CN114394957B - Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 - Google Patents
Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114394957B CN114394957B CN202111600522.1A CN202111600522A CN114394957B CN 114394957 B CN114394957 B CN 114394957B CN 202111600522 A CN202111600522 A CN 202111600522A CN 114394957 B CN114394957 B CN 114394957B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- added
- stirring
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 270
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 170
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 140
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 51
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 48
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 48
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 20
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 11
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- YGOQPRLWPSLCRC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-2-methylaniline hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 YGOQPRLWPSLCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- UAARVZGODBESIF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanal Chemical compound CC(Cl)C=O UAARVZGODBESIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QEAXZIMXYPAZAX-UHFFFAOYSA-N [amino-(3-methylphenyl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC(C(N)=[NH2+])=C1 QEAXZIMXYPAZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- KJZLJGZZDNGGCA-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound CN1CCC(CO)CC1 KJZLJGZZDNGGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INFIYPRKBSENAH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 INFIYPRKBSENAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 230000010558 Gene Alterations Effects 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 101150105382 MET gene Proteins 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical group C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- -1 halogeno compound Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940125442 tepmetko Drugs 0.000 description 1
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种MET抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法。本发明采用市售易得的3‑甲基苄脒盐酸盐为起始物料，经环合反应，醚化反应，溴代反应及N‑烷基化反应合成目标产物。本发明所述的合成路线及制备方法，未见文献报道。本发明所述的方法有利于应用至大生产中。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种MET抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法。
背景技术
特泊替尼(Tepotinib)是由德国默克制药公司(Merck KGaA)研发的一种高选择性口服MET抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET基因改变引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准德国默克制药的盐酸特泊替尼片(商品名Tepmetko)上市，用于治疗不可切除、MET外显子14(METex14)跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是该药在世界范围内的首次获批。2020年11月特泊替尼获得欧洲EMA的批准用于同一适应症。2021年2月3日，美国FDA批准盐酸特泊替尼片(规格为225mg)作为每日一次口服的MET抑制剂，用于治疗携带METex14跳跃变异的转移性NSCLC患者。这是FDA批准的第二款MET抑制(第一款为卡马替尼)，也是全球首款只需每日口服一次的MET抑制剂(450mg/日)。该批准基于关键性II期VISION研究的结果，该研究评估了特泊替尼作为具有METex14跳过改变的晚期NSCLC患者的单一疗法。Tepotinib常见的副作用为ALT升高、周围性水肿、血肌酐升高、乏力、无力、脂肪酶增加、淀粉酶增加、低白蛋白血症、恶心、腹泻、疲劳、呕吐等。
盐酸特泊替尼的分子式为C29H28N6O2·HCl·H2O，分子量为547.05，其化学结构具体如式1所示化合物：
默克公司发表的专利EP2008005508中，以3-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯为起始物料，经醚化反应，水解及脱保护，N-烷基化等反应得到目标产物。反应过程中，使用三苯基膦、二异丁基氢化铝等属于高危及高毒性试剂，且通过柱层析的方式进行纯化，上述操作都不利于该工艺路线应用于大生产中。
默克公司发表的专利EP2008003473中，以3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈为起始物料，经N-烷基化反应，催化硼化反应，水解，醚化反应，脱保护及N-甲基化反应，得到目标产物。在反应过程中，不仅使用如醋酸钯这种昂贵试剂，也使用了三苯基膦等高危试剂，不利于路线的实施。另外，该路线的步骤较长，导致总收率低。
因此，目前盐酸特泊替尼的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的盐酸特泊替尼的合成路线及新的制备方法。相对于现有技术，本发明所述的整条路线的过程都为常规反应，无特殊反应及未使用特殊试剂；另外，所用化合物都为廉价且易得的试剂；每步反应产率都较高，且后处理简单，大多使用萃取洗涤和重结晶的方式，未使用柱层析的纯化方式，有利于应用至大生产中。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式1所示化合物盐酸特泊替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(2)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(3)使式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触，以便获得式7所示化合物；
(4)使式7所示化合物、式8所示化合物与无机碱、催化剂接触，以便获得式1所示化合物，
其中，在式7所示化合物中，所述X基团为选自Br、或Cl原子，当X基团为选自Br原子时，所述化合物具体为式7a所示化合物，当X基团为选自Cl原子时，所述化合物具体为式7b所示化合物，
发明人发现，利用本发明的制备方法，采用市售易得的3-甲基苄脒盐酸盐(式2所示化合物)为起始物料，经环合反应，醚化反应，溴代反应及N-烷基化反应，可顺利的合成制备得到目标产物式1所示化合物。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式4所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式1所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式4所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式1所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物与式3所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与式3所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂A，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)，再加入氢氧化钠水溶液，并室温搅拌反应，反应结束后，过滤，滤液用无机酸的水溶液调节pH值为3.5～4.5，继续搅拌，再用氢氧化钠水溶液调节反应液pH值为9.5～10.5，搅拌析晶，过滤，干燥，得到式4所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物与式3所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自甲醇、乙醇、THF、丙酮的至少一种；优选在步骤(1)中所述的有机溶剂A为选自甲醇。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述无机酸为选自盐酸、硫酸的至少一种；优选在步骤(1)中所述的无机酸为选自盐酸。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物与式3所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5)，优选式2所示化合物、式3所示化合物的摩尔比为1:1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述反应在室温搅拌的反应时间为15～20h，优选所述反应在室温搅拌的反应时间为16小时。根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述搅拌析晶的时间为15～24h，优选所述搅拌析晶的时间为20小时。由此，可以提升式2所示化合物、式3所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向反应容器中加入甲醇(120ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(12.78g,0.12mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(55ml)，并室温搅拌16h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至4.0，继续搅拌15min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶20h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(17.56g)，收率85.8％。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂B，搅拌下加入式5所示化合物(1-甲基-4-哌啶甲醇)至全部溶解，在氮气保护下，加入无机碱，搅拌升温至60～80℃，并保温搅拌1～2h，加入式4所示化合物，升温至90～120℃，搅拌反应3～7h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述有机溶剂B为选自DMSO、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)的至少一种；优选在步骤(2)中所述的有机溶剂B为选自DMSO。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述无机碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、氢化钠的至少一种；优选在步骤(2)中所述无机碱为选自氢氧化钾。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物、无机碱的摩尔比为1:(1.1～1.7):(4～8)，优选式4所示化合物与式5所示化合物、无机碱的摩尔比为1:1.2:5。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入DMSO(750ml)，搅拌下加入式5所示化合物(15.50g,0.12mol)至全部溶解，在氮气保护下，加入氢氧化钾(28.05g,0.5mol)，搅拌升温至70℃，并保温1.5h，加入式4所示化合物(20.47g,0.1mol)，升温至100℃，反应6h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(2000ml)，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物(26.68g)，收率89.7％。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入乙酸乙酯，搅拌下加入式6所示化合物和引发剂，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入卤代试剂，加完后再保温搅拌反应，反应毕，降温至35℃以下，进行后处理，得到的有机相减压浓缩至干，再加入有机溶剂C，搅拌析晶，过滤，得到的固体经真空干燥，即为式7所示化合物。由此，可以提升式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述卤代试剂为选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺的至少一种；优选在步骤(3)中所述卤代试剂为选自N-溴代丁二酰亚胺。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，在式7所示化合物中，当X基团为选自Br原子时，所述化合物具体为式7a所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，在式7所示化合物中，当X基团为选自Cl原子时，所述化合物具体为式7b所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述引发剂为选自偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰的至少一种；优选在步骤(3)中所述引发剂为选自偶氮二异丁腈。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述用于搅拌析晶的有机溶剂C为选自异丙醇、乙醇、丙酮至少一种；优选在步骤(3)中所述有机溶剂C为选自异丙醇、丙酮的至少一种。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂的摩尔比为1:(0.95～1.05):(0.05～0.10)，优选式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂的摩尔比为1:1:0.07。由此，可以进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，投料式6所示化合物与乙酸乙酯的重量体积比为1:(10～30)(W/V)。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触保温搅拌的温度为65～75℃，保温搅拌的反应时间为4小时～8小时，优选式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触保温搅拌的温度为70℃，保温搅拌的反应时间为6小时。由此，可以提升式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述搅拌析晶的温度为0～10℃，搅拌析晶的时间为10小时～20小时，优选所述搅拌析晶的温度为5～8℃，搅拌析晶的时间为16小时。由此，可以提升制备式7所示化合物的收率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述真空干燥的温度为40～50℃，真空干燥的时间为5小时～10小时，优选真空干燥的温度为45℃，真空干燥的时间为8小时。由此，可以提升制备式7所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入乙酸乙酯(600ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和偶氮二异丁腈(1.15g，0.007mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，0.1mol)，加完后在70℃下保温搅拌反应6h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入异丙醇(160ml)，在5～8℃下搅拌析晶16h，过滤，得到的固体在45℃真空干燥8h，即为式7a所示化合物(30.44g)，收率81.1％。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应容器中加入乙酸乙酯(500ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和偶氮二异丁腈(1.31g，0.008mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(13.62g，0.102mol)，加完后在65℃下保温搅拌反应8h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入体积比为2:1的异丙醇/丙酮混合溶剂(150ml)，在0～5℃下搅拌析晶10h，过滤，得到的固体在40℃真空干燥10h，即为式7b所示化合物(26.65g)，收率80.5％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物、式8所示化合物、无机碱和催化剂的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式7所示化合物、式8所示化合物、无机碱和催化剂接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率和收率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：向反应容器中加入有机溶剂D，搅拌下加入式7所示化合物、式8所示化合物、无机碱和催化剂，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应，反应结束后，降温至室温，将反应液进行后处理，再加入有机溶剂C，搅拌析晶，过滤，得到的固体经真空干燥，即为式1所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式1所示化合物特泊替尼的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述有机溶剂D为选自乙腈、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯的至少一种；优选在步骤(4)中所述有机溶剂D为选自乙腈。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠的至少一种；优选在步骤(4)中所述无机碱为选自碳酸钾。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述催化剂为选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵的至少一种；优选在步骤(4)中所述催化剂为选自四丁基溴化铵。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述用于搅拌析晶的有机溶剂E为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇至少一种；优选在步骤(4)中所述有机溶剂E为选自乙醇。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物、式8所示化合物与无机碱、催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～5):(0.03～0.10)，优选式7所示化合物、式8所示化合物与无机碱、催化剂的摩尔比为1:1.2:2.5:0.06。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，可以进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，投料式7所示化合物与有机溶剂D的重量体积比为1:(10～30)(W/V)。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物、式8所示化合物与无机碱、催化剂接触保温回流搅拌的反应时间为10小时～15小时，优选保温回流搅拌的反应时间为12小时。由此，可以提升式7所示化合物、式8所示化合物与无机碱、催化剂接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述搅拌析晶的温度为0～10℃，搅拌析晶的时间为3小时～10小时，优选所述搅拌析晶的温度为5～7℃，搅拌析晶的时间为6小时。由此，可以提升制备式1所示化合物的收率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述真空干燥的温度为40～50℃，真空干燥的时间为4小时～8小时，优选真空干燥的温度为45℃，真空干燥的时间为6小时。由此，可以提升制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：向反应容器中加入乙腈(700ml)，搅拌下加入式7a所示化合物(37.63g，0.1mol)、式8所示化合物(23.66g，0.12mol)、碳酸钾(34.55g，0.25mol)和四丁基溴化铵(1.93g，0.006mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至5～7℃下搅拌析晶6h，过滤，固体在45℃真空干燥6h，得到式1所示化合物(44.42g)，收率81.2％，HPLC纯度99.7％。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：向反应容器中加入甲苯(660ml)，搅拌下加入式7b所示化合物(33.18g，0.1mol)、式8所示化合物(25.64g，0.13mol)、碳酸钾(55.28g，0.4mol)和四丁基溴化铵(1.61g，0.005mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至2～8℃下搅拌析晶8h，过滤，固体在45℃真空干燥5h，得到式1所示化合物(43.98g)，收率80.4％，HPLC纯度99.6％。
根据本发明的实施例，式I所示化合物的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的曲拉西利制备方法，其至少具有以下有益效果：本发明所述的方法，其合成路线为全新的合成路线及制备方法，未见文献报道。更具体的说，本发明采用市售易得的3-甲基苄脒盐酸盐(式2所示化合物)为起始物料，经环合反应，醚化反应，溴代反应及N-烷基化反应合成目标产物。总反应过程为四步：第一步，采用脒和丙二醛反应可以生成嘧啶环的反应，合成式4所示化合物；第二步，卤代物和醇羟基在强碱的作用下易发生醚化反应而生成式6所示化合物；第三步，NBS在AIBN为催化剂下，易与苄位上的氢发生自由基反应，而生成式7所示化合物；第四步，溴代物与胺，在碱性条件下，发生N-烷基化反应，而生成目标产物式1所示化合物。整条路线的过程都为常规反应，无特殊反应及未使用特殊试剂；另外，所用化合物都为廉价且易得的试剂；每步反应产率都较高，且后处理简单，大多使用萃取洗涤和重结晶的方式，未使用柱层析的纯化方式，有利于应用至大生产中。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式4所示化合物的合成
向反应容器中加入甲醇(120ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(12.78g,0.12mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(55ml)，并室温搅拌16h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至4.0，继续搅拌15min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶20h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(17.56g)，收率85.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝205.04(M+1)+，207.04(M+3)+。
实施例2式4所示化合物的合成
向反应容器中加入甲醇(150ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(15.98g,0.15mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(60ml)，并室温搅拌20h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至4.5，继续搅拌20min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10.5，搅拌析晶24h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(17.40g)，收率85.0％。
实施例3式4所示化合物的合成
向反应容器中加入甲醇(120ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(10.65g,0.1mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(50ml)，并室温搅拌15h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至3.5，继续搅拌15min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至9.5，搅拌析晶15h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(16.86g)，收率82.4％。
实施例4式4所示化合物的合成
向反应容器中加入乙醇(150ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(12.78g,0.12mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(55ml)，并室温搅拌16h，反应结束后，过滤，滤液用硫酸水溶液调节pH值至4.0，继续搅拌15min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶16h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(16.82g)，收率82.2％。
实施例5式4所示化合物的合成
向反应容器中加入THF(120ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(13.85g,0.13mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(55ml)，并室温搅拌18h，反应结束后，过滤，滤液用硫酸水溶液调节pH值至4.0，继续搅拌20min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶18h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(17.13g)，收率83.7％。
实施例6式4所示化合物的合成
向反应容器中加入丙酮(160ml)，搅拌下分别加入式2所示化合物(3-甲基苄脒盐酸盐)(17.06g，0.1mol)和式3所示化合物(2-氯丙二醛)(11.71g,0.11mol)，再加入10％氢氧化钠水溶液(55ml)，并室温搅拌20h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸调节pH值至4.0，继续搅拌25min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶20h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物(17.36g)，收率84.8％。
实施例7式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMSO(750ml)，搅拌下加入式5所示化合物(15.50g,0.12mol)至全部溶解，在氮气保护下，加入氢氧化钾(28.05g,0.5mol)，搅拌升温至70℃，并保温1.5h，加入式4所示化合物(20.47g,0.1mol)，升温至100℃，反应6h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(2000ml)，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物(26.68g)，收率89.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝298.18(M+1)+。
实施例8式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMF(750ml)，搅拌下加入式5所示化合物(14.20g,0.11mol)至全部溶解，在氮气保护下，加入氢氧化钾(22.44g,0.4mol)，搅拌升温至60℃，并保温2h，加入式4所示化合物(20.47g,0.1mol)，升温至90℃，反应7h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(2000ml)，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物(25.58g)，收率86.1％。
实施例9式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMSO(750ml)，搅拌下加入式5所示化合物(21.95g,0.17mol)至全部溶解，在氮气保护下，加入氢氧化钠(32g,0.8mol)，搅拌升温至80℃，并保温1h，加入式4所示化合物(20.47g,0.1mol)，升温至120℃，反应3h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(2000ml)，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物(25.34g)，收率85.3％。
实施例10式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMAC(750ml)，搅拌下加入式5所示化合物(19.37g,0.15mol)至全部溶解，在氮气保护下，加入乙醇钠(47.64g,0.7mol)，搅拌升温至70℃，并保温1.5h，加入式4所示化合物(20.47g,0.1mol)，升温至110℃，反应5h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(2000ml)，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物(25.73g)，收率86.6％。
实施例11式6所示化合物的合成
向反应容器中加入DMSO(750ml)，搅拌下加入式5所示化合物(16.78g,0.13mol)至全部溶解，在氮气保护下，加入氢化钠(14.4g,0.6mol)，搅拌升温至75℃，并保温1.5h，加入式4所示化合物(20.47g,0.1mol)，升温至100℃，反应4h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(2000ml)，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物(25.84g)，收率87.0％。
实施例12式7a所示化合物的合成
向反应容器中加入乙酸乙酯(600ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和偶氮二异丁腈(1.15g，0.007mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，0.1mol)，加完后在70℃下保温搅拌反应6h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入异丙醇(160ml)，在5～8℃下搅拌析晶16h，过滤，得到的固体在45℃真空干燥8h，即为式7a所示化合物(30.44g)，收率81.1％。
LC-MS(APCI):m/z＝376.09(M+1)+，378.09(M+3)+。
实施例13式7b所示化合物的合成
向反应容器中加入乙酸乙酯(500ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和偶氮二异丁腈(1.31g，0.008mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(13.62g，0.102mol)，加完后在65℃下保温搅拌反应8h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入体积比为2:1的异丙醇/丙酮混合溶剂(150ml)，在5～8℃下搅拌析晶16h，过滤，得到的固体在40℃真空干燥10h，即为式7b所示化合物(26.65g)，收率80.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝332.14(M+1)+，334.14(M+3)+。
实施例14式7a所示化合物的合成
向反应容器中加入乙酸乙酯(900ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和偶氮二异丁腈(0.82g，0.005mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(16.9g，0.095mol)，加完后在75℃下保温搅拌反应4h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入乙醇(135ml)，在6～10℃下搅拌析晶20h，过滤，得到的固体在50℃真空干燥5h，即为式7a所示化合物(27.62g)，收率73.6％。
实施例15式7b所示化合物的合成
向反应容器中加入乙酸乙酯(500ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和过氧化苯甲酰(2.42g，0.01mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(14.02g，0.105mol)，加完后在65℃下保温搅拌反应8h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入异丙醇(150ml)，在3～5℃下搅拌析晶14h，过滤，得到的固体在45℃真空干燥7h，即为式7b所示化合物(25.62g)，收率77.4％。
实施例16式7a所示化合物的合成
向反应容器中加入乙酸乙酯(300ml)，搅拌下加入式6所示化合物(30g，0.1mol)和过氧化苯甲酰(1.94g，0.008mol)，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，0.1mol)，加完后在70℃下保温搅拌反应6h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入体积比为2:1的乙醇/丙酮混合溶剂(160ml)，在0～5℃下搅拌析晶10h，过滤，得到的固体在50℃真空干燥6h，即为式7a所示化合物(29.58g)，收率78.8％。
实施例17式1所示化合物的制备
向反应容器中加入乙腈(700ml)，搅拌下加入式7a所示化合物(37.63g，0.1mol)、式8所示化合物(23.66g，0.12mol)、碳酸钾(34.55g，0.25mol)和四丁基溴化铵(1.93g，0.006mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至5～7℃下搅拌析晶6h，过滤，固体在45℃真空干燥6h，得到式1所示化合物(44.42g)，收率81.2％，HPLC纯度99.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝548.2(M+1)+。
实施例18式1所示化合物的制备
向反应容器中加入乙酸乙酯(380ml)，搅拌下加入式7a所示化合物(37.63g，0.1mol)、式8所示化合物(21.69g，0.11mol)、碳酸钠(21.20g，0.2mol)和四丁基氯化铵(0.83g，0.003mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应15h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至5～7℃下搅拌析晶6h，过滤，固体在45℃真空干燥6h，得到式1所示化合物(41.36g)，收率75.6％，HPLC纯度99.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝548.2(M+1)+。
实施例19式1所示化合物的制备
向反应容器中加入乙腈(1000ml)，搅拌下加入式7a所示化合物(37.63g，0.1mol)、式8所示化合物(29.58g，0.15mol)、碳酸钠(53g，0.5mol)和四丁基溴化铵(3.22g，0.01mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应13h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至0～5℃下搅拌析晶3h，过滤，固体在40℃真空干燥8h，得到式1所示化合物(43.44g)，收率79.4％，HPLC纯度99.4％。
实施例20式1所示化合物的制备
向反应容器中加入二氧六环(500ml)，搅拌下加入式7b所示化合物(33.18g，0.1mol)、式8所示化合物(23.66g，0.12mol)、氢化钠(6g，0.25mol)和四丁基硫酸氢铵(2.72g，0.008mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应10h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至7～10℃下搅拌析晶10h，过滤，固体在50℃真空干燥4h，得到式1所示化合物(43.22g)，收率79.0％，HPLC纯度99.2％。
实施例21式1所示化合物的制备
向反应容器中加入甲苯(660ml)，搅拌下加入式7b所示化合物(33.18g，0.1mol)、式8所示化合物(25.64g，0.13mol)、碳酸钾(55.28g，0.4mol)和四丁基溴化铵(1.61g，0.005mol)，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇(360ml)，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至2～8℃下搅拌析晶8h，过滤，固体在45℃真空干燥5h，得到式1所示化合物(43.98g)，收率80.4％，HPLC纯度99.6％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (37)
1.一种式1所示化合物盐酸特泊替尼的制备方法，其特征在于：
(1)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(2)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(3)使式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触，以便获得式7所示化合物，
其中，在式7所示化合物中，所述X基团选自Br或Cl原子，
当X基团选自Br原子时，所述化合物具体为式7a所示化合物，
当X基团选自Cl原子时，所述化合物具体为式7b所示化合物，
(4)向反应容器中加入乙腈700ml，搅拌下加入37.63g式7a所示化合物、23.66g式8所示化合物、34.55g碳酸钾和1.93g四丁基溴化铵，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇360ml，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至5～7℃下搅拌析晶6h，过滤，固体在45℃真空干燥6h，得到式1所示化合物44.42g，收率81.2％，HPLC纯度99.7％；
或，向反应容器中加入甲苯660ml，搅拌下加入33.18g式7b所示化合物、25.64g式8所示化合物、55.28g碳酸钾和1.61g四丁基溴化铵，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇360ml，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至2～8℃下搅拌析晶8h，过滤，固体在45℃真空干燥5h，得到式1所示化合物43.98g，收率80.4％，HPLC纯度99.6％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，向反应容器中加入有机溶剂A，搅拌下分别加入式2所示化合物和式3所示化合物，再加入氢氧化钠水溶液，并室温搅拌反应，反应结束后，过滤，滤液用无机酸的水溶液调节pH值为3.5～4.5，继续搅拌，再用氢氧化钠水溶液调节反应液pH值为9.5～10.5，搅拌析晶，过滤，干燥，得到式4所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂A为选自甲醇、乙醇、THF、丙酮的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的有机溶剂A为甲醇。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述无机酸为选自盐酸、硫酸的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的无机酸为盐酸。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物与式3所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物、式3所示化合物的摩尔比为1:1.2。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应在室温搅拌的反应时间为15～20h。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应在室温搅拌的反应时间为16小时。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述搅拌析晶的时间为15～24h。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述搅拌析晶的时间为20小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，向反应容器中加入有机溶剂B，搅拌下加入式5所示化合物至全部溶解，在氮气保护下，加入无机碱，搅拌升温至60～80℃，并保温搅拌1～2h，加入式4所示化合物，升温至90～120℃，搅拌反应3～7h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂B为选自DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的至少一种。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的有机溶剂B为DMSO。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述无机碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、氢化钠的至少一种。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述无机碱为氢氧化钾。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物、无机碱的摩尔比为1:(1.1～1.7):(4～8)。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物、无机碱的摩尔比为1:1.2:5。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，向反应容器中加入乙酸乙酯，搅拌下加入式6所示化合物和引发剂，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入卤代试剂，加完后再保温搅拌反应，反应毕，降温至35℃以下，进行后处理，得到的有机相减压浓缩至干，再加入有机溶剂C，搅拌析晶，过滤，得到的固体经真空干燥，即为式7所示化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述卤代试剂为选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺的至少一种。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
23.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述引发剂为选自偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰的至少一种。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
25.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述用于搅拌析晶的有机溶剂C为选自异丙醇、乙醇、丙酮至少一种。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述有机溶剂C为选自异丙醇、丙酮的至少一种。
27.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂的摩尔比为1:(0.95～1.05):(0.05～0.10)。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂的摩尔比为1:1:0.07。
29.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物与乙酸乙酯的重量体积比为1:(10～30)。
30.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触保温搅拌的温度为65～75℃，保温搅拌的反应时间为4小时～8小时。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式6所示化合物与卤代试剂、以及引发剂接触保温搅拌的温度为70℃，保温搅拌的反应时间为6小时。
32.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述搅拌析晶的温度为0～10℃，搅拌析晶的时间为10小时～20小时。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述搅拌析晶的温度为5～8℃，搅拌析晶的时间为16小时。
34.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述真空干燥的温度为40～50℃，真空干燥的时间为5小时～10小时。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述真空干燥的温度为45℃，真空干燥的时间为8小时。
36.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，向反应容器中加入甲醇120ml，搅拌下分别加入17.06g式2所示化合物和12.78g式3所示化合物，再加入10％氢氧化钠水溶液55ml，并室温搅拌16h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至4.0，继续搅拌15min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶20h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物17.56g，收率85.8％；
在步骤(2)中，向反应容器中加入750mlDMSO，搅拌下加入15.50g式5所示化合物至全部溶解，在氮气保护下，加入28.05g氢氧化钾，搅拌升温至70℃，并保温1.5h，加入20.47g式4所示化合物，升温至100℃，反应6h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水2000ml，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物26.68g，收率89.7％；
在步骤(3)中，向反应容器中加入600ml乙酸乙酯，搅拌下加入30g式6所示化合物和1.15g偶氮二异丁腈，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入17.8g N-溴代丁二酰亚胺，加完后在70℃下保温搅拌反应6h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入异丙醇160ml，在5～8℃下搅拌析晶16h，过滤，得到的固体在45℃真空干燥8h，即为式7a所示化合物30.44g，收率81.1％；
在步骤(4)中，向反应容器中加入乙腈700ml，搅拌下加入37.63g式7a所示化合物、23.66g式8所示化合物、34.55g碳酸钾和1.93g四丁基溴化铵，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇360ml，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至5～7℃下搅拌析晶6h，过滤，固体在45℃真空干燥6h，得到式1所示化合物44.42g，收率81.2％，HPLC纯度99.7％。
37.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，向反应容器中加入120ml甲醇，搅拌下分别加入17.06g式2所示化合物和12.78g式3所示化合物，再加入10％氢氧化钠水溶液55ml，并室温搅拌16h，反应结束后，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至4.0，继续搅拌15min，再用10％氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至10，搅拌析晶20h，过滤，滤饼40℃鼓风干燥，得到式4所示化合物17.56g，收率85.8％；
在步骤(2)中，向反应容器中加入750mlDMSO，搅拌下加入15.50g式5所示化合物至全部溶解，在氮气保护下，加入28.05g氢氧化钾，搅拌升温至70℃，并保温1.5h，加入20.47g式4所示化合物，升温至100℃，反应6h，停止加热，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水2000ml，搅拌析晶，过滤，水洗，得到式6所示化合物26.68g，收率89.7％；
在步骤(3)中，向反应容器中加入500ml乙酸乙酯，搅拌下加入30g式6所示化合物和1.31g偶氮二异丁腈，加热至40～50℃，控内温＜65℃下，缓慢加入13.62g N-氯代丁二酰亚胺，加完后在65℃下保温搅拌反应8h，反应毕，降温至35℃以下，加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min后，静置分层，有机相再用150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，之后再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相在40℃下减压浓缩至干，再加入体积比为2:1的异丙醇/丙酮混合溶剂150ml，在0～5℃下搅拌析晶10h，过滤，得到的固体在40℃真空干燥10h，即为式7b所示化合物26.65g，收率80.5％；
在步骤(4)中，向反应容器中加入甲苯660ml，搅拌下加入33.18g式7b所示化合物、25.64g式8所示化合物、55.28g碳酸钾和1.61g四丁基溴化铵，将反应体系搅拌升温至回流，并保温回流搅拌反应12h，反应结束后，降温至室温，反应液减压浓缩至干，加入乙醇360ml，搅拌溶解，缓慢滴加1.5mol/l盐酸水溶液，调节pH值至1～2后，降温至2～8℃下搅拌析晶8h，过滤，固体在45℃真空干燥5h，得到式1所示化合物43.98g，收率80.4％，HPLC纯度99.6％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111600522.1A CN114394957B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111600522.1A CN114394957B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114394957A CN114394957A (zh) | 2022-04-26 |
| CN114394957B true CN114394957B (zh) | 2023-05-09 |
Family
ID=81226886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111600522.1A Active CN114394957B (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114394957B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115583939A (zh) * | 2022-11-04 | 2023-01-10 | 苏州莱安医药化学技术有限公司 | 一种特泊替尼中间体的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007032507A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| US8710058B2 (en) * | 2009-01-08 | 2014-04-29 | Merck Patent Gmbh | Polymorphic forms of 3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile hydrochloride salt and processes of manufacturing thereof |
-
2021
- 2021-12-24 CN CN202111600522.1A patent/CN114394957B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114394957A (zh) | 2022-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101970425B (zh) | 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1h)-酮乳酸盐的结晶形式和两种溶剂化形式 | |
| CN114394957B (zh) | Met抑制剂盐酸特泊替尼的制备方法 | |
| US10377712B2 (en) | Process for preparation of apremilast and novel polymorphs thereof | |
| CN110862389A (zh) | 一种阿哌沙班晶型的制备方法 | |
| US20140142311A1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
| CN112979544B (zh) | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 | |
| CN111410639A (zh) | 一种恩格列净中间体杂质的制备方法 | |
| CN106674084A (zh) | 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN108822174A (zh) | 新型核苷修饰物2’-eoe-鸟嘌呤核苷及其制备方法 | |
| CN111116551B (zh) | 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物 | |
| CN113307767A (zh) | 一种乐伐替尼的合成方法 | |
| CN110172058B (zh) | 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN101935317B (zh) | 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 | |
| CN114989075B (zh) | 一种依托考昔中间体的制备方法 | |
| EP1956002A1 (en) | New tegaserod maleate polymorphs and process for their preparation | |
| CN112028834B (zh) | 一种阿贝西利的中间体的合成方法 | |
| CN110003220B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| JPH0417195B2 (zh) | ||
| CN112341344B (zh) | 一种激酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN115304587A (zh) | 一种阿法替尼杂质的制备方法 | |
| CA3239086A1 (en) | Method for preparing triazolopyrimidinone derivative | |
| CN114853734A (zh) | 一种尼洛替尼游离碱的制备方法 | |
| CN118271337A (zh) | 一种瑞卢戈利的合成工艺 | |
| CN110305137A (zh) | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 | |
| CN116589372A (zh) | 一种奥希替尼中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231110 Address after: 430000, Zone B, Free Trade Biological Innovation Port, No. 777 Guanggu Third Road, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province (Biomedical Platform Inspection and Research Building) S1103 (Wuhan Area of Free Trade Zone) Patentee after: Wuhan Yujie Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 430000 East Lake New Technology Development Zone, Wuhan, Hubei 388, No. 388 hi tech two road, Wuhan Optics Valley international biomedical enterprise accelerator phase 1 workshop No. 1, unit 509. Patentee before: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |