KR101719891B1 - 4-[5-(피리딘-4-일)-1h-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법 및 그의 중간체 - Google Patents

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사치호 미야타
준이치로 우다
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Abstract

본 발명은, 의약품으로서 유용한 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 공업적으로 유리한 제조방법 및 중간체를 제공하는 것이다.
하기 반응식에 의한 식(1)의 화합물의 제조법, 및 하기 화학식(4)로 표시되는 중간체.

Description

4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법 및 그의 중간체{METHOD OF PRODUCING 4-[5-(PYRIDIN-4-YL)-1H-1,2,4-TRIAZOLE-3-YL]PYRIDIN-2-CARBONITRILE, AND INTERMEDIARY THEREOF}
본 발명은, 의약품으로서 유용한 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법 및 그 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴(1)은, 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지며, 혈청 요산 값을 저하시키는 약제로서 알려져 있다(특허 문헌 1).
Figure 112014119816803-pct00001

상기 화합물 (1)의 제조방법으로서는, 예를 들면, 이소니코틴산 메틸 N-옥사이드를 Reissert Henze 반응에 의해 2-시아노이소니코틴산 메틸로 하고, 이어서 이것을 히드라지드로 하고, 이것을 4-시아노피리딘과 축합시키는 방법(특허 문헌 1, 실시예 12), 및 이소니코틴산 N-옥사이드로부터 히드라지드를 수득한 후, Reissert Henze 반응에 의해 시아노기 도입 후, 4-시아노피리딘과 축합시키는 방법이 알려져 있다(특허 문헌 1, 실시예 39). 또한, 4-시아노피리딘-N-옥사이드를 출발 원료로 하고, 이소니코틴산 히드라지드와 축합시켜 트리아졸환을 형성 후, 환을 보호하거나(특허 문헌 2) 또는 보호하지 않고 (특허 문헌 3) Reissert Henze 반응에 의해 시아노기를 도입하여 화합물 (1)을 수득하는 방법도 보고되어 있다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2003/064410호 특허문헌 2: 국제 공개 제2005/009991호 특허문헌 3: 일본 특개 2005-41802호 공보
그러나, 특허 문헌 1에 기재된 방법은, 소량의 제조에서는 충분히 목적을 달성할 수 있는 방법이었지만, 치환 또는 비치환된 2-시아노이소니코틴산 히드라지드의 제조가 복잡할 뿐만 아니라, 각 공정에서 생성 화합물의 물성에 맞추어 반응 용매를 선택할 필요가 있고, 매공정시 단리를 필요로 하는 등의 문제가 있고, 또한, 전체 수율이 충분히 높지 않기 때문에 공업적으로 생산하기에는 문제가 있었다. 특허 문헌 2의 방법은, 트리아졸환을 보호함으로써 반응 공정수가 많아져, 공업적으로 생산하는데는 비용적으로도 문제가 있었다. 특허 문헌 3의 방법은, 탈색이나 불순물 제거를 위해 복수의 정제 공정이 필요해져, 공업적 생산에는 적합하지 않았다.
따라서, 본 발명의 과제는, 의약으로서 유용한 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 공업적으로 유용한 제조방법을 제공하는 것이다.
이에 본 발명자들은, 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법을 예의 검토한 결과, 신규 중간체 4-피리딘카르복실산 N＇-(2-시아노피리딘-4-카르본이미도일)히드라지드를 경유함으로써, 목적 화합물의 공업적으로 유용한 제조방법을 발견하고, 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 다음의 [1] 내지 [4]를 제공하는 것이다.
[1] 하기 화학식(4)
Figure 112014119816803-pct00002

로 표시되는 4-피리딘카르복실산 N＇-(2-시아노피리딘-4-카르본이미도일) 히드라지드.
[2] 하기 화학식(2)
Figure 112014119816803-pct00003

로 표시되는 화합물과 이소니코틴산 히드라지드를, 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시켜, 수득된 하기 화학식(3)
Figure 112014119816803-pct00004

로 표시되는 화합물을, 시아노화제에 의해, 시아노화하는 것을 특징으로 하는 [1]에 기재된 화합물의 제조방법.
[3] 하기 화학식(2)
Figure 112014119816803-pct00005
로 표시되는 화합물과 이소니코틴산 히드라지드를, 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시켜, 수득된 하기 화학식(3)
Figure 112014119816803-pct00006

로 표시되는 화합물을, 시아노화제에 의한 시아노화 반응에 의해 하기 화학식(4)
Figure 112014119816803-pct00007

로 표시되는 화합물을 수득하고, 이어서 산 촉매하에, 폐환반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(1)
Figure 112014119816803-pct00008

로 표시되는 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법.
[4] 하기 화학식(4)
Figure 112014119816803-pct00009

로 표시되는 화합물을, 산 촉매하에, 폐환반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(1)
Figure 112014119816803-pct00010

로 표시되는 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법.
본 발명의 제조방법에 의하면, 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지는 의약으로서 유용한 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴이, 간편한 공정으로, 부산물도 적고, 고수율로 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 방법은, 다음 반응식으로 표시된다.
Figure 112014119816803-pct00011

(제1 공정)
제1 공정은, 4-시아노피리딘-N-옥사이드(2)와 이소니코틴산 히드라지드를, 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시켜 화합물 (3)을 수득하는 공정이다.
이 반응에 사용되는 4-시아노피리딘-N-옥사이드(2) 및 이소니코틴산 히드라지드는, 모두 공지된 화합물이며, 그 자체가 공지의 수단에 의해 제조할 수 있다.
사용되는 알칼리 금속 알콕사이드로서는, 알칼리 금속 C1-C6 알콕사이드가 바람직하고, 구체적인 예로서 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등을 들 수 있다. 이 반응은, 용매 중에서 행하는 것이 바람직하고, 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매가 바람직하다.
이 반응은, 우선, 용매 중, 화합물 (2)를 알칼리 금속 알콕사이드로 처리하고, 이어서 이소니코틴산 히드라지드를 반응시키는 것이 바람직하다. 우선, 화합물 (2)와 알칼리 금속 알콕사이드와의 반응에 있어서의 반응 온도는, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 15℃ 내지 80℃에서, 통상 30분 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 4시간 정도 반응시킨다. 이어서 이소니코틴산 히드라지드와의 반응은, 상기 온도 조건하, 당량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하여 통상 30분 내지 12시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 정도 반응시킨다.
(제2 공정)
제2 공정은, 화합물 (3)을 시아노화제에 의해 시아노화하여 화합물 (4)를 수득하는 공정이다.
사용되는 시아노화제로서는, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등의 알칼리 금속 시안 화물, 시안화 아연, 트리메틸실릴시아나이드 등의 트리알킬시아나이드를 들 수 있다.
이 시아노화 반응은, 예를 들면 Reissert Henze 반응(Heterocycles, Vol. 22, No. 5,1994)에 의해 행하는 것이 바람직하다. 이 반응은, 예를 들면, 화합물 (3)을 유기 용매 중, 알킬카르바모일할라이드로 활성화한 후, 시아노화제를 반응시킴으로써 화합물 (4)를 수득한다. Reissert Henze 반응의 최초의 스텝인 카르바모일화에 사용되는 알킬카르바모일할라이드로서는, 디메틸카르바모일클로라이드, 디프로필카르바모일클로라이드 등의 디C1-C6 알킬카르바모일할라이드를 사용할 수 있지만, 바람직하게는, 디메틸카르바모일클로라이드이다. 본 반응에 사용되는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있지만, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 또한, 반응 온도로서는 15 내지 60℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30 내지 50℃이다. 반응 시간으로서는, 바람직하게는 1 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1 내지 3시간이다. 이어서 시아노화 반응에서 사용되는 시아노화제로서는, 전술한 시아노화제를 사용할 수 있지만, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 시안화 아연, 트리메틸실릴시아나이드 등이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 시안화 나트륨이다. 반응 온도는 -20 내지 60℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -10 내지 40℃이며, 1 내지 4시간 교반한다.
이 제2 공정에서 수득된 화합물 (4)는 신규 화합물이며, 화합물 (1)을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 화합물 (4)는 제2 공정에서 정제를 필요로 하지 않고 간편하고 또한 수율 좋게 합성할 수 있으며, 또한 화합물 (4)를 경유하면, 공업적으로 효율적으로 화합물 (1)을 제조할 수 있다.
(제3 공정)
제3 공정은, 화합물 (4)를 산 촉매하에, 폐환반응시킴으로써 화합물 (1)을 수득하는 공정이다.
산으로서는, 인산, p-톨루엔설폰산, 염산 등의 유기산, 무기산을 사용할 수 있지만, 무기산, 특히 인산이 바람직하다. 반응 용매로서는, 물, 2-부탄올, 2-프로판올, 에탄올 등의 알코올류, 또는 물과 알코올류의 혼합 용매를 사용할 수 있지만, 물과 2-부탄올을 5: 1 내지 10: 1에 혼합한 용매가 바람직하다. 반응 온도 및 시간은, 60 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 90℃에서 2 내지 12시간, 바람직하게는 8 내지 10시간 교반한다.
본 발명의 방법에서의 중간체 및 화합물 (1)은, 반응 혼합물로부터 세정, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 수단에 의해 단리, 정제할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이것들로 한정되는 것은 아니다.
실시예에 있어서의 약자의 의미는 아래와 같다.
1H-NMR: 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼, DMSO-d6 : 중수소 디메틸술폭시드, Hz: 헤르쯔, J: 커플링 정수, s: 싱글렛, dd: 더블 더블릿, d: 더블릿, br: 브로드. 또한, NMR는 270 MHz 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내고, 내부 표준 물질로서 TMS(테트라메틸실란)를 사용하였다. MS는 질량분석을 나타내고, 이온화법이 ESI(일렉트로 스프레이 이온화법)인 측정 기기를 사용하였다.
실시예 1: N”-(4-피리딘카르보닐)-4-피리딘히드라지드이미도-1-옥사이드(3)의 합성
4-시아노피리딘-N-옥사이드(2) 5.00 g을 메탄올 40 mL에 현탁하고, 나트륨메틸레이트 22.4 mg를 첨가하여 질소 분위기하에 40℃에서 2시간 교반하였다. 동일 온도에서 이소니코틴산 히드라지드 5.71 g를 첨가하여 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 석출한 결정을 여취하고, 메탄올 15 mL로 세정 후, 80℃에서 15시간 건조하여, N”-(4-피리딘카르보닐)-4-피리딘히드라지드이미도-1-옥사이드(3) 9.60 g를 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.98(br,2H),7.81(d,2H,J=5.77Hz),7.85(d,2H,J=7.09Hz),8.29(d,2H,J=7.09Hz),8.73(d,2H,J=5.77Hz),10.37(br,1H)
MS m/z: 256[M-H]
실시예 2: 4-피리딘카르복실산 N＇-(2-시아노피리딘-4-카르본이미도일) 히드라지드(4)의 합성
N”-(4-피리딘카르보닐)-4-피리딘히드라지드이미도-1-옥사이드(3) 10.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 48 mL에 현탁하고, 질소 분위기하에, 40℃에서 디메틸카르바모일클로라이드 9.20 g를 첨가하여 1시간 교반하였다. 동일 온도에서 시안화 나트륨 2.48 g를 첨가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 반응액을 5℃ 이하까지 냉각한 후, 5% 탄산수소나트륨 수용액 100 mL, 물 100 mL를 순차적으로 적하하였다. 석출한 결정을 여취하고, 물 100 mL로 세정한 후, 80℃에서 15시간 감압 건조하여, 4-피리딘카르복실산 N＇-(2-시아노피리딘-4-카르본이미도일) 히드라지드(4) 9.28 g를 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.15(br,2H),7.82(d,2H,J=5.61Hz),8.14(d,1H,J=5.11Hz),8.37(s,1H),8.75(d,2H,J=5.61Hz),8.86(d,1H,J=5.11Hz),10.47(br,1H)
MS m/z: 265[M-H]-
실시예 3: 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴(1)의 합성
4-피리딘카르복실산 N＇-(2-시아노피리딘-4-카르본이미도일)히드라지드(4) 9.25 g에 물 82 mL, 2-부탄올 8.2 mL, 인산 4.00 g를 첨가하여 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 석출한 결정을 여취한 후, 물: 2-부탄올=10: 1의 혼합 용액 92.5 mL로 세정하였다. 수득된 결정을 80℃에서 13시간 감압 건조하여, 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴(1) 7.89 g을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.02(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.32(dd,1H,J=5.13,1.62Hz),8.55(dd,1H,J=1.62,1.08Hz),8.80(dd,2H,J=4.59,1.62Hz),8.93(dd,1H,5.13,1.08Hz)
MS m/z: 247[M-H]-

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물과 이소니코틴산 히드라지드를 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시켜, 수득된 하기 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 시아노화제에 의해 시아노화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(4)로 표시되는 4-피리딘카르복실산 N＇-(2-시아노피리딘-4-카르본이미도일)히드라지드의 제조방법:
    Figure 112016108146900-pct00013


    Figure 112016108146900-pct00014


    Figure 112016108146900-pct00022
  3. 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물과 이소니코틴산 히드라지드를 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시켜 수득된 하기 화학식(3)의 화합물을 시아노화제에 의한 시아노화 반응에 의해 하기 화학식(4)로 표시되는 화합물을 수득하고, 이어서 산 촉매하에, 폐환반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식(1)로 표시되는 4-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카르보니트릴의 제조방법:
    Figure 112014119816803-pct00015


    Figure 112014119816803-pct00016


    Figure 112014119816803-pct00017


    Figure 112014119816803-pct00018

  4. 삭제
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