CN113801099A - 一种托匹司他的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种托匹司他的制备方法，该方法以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1；中间体1在浓硫酸催化下与甲醇反应，生成中间体2；中间体2与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3；中间体3与4‑氰基吡啶回流反应，生成中间体4；中间体4与三甲基氰硅烷反应引入氰基生成中间体5，中间体5在无机酸作用下，以2‑丁醇做溶剂，关环生成目标产物托匹司他。本发明的原料、试剂均廉价易得，原料成本低，各步反应条件温和，操作简单，可控性强；可以大规模工业化生产应用。收率高、纯度高，总收率51.4％，精制收率91.8％，精制后产品纯度达99.82％，单杂小于0.1％。

Description

一种托匹司他的制备方法

技术领域

本发明涉及一种托匹司他的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。随着人们生活水平的提高，饮食结构发生了明显变化，嘌呤的摄入量明显增加，高尿酸血症和痛风发病率明显增加，且有逐渐年轻化的趋势，痛风已成为第二大代谢类疾病，仅次于糖尿病，威胁着人类的健康。痛风的药物治疗主要包括两方面内容，一方面控制血尿酸水平，另一方面控制痛风急性发作。

托匹司他(topiroxostat)，化学名称：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三氮唑，是一种黄嘌呤氧化酶抑制药，可以有效地抑制尿酸的形成。它的抑制作用具有高度选择性(针对黄嘌呤氧化酶的特异性抑制)，也就是说，托匹司他只选择人们希望它抑制的酶，对嘌呤、嘧啶代谢的其他发挥正常生理作用的其他酶没有抑制作用或者抑制作用很小，同样也不影响嘌呤及嘧啶的代谢合成。托匹司他疗效更好，副作用更少；因此，托匹司他的合成研究越来越受到重视。

目前，托匹司他公开报道的合成路线主要有以下几种：

一，最早公开的托匹司他的合成路线(中国专利文献CN1561340A1,2,4-三唑类化合物)：

该路线先将异烟酸-氮氧化物与缩合剂2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再与甲醇反应，然后经柱层析纯化得到异烟酸甲酯-氮氧化物；第二步，异烟酸甲酯-氮氧化物与三甲基氰硅烷反应，经柱层析纯化得到2-氰基异烟酸甲酯；第三步，再与水合肼反应生成2-氰基异烟肼，最后在与4-氰基吡啶反应得到成品托匹司他。

该合成路线用的起始原料异烟酸-氮氧化物在市面上生产厂家较少，价格昂贵；第一步反应用到缩合剂，成本较高；并且多步反应都需要柱层析纯化，步骤繁琐，难以工业化生产。

二，日本富士药品株式会社在上述路线的基础上公开报道了另一条路线(中国专利文献CN1826335A1,2,4-三唑化合物的制造方法以及其中间体)：

该路线以异烟肼和4-氰基吡啶-氮氧化物为起始原料，先关三氮唑环，然后进行N的苄基保护，进而引入氰基，最后脱除苄基得到终产品托匹司他。

该路线的起始原料之一4-氰基吡啶氮氧化物价格昂贵，市面供货量较小；在第三步中需要用到试剂氯化苄，刺激性较强，在苄基的保护与脱去的过程中也因此增加了工艺的成本。

三，文献(Tetrahedron letters；vol.49；nb.28；(2008)；P.4369-4371)报道的合成路线：

该路线以异烟酸-氮氧化物为起始原料，先与氯甲酸乙酯反应成活性酸酐中间体，再与单Boc保护的肼反应，生成Boc保护的异烟肼-氮氧化物，然后再通过三甲基氰硅烷引入氰基，再通过对甲苯磺酸脱去Boc，最后于4-氰基吡啶关环生成成品托匹司他。

该路线用的起始原料异烟酸-氮氧化物在市面上供货量较少，价格较高，第一步所用试剂氯甲酸乙酯为剧毒品，第二步所用单Boc保护的肼，价格也较为昂贵，难以用于工业生产。

四，文献(Tetrahedron letters；vol.49；nb.28；(2008)；P.4369-4371)报道了另一条合成路线：

该路线以异烟肼和4-氰基吡啶-氮氧化物为起始原料，先关三氮唑环，再与氰化锌反应，引入氰基，最后用对甲苯磺酸脱去N-二甲基酰基生成托匹司他-对甲苯磺酸盐。

虽然该路线较短，步骤简单，但起始原料之一4-氰基吡啶氮氧化物价格昂贵，市面供货量较小；第二步氰化剂氰化锌使用时需要大大过量(3.0eq)，且收率不高，约66％，对环境污染较大。

发明内容

针对现有技术的不足，尤其是现有托匹司他的合成路线均难以实现工业化生产、原料价格普遍较高，本发明提供一种托匹司他的制备方法。

本发明的制备方法可行性较高，并对其各步反应进行系统的工艺优化，可以实现工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：

(1)以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1异烟酸-氮氧化物；

(2)中间体1异烟酸-氮氧化物在浓硫酸催化下与甲醇回流反应，生成中间体2异烟酸甲酯-氮氧化物；

(3)中间体2异烟酸甲酯-氮氧化物与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3异烟肼-氮氧化物；

(4)中间体3异烟肼-氮氧化物在甲醇钠的催化下与4-氰基吡啶回流反应，生成中间体4；

(5)向中间体4中依次加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA、三甲基腈硅烷TMSCN、N,N-二甲基氨基甲酰氯，中间体4与三甲基氰硅烷反应引入氰基生成中间体5，

(6)中间体5在无机酸作用下，以2-丁醇做溶剂，在70-90℃下关环生成目标产物托匹司他。

根据本发明优选的，步骤(1)中，反应温度为70-100℃，反应时间为6-10h。

根据本发明优选的，步骤(1)中，异烟酸与溶剂的质量体积比为(10-30)：100，单位：g/mL；异烟酸与双氧水的质量比为(10-30)：(40-70)。

根据本发明优选的，步骤(1)中，反应结束后加入丙酮析晶。

根据本发明优选的，步骤(2)中，中间体1与甲醇的的质量体积比为(5-20)：80，单位：g/mL；中间体1与浓硫酸的质量比为(5-20)：(4-6)。

根据本发明优选的，步骤(2)中，反应温度为50-70℃，反应时间为6-10h。

根据本发明优选的，步骤(2)中，反应结束后，用碳酸钠调至碱性，过滤后，滤液蒸干，用二氯甲烷溶解，在用碳酸钠溶液洗涤，再次蒸干得到中间体2。

进一步优选的，用碳酸钠调至pH为7-10，碳酸钠溶液为5％的碳酸钠水溶液。

根据本发明优选的，步骤(3)中，中间体2与水合肼的质量比为(8-15)：(4-9)，中间体2与甲醇的的质量体积比为(8-15)：80，单位：g/mL。

根据本发明优选的，步骤(3)中，反应温度为50-70℃，反应时间为4-8h。

根据本发明优选的，步骤(3)中，反应结束后降温至0-5℃，析晶1-4h，然后干燥得中间体3。

根据本发明优选的，步骤(4)中，中间体3与甲醇钠的质量比为(5-10)：(0.01-0.5)，中间体3与4-氰基吡啶的质量比为(5-10)：(4-8)。

根据本发明优选的，步骤(4)中，甲醇做溶剂，中间体3与甲醇的质量体积比为(5-10)：(50-70)，单位：g/mL。

根据本发明优选的，步骤(4)中，反应温度为50-70℃，反应时间为3-7h。

根据本发明优选的，步骤(4)中，反应结束后加水析晶。

根据本发明优选的，步骤(5)中，中间体4与N,N-二异丙基乙胺DIPEA的质量比为(4-8)：(4.01-8.05)，中间体4与三甲基氰硅烷的质量比为(4-8)：(1.8-5)，中间体4与N,N-二甲基氨基甲酰氯的质量比为(4-8)：(1.5-5.5)。

根据本发明优选的，步骤(5)中，DMF做溶剂，中间体4与DMF的质量体积比为(4-8)：(20-40)，单位：g/mL；反应温度为30-60℃，反应时间为4-8h。

根据本发明优选的，步骤(5)中，反应结束后加碳酸氢钠水溶液析晶，水洗，乙醇淋洗后得中间体5。

根据本发明优选的，步骤(6)中，中间体5与无机酸的质量比为：(4-8)：(1-3)。

根据本发明优选的，步骤(6)中，中间体5与2-丁醇的质量体积比为：(4-8)：(30-50)，单位：g/mL。

根据本发明优选的，步骤(6)中，无机酸为磷酸、硫酸或多聚磷酸。

根据本发明优选的，步骤(6)中，反应温度为75-85℃，反应时间为3-7h。

本发明的技术特点及优点：

1、本发明的起始原料异烟酸、中间反应物4-氰基吡啶及其他反应试剂和溶剂均廉价易得，原料成本低，各步反应条件温和，操作简单，可控性强；可以大规模工业化生产应用。

2、本发明的制备方法收率高、纯度高，总收率51.4％，精制收率91.8％，精制后产品纯度达99.82％，单杂小于0.1％。

3、本发明在第五步引入氰基，引入氰基的步骤比较靠后，因此所用氰基试剂较少，减少了剧毒试剂的使用量。

附图说明

图1为实施例1制得的托匹司他成品高效液相色谱图。

图2为实施例1制得的托匹司他成品质谱图。

图3为实施例1制得的托匹司他成品核磁氢谱图。

具体实施方式

下面将结合实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例中的原料如无特殊说明，均为市购产品。

实施例1

一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：

(1)中间体1的制备：

将起始原料异烟酸(20.0g，0.16mol，1.0eq)溶于乙酸(100mL)中，于室温下(约25℃)加入双氧水(54.4g，含量30％，0.48mol，3.0eq)，升温至90℃反应8h。HPLC显示已无原料剩余，停止加热，降至室温，加入丙酮200mL，析晶1h，过滤，滤饼用少量丙酮(共100mL)淋洗两遍。所得固体于45℃下鼓风干燥10h。得产品20.91g，收率：93.9％。

(2)中间体2的制备：

将中间体1(10.0g，71.9mmol，1.0eq)溶于甲醇(80mL)中，浓硫酸(5.0g)滴入，控制回流反应温度为64℃，回流反应8h，TLC显示原料剩余少量，停止加热，冰水浴降温，分批加入碳酸钠固体，控制温度不超过20℃，调节pH至7，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗两遍，将甲醇于45℃下减压蒸干，所得固体溶于二氯甲烷(100mL)中，用5％的碳酸钠水溶液15mL洗一遍，将二氯甲烷相分出，用少许硫酸钠干燥，于45℃下减压蒸干得产品10.10g，收率：91.2％。

(3)中间体3的制备：

将中间体2(12.0g，78.4mmol，1.0eq)加入到甲醇(80mL)中，加入水合肼(80％含量，5.88g，94.0mmol，1.2eq)，控制回流反应温度为68℃，回流反应6h。TLC显示原料已完全消耗，冰盐浴降温至温度为4℃，析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇(20mL)淋洗一遍。所得固体于45℃下鼓风干燥4h，得产品11.09g，收率92.4％。

(4)中间体4的制备：

将中间体3(8.20g，53.55mmol，1.0eq)加入到甲醇(65mL)中，未能溶解。依次加入甲醇钠(0.29g，5.35mmol，0.1eq)，4-氰基吡啶(6.70g，64.3mmol，1.2eq)。升温至温度68℃，此时溶液清，回流反应5h，TLC显示反应结束，有固体析出，冷却至室温，加水(100mL)搅拌20min，过滤，滤饼加入到乙醇(80mL)中打浆1h，过滤，滤饼用少量乙醇(20mL)淋洗一遍。所得固体于50℃下鼓风干燥12h。得产品12.2g，收率：88.5％。

(5)中间体5的制备：

将中间体4(5.0g，19.4mmol，1.0eq)溶于DMF(30mL)中，控制温度5-10℃以内，依次滴加加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(5.02g，38.9mmol，2.0eq)，三甲基腈硅烷TMSCN(2.31g，23.3mmol，1.2eq)。继续保持5-10℃以内，将N,N-二甲基氨基甲酰氯(3.14g，29.2mmol，1.5eq)滴加到反应液中。逐渐升温至温度45℃，反应6h，HPLC显示反应结束，反应液降至10℃，加入5％的碳酸氢钠溶液80mL，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水(60mL)淋洗两遍。滤饼加入到乙醇80mL中打浆1h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗一遍。所得固体于50℃下鼓风干燥12h。得产品4.50g，收率：87.1％。

(6)托匹司他成品的制备：

在室温下(25℃)，将中间体5(6.0g)加入到2-丁醇(42mL)中，加入多聚磷酸(2.4g)，此时，未完全溶解；升温至内温80℃，反应5h。TLC显示反应结束，降至20℃以内，加入纯化水(63mL)，然后用10％的碳酸钠水溶液，调节pH至7左右，搅拌30min。过滤，滤饼用2-丁醇和水的混合液(2-丁醇/水＝1/10)淋洗两遍，共计30mL。所的固体于50℃下鼓风干燥12h。得产品4.72g，收率：84.3％。

(7)成品的精制：

将所得粗品4.0g，加入到DMF(24mL)中，升温至60℃，此时完全溶清，搅拌10min。冷却至室温(25℃)，加入MTBE(72mL),常温析晶2h。过滤，滤饼用少量MTBE(30mL)淋洗两遍，所得固体于50℃下鼓风干燥6h。得产品3.67g，收率：91.8％。HPLC纯度(面积归一化法)：99.82％。

实施例2

同实施例1所述的托匹司他的制备方法，不同之处在于：

步骤(1)中间体1的制备：

将起始原料异烟酸28.0g溶于100mL乙酸中，于室温下加入双氧水60.2g，升温至80℃反应9h。HPLC显示已无原料剩余，停止加热，降至室温，加入丙酮200mL，析晶1h，过滤，滤饼用少量丙酮(共100mL)淋洗两遍。所得固体于45℃下鼓风干燥10h。

实施例3

同实施例1所述的托匹司他的制备方法，不同之处在于：

步骤(2)中间体2的制备：

将18.0g中间体1溶于甲醇80mL中，浓硫酸6.0g滴入，控制回流反应温度为68℃，回流反应8h，TLC显示原料剩余少量，停止加热，冰水浴降温，分批加入碳酸钠固体，控制温度不超过20℃，调节pH至7，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗两遍，将甲醇于45℃下减压蒸干，所得固体溶于二氯甲烷(100mL)中，用5％的碳酸钠水溶液15mL洗一遍，将二氯甲烷相分出，用少许硫酸钠干燥，于45℃下减压蒸干得产品。

实施例4

同实施例1所述的托匹司他的制备方法，不同之处在于：

步骤(3)中间体3的制备：

将中间体2(10.0g)加入到甲醇(80mL)中，加入水合肼(80％含量，5.12g)，控制回流反应温度为64℃，回流反应6h。TLC显示原料已完全消耗，冰盐浴降温至温度为4℃，析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇(20mL)淋洗一遍。所得固体于45℃下鼓风干燥4h，得产品。

实施例5

同实施例1所述的托匹司他的制备方法，不同之处在于：

步骤(4)中间体4的制备：

将中间体3(9.50g)加入到甲醇(65mL)中，未能溶解。依次加入甲醇钠(0.52g)，4-氰基吡啶(7.20g)。升温至温度64℃，此时溶液清，回流反应6h，TLC显示反应结束，有固体析出，冷却至室温，加水(100mL)搅拌20min，过滤，滤饼加入到乙醇(80mL)中打浆1h，过滤，滤饼用少量乙醇(20mL)淋洗一遍。所得固体于50℃下鼓风干燥12h。

实施例6

同实施例1所述的托匹司他的制备方法，不同之处在于：

步骤(4)中间体5的制备：

将中间体4(7.2g)溶于DMF(35mL)中，控制温度5-10℃以内，依次滴加加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA(7.05g)，三甲基腈硅烷TMSCN(4.52g)。继续保持5-10℃以内，将N,N-二甲基氨基甲酰氯(4.14g)滴加到反应液中。逐渐升温至温度50℃，反应6h，HPLC显示反应结束，反应液降至10℃，加入5％的碳酸氢钠溶液80mL，搅拌30min，过滤，滤饼用纯化水(60mL)淋洗两遍。滤饼加入到乙醇80mL中打浆1h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗一遍。所得固体于50℃下鼓风干燥12h。

实施例7

同实施例1所述的托匹司他的制备方法，不同之处在于：

步骤(6)托匹司他成品的制备：

在室温下(25℃)，将中间体5(6.9g)加入到2-丁醇(48mL)中，加入磷酸(2.9g)，此时，未完全溶解；升温至内温80℃，反应5h。TLC显示反应结束，降至20℃以内，加入纯化水(63mL)，然后用10％的碳酸钠水溶液，调节pH至7左右，搅拌30min。过滤，滤饼用2-丁醇和水的混合液(2-丁醇/水＝1/10)淋洗两遍，共计30mL。所的固体于50℃下鼓风干燥12h。

Claims (10)

1.一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：

(1)以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1异烟酸-氮氧化物；

(2)中间体1异烟酸-氮氧化物在浓硫酸催化下与甲醇回流反应，生成中间体2异烟酸甲酯-氮氧化物；

(3)中间体2异烟酸甲酯-氮氧化物与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3异烟肼-氮氧化物；

(4)中间体3异烟肼-氮氧化物在甲醇钠的催化下与4-氰基吡啶回流反应，生成中间体4；

(5)向中间体4中依次加入N,N-二异丙基乙胺DIPEA、三甲基腈硅烷TMSCN、N,N-二甲基氨基甲酰氯，中间体4与三甲基氰硅烷反应引入氰基生成中间体5，

(6)中间体5在无机酸作用下，以2-丁醇做溶剂，在70-90℃下关环生成目标产物托匹司他。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为70-100℃，反应时间为6-10h；异烟酸与溶剂的质量体积比为(10-30)：100，单位：g/mL；异烟酸与双氧水的质量比为(10-30)：(40-70)；反应结束后加入丙酮析晶。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，中间体1与甲醇的的质量体积比为(5-20)：80，单位：g/mL；中间体1与浓硫酸的质量比为(5-20)：(4-6)；反应温度为50-70℃，反应时间为6-10h；反应结束后，用碳酸钠调至碱性，过滤后，滤液蒸干，用二氯甲烷溶解，在用碳酸钠溶液洗涤，再次蒸干得到中间体2；优选的，用碳酸钠调至pH为7-10，碳酸钠溶液为5％的碳酸钠水溶液。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体2与水合肼的质量比为(8-15)：(4-9)，中间体2与甲醇的的质量体积比为(8-15)：80，单位：g/mL。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为50-70℃，反应时间为4-8h；反应结束后降温至0-5℃，析晶1-4h，然后干燥得中间体3。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体3与甲醇钠的质量比为(5-10)：(0.01-0.5)，中间体3与4-氰基吡啶的质量比为(5-10)：(4-8)；甲醇做溶剂，中间体3与甲醇的质量体积比为(5-10)：(50-70)，单位：g/mL；反应温度为50-70℃，反应时间为3-7h；反应结束后加水析晶。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，中间体4与N,N-二异丙基乙胺DIPEA的质量比为(4-8)：(4.01-8.05)，中间体4与三甲基氰硅烷的质量比为(4-8)：(1.8-5)，中间体4与N,N-二甲基氨基甲酰氯的质量比为(4-8)：(1.5-5.5)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，DMF做溶剂，中间体4与DMF的质量体积比为(4-8)：(20-40)，单位：g/mL；反应温度为30-60℃，反应时间为4-8h；反应结束后加碳酸氢钠水溶液析晶，水洗，乙醇淋洗后得中间体5。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，中间体5与无机酸的质量比为：(4-8)：(1-3)；中间体5与2-丁醇的质量体积比为：(4-8)：(30-50)，单位：g/mL。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，无机酸为磷酸、硫酸或多聚磷酸；反应温度为75-85℃，反应时间为3-7h。

Images