1a 의 제조

화합물 VI (30.5 g, 109 mmol)을 THF (300 mL) 와 DMF(150 mL) 혼합용액에 넣고 교반하면서 0 ℃에서 MeOH (8.8 mL, 218 mmol)과 tBuOLi (26.1 g, 327 mmol)을 10분간에 걸처 서서히 넣은 뒤, 20분간 교반시켰다. 이 용액에 (R)-글리시딜 부티레이트 (31.4 mL, 218 mmol)을 넣고 상온에서 10시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 sat. NH₄Cl (100 mL)를 넣고 1N HCl 로 중화시키고 감압농축한 뒤, 에틸아세테이트로 (400mL)로 묽히고 증류수 (300mL)로 세척하였다. 수층은 다시 다이클로로메탄 (300 mL X 4) 추출하였다. 유기층을 모아서 Na₂SO₄로 건조 후 여과하여 감압 농축 하고, 헥산으로 고체화 (trituration) 한 뒤 에틸이서로 세척하였다. 이 고체를 다시 아이소프로판올에서 가열 후 냉각시키면서 생기는 고체를 여과하여 흰색 고체 화합물 1a (22.5 g, 67%)을 얻었다.

¹H NMR (600MHz, DMSO-d₆) d = 7.59 (dd, J ₁ = 13.8 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)

LCMS: C₁₄H₁₇-FN₄O₃ 에 대하여 309 (M+H⁺)

[실시예 2] 화학식 II -2의 화합물을 중간체로 이용한 제조방법

화합물 I (24.2 kg, 121 mol)을 THF (130 kg)에 녹인 뒤 트리페닐포스핀 (41 kg, 156 mol) 과 TEA (24.5 kg, 242 mol)을 10~15 ℃에서 넣고, 여기에 다시 CCl₄ (37.3 kg)를 넣고 1시간에 걸쳐 서서히 상온으로 올린 뒤, 하루동안 교반시켰다. 반응이 종료된 것을 확인한 후, 바로 다음단계로 진행하였다.

위의 반응액에 메틸하이드라진 (44.5 kg, 966 mol)을 10 ~ 15 ℃에서 넣고 5시간동안 교반 한 뒤, 상온에서 24 시간동안 교반하고 35 ~ 40 ℃에서 10시간동안 교반하였다. 반응의 종료를 확인 한 후, 상온으로 냉각시키고 증류수 (100 kg)을 교반하면서 넣은 후 층분리가 될 수 있게 방치하였다. THF 층을 분리하여 증류수 (50 kg)으로 세척한 후, Na₂SO₄ (20 kg)으로 5시간동안 건조시키고 여과하여 화합물 III (11.5 kg, 50 mol)을 두 단계 수율41%로 얻었다.

[실시예 3] 화학식 1의 화합물 1c의 제조

화합물 1a (7g, 22.7 mmol)과 트리페닐포스핀 (7.7 g, 29.5 mmol)을 테트라하드로퓨란 (100 mL)에 넣고 교반하면서 DIAD (5.8 mL, 29.5 mmol) 와 다이페닐포스포닐아자이드(DPPA, 5.1mL, 29.5 mmol)을 0 ℃에서 순차적으로 서서히 넣고 상온에서 1.5시간 교반하였다. 이 용액에 증류수 50 mL를 넣은 후 5분간 교반하고 용액이 절반정도 남을때까지 감압농축 한 뒤, 에틸아세테이트로 묽히고 sat. NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조 후 여과하여 감압 농축하고 실리카 필터하여 흰색고체의 아지도 화합물 (6.1 g, 81%)을 얻었다.

이렇게 얻은 아지도 화합물 (6.1 g, 18.3 mmol)을 Pd/C (0.9 g)과 함께 메탄올 (250 mL)에 넣고 수소풍선 하에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 필터하고 농축하여 아민 화합물을 정량적으로 얻었다.

이렇게 얻은 아민화합물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 녹인 후, CDI (8.9 g, 54.9 mmol)를 다이클로로메탄 (150 mL)에 녹인 용액에 적가한 후 30분간 상온에서 교반하였다. 이 용액에 메탄올 (150 mL)을 넣고 감압농축하고 다시 400 mL 의 메탄올을 넣고 200 mL 정도의 메탄올만 남을때까지 감압농축하여 다이클로로메탄을 제거 한 후, 1M NaOMe (18.3 mL)을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이 용액을 감압농축한 뒤 에틸아세테이트 (100 mL) 에 녹인 후 증류수 100 mL 넣고 4N HCl로 중화시켰다. 물층은 다시 다이클로로메탄 (300 mL X 3)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na₂SO₄로 건조 후 여과하여 감압 농축 하고 실리카 필터하여 흰색고체의 화합물 1c (3 g, 45%)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) d = 7.49 (dd, J ₁ = 9.0 Hz, J ₂ = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J ₁ = 6.0 Hz, J ₂ = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.08 (br t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.96 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H)

LCMS: C₁₆H₂₀FN₅O₄ 에 대하여 366 (M+H⁺)

Claims

1) 화학식 IV 의 사이클릭 아미드라존 화합물의 니트로 기를 환원시켜 화학식 V 의 아민 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 V 의 아민 화합물을 카보닐다이이미다졸과 R'-OH [R'= (C1-C6)알킬 또는 (C6-C12)아르(C1-C6)알킬]로 순차적으로 반응시켜 화학식 V 의 아민 기를 카바메이트로 전환시켜 화학식 VI 의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 VI 의 화합물을 고리화시켜 화학식 1 의 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 화학식 1의 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 옥사졸리디논 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
[화학식 1]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 VI]

제 1항에 있어서,
하기 화학식 IV의 사이클릭 아미드라존 화합물은
1) 3,4-다이플루오로니트로벤젠과 에탄올아민을 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 I 의 화합물을 이탈기 X를 함유하는 시약(agent)와 반응시켜 화학식 I 의 화합물의 알코올 기를 이탈기 X로 로 전환시켜 화학식 II-1 의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 II-1 의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 III 의 화합물을 트리메틸오르소포메이트와 반응시켜 화학식 IV 의 사이클릭 아미드라존 화합물을 제조하는 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
[화학식 I]

[화학식 II-1]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[X 는 할로겐, (C1-C6)알칸술포닐옥시 또는 (C6-C12)아릴술포닐옥시이다.]

제 1항에 있어서,
하기 화학식 IV의 사이클릭 아미드라존 화합물은
1) 3,4-다이플루오로니트로벤젠과 에탄올아민을 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 I 의 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 화학식 II-2 의 아지리딘 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 II-2 의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 III 의 화합물을 트리메틸오르소포메이트와 반응시켜 화학식 IV 의 사이클릭 아미드라존 화합물을 제조하는 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
[화학식 I]

[화학식 II-2]

[화학식 III]

[화학식 IV]

제 1항에 있어서,
하기 화학식 1a의 화합물을 트리페닐포스핀, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD) 및 다이페닐포스포닐아자이드(DPPA) 존재하에서 반응시킨 후 수소화반응시켜 얻어진 아민 화합물을 무수아세트산과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법.
[화학식 1a]

[화학식 1b]

제 1항에 있어서,
하기 화학식 1a의 화합물을 트리페닐포스핀, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD) 및 다이페닐포스포닐아자이드(DPPA) 존재하에서 반응시킨 후 수소화반응시켜 얻어진 아민 화합물을 카보닐다이이미다졸과 (C1-C6)알콕사이드로 순차적으로 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법.
[화학식 1a]

[화학식 1c]

하기 화학식 IV로 표시되는 사이클릭 아미드라존 화합물.
[화학식 IV]

하기 화학식 VI로 표시되는 사이클릭 아미드라존 화합물.
[화학식 VI]

[R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C12)아르(C1-C6)알킬이다.]