KR100795589B1 - 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1ｈ-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드와 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐을 반응시켜 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 신규 중간체로 합성한 후에, 상기 중간체 화합물을 트리메틸실릴아자이드 및 디부틸틴옥사이드 조건하에서 반응시켜, 다음 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006037854108-pat00001
혈압강화제, 로살탄(Losartan), 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드, 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드

Description

2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1Ｈ-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법{New Synthetic Method of 2-butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxaldehyde}
본 발명은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드와 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐을 반응시켜 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 신규 중간체로 합성한 후에, 상기 중간체 화합물을 트리메틸실릴아자이드 및 디부틸틴옥사이드 조건하에서 반응시켜, 다음 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006037854108-pat00002
상기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드는 의약품 합성용 중간체로서 그 적용용도가 다양하고, 특히 혈압강화제로 유효한 로살탄(Losartan) 합성용 중간체로 잘 알려져 있다.
Figure 112006037854108-pat00003
상기 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법에 대해서는 이미 여러 문헌[D. J. Carini et. al., J. Med. Chem. 34, 2525-2547 (1991); 미국특허 제5,130,439호 및 제5,310,928호]에 기술되어 있다. 그 대표적인 제조방법은 다음과 같이 두 가지 방법으로 나눌 수 있다.
첫 번째 제조방법[J. Med. Chem., 1991, 34, pp.2525-2547]은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 이미다졸 알데하이드 유도체와 테트라졸기가 치환된 다음 화학식 3으로 표시되는 바이페닐 유도체를 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 N-치환된 테트라졸 알데하이드 화합물을 합성한 후에, 산과 반응시켜 N-치환기를 제거하여 목적하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 것이다.
Figure 112006037854108-pat00004
상기 반응식 1에서, R은 아민 보호기로 트리페닐메틸기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 종래방법은 상기 화학식 4로 표시되는 N-치환된 테트라졸 알데하이드 화합물을 합성하는 단계에서의 수율이 49%로 매우 적으므로, 상업적으로 이용하기에는 한계가 있는 것을 지적되고 있다.
두 번째 제조방법[미국등록특허 제5,130,439호]은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 5로 표시되는 테트라졸 유도체와 다음 화학식 6으로 표시되는 이미다졸 유도체를 짝지음 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 N-치환된 테트라졸 알데하이드 화합물을 합성한 후에, 산과 반응시켜 N-치환기를 제거하여 목적하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 것이다.
Figure 112006037854108-pat00005
상기 반응식 2에서, 아민 보호기로 트리페닐메틸기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 종래방법은, 상기 화학식 4로 표시되는 N-치환된 테트라졸 알데하이드 화합물을 합성하는 단계에서 가격이 팔라듐을 촉매로 사용하고 있고, 반응 수율도 80% 이하로 저조하므로, 상업적으로 이용하기에는 한계가 있는 것을 지적되고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래 제조방법에서는 중간체로서 상기 화학식 4로 표시되는 N-치환된 테트라졸 알데하이드 화합물을 합성 경유하게 되는데, 상기한 중간체 합성과정에서 테트라졸기의 입체장애로 인하여 결합반응의 수율이 저조한 문제가 있다. 또한, 종래 제조방법에서는 상기 화학식 4로 표시되는 중간체 합성을 위한 출발물질로서 테트라졸기가 포함된 상기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하고 있는데, 이들 출발물질 제조과정에서 테트라졸기 도입을 위해 다음 화학식 3에 나타낸 바와 같이 독성이 매우 큰 소듐 아자이드(NaN3) 또는 리튬 아자이드(LiN3)를 사용하여 합성하거나, 또는 가격이 매우 비싼 트리메틸틴 아자이드(Me3SnN3)를 사용하여 합성하고 있다.
Figure 112006037854108-pat00006
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래 제조방법은 상업적으로 이용하기에는 한계가 있으므로 제조공정상의 개선이 절실히 요구되고 있다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기한 종래 제조방법에서 나타나는 문제를 해결하고자 노력하였다. 그 결과 상기 화학식 2로 표시되는 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드와 반응하는 화합물로서 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐을 선택 반응시켜 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 중간체로 합성 경유하고, 그리고 중간체 화합물의 시아노기를 디부틸틴옥사이드와 트리메틸실릴아자이드 반응시켜 테트라졸기를 합성하는 방법을 이용하면 보다 경제적이고 높은 제조 수율로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성할 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 의약품 합성용 중간체로서 유용한 상기 화학식 1로 표시 되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 고 수율로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 로살탄(Losartan) 합성에 사용되는 신규 중간체 화합물로서 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명의 제조방법은 다음 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
1) 다음 화학식 2로 표시되는 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드와 다음 화학식 7로 표시되는 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐과 반응시켜 다음 화학식 8로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조하는 과정, 및
2) 다음 화학식 8로 표시되는 화합물을 트리메틸실릴아자이드와 디부틸틴옥사이드의 조건하에서 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 그 특징으로 한다.
Figure 112006037854108-pat00007
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 카르복스알데하이드 유도체로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 일반적 제조방법에 있어,
상기 화학식 2로 표시되는 카르복스알데하이드 유도체와 반응하는 출발물질로서 상기 화학식 7로 표시되는 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐을 선택 사용함으로써, 높은 제조 수율로 상기 화학식 8로 표시되는 신규의 반응 중간체를 합성 경유하게 되었고, 그리고
상기 화학식 8로 표시되는 중간체 화합물의 시아노기를 테트라졸기로 전환하기 위하여, 환경 친화적이고 경제성이 있는 디부틸틴옥사이드와 트리메틸실릴아자이드 시약을 사용하여 반응시킴으로써, 일반적 제조방법에서 지적되어온 문제점을 한꺼번에 해소시키고 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 고 수율로 합성할 수 있었다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드와 상기 화학식 7로 표시되는 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐과 반응시켜, 중간체로서 신규한 상기 화학식 8로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조한다.
상기 반응은 불활성 유기용매와 염기 존재 하에서 수행하며, 반응온도는 상온 내지 용매의 환류온도 범위를 유지하도록 한다. 불활성 유기용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 아세톤, 부타논 등의 케톤류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 석유 에테르, 리그로인 등의 지방족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭사이드 등이 사용될 수 있다. 염기로는 통상적으로 사용되는 유기염기 또는 무기염기가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속의 탄산염류, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알카리금속의 중탄산염류 등의 무기염류나, 또는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 피코린, 퀴놀린, 1,8-디아자바이싸이클로[5,4,0]운데-7-센 등의 유기염기류가 사용될 수 있다. 반응온도는 바람직하기로는 40 ℃ 내지 180 ℃ 범위를 유지한다.
그런 다음, 상기에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물을 트리메틸실릴아자이드와 디부틸틴옥사이드의 조건하에서 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 반응은 통상의 유기용매 존재 하에서 가열 환류하는 조건으로 수행한다. 이때 사용되는 유기용매는 상기에서 정의된 것 중에서 적절히 선택 사용할 수 있다. 그리고, 반응온도는 40 ℃ 내지 180 ℃ 범위를 유지한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 종래 제조방법에서는 상기 화학식 4로 표시되는 N-치환된 테트라졸 알데하이드 화합물을 중간체로 합성하는 과정에서 테트라졸기의 입체장애로 인하여 중간체의 수율이 저조하였는데 반하여, 본원발명은 상기 화학식 8로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 신규 중간체로 합성 경유하고, 이 중간체 화합물의 시아노기를 트리메틸실릴아자이드와 디부틸틴옥사이드와 반응시켜 테트라졸기로 전환하는 방법을 이용함으로써 80 % 이상의 높은 제조 수율로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 것이 가능해졌다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 다음의 실시예에서 얻은 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법 및 또는 원소분석 계산치와 실측치 비교에 의해 확인되었다.
실시예 1. 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드 (화학식 8)의 제조
2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드(화학식 2; 200 mg, 1.07 mmol)를 디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(738.3 mg, 5.35 mmol) 을 넣고 1 시간동안 환류시켰다. 이 혼합물에 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐(화학식 7; 278.2 mg, 1.07 mmol)을 넣고 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 생성물을 추출하고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후, 여과하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시키고 헥산/에틸아세테이트(4:1, v/v)로 크로마토그라피하여 상기 표제화합물(435 mg, 0.99 mmol, 92.8%)을 얻었다.
Rf = 0.45(Hex:EA=2:1, v/v) ; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.775(s, 1H), 7.765(d, J=7.5Hz, 1H), 7.649(t, J=7.8Hz, 1H), 7.545∼7.458(m, 4H), 7.176(d, J=7.8Hz, 2H), 7.619(s, 2H), 2.681(t, J=7.5Hz, 2H), 1.715(m, 2H), 1.358(m, 2H), 0.902(t, J=7.2Hz, 3H)
실시예 2. 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드 (화학식 1)의 제조
질소분위기 하에서 디부틸틴옥사이드(230 mg, 0.77 mmol)에 톨루엔 (10 mL)을 넣고, 여기에 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카 르복스알데하이드(화학식 8; 290 mg, 0.77 mmol)와 트리메틸실릴아자이드(0.51 mL, 3.85 mmol)을 넣고 100 ℃에서 36 시간 가열하였다. 얇은 층 크로마토그라피로 반응진행을 확인하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 유기층을 반복하여 씻어 준 다음 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 이 혼합물을 메틸렌클로라이드(10 mL)와 테트라하이드로푸란(2 mL)의 혼합용액에 용해시킨 후, 실온에서 10 N의 소디움하이드록사이드(0.1 mL, 1 mmol)를 넣고 0.1시간 동안 교반시키고 트리페닐메틸클로라이드(278.78 mg, 1 mmol, 1.3 당량)를 넣고 상온에서 2시간 반응시켰다. 얇은 층 크로마토그라피로 반응진행을 확인하고 반응을 실온으로 냉각시키고 물로 유기층을 반복하여 씻어 준 다음 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(10 mL)과 10% 염화수소(5 mL)를 넣고 상온에서 3시간 반응시켰다. 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 생성물을 추출하고 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하여 얻은 유기층을 감압 하에서 농축시키고 메틸렌클로라이드/메탄올 (10:1, v/v)로 크로마토그라피하여 상기 표제화합물(265 mg, 0.63 mmol, 82%)을 얻었다.(에테르에 쉽게 결정화된다).
Rf = 0.56(MC:MeOH=5:1, v/v) ; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.672(s, 1H), 7.949(d, J=7.5Hz, 1H), 7.628∼7.503(m, 2H), 7.409(d, J=7.5Hz, 1H), 7.131(d, J=6.9Hz, 2H), 6.999(d, J=7.5Hz, 2H), 5.520(s, 2H), 2.612(t, J=7.8Hz, 2H), 1.653(m, 2H), 1.402∼1.253(m, 2H), 0.878(t, J=7.2, 3H)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 중간체로 합성 경유함으로써 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어 그 수율이 80% 이상으로 높았다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 혈압강화제로서 유효한 로살탄(Losartan)의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 경제적인 합성방법을 제공할 것으로 기대된다.

Claims (4)

1) 다음 화학식 2로 표시되는 2-n-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드와 다음 화학식 7로 표시되는 4'-브로모메틸-2-시아노바이페닐과 반응시켜 다음 화학식 8로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조하는 과정, 및
2) 다음 화학식 8로 표시되는 화합물을 트리메틸실릴아자이드와 디부틸틴옥사이드의 조건하에서 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드를 제조하는 과정
을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1Ｈ-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법.
Figure 112007060649758-pat00008
제 1 항에 있어서, 상기 1)과정은 염기 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리금속 수산화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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