EA019693B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛ-1H-ИНДОЛ-5-ИЛОКСИ)-5-МЕТИЛПИРРОЛО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИН-6-ИЛОКСИ]-1-МЕТИЛЭТИЛОВОГО ЭФИРА [(1R),2S]-2-АМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтилового эфира [(1R),2S]-2-аминопропионовой кислоты формулы (I). Соединение формулы (I) является полезным при лечении определенных видов рака.

Description

Изобретение, в основном, относится к усовершенствованному способу получения 2-[4-(4-фтор-2метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтилового эфира [(1К),28]-2-аминопропионовой кислоты, нового двойного ингибитора УЕСЕК и ЕСЕК тирозинкиназ, в настоящее время проходящего клинические испытания в отношении лечения рака.

Предпосылки создания изобретения

Раскрывается усовершенствованный способ получения 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5метилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтилового эфира [(1К),28]-2-аминопропионовой кислоты формулы I н

ын₂

Соединение I, композиции, содержащие соединение I, и способы применения соединения I раскрыты в патенте И8 6869952 В2, который принадлежит заявителю настоящей заявки и включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

Соединение I, пролекарство, является пригодным для ингибирования активности тирозинкиназы рецепторов фактора роста, таких как УЕСЕК-2 и ЕСЕК-! и является пригодным для лечения рака. Соединение I также является пригодным для лечения заболеваний, отличных от рака, которые связаны с путями передачи сигнала, функционирующими через факторы роста и рецепторы антиангиогенеза, такие как УЕСЕК-2.

Сущность изобретения

Первый аспект изобретения предусматривает усовершенствованный способ получения соединения I, 2-[4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтилового эфира [(1К),28]-2-аминопропионовой кислоты, нового УЕСЕК-2 ингибитора, в настоящее время проходящего клинические испытания в отношении лечения рака.

Второй аспект изобретения предусматривает способ получения соединения С формулы о

Соединение С через непрерывное окисление и гашение. Непрерывный способ включает улучшенный теплообмен и применение значительно меньшего количества вещества в реакторе, чем периодический процесс, чтобы предотвратить потенциально опасный неуправляемый нагрев.

Третий аспект изобретения предусматривает усовершенствованное получение и очистку соединения Н, основного предшественника соединения I.

Заключительный аспект изобретения предусматривает способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение представителям млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения I, где соединение I получают, используя новые стадии способа по настоящему изобретению.

Способы, согласно настоящему изобретению, имеют несколько важных преимуществ по сравнению с предшествующими способами синтеза соединения I. В частности, из-за очень опасной природы некоторых реагентов разработанный непрерывный процесс является самым безопасным путем, найденным для получения промежуточных соединений для соединения I в промышленном масштабе. Кроме того, способ последовательно позволяет получить соединение I высокого качества для применения в качестве фармацевтического ΑΡI (активного фармацевтического ингредиента).

Краткое описание чертежей

Изобретение представлено со ссылкой на сопроводительный чертеж, изображенный ниже.

Чертеж представляет реакцию окисления и общую установку для стадии 2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный способ получения соединения I

- 1 019693

включающий стадии:

а) взаимодействия соединения А формулы

Соединение А с метилирующим агентом, таким как метилмагнийхлорид, в подходящем растворителе, для получения соединения В формулы

Соединение В

Ь) использования непрерывного окисления и гашения, для получения соединения С формулы

Соединение С из соединения В и последующей защитой для превращения соединения С в соединение Ό формулы

Соединение Ό

с) хлорирования соединения Ό для получения соединения Е формулы

Соединение Е

ά) которое подвергают реакции связывания с соединением Р формулы

Соединение С е) с которого впоследствии снимают защиту и подвергают взаимодействию с (В)-(+)пропиленоксидом в подходящем растворителе и, необязательно, перекристаллизовывают для повышения качества, чтобы получить соединение Н формулы

Соединение Н которое подвергают взаимодействию с СЬх-Ь-аланином и реагентом связывания, чтобы получить соединение 1 формулы

- 2 019693

Соединение 1 с которого снимают защиту и кристаллизуют для получения кристаллического соединения I в виде Формы N-1. Форма N-1 соединения I описана и заявлена в формуле изобретения заявки υδδΝ 11/527864, поданной 27 сентября 2006, сущность которой тем самым включена в настоящую заявку в качестве ссылки.

Соединение I применимо для ингибирования протеинкиназ, таких как, например, УЕСР. Конкретнее, Соединение I ингибирует эффекты УЕСР и РСР, которые связаны с ангиогенезом и/или повышают проницаемость сосудов, так как это происходит при раке. Это изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей Соединение I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и к применению этой фармацевтической композиции в лечении гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих. В частности, эта фармацевтическая композиция может быть использована, чтобы ингибировать рост таких первичных и рецидивных солидных опухолей, которые связаны с УЕСР и РСР, особенно тех опухолей, рост и распространение которых значительно зависят от УЕСР, включая, например, рак мочевого пузыря, печени, плоскоклеточный рак, рак головы, толстой кишки, пищевода, женских половых органов (такой как рак яичника), поджелудочной железы, молочной железы, предстательной железы, легкого, вульвы, кожи, головного мозга, мочеполового тракта, немелкоклеточный рак легкого (№СЬС), лимфатической системы (такой как рак щитовидной железы), желудка, гортани и легких. В другом воплощении соединение I может также быть использовано в лечении нераковых расстройств, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, ожирение, саркома Капоши, гемангиома, острые и хронические нефропатии, атерома, рестеноз артерии, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и болезни глаз с пролиферацией сосудов сетчатки, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных и макулярная дегенерация. Соединение I обладает хорошей активностью в отношении УЕСР рецепторов тирозинкиназы, в то же время обладая некоторой активностью в отношении других тирозинкиназ.

Соединение I может также ингибировать другие рецепторные тирозинкиназы, включая ЕСЕК, НЕК1 и НЕК2, и является, таким образом, пригодным для лечения пролиферативных расстройств, таких как псориаз и рак. НЕК1 рецепторная киназа, как было показано, экспрессируется и активируется во многих солидных опухолях, включая немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки и молочной железы. Аналогично, НЕК2 рецепторная киназа, как было показано, сверхэкспрессирована в раке молочной железы, яичников, легкого и желудка. Моноклональные антитела, которые приводят к снижению количества НЕК2 рецепторов или ингибируют сигнализацию НЕК1 рецепторов, демонстрируют противоопухолевое действие в доклинических и клинических исследованиях. Таким образом, ожидается, что ингибиторы НЕК1 и/или НЕК2 киназ будут эффективны в лечении опухолей, которые зависят от сигнализации от какого-либо из двух рецепторов. Способность соединения I ингибировать НЕК1 также свидетельствует в пользу их использования в качестве антиангиогенных агентов.

Антипролиферативное, антиангиогенное и/или снижающее проницаемость сосудов лечение, указанное в данном описании выше, может применяться в качестве единственной терапии или может включать в дополнение к соединению I один или более других веществ и/или видов лечения. Такое сочетанное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения конкретных компонентов лечения. Соединение I может применяться в комбинации с известными противораковыми и цитотоксическими агентами и видами лечения, включая облучение. При изготовлении в фиксированной дозе такие комбинированные продукты включают соединение I в диапазоне доз, описанном ниже, и другой фармацевтически активный агент в принятом для него диапазоне доз. Соединение I может применяться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами и видами лечения, включая облучение, в случаях, когда комбинированный препарат не допустим.

В области медицинской онкологии обычной практикой является применение комбинации различных видов лечения для терапии каждого пациента с раком. В медицинской онкологии другой компонент(ы) такого сочетанного лечения в дополнение к антипролиферативному, антиангиогенному и/или снижающему проницаемость сосудов лечению, указанным в данном описании выше, может быть следующим: хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может включать три основные категории терапевтических агентов:

(ί) антиангиогенные агенты, которые действуют посредством механизмов, отличающихся от тех, которые указаны выше в данном описании (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ауР3, ангиостатин и разоксан);

(й) цитостатические агенты, такие как антиэстрогенные препараты (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингиби

- 3 019693 торы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, боразол и экземестан), антигормоны, антипрогестагены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид и ципротерона ацетат), ЬНКН агонисты и антагонисты (например, госерелина ацетат и лейпролид), ингибиторы тестостерон 5αдегидроредуктазы (например, финастерид), ингибиторы фарнезилтрансферазы, антиинвазивные агенты (например, ингибиторы металлопротеазы, такие как маримастат и ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа) и ингибиторы функции факторов роста (такие факторы роста включают, например, ЕСР, РСР, тромбоцитарный фактор роста и фактор роста гепатоцитов), такие как антитела к факторам роста, антитела к рецепторам факторов роста, такие как Ανηκίίπ® (бевацизумаб) и ЕтЬйих® (цетуксимаб); ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треониновой киназы; и (ίίί) антипролиферативные/антинеопластические лекарства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, аналоги пурина и аденозина, цитозин арабинозид); интеркалирующие противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные доксорубицину, дауномицину, эпирубицину, идарубицину, митомицину С, дактиномицину и митрамицину); производные платины (например, цисплатин и карбоплатин); алкилирующие агенты (например, производные азотистого иприта, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, препараты нитрозомочевины, тиотепа; антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, и таксоиды, такие как Тахо1® (паклитаксел), Тахо1еге® (доцетаксел) и новые агенты, влияющие на микротрубочки, такие как аналоги эпотилона, аналоги дискодермолида и аналоги элейтеробина); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин и топотекан); ингибиторы клеточного цикла (например, флавопиридолы); модификаторы биологического ответа и ингибиторы протеасом, такие как Уе1сабе® (бортезомиб).

Как было изложено выше, соединение I представляет интерес за счет своих антиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов эффектов. Это соединение I, как ожидается, применимо при широком спектре патологических состояний, включая рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, ожирение, острые и хронические нефропатии, атерома, рестеноз артерии, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и заболевания глаз, связанные с пролиферацией сосудов сетчатки, такие как ретинопатия.

Более конкретно, соединение I применимо в лечении различных раковых заболеваний, включая помимо прочего следующие:

рак, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточный рак;

гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома и лимфома Беркитта;

гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелолейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;

опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркома и рабдомиосаркома;

опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

Соединение I в особенности применимо в лечении опухолей, обладающих высокой выраженностью активности тирозинкиназы, таких как опухоли толстой кишки, легких, поджелудочной железы и печеночно-клеточная опухоль. Путем введения композиции (или комбинации), включающей соединение I, снижается развитие опухолей в организме млекопитающего.

Соединение I может также быть полезным в лечении заболеваний, не являющихся раком, которые могут быть связаны с путями передачи сигналов, действующими через рецепторы факторов роста, такие как УЕСРК-2 и РСРК-1.

Соединение I может быть приготовлено с применением фармацевтических носителей или разбавителей для перорального, внутривенного или подкожного введения. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена классическим образом с использованием твердых или жидких носителей, разбавителей и/или вспомогательных веществ, подходящих для желаемого способа введения. Перорально соединение I может быть введено в форме таблеток, включая покрытые оболочкой таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п. Соединение I может также быть введено в виде суспензии с использованием носителей, подходящих для этого способа введения.

Эффективное количество соединения I может быть определено средним специалистом в данной области и включает характерные дозы для млекопитающих от около 0,05 до около 300 мг/кг/день, предпочтительно менее 200 мг/кг/день, в один прием или разделенные на 2-4 приема. В частности, доза 600-800

- 4 019693 мг/день является предпочтительной. Надо понимать, что конкретный уровень дозирования и частота введений для конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от множества факторов, биодоступности соединения I в форме Ν-Ι, метаболической стабильности и длительности действия соединения I, биологического вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты этого субъекта, способа и времени введения, скорости выведения, лекарственных взаимодействий и тяжести конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, более предпочтительно млекопитающих, таких как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и им подобные.

Способ согласно настоящему изобретению раскрыт на следующей реакционной схеме:

МеМдС1

ТНЕ, ЕЮАс

Соединение А

непрерывное

1) окисление и 2) быстрое охлаждение

Соединение В

1) Н₂О₂, МЗА ТНЕ, вода

2) МаНЭОз. ΝΗ₃. _вода

О

Соединение С

Ε1₃Ν

ТНЕ

Ρίν-ΟΙ

О

Соединение О

1) РОС1₃(2<к].)^

ИРЕА(1.0ёа.Т”

АСМ, ί рефлюкс

2) К₂НРО₄ |РгОАс

Соединение Е

Соединение С

Соединение Р

1) №ΟΜβ,ΑΟΝ \ ----------..А?

2) В-пропилен НО оксид, вода

3) ' перекрясталл.

ацетон/вода

ОАВСО ацето хитрил,

2. перекристалл.(необ) ацетон/вода

Соединение А, как правило, может быть превращено в соединение В путем обработки метилирующим агентом, таким как реагент Гриньяра, например метилмагнийхлорид, в подходящем растворителе. Подходящие растворители включают эфирные растворители, такие как ТГФ, метил-ТГФ, метилтретбутиловый эфир МТВЕ или диэтиловый эфир. ТГФ является предпочтительным растворителем для реакции. Соединение А раскрыто в патенте И.8. 6982265, и соединение В раскрыто в заявке υδδΝ 11/165875, поданной 24 Июня 2005.

Соединение С получают из соединения В посредством непрерывного окисления, которое является одной из основных стадий способа по настоящему изобретению. Реакция окисления соединения В в соединение С может быть проведена в виде периодического или непрерывного процесса. Реакционная смесь склонна к неуправляемому нагреву, и непрерывный процесс снижает количество вещества в случае опасности в любой момент времени, чтобы уменьшить взрывчатое воздействие и обеспечивает более эффективную теплопередачу, чтобы уменьшить возможность неуправляемого нагрева. Вообще, непрерывные реакции могут быть проведены, используя проточный реактор непрерывного действия с механическим перемешиванием или реактор идеального вытеснения. Учитывая природу реакции, при проведении её в проточном реакторе непрерывного действия с механическим перемешиванием требуется более высокая концентрация пероксида водорода, чем для реактора идеального вытесенения для получения продукта того же самого качества. Также реакторы идеального вытеснения имеют намного большую теплопередачу, чем проточные реакторы непрерывного действия с механическим перемешиванием. Следовательно, из-за соображений безопасности и качества продукта реактор идеального вытеснения и непрерывный процесс являются предпочтительными для осуществления окисления соединения В в соедине

- 5 019693 ние С.

На этой стадии раствор Соединения В (в ТГФ и воде) и пероксид водорода смешивают и охлаждают. Кислоту добавляют к реакционной смеси и реакционный поток подают на стадию, которая будет упоминаться, как Реакционная Стадия Низкой Температуры. Это, как правило, имеет место при температуре приблизительно 0°С (от -5 до 5°С). Затем реакционная смесь течет на Реакционную Стадию Высокой Температуры, которую осуществляют при температуре приблизительно от 10 до приблизительно 18°С. Предпочтительное значение температуры для этой стадии приблизительно составляет 14°С. Контролируют относительную скорость трех входных потоков, чтобы управлять стехиометрией реакции и качеством продукта. Скорость потока и интервал температуры непрерывного процесса контролируют таким образом, чтобы общее время пребывания в реакторе непрерывного действия составляло 12-18 мин. Наконец, желательное соединение втекает в ванну для гашения, где оно может быть обработано многими способами до того, как будет использовано на следующей стадии. Предпочтительно избыток пероксида водорода гасят с помощью агента восстановления и регулируют значение рН. Непрерывный выходящий поток может быть направлен в отдельную ванну для гашения в течение периода 4-30 ч.

Сущностью процесса является то, что Соединение С, которое раскрыто в заявке υδδΝ 11/165875, зарегистрированной 24 июня 2005, не выделяют. Поток гашения защищен от образования Соединения Ό, которое также раскрыто в заявке ϋδδΝ 11/165875, зарегистрированной 24 Июня 2005, используя пивалоилхлорид и аминовое основание.

На следующей стадии процесса соединение Ό хлорируют, используя оксихлорид фосфора для получения соединения Е. Соединение Е также раскрыто в заявке ϋδδΝ 11/165875, зарегистрированной 24 июня 2005.

При получении соединения С из соединений Е и Г соединение Г, как правило, активируют путем смешивания с основанием, таким как ЭАВСО (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), затем объединяют с соединением Е, чтобы получить соединение С. Получение соединения Г раскрыто и заявлено в патенте υδ 6933386. Соединение С может быть необязательно очищено путем перекристаллизации из смеси ацетон/вода.

Соединение Н может быть получено из соединения С через промежуточное соединение К, используя ряд реагентов для эффективного снятия защиты с соединения С. Они включают №1ОМс. КОМе, КОЕ1, КО1Рг, ΝαΟΕί и ΝαΟίΡτ №1ОМе представляет собой предпочтительный реагент. Вместо ацетонитрила могут быть применены другие растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол, ДМФА и ТГФ. Кроме того, комбинации других растворителей, пригодные для воздействия на реакцию связывания Соединения К с пропиленоксидом, включают ацетон и воду или метанол и воду, однако никакая из других комбинаций растворителя не обеспечивает высокий выход и чистоту, как комбинация ацетонитрил/вода, показанная на схеме.

Необязательно, соединение Н может быть перекристаллизовано либо из или смеси ацетон/вода, или смеси ацетонитрил/вода, чтобы получить соединение Н высокого качества. Смесь ацетон/вода является предпочтительной.

Заключительная стадия получения соединения I из соединения Н включает образование сложного эфира между соединением Н и СВх-Е-аланином, используя реагент связывания, чтобы получить соединение 1. Соединение 1, как правило, не выделяют. Эту реакцию, как правило, проводят в ТГФ или этилацетате с добавлением ДМФА в интервале температур от 0°С до комнатной температуры. Предпочтительным реагентом связывания является ЕЭАС-НО1 Щ-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимидгидрохлорид). Во второй фазе указанной стадии с соединения 1 снимают защиту посредством гидрирования и кристаллизации, чтобы получить соединение I.

Соединение I, как правило, может кристаллизоваться путем обработки гептаном и промывкой смесью этилацетат/гептан и ТГФ/гептан.

Другие растворители, которые с успехом используют с предпочтительными реакционными условиями и альтернативными реагентами, упомянутыми выше, включают алкилацетаты, такие как ЕЮАс, пВиОАс и 1РгОАс; эфиры, такие как ТГФ и 2-метилТГФ; галогенированный растворитель, такой как дихлорметан и полярные апротонные растворители, такие как ДМФА и ΝΜΡ Щ-метил-2-пирролидон). Они также являются пригодными в виде сорастворителей.

Другие подходящие растворители для кристаллизации включают различные алкилацетаты, такие как пВиОАс, 1ВиОАс, 1РгОАс и эфиры, такие как ТГФ. Растворители, которые представлены в виде антирастворителей, являются: н-гептан, гептаны, толуол, МТВЕ (метилтретбутиловый эфир). Другие растворители, такие как метиленхлорид, циклогексан, ацетон, изопропиловый спирт, ΝΜΡ (нметилперролидон), ДМФА, ΌΜΑ (диметилацетамид) могут быть эффективно использованы при кристаллизации соединения I. Условия кристаллизации могут также быть разнообразны в показателях температуры, концентрации, стратегии затравки, соотношениях параметров нагревания/охлаждения и интенсивности перемешивания.

Примеры

Изобретение будет в дальнейшем описано с помощью следующих рабочих примеров, которые представляют собой предпочтительные воплощения изобретения. Все значения теператур представлены

- 6 019693 в градусах Цельсия (°С), если иное не указано. Данные примеры являются иллюстративными, а не служат для ограничения, и следует подразумевать, что могут быть другие воплощения, которые находятся в пределах объема и сущности изобретения, как определено в формуле изобретения, прилагаемой в изобретении.

Пример 1. Превращение соединения А в соединение В

Смесь соединения А (22,0 кг, 99,5 моль) и сухого тетрагидрофурана (257,3 кг) продувают азотом и охлаждают до температуры 7°С. Добавляют раствор метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (3М, 169,4 кг, 503,1 моль) в течение более 25 мин в интервале температур 6-12°С, а затем тетрагидрофуран (2 кг), чтобы промыть линию. Раствор нагревают до температуры 28°С/10 мин и поддерживают при температуре приблизительно 30 °С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь переносят в раствор хлорида аммония (75,9 кг) в воде (303 кг) в течение более 3 ч и в течение 20 мин при температуре 0-4°С. Реакционный сосуд промывают еще 22 кг тетрагидрофурана и к смеси добавляют этилацетат (237,7 кг). Фазам дают возможность расслоиться в течение 1,5 ч и выделяют 750 л верхней органической фазы. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия (24 кг) в воде (83,6 кг) и фильтруют через плотный слой из Целита (11 кг), чтобы получить 750 л фильтрата. Фильтрат отгоняют в вакууме до 160 л. Загружают этилацетат и повторно отгоняют до 160 л. Указанный цикл повторяют с 49,6 кг этилацетата. Смесь разбавляют с 60,7 кг гептана и отгонку повторяют. Кристаллизующуюся массу поддерживают при температуре 31 °С в течение часа и охлаждают до температуры 2°С в течение более 4 ч. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают раствором этилацетата (22 кг) и гептана (11,8 кг). Осадок обезвоживают один раз, его сушат при температуре 35°С в вакууме в течение более 3 дней, чтобы обеспечить 19,6 кг 92 вес.% соединения В (87,5% выход).

Пример 2. Пример 2А (обратное гашение с изменяемым значением рН)

Готовят три загрузочных раствора и используют для реакции при превращении соединения В в соединение С посредством непрерывного процесса окисления. Сначала получают смесь соединения В (120 г), тетрагидрофурана (1452,15 г) и воды (245,66 г). Указанный раствор относится к раствору исходного вещества (8М8). Другие два загрузочных раствора, которые необходимы для реакции: коммерческая 70%-ая (водный раствор) метансульфоновая кислота (М8А) и коммерчески доступный 50%-ый (водный раствор) пероксид водорода. 8М8 поток прокачивают через систему со скоростью потока 31,9 г/ч. 8М8 сначала предварительно охлаждают до температуры 0°С с помощью теплообменника и затем смешивают с раствором пероксида водорода, который прокачивают через систему при скорости потока 6,1 г/ч. Смешивание проводят во встроенном смесителе (микрореакторный или статический смеситель). Полученную смесь затем охлаждают до температуры 0°С через теплообменник и смешивают поточно с предварительно охлажденным (0°С) раствором метансульфоновой кислоты в закрытом кожухом микрореакторном или статическом смесителе. Скорость потока раствора метансульфоновой кислоты 17,5 г/ч. Последовательность смешивания существенна в указанном процессе. Также относительные скорости потока каждого раствора подачи влияют на время реакции и качество продукта. Чтобы гарантировать, что температура реакции контролируется, для уменьшения любого риска выхода реакции из-под контроля с учетом завершения реакции в приемлемом временном интервале реакционный поток перекачивает через две температурные зоны. Первая температурная зона имеет интервал от -5 до 5°С. Длительность пребывания в указанной низкотемпературной зоне приблизительно составляет две минуты (включая встроенный смеситель). Вторая температурная зона имеет длительность пребывания от 10 до 12 мин и интервал температуры приблизительно составляет 10-18°С.

Реакционный поток, выходящий из непрерывного процесса, является кислым и содержит избыток пероксида водорода. Продукт непрерывной реакции направляют в сборник для гашения. На указанной операции в сборник для гашения первоначально загружают 216,4 г бисульфита натрия (Ν;·ιΗ8Ο₃). 517,06 г воды и 296,34 г 28% водного раствора гидроксида аммония (ΝΗ₄ΟΗ). Температуру раствора в сборнике для гашения поддерживают равной 5-18°С. Исходное значение рН раствора гашения составляет 10,7. Непрерывная реакция и гашение составляет цикл, равный 24 ч. После 23 ч значение рН в сборнике для гашения приблизительно составляет 6,23 и затем его доводят до 7,3 путем добавления 12,62 г 28% гидроксида аммония. В конце цикла значение рН доводят до 7,1 путем добавления 4,19 г гидроксида аммония. Органическую и водную фазы в сборнике для гашения разделяют и выделяют 624,6 г органического раствора. Водную фазу промывают 208 г ТГФ. Объединенные органические фазы составляют до 859,21 г и по приблизительной оценке выход составляет 86%.

Пример 2В (обратное гашение с контролируемым значением рН)

Условия реакции те же самые, как указано выше, но в большем масштабе, и отличается процедура гашения. Три загрузочных раствора имеют тот же самый состав. Скорость подачи 52,1 г/мин для раствора исходного вещества, 9,91 г/мин для водного раствора пероксида водорода и 27,9 г/мин для водного раствора метансульфоновой кислоты. Используют коммерчески доступный 50% по весу водный раствор пероксида водорода. Метансульфоновую кислоту получают в виде смеси 9,18 кг воды и 22,776 кг 99%ого раствора метансульфоновой кислоты. 8М8 получают из смеси 42,35 кг тетрагидрофурана (ТГФ), 7,00 кг воды и 3,495 кг соединения В.

- 7 019693

В этом примере используют процедуру альтернативного гашения. В сборник для гашения первоначально загружают 15,580 кг бисульфита натрия, 41,155 кг воды и 22,302 28%-ого гидроксида аммония. Исходное значение рН раствора составляет 7,6. Непрерывным процессом управляют в течение 16 ч. Значение рН сборника для гашения непрерывно регулируют в течение операции в диапазоне от 6,3 до 8,5 путем добавления 28%-ого гидроксида аммония, при необходимости. В течение операции температура сборника для гашения находится в интервале от 5 до 18°С.

После завершения операции водную и органическую фазы разделяют и водную фазу (129,8 кг) промывают тетрагидрофураном (18,6 кг). При экстрагировании и разделении фаз водную фазу выгружают в отходы и обедненную органическую фазу (24,1 кг) объединяют с обогащенной органической фазой (39,7 кг). По приблизительной оценке выход соединения С составляет 82%.

Пример 3. Синтез соединения Ό из соединения С в водном ТГФ

Водный ТГФ раствор соединения С (4005 кг раствора, 132,9 кг соединение С с помощью ВЭЖХ анализа) фильтруют через 10-микронную полипропиленовую ткань, чтобы удалить любые оставшиеся твердые вещества. Объем уменьшают на 60% посредством вакуумной отгонки до 7-8% вес./вес. соединения С с помощью ВЭЖХ анализа. Проверка номинального значения рН указала, что рН раствора находится в желаемом диапазоне 7,0-7,5. Содержание воды в растворе с помощью КГ титрования показало, что вода находится в желаемом диапазоне 20-25% вес./вес. Раствор охлаждают до температуры 5°С, затем добавляют триэтиламин (242,9 кг) в течение более 30 мин. Добавляют триметилацетилхлорид (169,1 кг) в течение более 30 мин, получая умеренную экзотерму. Реакция считается завершенной с помощью ВЭЖХ анализа через 30 мин.

Двухфазную смесь нагревают до температуры 20°С, оставляя без перемешивания в течение 2 ч, затем расходуемый водный нижний слой отделяют и отбрасывают. Верхний слой концентрируют с помощью вакуумной отгонки (40°С), во время которой кристаллизуется продукт. Суспензию затем разбавляют водой (1323 кг), охлаждают до температуры <10°С в течение двух часов, фильтруют и промывают водой (600 л) трижды. Кристаллический порошок белого цвета сушат в вакууме при температуре 75°С в течение 18 ч. Выход 173,8 кг соединения Ό составляет 85,1%, основываясь на анализе поданного раствора Соединения С. Чистота 98,2% вес/вес, с помощью ВЭЖХ анализа.

Пример 4.

Пример 4А. Получение соединения О из соединения Ό и соединения Г

Соединение Ό (119,8 кг, 98,2 вес.% чистоты, 472 моль) в сухом ацетонитриле (287 кг, 0,02% воды) помещают в атмосферу азота и добавляют оксихлорид фосфора (148 кг, 966 моль). Добавляют диизопропилэтиламин (62,2 кг, 481 моль) в течение более 15 мин и смесь кипятят с обратным холодильником в течение более 45 мин. Как только завершится реакция превращения соединения Ό в соединение Е, половину реакционной массы переносят в раствор для гашения из 12,4 вес.% водного раствора гидрофосфата дикалия (1950 кг) и изопропилацетата (501 кг) в течение более часа при температуре 12-21°С. Вторую половину реакционной массы гасят аналогичным образом во втором сосуде. Растворы для гашения перемешивают в течение часа, дают возможность расслоиться в течение 1-2,5 ч и разделяют. Органические фазы объединяют. Объединенные растворы промывают 15 вес.% водным раствором гидрофосфата дикалия (537 кг) в течение 15 мин, а затем 80 мин отстаивают перед разделением, чтобы получить конечное значение рН, равное 8,3.

В другом сосуде соединение Г (87,4 кг, 98,7 вес.% чистоты, 522 моль) растворяют в ацетонитриле (150 кг) и пропускают через 1-микронный фильтр для сохранения микрочастиц. Дополнительное количество ацетонитрила (30 кг) используют, чтобы промыть оставшиеся количества. В раствор загружают 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (59,4 кг, 530 моль), а затем дополнительное количество ацетонитрила (50 кг). К указанной смеси добавляют раствор соединения Е, через фильтр в течение более 35 мин. Оставшиеся количества переносят с дополнительным количеством ацетонитрила (71 кг). Смесь перемешивают в течение 65 мин и концентрируют с помощью отгонки при давлении 200 мбар до 960 л, после этого объем поддерживают равным ~1000 л путем добавления ацетонитрила. Смену растворителя прекращают через 8³/₄ ч, когда содержание изопропилацетата, измеренное с помощью газовой хроматографии ОС составило 1,1 об.%. Смесь охлаждают до температуры 40°С и добавляют воду, температура которой равна 5°С (1200 л) в течение более часа. Смесь перемешивают в течение 2 ч и собирают фильтрованием на сухом фильтре. Содержимое сосуда промывают водой (200 л), осадок обезвоживают и промывают водой (3 х 450 л). Осадок сушат при температуре 75°С (рубашка) с редким перемешиванием, как только потеря объема при высыхании (ΕΘΌ) составит <25%. Осадок сушат до тех пор, пока значение ΕΘΌ не достигнет 0,3%, что дает 180,2 кг твердого вещества, окрашенного в кремовый цвет (98,8 вес.%, 95,2% выход).

Перекристаллизация соединения С из водного раствора ацетона (необязательно)

Смесь соединения О (254 кг смеси растворитель-влажное соединение, ΕΘΌ = 19,7%) в ацетоне (1500 кг) перемешивают при температуре 55-60°С в течение часа с получением прозрачного раствора. Раствор охлаждают до температуры 40-45°С и очищают путем пропускания через фильтр (10 мкм) в течение более 45 мин. Реактор промывают дополнительным количеством ацетона (176 кг) и объединенный раствор концентрируют с помощью вакуумной отгонки 645 кг ацетона. Раствор охлаждают до темпера

- 8 019693 туры 20°С и добавляют воду (840 кг) в течение более 36 мин. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0-5 °С и выдерживают в течение 2 ч. Твердые вещества собирают фильтрованием в течение более 80 мин и промывают водой (390 кг). Это дает 284 кг мокрых кристаллов, которые сушат в вакууме при температуре 75°С, чтобы получить 199,4 кг (98%-ое извлечение; 99,91 (площадь ЖХ) % чистоты; <0,05% ЬОЭ; 0,07% воды).

Альтернативное получение

Пример 4В: Получение соединения С из соединения Ό и соединения Р с помощью обработки дитионитом натрия

Соединение Ό (10,00 г, 99,3 вес.% чистоты, 39,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (36 мл, <100 част, на млн. воды) помещают в атмосферу азота и добавляют одной порцией оксихлорид фосфора (12,3 г, 99 вес.%, 79,4 ммоль). Добавляют диизопропилэтиламин (5,1 г, >99 вес.%, 39,5 ммоль) в течение более 4 мин и смесь кипятят с обратным холодильником в течение более 30 мин. После 10 ч кипячения с обратным холодильником и 9 ч охлаждения раствор соединения Е переносят в раствор для гашения из 12 вес.% водного раствора гидрофосфата дикалия (349 г) и изопропилацетата (76 мл) при температуре 5°С. Смесь гашения перемешивают в течение 10 мин, дают возможность расслоиться в течение 15 мин и разделяют. Органическую фазу промывают 15 вес.% водным раствором гидрофосфата дикалия (49 г) в течение 1 мин, а затем в течение 15 мин отстаивают перед фазовым разделением (конечное значение рН = 9).

В другом сосуде соединение Р (7,27 г, 99 вес.% чистоты, 43,6 ммоль) растворяют в ацетонитриле (24 мл) в течение более 30 мин и пропускают через бумажный фильтр \УНа1тап #4. Дополнительное количество ацетонитрила (4 мл) используют, чтобы промыть бумагу. В раствор загружают 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (4,89 г, 98 вес.%, 42,7 ммоль). Через 25 мин к указанной суспензии добавляют раствор соединения Е через бумажный фильтр \УНа1тап #4 в течение более 5 мин. Оставшиеся количества переносят с дополнительным количеством ацетонитрила (3 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч и концентрируют с помощью отгонки при давлении 200 мбар до 100 мл, после чего объем поддерживают путем добавления ацетонитрила. Смену растворителя прекращают через 3,5 ч, когда собрано общее количество 365 мл дистиллята. Уровень снижают до ~80 мл в указанный точке. Смесь охлаждают до температуры 40°С и загружают 10 мл тетрагидрофурана, а затем достаточное количество ацетонитрила, чтобы восстанавить уровень суспензии 100 мл. В указанную смесь загружают 1,60 мл свежеприготовленного раствора дитионита натрия в воде (100 мг/2,00 мл воды). Смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение более 10 мин. После 30 мин нагревания с обратным холодильником загружают дополнительное количество 1,60 мл свежеприготовленного раствора дитионита натрия. Еще через 15 мин загружают воду (1,00 мл) и нагревание при температуре кипения с обратным холодильником поддерживают в течение еще 5 мин для растворения дополнительного количества твердых веществ. Раствору дают возможность остыть до температуры 30°С в течение более 100 мин. Добавляют воду (100 мл) в течение более 105 мин и суспензию перемешивают в течение 2,5 дней. Кристаллы собирают фильтрованием на фильтре ВисНпег с бумагой Ватман #4 и промывают водой (4x38 мл). Осадок сушат при давлении 1 мм рт.ст. вакуума в течение 2 ч, что дает 15,39 г соединения С в виде твердого вещества, (99,93 (площадь ЖХ) % чистота, выход составляет 98%). Указанный продукт содержит 20-100 част на млн соединения Ό и 5-20 част на млн соединения Е. Указанный продукт необязательно перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Смесь соединения С (15,00 г) в ацетоне (90 мл) при температуре 45-55°С очищают через бумагу Ватман #4 и промывают еще 5 мл ацетона. Выпавшие в осадок твердые вещества повторно расстворяют путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Раствор охлаждают и затравляют, пока не начнется зарождение кристаллов. Росту кристаллов дают возможность продолжиться, при медленном охлаждении в течение более 17 ч, после чего загружают воду (62 мл) в течение более 105 мин. Через 3 ч твердые вещества собирают на бумагу Ватман #4, промывают водой (40 мл) и сушат на фильтре в атмосфере азота, чтобы удалить основную часть растворителя. Сушку кристаллов продолжают при давлении 1 мм рт. ст. вакуума в течение 24 ч, чтобы получить 14,24 г кристаллов (97% извлечение; 99,94 (площадь ЖХ) % чистоты). Указанное очищенное соединение С содержит 5-20 част. на млн соединения Ό и <5 част. на млн соединения Е

- 9 019693

Пример 5. Получение соединения Н из соединения О и пропиленоксида

Снятие защиты с соединения С для получения соединения К

Закрытый рубашкой реакционный сосуд объемом 4000 л оборудуют механической мешалкой, обратным холодильником и термопарой. В продутый азотом реактор загружают ацетонитрил (188,9 кг), затем последовательно оединение О (170,8 кг, 430,8 моль) и ацетонитрил (103 кг). Реакционную смесь охлаждают до температуры 10°С при продувании азотом. К реакционной смеси медленно добавляют 25 вес.% раствор метилата натрия в метаноле (91,5 кг, 430,8 ммоль), а затем промывают ацетонитрилом (28 кг) пока поддерживается внутренняя температура ниже 23°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение часа, в течение которого ВЭЖХ анализ аликвоты показывает полное израсходование соединения О.

Алкилирование соединения К для получения соединения Н

Воду (854 кг) загружают в раствор соединения К, а затем обрабатывают (К)-(+) пропиленоксидом (128,7 кг, 2218,4 моль) и ацетонитрилом (22 кг). После закрытия воздушного клапана реакционного сосуда полученную смесь выдерживают при температуре 20-30°С в течение 17 ч для получения суспензии. За это время ВЭЖХ анализ аликвоты показывает >98% превращения в Соединение Н.

Смесь суспензии фильтруют на сухом фильтре через 20 мкм фильтровальную ткань при давлении азота, равном 30 пси. Осадок продукта промывают 20% водным раствором ацетона и обычный ЬОБ составляет 25-35% после завершения обезвоживания.

На фильтр-сушилку загружают предварительно смешанный раствор ацетон/вода (729 кг ацетон/92,4 кг воды) для получения суспензии. Суспензию нагревают до температуры 50-58°С и перемешивают при указанной температуре в течение 20-90 мин, что дает раствор, который переносят в закрытый рубашкой реакционный сосуд объемом 4000 л. Фильтр-сушилку промывают предварительно смешанным раствором ацетон/вода (182 кг ацетон/23,1 кг воды) и раствор промывки объединяют с раствором разведения. Объединенный раствор нагревают до температуры 50-58°С. Добавляют воду (1039,6 кг) в течение более 50 мин, пока внутренняя температура поддерживается в интервале 50-56°С. Полученную суспензию охлаждают до температуры 18-20°С в течение более 2 ч и выдерживают в течение 6-20 ч. Твердые вещества выделяют фильтрованием на фильтре-сушилке. Влажный осадок промывают предварительно смешанным раствором ацетон/вода (1366 кг воды и 266 кг ацетон) и сушат при температуре 50-60°С в вакууме, чтобы получить 120 кг (75%) соединения Н.

Пример 6.

Пример 6А. Получение соединения I из соединения Н и ΟΒζ-аланиновой структуры

Превращение соединения Н в соединение 1

Облицованный стеклом реактор объемом 1000 галлон (1 галлон « 3,8 л) продувают трижды азотом, затем загружают 557,1 кг ТГФ, а затем 73,7 кг ДМФА. В указанную смесь загружают 77,4 кг соединения Н, 60,2 кг ЕБАС-НС1 и 0,760 кг 4-диметиламинопиридина. Реакционную массу охлаждают до темпера

- 10 019693 туры в интервале от -1,7 до 2,7°С. После достижения указанной температуры загружают 60,8 кг СВх-Ьаланина, а затем обрабатывают 65,0 кг ТГФ. Реакционную массу выдерживают в течение 3 ч, во время которых отбирают образец, и ВЭЖХ анализ показывает, что соединение Н отсутствует. Через 20 мин реакцию гасят путем загрузки 878,7 кг 0,5М фосфорной кислоты в 18 вес.% растворе рассола, а затем промывают 39,4 кг воды. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем взбалтывают в течение 30 мин. Взбалтывание прекращают и двум фазам дают возможность разделиться в течение более 30 мин. Обедненный нижний водный раствор переносят в отходы. Органическую фазу промывают 880,3 кг 5 вес.% К₂СО₃ в 18 вес.% растворе рассола. Смесь взбалтывают в течение 30 мин, взбалтывание прекращают и двум фазам дают возможность разделиться в течение более 30 мин. Обедненный нижний водный раствор переносят в отходы. Органическую фазу промывают дважды 506,4 кг 5 вес.% К₂СО₃ в 18 вес.% растворе рассола. Смесь снова взбалтывают в течение 30 мин, затем взбалтывание прекращают и двум фазам дают возможность разделиться в течение более 30 мин. Обедненный нижний водный раствор переносят в отходы. Обогащенный органический поток выдерживают в течение ночи. На следующий день обогащенный органический поток концентрируют от исходного объема 540 л до конечного объема 295 л (температура рубашки <80°С, 200 мбар). Этилацетат переносят из другого реактора, пока объем не доведут до приблизительно 475 л. Растворитель изменяют на этилацетат посредством отгонки. Поток соединения 1 в этилацетате фильтруют через 10-микронный фильтр тонкой очистки и затаривают, получая 425,1 кг 26,6 вес.% соединения 1 в этилацетатном потоке. В реактор загружают 50,3 кг этилацетатной промывки, затем промывку пропускают через фильтр тонкой очистки и затаривают отдельно. Это соответствует 114,28 кг соединения 1 (92,7 % выход стадии).

Снятие защиты для получения Соединения I

Соединение 1 в виде раствора в ЕЮАс (общее количество 467 кг потока, содержащего 120 кг соединения 1) добавляют в реактор из нержавеющей стали, номинального объема 250 галлон. Линию промывают 25 кг ЕЮАс, с последующим добавлением в реактор 5% Рб/С (24 кг, 50 вес.% воды) и карбоната калия (20 кг). Концентрацию доводят до 5 л/кг соединения 1 путем загрузки приблизительно 80 кг ЕЮАс. Реактор продувают трижды азотом при давлении 30 пси и дважды водородом при давлении 20 пси. Температуру загрузки устанавливают равной 25°С. Реакционную смесь взбалтывают в атмосфере водорода при давлении 20 пси в течение 7 ч. Реакционную смесь анализируют; ВЭЖХ анализ показывает 99,45%-ое превращение. Сосуд разгерметизируют и продувают азотом. Соединения 1 и I и СО₂ в качестве побочного продукта, контролируют поточно посредством Фурье-спектроскопии ΕΤΙΒ на всем протяжении реакции и СО₂ контролируют во время продувки азотом для того, чтобы быть уверенным, что СО₂ не остался в реакционном растворе. Реакционную смесь фильтруют через 5-микронный рукавный фильтр, а затем 3-микронный противоискровой фильтр и затем 0,5-микронный фильтр Кюно. Обедненные твердые вещества промывают 180 кг свежеприготовленного ЕЮАс. Объединенные органические потоки анализируют с помощью ВЭЖХ для определения выхода в процессе из 80,98 кг, (88% выход, основанный на исходном введении соединения Н).

Кристаллизация и выделение соединения I

Пример А. Кристаллизация из смеси ЕЮАс/гептан;

Соединение I в виде раствора в ЕЮАс (713,4 кг, 11,6 вес.%) загружают в закрытый рубашкой реактор объемом 2000 л, оборудованный механической мешалкой, обратным холодильником и термопарой. При температуре рубашки, равной приблизительно 50°С, раствор отгоняют при пониженном давлении (приблизительно 200 мбар) до концентрации приблизительно равной 20 вес.%. После достижения указанной приблизительной концентрации отгонку переводят на режим отгонки при постоянном объеме с помощью свежеприготовленного ЕЮАс, получаемого из реактора, объемом 4000 л. Приблизительно 400 кг ЕЮАс используют для отгонки при постоянном объеме, чтобы получить конечную концентрацию раствора 18,9 вес.% соединения I. Во время отгонки температуру загрузки поддерживают между 30-40°С.

После завершения отгонки вакуум снимают и раствор нагревают до температуры приблизительно 45-50°С и получают прозрачный раствор. В раствор добавляют 275,0 кг смеси гептанов в течение более 20-30 мин, пока температура загрузки поддерживается равной 40-50°С. Реакционную смесь обрабатывают 0,3 кг затравки и выдерживают смесь в течение 10 мин, получая перемешанную суспензию. Вводят дополнительное количество 275,0 кг смеси гептанов в течение более 20-30 мин. Полученную суспензию охлаждают до температуры 20°С в течение более 2 ч и выдерживают в течение еще часа. Суспензию подвергают влажному измельчению в течение приблизительно 30 мин, чтобы получить вещество с размером частиц менее чем 120 мкм. Твердые частицы выделяют с помощью центрифугирования при скорости 500-700 об./мин. Полученный влажный осадок промывают последовательно приблизительно 300 кг смеси ЕЮАс/гептаны (1:4 вес./вес.) и приблизительно 300 кг смеси гептанов и сушат при температуре 50°С в вакууме в конической сушилке, чтобы получить 69,9 кг соединения I (-84,1% выход).

Пример В. Кристаллизация соединения I из ВиОАс/гептан.

Соединение I в виде раствора в ВиОАс (~150 кг, ~18 вес.%) в закрытом рубашкой реакторе объемом 2000 л, оборудованным механической мешалкой, обратным холодильником и термопарой, нагревают до температуры приблизительно 60°С и получают прозрачный раствор. В реактор объемом 2000 л

- 11 019693 загружают 40,9 кг гептана в течение более 25 мин, чтобы получить перенасыщенный раствор. Температуру партии поддерживают близкой к 60°С в течение загрузки гептана и 50 г затравки, диспергированной в 0,7 кг н-гептана, загружают в реактор через сидер, чтобы инициировать кристаллизацию. После первой загрузки гептана загрузку охлаждают до температуры 50-55°С в течение более 30 мин и поддерживают при той же самой температуре в течение '/₂ ч. Суспензия формируется во время охлаждения и периода выдерживания. После выдерживания в реактор загружают дополнительное количество 98,0 кг н-гептана в течение более 2 ч. Партию затем охлаждают до температуры 15-20°С в течение более 2 ч и затем выдерживают при температуре 15-20°С в течение часа. Полученную суспензию подвергают влажному измельчению с помощью измельчителя для влажного измельчения, установленного в рециркуляционном контуре реактора объемом 2000 л, расположенном между донным клапаном и диафрагменным насосом. Суспензию измельчают в течение приблизительно 4,5 ч, пока величина частиц вещества не будет в пределах спецификации.

Суспензию фильтруют через сухой фильтр с эффективной фильтрующей площадью -0,6 м. Выделенный влажный осадок затем промывают приблизительно 34,3 кг смеси ВиОАс/н-гептан (1/4) и 58,9 кг н-гептана. Влажный осадок сушат ίη-δίΐιι при температуре 20°С в течение 10 ч (в вакууме), а затем при 50°С подвергают вакуумной сушке в течение 2 ч. С фильтра-сушилки выгружают 19,3 кг сухого соединения I, получая общий выход, равный 69,3% в расчете на соединение Н.

Пример 6В. (Альтернативный процесс)

Превращение соединения Н в соединение 1

Облицованный стеклом реактор объемом 2000 галлон продувают трижды азотом и загружают 1056,7 кг ТГФ, а затем 140,9 кг ДМФА. К указанной смеси загружают 147,9 кг соединения Н. Загружают 115,9 кг ЕЭАС-НС1 и 1,46 кг 4-диметиламинопиридина и затем реакционную смесь охлаждают. После достижения желаемой температуры менее чем 5°С загружают 116,8 кг СВх-Б-аланина. а затем 132,6 кг ТГФ в виде промывки. Реакционную массу выдерживают в течение 3,5 ч, в течение которых отбирают образец. ВЭЖХ анализ показывает, что присутствует менее чем 0,10% соединения Н. Еще через час реакцию подавляют путем загрузки 1253,8 кг 0,5М фосфорной кислоты в 15 вес.% раствора рассола, а затем промывают 44,4 кг воды. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры с умеренным взбалтыванием и затем выдерживают в течение еще 30 мин. Взбалтывание прекращают и двум фазам дают возможность разделиться в течение более 30 мин. Обедненный нижний водный раствор переносят в отходы. Органическую фазу впоследствии промывают 1684,9 кг 4 вес.% К₂СО₃ в 15 вес.% растворе рассола. Смесь взбалтывают в течение 30 мин, взбалтывание прекращают и двум фазам дают возможность разделиться в течение более 60 мин. Обедненный нижний водный раствор переносят в отходы. Органическую фазу промывают 1825,7 кг 15 вес.% раствора рассола. Смесь снова взбалтывают в течение 30 мин, затем взбалтывание прекращают и двум фазам дают возможность разделиться в течение более 120 мин. Обедненный нижний водный раствор переносят в отходы. Обогащенный органический поток концентрируют от исходного объема 897 л до конечного объема 526 л при атмосферном давлении. Последующий постоянный объем дистилляции до Карл-Фишер (КР) конечной точки 0,5 вес.% был достигнут используя 902 кг ТГФ, поданного из дополнительного сосуда. Поток соединения 1 в ТГФ фильтруют через фильтр и барабан, получая 1018,5 кг соединения 1 в потоке ТГФ. Реактор промывают 98,5 кг ТГФ; промывку пропускают через фильтр и через барабан отдельно. Количественный выход обогащенного органического потока определяют с помощью ВЭЖХ.

Снятие защиты для получения соединения I

Соединение 1 в виде раствора в ТГФ (общее количество 472 кг потока, содержащего 112 кг) добавляют в реактор из нержавеющей стали номинального объема 250 галлон, с последующим добавлением в реактор 5% 6Р/С (11,5 кг, 50 вес.% воды). Концентрацию соединения 1 доводят до 5 л/кг путем загрузки дополнительного количества 58 кг ТГФ. Реактор продувают трижды азотом при давлении 30 пси, а затем трижды водородом продувают свободное пространство над продуктом с чередованием величины давления между 10 и 20 пси при минимальном взбалтывании. Температуру загрузки устанавливают равной 25°С. Реакционную смесь взбалтывают в атмосфере водорода, подаваемого путем подповерхностного добавления при давлении 20 пси в течение 85 мин. Исходное давление выбирают равным 25 пси, чтобы вызвать быстрый расход газа. Реакционную смесь анализируют; ВЭЖХ анализ показывает 99,9%-ое превращение. Сосуд разгерметизируют и продувают азотом. Соединения 1 и I и СО₂ как побочный продукт, контролируют с помощью поточной Фурье-спектроскопии РТ1В на всем протяжении реакции и СО₂ контролируют во время азотной продувки для того, чтобы быть уверенным, что СО₂ не остался в реакционном растворе. Реакционную смесь фильтруют через 1-микронный рукавный фильтр, а затем дважды последовательно через 0,5-микронные полипропиленовые фильтры. Объединенные органические потоки (598,6 кг, 15,0 вес.%) анализируют с помощью ВЭЖХ для определения количественного выхода в процессе, основанного на исходном введении соединения Н).

Кристаллизация и выделение соединения I

Кристаллизация из смеси ЕЮАс/гептан:

Соединение I в виде раствора в ТГФ загружают в закрытый рубашкой реактор, объемом 4000 л, оборудованный механической мешалкой, обратным холодильником и термопарой, чтобы получить

- 12 019693

1233,9 кг (включая промывки) в виде 13,9 вес.% раствора. При температуре рубашки, равной приблизительно 80°С, раствор отгоняют при пониженном давлении (приблизительно 200 мбар) до минимального объема, приблизительно равного 560 л. Последующая отгонка при постоянном объеме и замена растворителя на ЕЮАс наступает при следующих конечных значениях 4,2 об.% остаточного ТГФ и концентрации соединения I 21 вес.% в ЕЮАс. Во время отгонки температуру загрузки поддерживают между 2040°С.

После завершения отгонки вакуум снимают и раствор нагревают до температуры приблизительно 50-55°С. В раствор добавляют 459 кг смеси гептанов в течение более 40 мин, пока температуру загрузки поддерживают равной 50-55°С. Обрабатывают полученный прозрачный раствор 0,6 кг затравки соединения I, суспендируемой в 30,2 кг гептана, получая перемешанную суспензию, которую выдерживают в течение 10 мин. Вводят дополнительное количество 459 кг смеси гептанов в течение более 40 мин. Полученную суспензию охлаждают до температуры 20°С в течение более 2 ч и выдерживают в течение ночи. Суспензию подвергают влажному измельчению в течение приблизительно 60 мин, чтобы получить суспензию с 90% частиц размером менее чем 54 мкм.

Твердые частицы выделяют в виде двух партий с помощью центрифуги и конической сушилки или с помощью фильтра-сушилки. Первую партию последовательно промывают 158 кг смесью 4:1 гептаны/ЕЮАс и 143,4 кг смеси гептанов, перед помещением в коническую сушилку. Вторую партию последовательно промывают 149 кг смеси 4:1 гептаны/ЕЮАс и 143,1 кг смеси гептанов перед помещением в ту же самую коническую сушилку. Полученный влажный осадок сушат при температуре 50°С в вакууме в конической сушилке, чтобы получить 130,1 кг соединения I (75% выход). В маточном растворе теряется 12,9 кг (8%) и приблизительно дополнительное количество 17 кг (10%) нижней части предположительно остается в сушилке.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соединения I формулы где Ме означает метил, включающий стадии:

   а) взаимодействия соединения А формулы

   Соединение А с метилирующим агентом в подходящем растворителе с получением соединения В формулы

   Соединение В

   Ь) которое взаимодействует во время непрерывного окисления с последующим гашением, чтобы получить соединение С формулы

   Соединение С и введением защитной группы для превращения соединения С в соединение И формулы

   Соединение И

   с) хлорирования соединения И для получения соединения Е формулы

   - 13 019693

   Соединение Е й) которое связывают с соединением Е формулы

   Соединение Е чтобы получить соединение С формулы, которое необязательно кристаллизуют для повышения качества, и

   е) с которого впоследствии снимают защиту и подвергают взаимодействию с (К)-(+)пропиленоксидом в подходящем растворителе и необязательно перекристаллизовывают для повышения качества, чтобы получить соединение Н формулы

   Соединение Н

   ί) которое подвергают взаимодействию с СЬх-Ь-аланином и реагентом связывания, чтобы получить соединение 1 формулы

   Соединение 1 где СЬ2 означает карбобензилокси

   д) с которого снимают защиту и кристаллизуют, чтобы получить соединение I в кристаллической форме.
2. 2. Способ получения соединения С формулы

   Соединение С включающий окисление соединения В формулы

   Соединение В в реакторе для непрерывного процесса, через который пропускают в непрерывном потоке раствор соединения В, пероксид водорода и кислоту, которые взаимодействуют при охлаждении.
3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение С, которое не выделяют, защищают пивалоилхлоридом и основанием с получением соединения Ό.
4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что он включает протекание реакционной смеси через низкотемпературную зону и высокотемпературную зону при управлении, исключающем неуправляемый на грев.
5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что температуру реагентов в низкотемпературной зоне поддерживают в диапазоне приблизительно 0-5°С.
6. 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что температуру реагентов в высокотемпературной зоне поддерживают в диапазоне приблизительно 12-18°С.

   - 14 019693
7. 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакционный поток гасят агентом восстановления и регулированием значения рН.
8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют бисульфит натрия.
9. 9. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют метансульфоновую кислоту.
10. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что при гашении значение рН непрерывно регулируется между 6,3 и 8,5 с использованием аммиака.
11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение Н взаимодействует с СЬ/-Ь-аланином в присутствии ТГФ или этилацетата и реагента связывания при температуре в интервале от -5 до 5°С, чтобы получить соединение 1, с которого затем снимают защиту, чтобы получить соединение I.
12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что агентом связывания является N'-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭЛС-НС1).
13. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение I кристаллизуют из смеси этилацетат/гептаны или бутилацетат/гептаны.
14. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии е) используют метоксид натрия (№1ОМс) в ацетонитриле и (К)-(+)-пропиленоксид в воде, чтобы получить соединение Н.
15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что с соединения С снимают защиту и затем подвергают взаимодействию с пропиленоксидом, чтобы получить соединение Н.
16. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что соединение Н перекристаллизовывают, используя ацетон и воду.