CN110003220B - 一种枸橼酸托法替布的制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸托法替布的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法。该方法包括下述步骤：1)将式II所示的化合物在碱性条件下进行脱盐反应，得到式III所示的中间体；2)在碱性离子液体存在下，在惰性气氛中使式III所示的中间体、氰基乙酸乙酯和碱进行反应，得到含托法替布碱的反应液；3)将一水合枸橼酸加入到所述含托法替布碱的反应液中进行成盐反应，得到枸橼酸托法替布。本发明在制备过程中加入适量的[Bmim]Im并选择特定比例的三乙胺和吡啶的组合作为碱，该离子液体一方面作为反应的溶剂，另一方面作为催化剂能促进反应快速进行，同时还提高了产品的收率及纯度。

Description

一种枸橼酸托法替布的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
托法替布(Tofacitinib，CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布(tofacitinib)对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物(first-in-class drug)，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂tofacitinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎(RA)患者。FDA表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶呤(methotrexate)中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。FDA批准Xeljanz一天两次、每次5毫克的使用剂量。但是同时指出，辉瑞还需提供更深入的数据支持一天两次、每次10毫克剂量的安全性。
目前托法替布的合成方法存在很多缺陷，比如，合成步骤多，工艺复杂，产品纯度低，总收率不高等。
发明内容
本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布的制备方法。
所述枸橼酸托法替布的结构式如式I所示：
Figure BDA0002051091750000011
分子式：C16H20N6O·C6H8O7
分子量：504.5(枸橼酸盐)；312.4(游离碱)
化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3(甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基-)-β-氧-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸(1:1)。
本发明所提供的枸橼酸托法替布的制备方法，包括下述步骤：
1)将式II所示的SM-A在碱性条件下进行脱盐反应，得到式III所示的中间体；
Figure BDA0002051091750000021
式II所示的SM-A的化学名称为：N-甲基-N-(4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐；
2)在碱性离子液体存在下，在惰性气氛中使式III所示的中间体、氰基乙酸乙酯和碱进行反应，得到含式IV所示的托法替布碱的反应液；
Figure BDA0002051091750000022
3)将一水合枸橼酸加入到所述含式IV所示的托法替布碱的反应液中进行成盐反应，得到式I所示枸橼酸托法替布。
上述方法步骤1)中，所述碱性条件为pH值9～10，所述碱性条件具体可由50％氢氧化钠提供。
所述脱盐反应的温度可为室温(15-25℃)，时间可为3-4h。
所述脱盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
所述脱盐反应中还加入无水硫酸钠。
所述脱盐反应结束后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到白色泡状固体，直接用于下一步反应。
上述方法步骤2)中，所述碱性离子液体为咪唑阴离子型碱性离子液体[Bmim]Im(1-丁基-3-甲基咪唑咪唑盐)。
所述碱由摩尔比2-3:1的三乙胺和吡啶提供；
式III所示的中间体与三乙胺、吡啶的摩尔比依次可为1:2-3:1，具体可为1:2.5:1；
所述碱性离子液体与式III所示的中间体的摩尔比可为0.8-1.2:1；具体可为1:1；
式III所示的中间体与氰基乙酸乙酯的摩尔比可为1：1.5-2.5，具体可为1:2；
步骤2)中所述反应的反应温度为25℃-35℃，反应时间为2-2.5小时。
步骤2)中所述反应用TLC(展开剂二氯甲烷：甲醇＝6:1，v/v)监测，至起始原料(式III所示的中间体)反应完全。
上述方法步骤3)的具体步骤如下：向所述含式IV所示的托法替布碱的反应液中加入正丁醇、纯化水，升温至80±3℃，体系溶清；加入活性炭搅拌，趁热过滤，收集滤液；将加热至60～70℃的一水合枸橼酸溶液加入到所述滤液中，加完，保温搅拌20-30分钟，关闭加热，搅拌降温至20～25℃后，保温搅拌1.5-2h，过滤，并用少许70％正丁醇水混合液洗涤，滤饼40～50℃鼓风干燥，即得式I所示枸橼酸托法替布粗品。
所述方法还包括对得到的枸橼酸托法替布粗品进行精制的步骤，具体如下：
在10L三口瓶中，依次加入重量比10倍的甲醇/二氯甲烷＝1:1的混合溶液、枸橼酸托法替布粗品，搅拌升温至回流，溶解澄清后，搅拌0.5-1h，冷却至20～25℃后保温搅拌2h，过滤，滤饼40～50℃真空干燥8-12h，即得。
所述甲醇/二氯甲烷＝1:1混合溶液与所述枸橼酸托法替布粗品的用量比为10:1。
上述精制的步骤可根据需要进行至少一次。
本发明在制备过程中加入适量的[Bmim]Im并选择特定比例的三乙胺和吡啶的组合作为碱，该离子液体一方面作为反应的溶剂，另一方面作为催化剂能促进反应快速进行，同时还提高了产品的收率及纯度。
附图说明
图1为实施例1步骤1的反应流程图。
图2为实施例1步骤2的反应流程图。
图3为实施例1步骤3的反应流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的原料SM-A(N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺盐酸盐)可通过市售途径获得，其总杂质含量小于1.0％，单杂质含量小于0.5％；(SS)-SM-A+(RS+SR)-SM-A含量小于0.1％，(RS+SR)-SM-A含量小于0.1％。
实施例1、制备枸橼酸托法替布
步骤1:中间体1的制备
依次将二氯甲烷(6.0L)、SM-A(600.0g，2.13mol)投入10L反应瓶中，搅拌30min。加入50％氢氧化钠溶液(204.4g，2.56mol)，调节pH＝9～10。加入无水硫酸钠(100.0g，0.70mol)，搅拌4h。抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。滤液40～50℃下浓缩至干，为白色泡状固体，直接用于下一步反应。
Figure BDA0002051091750000041
步骤2：托法替布碱的制备
将上述固体(中间体1)转移至10L反应瓶中，加入[Bmim]Im(436.7g，2.13mol)，开始N2保护。加入氰基乙酸乙酯(480.0g，4.24mol)、加入三乙胺(539g，5.33mol)和吡啶(165.9g，2.1mol)。搅拌升温至30℃反应，保持30±3℃反应。随着反应进行，有固体析出。TLC(展开剂二氯甲烷：甲醇＝6:1，v/v)监测反应，至起始原料消失(反应完毕用时120min)。不进行后处理，直接投入下一步反应。
Figure BDA0002051091750000042
步骤3：枸橼酸托法替布粗品的制备
向第二步反应液中加入正丁醇(4.12L)、纯化水(0.39L)，升温至80±3℃，体系溶清。加入活性炭5g，搅拌10分钟，趁热过滤，收集滤液。
将一水合枸橼酸(895.0g，3.99mol)和水(0.39L)加热至60～70℃，得透明溶液。加入到上述的滤液中。加完，保温搅拌30分钟。关闭加热，搅拌降温至20～25℃后，保温搅拌2h。过滤，并用少许70％正丁醇水混合液洗涤。滤饼40～50℃鼓风干燥，得到1004.3g固体，即枸橼酸托法替布的粗品，收率：93.49％。HPLC纯度97.5％。对映异构体未检出。
Figure BDA0002051091750000051
(以SM-A计)
281.4：SM-A的分子量 W1：SM-A的投料量
504.49：枸橼酸托法替布的分子量 W2：枸橼酸托法替布粗品的重量(干品)
步骤4：精制
一次精制：在20L三口瓶中，依次加入甲醇/二氯甲烷＝1:1的混合溶液(10L)、枸橼酸托法替布粗品(1000g)。搅拌升温至回流溶解，打浆1.0h。冷却至20～25℃后保温搅拌2h。过滤，滤饼40～50℃真空干燥12h。得到865g固体。收率：86.5％。HPLC纯度99.5％。
二次精制：在20L三口瓶中，依次加入甲醇/二氯甲烷＝1:1的混合溶液(8.65L)、枸橼酸托法替布一次精制品(865.0g)，搅拌升温至回流溶解，打浆1.0h。冷却至20～25℃后保温搅拌2h。过滤，滤饼40～50℃真空干燥12h。得到770.8g固体。收率：89.1％。HPLC纯度99.8％。
对所得产品进行结构表征：
(1)1H-NMR谱分析如下：
Figure BDA0002051091750000052
枸橼酸托法替布的1H-NMR数据
Figure BDA0002051091750000053
Figure BDA0002051091750000061
注：氢谱中δ2.490ppm附近为DMSO-d溶剂峰。
13C-NMR谱分析如下：
枸橼酸托法替布的13C-NMR数据
Figure BDA0002051091750000062
Figure BDA0002051091750000071
(2)结晶水情况
差示扫描量热分析(DSC)起始温度30℃，终止温度380℃，升温速率10K/min，结果显示枸橼酸托法替布样品存在一个吸热峰，其中Peak峰值为211.25℃吸热峰应是样品熔融吸收热量导致。表明分子中不含结晶水。
热重分析(TG)起始温度30℃，终止温度500℃，升温速率5K/min，测定结果显示所测定样品在TG图谱中失重峰数量为1个，在150℃左右有失重峰，应是样品中托法替布在熔融后发生了分解。由此表明样品中含有一个枸橼酸盐。
以上测定结果证明所制备样品与报道的枸橼酸托法替布性质一致。
(3)晶型确证
粉末X-射线衍射分析显示，枸橼酸托法替布样品为结晶性粉末。
(4)比旋度
照中国药典2015年版二部附录ⅥE旋光度测定法，对中试三批样品进行旋光度测定。
方法：取本品适量，精密称定，加DMSO使溶解制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定。
比旋度测定结果
样品批号 180501 180502 180503
比旋度 +10.5° +9.8° +10.1°
结论：本品的比旋度为[α]D 20＝+9°至+12°(C＝10mg/ml,DMSO)
实施例2、考察不同离子液体的催化活性
基本方法同实施例1，区别在于将实施例1中的[Bmim]Im分别替换为[Bmim]OH、[Bmim]Ac、[Bmim]BF4、不加离子液体(用等量的正丁醇替代)。
表1
Figure BDA0002051091750000072
Figure BDA0002051091750000081
实施例3、考察不同离子液体的用量对反应的影响
基本方法同实施例1，区别在于将实施例1中的[Bmim]Im的用量分别替换为0.54mol、1.07mol、4.26mol。
表2
Figure BDA0002051091750000082
实施例4、考察不同碱组成对反应的影响
基本方法同实施例1，区别在于将实施例1步骤2中三乙胺(539g，5.33mol)和吡啶(165.9g，2.1mol)分别替换为三乙胺(7.43mol)、吡啶(7.43mol)以及三乙胺(2.1mol)和吡啶(5.33mol)组合碱。
表3
Figure BDA0002051091750000083
实施例5、考察不同温度对缩合反应的影响
基本方法同实施例1，区别在于将实施例1步骤2中的反应温度分别替换为20±3℃、40±3℃、50±3℃。
表4
Figure BDA0002051091750000091

Claims (8)

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括下述步骤：
1）将式II所示的化合物在碱性条件下进行脱盐反应，得到式III所示的中间体；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 224972DEST_PATH_IMAGE002
(式II) (式III)
2）在碱性离子液体存在下，在惰性气氛中使式III所示的中间体、氰基乙酸乙酯和碱进行反应，得到含式IV所示的托法替布碱的反应液；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（式IV）
3）将一水合枸橼酸加入到所述含式IV所示的托法替布碱的反应液中进行成盐反应，得到枸橼酸托法替布；
所述方法步骤1）中，所述碱性条件为pH值9~10，所述碱性条件具体由50%氢氧化钠提供；
所述脱盐反应的温度为室温，反应时间为3-4 h；
所述脱盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体为二氯甲烷；
所述步骤2）中，所述碱性离子液体为咪唑阴离子型碱性离子液体 [Bmim]Im；
所述碱由摩尔比2-3:1的三乙胺和吡啶提供；
所述式III所示的中间体与三乙胺、吡啶的摩尔比依次为1: 2-3:1；
所述碱性离子液体与所述式III所示的中间体的摩尔比为0.8-1.2:1；
所述式III所示的中间体与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1：1.5-2.5；
所述反应的反应温度为25℃-35℃，反应时间为2-2.5小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱盐反应结束后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到白色泡状固体，测定水分不大于2.0%，直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述碱由摩尔比2.5:1的三乙胺和吡啶提供；
所述式III所示的中间体与三乙胺、吡啶的摩尔比依次为1: 2.5:1；
所述碱性离子液体与所述式III所示的中间体的摩尔比为1:1；
所述式III所示的中间体与氰基乙酸乙酯的摩尔比为1：2；
所述反应的反应温度为30℃，反应时间为2小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述反应用TLC监测，至起始原料式III所示的中间体反应完全，所述TLC使用的展开剂为二氯甲烷和甲醇按照体积比6:1混合的溶剂。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3）的具体步骤如下：向所述含式IV所示的托法替布碱的反应液中加入正丁醇、纯化水，升温至80±3℃，体系溶清；加入活性炭搅拌，趁热过滤，收集滤液；将加热至60~70℃的一水合枸橼酸溶液加入到所述滤液中，加完，保温搅拌20-30分钟，关闭加热，搅拌降温至20~25℃后，保温搅拌1.5-2h，过滤，并用少许70%正丁醇水混合液洗涤，滤饼40~50℃鼓风干燥，即得枸橼酸托法替布粗品。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括对得到的枸橼酸托法替布粗品进行精制的步骤，具体如下：
在10L三口瓶中，依次加入10倍粗品投料量的甲醇/二氯甲烷=1:1、枸橼酸托法替布粗品，搅拌升温至回流，打浆0.5-1h，冷却至20~25℃后保温搅拌2h，过滤，滤饼40~50℃真空干燥8-12h，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇/二氯甲烷=1:1与所述枸橼酸托法替布粗品的用量比为10:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述精制的步骤至少进行一次。
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