CN115093399A - 一种抗痛风药物托匹司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗痛风药物托匹司他的制备方法。本发明以4‑氰基吡啶为起始原料，甲醇为溶剂，在氧化剂的作用下制得中间体3，中间体3与异烟肼(4)在醇钠作用下发生缩合反应得到中间体5，中间体5与三甲基氰硅烷发生氰化反应得到中间体6，中间体6在酸的作用下发生环合反应得到托匹司他粗品，最后通过混合溶剂重结晶得到托匹司他精品。本发明方法起始原料廉价易得，后处理简单，各步反应收率均较高，制得产品纯度大于99.8％，单杂小于0.1％，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗痛风药物托匹司他的制备方法。
背景技术
托匹司他(topiroxostat，也译作托吡司他或托吡司特)是由日本富士药品株式会社以及三和化学共同研发的新一代抗痛风和高尿酸血症的药物，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。托匹司他(商品名：TOPILORIC)于2013年6月28日在日本批准上市，目前为止也仅在日本销售。相对于目前临床应用的抗痛风药物如非布司他、秋水仙碱、非甾体抗炎药等，托匹司他具有降尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。
专利CN1561340公开了以异烟酸-N-氧化物为起始原料，与1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)在氩气(Ar)保护下酯化得到异烟酸甲酯-N-氧化物，再与三甲基氰硅烷(TMSCN)在三乙胺(TEA)的作用下反应得到2-氰基异烟酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯在甲醇中与水合肼反应得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶在甲醇钠/甲醇体系中发生关环反应得到产物托匹司他(见合成路线一)。该路线起始原料价格昂贵，反应时间长，且需要柱层析，产生的副产物对原料药质量有影响，难以实际应用到工业化生产中。
文献(高瑞，王德才，许斌，等。托匹司他的合成工艺.中国医药工业杂志,2016,47(7):835-837.)报道了一条以异烟酸甲酯-N-氧化物和二甲胺基甲酰氯(DMCl)为起始原料，在碘化亚铜和氰化锌存在下反应生成2-氰基异烟酸甲酯，再经肼解得2-氰基异烟肼，然后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，粗品与对甲苯磺酸一水合物反应得到对甲苯磺酸盐后，加入碳酸钾解离得产物托匹司他(见合成路线二)。该路线使用对甲苯磺酸一水合物精制，会与醇发生副反应产生基因毒性杂质对甲苯磺酸酯，且起始原料价格昂贵，不适于工业化生产。
此外，合成托匹司他还有一些其它的合成路线(见综述文献：卢文龙,陈炯,古双喜,等.托匹司他的合成研究进展.合成化学,2020,28(4):360-370.)，这些路线存在原料不易得或价格昂贵、生产成本高、产品纯度低、杂质含量易超标或易产生基因毒性杂质等缺点。
发明内容
针对这些不足，本发明目的在于提供一条高收率、低成本、产品纯度高、适合工业化生产的托匹司他的合成路线。
本发明提供了一种新的托匹司他的制备方法，起始原料廉价易得，后处理简单，总收率高，产品纯度高，适合工业化。具体路线如下：
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，包括如下步骤：
(1)取4-氰基吡啶(化合物2)、催化剂、醇溶液混合，加入双氧水进行氧化反应，反应后趁热过滤、滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得到4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)；
(2)在甲醇钠/甲醇体系或乙醇钠/乙醇体系下，取步骤(1)制得的4-氰基吡啶-N-氧化物搅拌2h后，加入异烟肼(化合物4)，经缩合反应后，冷却至室温，抽滤，干燥，得到4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物(化合物5)；
(3)在氩气保护下，取步骤(2)所述4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物和有机溶液，加入二甲氨基甲酰氯，35～40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷进行氰化反应，反应结束后，冷却至室温，冰浴后调pH至8～9，搅拌，加水，析出固体，经抽滤，水洗滤饼后干燥，得到N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼(化合物6)；
(4)在醇/水体系下，取步骤(3)所述的N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼和酸，在65-85℃搅拌进行环合反应，反应结束后，冷却至室温，经抽滤，醇溶液洗涤滤饼和干燥后得到托匹司他粗品；
(5)将托匹司他粗品用溶剂A溶解，升温至60～99℃，搅拌溶解，加入另外一种溶剂B，降温至15～25℃，搅拌析晶，过滤，干燥得托匹司他精品；所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、水、异丙醇和甲基叔丁基醚中的至少一种。
优选的，步骤(1)所述醇溶液与4-氰基吡啶的体积重量比(mL/g)为1:1～15:1；双氧水与4-氰基吡啶的体积重量比(mL/g)为0.4:1～2.0:1。
优选的，步骤(1)所述催化剂的用量占4-氰基吡啶的1.0～30.0wt％。
优选的，步骤(1)所述催化剂为三氧化钨、三氧化钼、钨粉和钼粉中的至少一种，更优选的为三氧化钼。
优选的，步骤(1)所述氧化反应的温度为50℃～80℃，所述氧化反应的时间为12～13h。
优选的，步骤(1)所述醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种，更优选的为乙醇。
优选的，步骤(1)所述双氧水的浓度为30wt％。
优选的，步骤(1)中，醇溶液为乙醇，乙醇与4-氰基吡啶的体积重量比(mL/g)为5:1，双氧水与4-氰基吡啶的体积重量比(mL/g)为1.2:1，反应温度为60℃～65℃时，反应效果更佳。
优选的，步骤(2)所述甲醇钠/甲醇体系或乙醇钠/乙醇体系为浓度为0.2～3.0g/100mL的甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液。
优选的，步骤(2)所述甲醇钠/甲醇体系或乙醇钠/乙醇体系的体积用量(mL)和4-氰基吡啶氮氧化物质量(g)的比例范围是5:1～20:1。
优选的，步骤(2)所述异烟肼和4-氰基吡啶氮氧化物的质量比为0.6:1～1.5:1。
优选的，步骤(2)所述缩合反应的温度为25℃～50℃，所述缩合反应的时间为3～4h。
优选的，步骤(2)的反应体系为乙醇钠/乙醇体系，其浓度为0.25-0.4g/100mL，乙醇钠/乙醇体系的体积用量(mL)和4-氰基吡啶氮氧化物质量(g)的比例范围是12:1～16:1，异烟肼和4-氰基吡啶氮氧化物的质量比为0.9:1～1.1:1，缩合反应温度为30℃～40℃时，反应效果更佳。
优选的，步骤(3)所述4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物和有机溶液的质量体积比为1:18～1:20g/mL。
优选的，步骤(3)所述有机溶液为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤(3)所述二甲氨基甲酰氯和4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物的体积质量比为8:10～9:10mL/g。
优选的，步骤(3)所述三甲基氰硅烷和4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物的体积质量比为18:10～22:10mL/g。
优选的，步骤(3)所述氰化反应的时间为2h。
优选的，步骤(4)所述醇/水体系中，醇与水的体积比为1:1～1:15，醇和水的总体积(mL)与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的体积重量比为5:1～20:1。
优选的，步骤(4)所述醇/水体系中，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的至少一种。
优选的，步骤(4)所述环合反应温度的时间为3h。
优选的，步骤(4)的反应体系为异丙醇/水体系，异丙醇与水的体积比为1:1，异丙醇和水的总体积(mL)与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的体积重量比为12:1～15:1；所述环合反应温度为70℃～80℃时，反应效果更佳。
优选的，步骤(4)所述酸的体积(mL)与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的重量(g)的体积重量比为0.2:1～1.5:1mL/g。
优选的，步骤(4)所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、醋酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的至少一种，更优选的为多聚磷酸。
优选的，步骤(4)中，多聚磷酸的体积(mL)与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的重量(g)的比为0.4:1mL/g时，反应效果更佳。
优选的，步骤(5)所述溶剂A为N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂B为异丙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明提供了一种新的托匹司他的制备方法，起始原料4-氰基吡啶廉价易得，各步反应条件温和，后处理与纯化简单，收率和产品纯度均较高，生产成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备得到目标产物的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，1.00g三氧化钼，100mL乙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到60-65℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率89.56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(d,J＝7.2Hz,2H),8.39(d,J＝7.2Hz,2H)。
在250mL的烧瓶中，加入9.63g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.39g乙醇钠，150mL乙醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应4h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率90.91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.37(s,1H),8.76–8.70(d,2H),8.31–8.26(d,2H),7.88–7.82(d,2H),7.81(d,J＝5.4Hz,2H),7.00(s,2H)。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷19mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入1000mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率92.24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.74(d,J＝5.3Hz,2H),8.37(s,1H),8.13(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝5.3Hz,2H)。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL异丙醇，再加入0.8mL多聚磷酸，75-80℃搅拌3h后，冷却至室温，抽滤，异丙醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率94.92％，HPLC纯度(归一化法)：99.20％。高分辨质谱(HR-MS)：实测值为249.0882([M+H]+)，计算值为249.0889。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93(d,J＝5.1Hz,1H),8.83(s,2H),8.54(s,1H),8.31(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),8.08(s,2H)。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL N,N-二甲基乙酰胺，加热至80-85℃，溶清，搅拌1h，停止加热，加入16mL异丙醇，自然冷至室温，抽滤，异丙醇洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.51g类白色固体，两次重结晶累计收率75.50％，HPLC纯度(归一化法)：99.88％，单个杂质含量均小于0.1％(HPLC谱图见图1)。
实施例2
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，1.00g三氧化钨，100mL甲醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到60-70℃，反应13h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率84.12％。
在250mL的烧瓶中，加入9.48g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.39g甲醇钠，150mL甲醇，35-45℃下搅拌2.5h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率88.61％
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入9mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷22mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入1000mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率90.19％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL甲醇，再加入0.8mL硫酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率85.67％，HPLC纯度(归一化法)：98.31％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL甲醇，自然冷至室温，抽滤，甲醇洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.41g类白色固体，两次重结晶累计收率70.61％，HPLC纯度(归一化法)：99.59％，单个杂质含量均小于0.1％。
实施例3
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，0.80g钨粉，100mL正丙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到60-65℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率85.44％。
在250mL的烧瓶中，加入9.56g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.48g乙醇钠，150mL乙醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率86.23％。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，180mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌2h后，加入三甲基氰硅烷18mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入800mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率86.47％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL乙醇，再加入0.8mL盐酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率79.68％，HPLC纯度(归一化法)：97.78％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL乙醇，自然冷至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.46g类白色固体，两次重结晶累计收率72.79％，HPLC纯度(归一化法)：98.52％。
实施例4
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，0.90g钼粉，100mL异丙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到60-65℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率81.38％。
在250mL的烧瓶中，加入9.55g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.48g乙醇钠，150mL乙醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率85.67％。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷19mL，反应3h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入1200mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率83.64％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL正丙醇，再加入0.8mL醋酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，正丙醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率81.41％，HPLC纯度(归一化法)：98.17％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL二甲基亚砜，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL水，自然冷至室温，抽滤，用水洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.39g类白色固体，两次重结晶累计收率69.63％，HPLC纯度(归一化法)：99.13％，单个杂质含量均小于0.1％。
实施例5
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，1.00g三氧化钼，50mL乙醇和50mL异丙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到60-65℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率84.64％。
在250mL的烧瓶中，加入9.27g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.48g乙醇钠，150mL乙醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率82.85％。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷19mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入1000mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率83.19％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL正丁醇，再加入0.8mL磷酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，正丁醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率76.41％，HPLC纯度(归一化法)：96.81％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL二甲基亚砜，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL甲基叔丁基醚，自然冷至室温，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.40g类白色固体，两次重结晶累计收率70.16％，HPLC纯度(归一化法)：99.27％，单个杂质含量均小于0.1％。
实施例6
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，1.00g三氧化钼，50mL甲醇和50mL正丙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到75-80℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率84.18％。
在250mL的烧瓶中，加入9.33g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.48g甲醇钠，150mL甲醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率80.17％。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷19mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入1000mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率82.66％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL仲丁醇，再加入0.8mL对甲苯磺酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，仲丁醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率78.45％，HPLC纯度(归一化法)：98.74％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL N,N-二甲基乙酰胺，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL异丙醇，自然冷至室温，抽滤，用水洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.35g类白色固体，两次重结晶累计收率67.65％，HPLC纯度(归一化法)：99.27％，单个杂质含量均小于0.1％。
实施例7
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，1.20g三氧化钼，50mL甲醇和50mL正丙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到65-70℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率83.68％。
在250mL的烧瓶中，加入9.58g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.30g甲醇钠，150mL甲醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率79.26％。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷19mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入800mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率81.63％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，14mL叔丁醇，再加入0.8mL三氟乙酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，叔丁醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率82.48％，HPLC纯度(归一化法)：98.86％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL N,N-二甲基乙酰胺，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL乙醇，自然冷至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.43g类白色固体，两次重结晶累计收率71.25％，HPLC纯度(归一化法)：99.51％，单个杂质含量均小于0.1％。
实施例8
托匹司他的制备方法
在250mL的单口烧瓶中，加入20.00g 4-氰基吡啶，1.10g三氧化钼，50mL甲醇和50mL正丙醇，缓慢滴加24mL质量百分比为30％的双氧水，升温到60-65℃，反应12h，反应完成后，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色固体(化合物3)，收率82.72％。
在250mL的烧瓶中，加入9.20g 4-氰基吡啶-N-氧化物(化合物3)，0.50g甲醇钠，150mL甲醇，35-45℃下搅拌2h后，再加入10.00g异烟肼(化合物4)，反应3h后，冷却至室温，抽滤，干燥，得黄色固体(化合物5)，收率80.46％。
在250mL的烧瓶中，加入10.00g化合物5，200mL N,N-二甲基甲酰胺，氩气保护，加入8mL二甲氨基甲酰氯，35-40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷19mL，反应2h后，冷却至室温后，冰浴，5％碳酸氢钠溶液调pH至8-9，搅拌，加入800mL水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得紫色固体(化合物6)，收率79.74％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g化合物6，14mL水，7mL叔丁醇和7mL仲丁醇，再加入0.8mL对甲苯磺酸，75-80℃搅拌3小时后，冷却至室温，抽滤，叔丁醇洗涤滤饼，干燥，得灰白色固体(托匹司他粗品)，收率81.68％，HPLC纯度(归一化法)：99.12％。
在50mL的烧瓶中，加入2.00g托匹司他粗品，10mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至80-85℃，溶清，搅拌30min，停止加热，加入16mL乙醇，自然冷至室温，抽滤，乙醇洗涤滤饼，重复上述重结晶操作，干燥，得1.45g类白色固体，两次重结晶累计收率72.64％，HPLC纯度(归一化法)：99.35％，单个杂质含量均小于0.1％。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取4-氰基吡啶、催化剂、醇溶液混合，加入双氧水进行氧化反应，反应后趁热过滤、滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得到4-氰基吡啶-N-氧化物；
(2)在甲醇钠/甲醇体系或乙醇钠/乙醇体系下，取步骤(1)制得的4-氰基吡啶-N-氧化物搅拌2h后，加入异烟肼，经缩合反应后，冷却至室温，抽滤，干燥，得到4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物；
(3)在氩气保护下，取步骤(2)所述4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物和有机溶液，加入二甲氨基甲酰氯，35～40℃搅拌1h后，加入三甲基氰硅烷进行氰化反应，反应结束后，冷却至室温，冰浴后调pH至8～9，搅拌，加水，析出固体，经抽滤，水洗滤饼后干燥，得到N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼；
(4)在醇/水体系下，取步骤(3)所述的N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼和酸，在65-85℃搅拌进行环合反应，反应结束后，冷却至室温，经抽滤，醇溶液洗涤滤饼和干燥后得到托匹司他粗品；
(5)将托匹司他粗品用溶剂A溶解，升温至60～99℃，搅拌溶解，加入另外一种溶剂B，降温至15～25℃，搅拌析晶，过滤，干燥得托匹司他精品；所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，所述溶剂B为甲醇、乙醇、水、异丙醇和甲基叔丁基醚中的至少一种。
2.根据权利要求1所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述醇溶液与4-氰基吡啶的体积重量比为1:1～15:1mL/g；双氧水与4-氰基吡啶的体积重量比为0.4:1～2.0:1mL/g；
步骤(1)所述催化剂的用量占4-氰基吡啶的1.0～30.0wt％；
步骤(1)所述氧化反应的温度为50℃～80℃，所述氧化反应的时间为12～13h。
3.根据权利要求2所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，醇溶液为乙醇，乙醇与4-氰基吡啶的体积重量比为5:1mL/g，双氧水与4-氰基吡啶的体积重量比为1.2:1mL/g，反应温度为60℃～65℃；
步骤(1)所述催化剂为三氧化钨、三氧化钼、钨粉和钼粉中的至少一种；
步骤(1)所述醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述甲醇钠/甲醇体系或乙醇钠/乙醇体系为浓度为0.2～3.0g/100mL的甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液；
步骤(2)所述甲醇钠/甲醇体系或乙醇钠/乙醇体系的体积用量和4-氰基吡啶氮氧化物质量的比例范围是5:1～20:1mL/g；
步骤(2)所述异烟肼和4-氰基吡啶氮氧化物的质量比为0.6:1～1.5:1；
步骤(2)所述缩合反应的温度为25℃～50℃，所述缩合反应的时间为3～4h。
5.根据权利要求4所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应体系为乙醇钠/乙醇体系，其浓度为0.25-0.4g/100mL，乙醇钠/乙醇体系的体积用量和4-氰基吡啶氮氧化物质量的比为12:1～16:1mL/g，异烟肼和4-氰基吡啶氮氧化物的质量比为0.9:1～1.1:1，缩合反应温度为30℃～40℃。
6.根据权利要求1～3任一项所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物和有机溶液的质量体积比为1:18～1:20g/mL；
步骤(3)所述二甲氨基甲酰氯和4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物的体积质量比为8:10～9:10mL/g；
步骤(3)所述三甲基氰硅烷和4-(亚氨基(2-异烟酸酰肼基)甲基)吡啶-N-氧化物的体积质量比为18:10～22:10mL/g。
7.根据权利要求1所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述有机溶液为N,N-二甲基甲酰胺；
步骤(3)所述氰化反应的时间为2h。
8.根据权利要求1～3任一项所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述醇/水体系中，醇与水的体积比为1:1～1:15，醇和水的总体积与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的体积重量比为5:1～20:1mL/g；
步骤(4)所述醇/水体系中，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的至少一种。
9.根据权利要求8所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(4)的反应体系为异丙醇/水体系，异丙醇与水的体积比为1:1，异丙醇和水的总体积与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的比为12:1～15:1mL/g；所述环合反应温度为70℃～80℃；
步骤(4)所述酸的体积与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的重量的比为0.2:1～1.5:1mL/g。
10.根据权利要求9所述一种抗痛风药物托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、醋酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的至少一种；
步骤(4)中，酸的体积与N'-((2-氰基吡啶-4-基)(亚氨基)甲基)异烟酸酰肼的重量(g)的比为0.4:1mL/g；
步骤(4)所述环合反应温度的时间为3h；
步骤(5)所述溶剂A为N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂B为异丙醇。
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