CN105367490B - 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 - Google Patents
合成托吡司他的新中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105367490B CN105367490B CN201410407098.2A CN201410407098A CN105367490B CN 105367490 B CN105367490 B CN 105367490B CN 201410407098 A CN201410407098 A CN 201410407098A CN 105367490 B CN105367490 B CN 105367490B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparation
- pyrrole department
- oxide
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 18
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- RVBKAFFMAQAFGK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 RVBKAFFMAQAFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- -1 2- cyano -4- pyridyl Chemical group 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,4]triazol-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229950004176 topiroxostat Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- QCWTWMJMLSKQCJ-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid N-oxide Chemical compound OC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 QCWTWMJMLSKQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYMGFHOJJOSEB-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;potassium Chemical compound [K].CCCCO YKYMGFHOJJOSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种合成托吡司他的新中间体，4‑(2‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)肼羰基)吡啶N‑氧化物(化合物VI)及其制备方法，由异烟肼N‑氧化物IV与4‑氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及用于合成治疗痛风药物托吡司他的新中间体，4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物，及其制备方法。
背景技术
托吡司他(Topiroxostat)，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士药品株式会社研制、2013年8月在日本首次上市的新分子实体药物，其商品名为用于治疗痛风、高尿酸血症。
中国专利CN 1561340公开了一种合成托吡司他方法及路线，详见路线一：
该专利路线(路线一所示)以异烟酸N-氧化物为原料，在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(简称EEDQ)存在下与甲醇酯化为异烟酸甲酯N-氧化物，然后与TMSCN反应在吡啶环的2位上取代氰基，接着与水合肼反应形成酰肼，最后与4-氰基吡啶通过加成及环合反应得到终产物托吡司他，总收率为14.8％。由于该路线总收率较低，且前两步反应所耗时间较长(为18小时)，后处理需柱层析，所以，此路线不利于工业化大生产。
针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产的托吡司他的合成路线及方法，本路线中的每步反应收率较高，从而较大程度上提高总收率；此外，原料成本低廉、反应条件温和、后处理简单，工业化生产中非常易于控制。而4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)作为该路线的重要中间体，对于它的研究具有很大的意义。
发明内容
一方面，本发明提供了一种新的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑I(托吡司他，Topiroxostat)的合成路线及方法，包括以下步骤：1)、以异烟酸甲酯II为原料，在氧化剂存在下，经氧化生成异烟酸甲酯N-氧化物III；2)、再与水合肼缩合得到异烟肼N-氧化物IV；3)、化合物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下反应生成4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI；4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，与氰化物反应生成2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼VII；5)、所得化合物VII在酸存在下进行环合，得到托吡司他I；反应路线如下：
在一种实施方式中，所述步骤1)中异烟酸甲酯II与氧化剂的摩尔比为1:1～1:5；步骤2中异烟酸甲酯N-氧化物III与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；步骤3中异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V的摩尔比为1:1～1:3；步骤4中4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI与氰化物的摩尔比为1:1～1:10。
在一种实施方式中，所述步骤1)中所使用的氧化剂为过氧化物、高硼酸钠或次氯酸钠，优选为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。
在一种实施方式中，所述步骤3)中所使用的醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；优选为甲醇钠。
在一种实施方式中，所述步骤4)中所使用的氰化物为氰化钠、氰化钾或三甲基氰基硅烷；优选为三甲基氰基硅烷。
在一种实施方式中，所述步骤5)中所使用的酸为磷酸、磷酸氢盐、盐酸、硫酸或硫酸氢盐；优选为磷酸。
至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应底物等选取合适的溶剂即可。
例如，所述步骤1)的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂为以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、异丙醚或正丁醇；优选为乙酸。
例如，所述步骤2)的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂为以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇、乙酸或正丁醇；优选为甲醇。
例如，所述步骤3)中的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂选自以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；优选为甲醇。
例如，所述步骤4)中的反应在合适的溶剂中进行。当氰化物为氰化钠或氰化钾时，合适的溶剂选自水、醇、DMF、DMSO或其混合溶剂。当氰化物为三甲基氰基硅烷时，合适的溶剂选自DMF或DMSO。
例如，所述步骤5)中的反应在合适的溶剂中进行，所选溶剂是以下的一种或几种的混合：水、甲醇、乙醇、正丁醇或2-丁醇。优选为水和2-丁醇的混合溶剂，更优选比例为水：2-丁醇＝10:1。
至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应溶剂等采用合适的反应温度即可。在一种优选实施方式中，所述步骤1)、2)、3)、4)、5)的反应温度可以分别独立适用20～100℃。
另一方面，本发明还提供了合成托吡司他的新中间体，4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)。
化合物VI是由异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：
在一种优选实施方式中，所述醇碱优选为甲醇钠。
在一种优选实施方式中，所述适当溶剂选自以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；优选为甲醇。
4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)是从未被文献报道过，为合成托吡司他的新型中间体。化合物VI经两步反应：吡啶环进行氰基化取代后得到中间体VII，再经环合反应形成托吡司他的三唑环，从而得到终产物托吡司他。
通过化合物VI来制备治疗痛风药物托吡司他，其反应条件温和、工业化易于控制。
与现有的合成路线及方法相比，本发明提供的新的合成路线优势在于：一方面，目标产物托吡司他的总收率(大致为45.5％-61.16％)相对于文献CN 1561340(总收率14.8％)收率大幅提高；另一方面，本发明方法中采用的原料简单易得且成本低廉，各步骤反应条件温和，后处理简单，工业化易于控制。
除非另有说明，本发明说明书中的术语或缩写具有以下含义：DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，TLC是指薄层层析，MS是指质谱分析，1H NMR是指核磁氢谱分析，s是指单峰，d是指双重峰，dd是指双重-双重峰，和br是指宽峰。
具体实施方式
实施例一异烟酸甲酯N-氧化物的制备：
1)将异烟酸甲酯(20g，145.8mmol)置于反应瓶内，加入乙酸120ml，搅拌，再向反应瓶内加入30％双氧水(16.5g，145.6mmol)，70℃加热搅拌，3h后，补加30％双氧水(11.6g，102.3mmol)，继续加热搅拌，TLC监测反应完后，浓缩，加水50ml，用二氯甲烷500ml萃取，有机相干燥后浓缩，加正己烷搅洗，抽滤，得到淡黄色晶体状固体，50℃真空干燥，得21.26g，收率：95.2％。[M+H]+＝154.03。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.86-3.91(s，3H)，7.78-7.87(d，2H)，8.13-8.22(d，2H)
2)将异烟酸甲酯(20g，145.8mmol)置于反应瓶内，加入乙醇120ml，搅拌，再向反应瓶内加入30％双氧水(16.5g，145.6mmol)，70℃加热搅拌，3h后，补加30％双氧水(11.6g，102.3mmol)，继续加热搅拌，TLC监测反应完后，旋蒸，加正己烷搅洗，抽滤，正己烷洗，得到淡黄色晶体状固体，50℃真空干燥，干重19.4g，收率：86.9％。
实施例二异烟肼N-氧化物的制备：
1)将异烟酸甲酯N-氧化物(20g，130.6mmol)置于反应瓶内，加入甲醇200ml，搅拌至全溶后，滴加85％水合肼(14.5g，246.2mmol)，氮气保护，60℃加热反应2h，冷却至室温，加入异丙醚50ml搅拌，抽滤，得类白色固体，45℃真空干燥，干重19.3g，收率：96.5％。[M-H]+＝152.04。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.50-4.70(s，2H)，7.75-7.82(d，2H)，8.26-8.33(d，2H)，9.98-10.10(s，1H)。
2)将异烟酸甲酯N-氧化物(2.0g，13.1mmol)、二氯甲烷20ml加入反应瓶内，搅拌至全溶，滴加85％水合肼(1.5g，25.5mmol)，滴毕，氮气保护，40℃加热2h后，析出大量黄色固体，停止加热，冷却至室温，抽滤，得类白色固体，45℃真空干燥，得1.65g，收率：82.5％。[M+H]+＝154.06。
实施例三4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物的制备：
1)将4-氰基吡啶(11.0g，106.0mmol)置于反应瓶内，加入甲醇150ml，搅拌至全溶，加甲醇钠55mg，氮气保护，40℃加热，反应2h后，加入异烟肼N-氧化物(15.0g，98.0mmol)，反应3h，冷却至室温，向瓶内加异丙醚(90ml)，搅拌，抽滤，得到黄色粉末状固体，50℃真空干燥，干重24.4g，收率：96.8％。[M+H]+＝258.10。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:6.87-7.13(br，2H),7.75-7.83(d，2H)，7.88-7.93(d，2H)，8.28-8.36(d，2H)，8.62-8.71(d，2H)，9.98-10.70(br，1H)。
2)将4-氰基吡啶(11.0g，106.0mmol)置于反应瓶内，加入乙醇150ml，搅拌至全溶，加乙醇钠(60mg)，氮气保护，40℃加热，反应2h后，加入异烟肼N-氧化物(15.0g，98.0mmol)，反应3h，冷却至室温，向瓶内加异丙醚(90ml)，搅拌，抽滤，得到黄色粉末状固体，50℃真空干燥，干重23.6g，收率：93.6％。
3)将4-氰基吡啶(5g，48.0mmol)、甲醇70ml加入反应瓶中，搅拌至全溶后，加乙醇钠25mg，全溶，氮气保护，50℃加热，搅拌2h。加入异烟肼N-氧化物(6.8g，44.4mmol)，反应液变为黄色悬浊液，4h后反应完全，停止加热，冷却至室温，抽滤，得黄色粉末状固体，50℃真空干燥，干重：10.1g，收率：88.4％。[M+H]+＝258.04。
实施例四2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼的制备：
1)将4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(2.0g，7.8mmol)置于反应瓶内，加入DMF16ml，搅拌，氮气保护，40℃加热，再向瓶内滴加二甲氨基甲酰氯(1.84g，17.2mmol)，搅拌1h，加氰化钠(0.5g，10.2mmol)，反应1.5h，冰水浴冷却至5℃后，向瓶内滴加5％碳酸氢钠水溶液20ml，搅拌，抽滤，水洗，得到固体，45℃真空干燥，干重1.25g，收率：60.4％。[M+Na]+＝289.04。
2)将4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(2.0g，7.8mmol)置于反应瓶内，加入DMF16ml，搅拌，氮气保护，40℃加热，再向瓶内滴加二甲氨基甲酰氯(1.84g，17.2mmol)，搅拌1h，加三甲基氰基硅烷(3.1g，31.2mmol)，反应1.5h，冰水浴冷却至5℃后，向瓶内滴加5％碳酸氢钠水溶液20ml，搅拌，抽滤，水洗，得到固体，45℃真空干燥，干重1.68g，收率：81.2％。
实施例五5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(托吡司他)的制备：
1)将2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼(1.0g，3.75mmol)置于反应瓶内，加入水9ml，2-丁醇1ml，搅拌，加入磷酸0.8g，80℃加热，反应8h，冰水浴搅拌冷却，抽滤，2-丁醇1ml+水10ml混合液洗，乙醇10ml洗，得到固体，真空干燥，干重0.8g，收率：84.7％。[M+H]+＝249.06。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.98-8.04(dd，2H),8.29-8.33(dd，1H)，8.51-8.56(dd，1H)，8.76-8.82(dd，2H)，8.90-8.94(dd，1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (2)
1.结构式VI所示的合成托吡司他的中间体的制备方法，化合物VI由异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V以摩尔比1:1～1:3在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠；反应式如下：
所述适当溶剂选自以下的一种或几种的混合：甲醇、乙醇或叔丁醇；
所述反应在40-50℃下进行。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述适当溶剂优选为甲醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410407098.2A CN105367490B (zh) | 2014-08-18 | 2014-08-18 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410407098.2A CN105367490B (zh) | 2014-08-18 | 2014-08-18 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105367490A CN105367490A (zh) | 2016-03-02 |
| CN105367490B true CN105367490B (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=55370181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410407098.2A Expired - Fee Related CN105367490B (zh) | 2014-08-18 | 2014-08-18 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105367490B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115093399A (zh) * | 2022-07-29 | 2022-09-23 | 武汉工程大学 | 一种抗痛风药物托匹司他的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1561340A (zh) * | 2002-01-28 | 2005-01-05 | 株式会社富士药品 | 新的1,2,4－三唑类化合物 |
| CN1826335A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-08-30 | 株式会社富士药品 | 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体 |
| WO2014017516A1 (ja) * | 2012-07-25 | 2014-01-30 | 株式会社富士薬品 | ４－［５－（ピリジン－４－イル）－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造方法および中間体 |
| CN103724329A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-16 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
-
2014
- 2014-08-18 CN CN201410407098.2A patent/CN105367490B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1561340A (zh) * | 2002-01-28 | 2005-01-05 | 株式会社富士药品 | 新的1,2,4－三唑类化合物 |
| CN1826335A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-08-30 | 株式会社富士药品 | 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体 |
| WO2014017516A1 (ja) * | 2012-07-25 | 2014-01-30 | 株式会社富士薬品 | ４－［５－（ピリジン－４－イル）－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの製造方法および中間体 |
| CN103724329A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-16 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. VIII. The Synthesis of Acid Hydrazides, their Derivatives and Related Compound;Harry L. Yale等;《Journal of American Chemical Society》;19530420;第75卷;1933-1942 |
| Discovery of 3-(3-cyano-4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole, FYX-051-axanthine oxidoreductase inhibitor for the treatment of hyperuricemia;Takahiro Sato等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20090902;第19卷;第6226页流程图1 |
| Use of Hydrazides of Heterocyclic Carboxylic Acids for the Resolution of Z-DL-Alanine during Papain Catalysis;John Leo Abernethy等;《J.Org.Chem.》;19751231;第40卷(第23期);第3445-3447页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105367490A (zh) | 2016-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3215493B1 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| CA2876268C (en) | Method for producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile | |
| AU2015341779B2 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| JP2008546645A5 (zh) | ||
| TW201609696A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（三） | |
| CN105348264B (zh) | 一种托吡司他的合成方法 | |
| CN108101840A (zh) | 托吡司他及其中间体制备方法 | |
| CN105367490B (zh) | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 | |
| JP6705458B2 (ja) | トリアゾール化合物の製造方法 | |
| CN113121438A (zh) | 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| CN105541796A (zh) | 一种nh-1,2,3-三唑联吡啶化合物的合成方法 | |
| CN108250184A (zh) | 一种托匹司他的中间体及其制备方法及由该中间体制备托匹司他的方法 | |
| CN108864041A (zh) | 一种医药中间体四氮唑类化合物的制备方法 | |
| KR100574350B1 (ko) | 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN104507948A (zh) | 含氮杂环n-氧化物化合物的制造方法 | |
| CN102408377B (zh) | 一种苯并咪唑席夫碱及其合成方法 | |
| EP3584241B1 (en) | Method for producing indazole compound, and indazole compound | |
| RU2412180C1 (ru) | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов | |
| WO2009137742A1 (en) | Process for the preparation of cyano-substituted-nitrogen-containing heteroaryl compounds | |
| EP3486235A1 (en) | Synthetic method for 1,2,4-triazole-3-thione compound and intermediate thereof | |
| CN105237473B (zh) | 4,5,6‑多官能团化‑2‑氨基烟腈衍生物及制备方法 | |
| Mansoori et al. | Synthesis and characterization of new polynuclear bis-5-oxy-1 H-tetrazoles | |
| CN113185470A (zh) | 一种丙硫菌唑的制备方法 | |
| CN116396275A (zh) | 一种托匹司他的合成方法 | |
| Zhou et al. | Synthesis and analysis of 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190104 |